具有特殊的控釋特性的抗濫用固體口服藥物劑型的製作方法

2023-05-31 08:26:16

專利名稱：具有特殊的控釋特性的抗濫用固體口服藥物劑型的製作方法
技術領域：
本發明目的在於提出一種固體口服藥物劑型，該固體口服藥物劑型至少含有至少一種稠化劑和以微粒狀態製備的活性成分，以微粒狀態製備的活性成分抗碾壓以防止藥物濫用，且適合於獲得含有幾種釋放階段的特殊的控釋特性，其中至少有一種釋放階段是依賴於pH的。
背景技術：
一般而言，標準的固體口服藥物劑型，明膠膠囊或片劑，其不足以防止其中所含活性成分被提取且因此易被濫用。因此，存在一定數量的易被濫用的藥物，即其用途自官方授權許可的適應症而延伸，相反，用於獲得欣快效應，猶如以非法毒品所獲得的欣快效應。具體地，麻醉藥可以是這類藥物的示例。由此濫用而特別關注的藥物固體蓋侖劑型是緩釋劑型，濫用者能使每片或每膠囊具有較高劑量的活性成分。一般來說，足以使明膠膠囊或片劑碾壓，以「破壞」緩釋效應，並將緩釋製劑轉化為即釋製劑。隨後，獲得的粉末可以被吸入或吞咽，或者同樣通過液體抽提方法以製備可注射的(適合靜脈注射的小體積溶劑抽提)或可飲用液體(與酒精或非酒精飲料混合的粉末)。為了防止此類行為，似乎必須能夠具有與除治療用途或公共衛生機構正式批准的用途以外的任何其他用途不兼容的固體口服藥物劑型。已經提出抗濫用手段用於藥物劑型。例如文獻W02007/054378中提出由抗碾壓的活性成分的緩釋的微粒構成的固體口服劑型。該微粒也可以與稠化劑和/或螯合劑結合。然而，在該文獻中描述的微粒具有對pH值不敏感的包衣，且因此能夠僅以連續和定期持續方式釋放其包含的活性成分。結果，在文獻W02007/054378中所描述的藥物劑型證明不適合獲得包括至少一種依賴於PH的多種釋放階段的特定控釋特性。現在，某些活性成分或治療目標需要不同的釋放特性，其包括不同釋放階段，該釋放階段中若干取決於PH值。這使得它可能引起的活性成分的釋放，以配合在小腸內的目標區域，從而優化活性成分的活性特性。

發明內容
本發明通過提出了抗濫用特性的固體口服藥物劑型而克服上述缺陷，且該固體口服藥物劑型同時適合獲得包括至少一種依賴於PH的多種釋放階段的控釋特性。更確切地，本發明涉及至少一種活性成分控釋的固體口服藥物劑型，其包括含有所述活性成分的微粒和至少一種獨立於活性成分的微粒的稠化劑，其特徵在於所述微粒具有在100 μ m到600 μ m之間的平均直徑，且其由至少含有所述活性成分的核芯形成且被至少一個包衣層包覆，-所述核芯由至少含有所述活性成分的層所覆蓋的載體顆粒形成，以及
-所述包衣層由下列材料組成-至少一種水不溶性的聚合物A，相對於所述包衣的總重量，所述聚合物A以重量計的含量為25-70% ；-至少一種聚合物B，該聚合物B不溶於pH小於5的水且溶於pH大於7的水，相對於所述包衣的總重量，所述聚合物B以重量計的含量為30-75% ；-至少一種增塑劑，相對於所述包衣的總重量，所述增塑劑以重量計的含量為 0-25%,-所述包衣層以重量計佔所述微粒的總重量的至少35%。具體地，根據本發明的微粒的包衣包括重量比聚合物B/聚合物A是介於O. 25和 4之間的兩種聚合物A和B。從上述情況，顯然，根據本發明的固體口服劑型包括至少一種稠化劑，該稠化劑是與含有所述活性成分的所述微粒分離的形式。換言之，其不在微粒的核芯中存在，也不在微粒的包衣中存在。因此該稠化劑和活性成分的微粒構成兩個不同的實體，它們都包含在本發明的固體口服劑型中。優選地，根據本發明的固體口服劑型僅包括與所述的活性成分的微粒中分離的形式的稠化劑。在本發明中「固體口服藥物劑型」的含義，一般是指片劑、粉劑、明膠膠囊或其他類似的劑型，劑型可用於在人類或動物通過口服給藥。鑑於其特殊性，根據本發明的固體口服劑型有利地提供了有效的抗濫用特性。在本發明中「提供有抗濫用特性的劑型」的含義，一般是指這樣的藥物劑型其物理化學性質不得用於除官方批准的藥物用途之外的任何目的和難於製備。更具體地，從本文下文所示的示例中明顯可知，根據本發明的固體口服劑型的微粒證明其尤其抗碾壓，所以非常難破壞其包衣以及通過這種方式以能即時吸收形式接觸活性成分。表述「抗碾壓」，是指根據本發明的微粒是這樣的在碾壓的情況下，其仍保持該活性成分的控釋的微粒的至少40%的特定控釋特性，優選至少60%，更優選80%。在這裡設想的碾壓例如可以是根據通常由負責濫用的人員所實施的技術而進行的任何碾壓，例如 研缽和研杵、咖啡磨、在兩湯匙之間碾壓、咬碎/咀嚼等。在以下示例中，詳細描述和使用了研缽和研杵碾壓技術用來作為碾壓測試用來測量抗碾壓性能。更具體地，微粒的抗碾壓能夠根據以下的方案來測量。在微粒劑型或在完整的口服藥物劑型(片劑或膠囊物)中，活性成分的劑量引入到250毫升的耐熱(PYREX)玻璃研缽且使用與研缽對應的耐熱研杵碾壓50轉，即約I分鐘。可以用溶解測試來表徵釋放特性。根據歐洲藥典第六版藥典中的章節2. 9. 3中 6. 5 (用於溶解固體劑型的測試)中的方法進行測試。作為對照，可以進行完好的和經過碾壓的微粒或完好的和經過碾壓的口服藥物劑型的溶解特性。具體地，在碾壓的粉末和完好的製劑與適當的溶解介質接觸30分鐘之後，可以比較這些特性。根據本發明的固體劑型，既不可以轉化成可通過鼻腔吸入服用且具有即釋活性成分的幹狀形式，也不可以轉化成具有即釋活性成分的注射形式，並且不適於通過咀嚼和/ 或碾壓提取活性成分。類似地，當完好的和碾壓的固體口服劑型引入到少量的注射溶劑中，在本發明的固體口服劑型中存在的稠化劑將此混合物轉化成非均勻的糊狀物，該糊狀物太粘以至於不能被過濾或轉移到注射器中，因此使得它不可能獲得含有即時可用形式的活性成分的注射液。在本發明中，表述「控釋」的含義表示描述根據本發明所考慮微粒的如下能力，至少在體外顯示包括三個階段的組合的活性成分的釋放特性，並且根據互相獨立的兩個不同機制觸發各階段的不同順序，其中一機制由時間激活(第一機制)且另一機制由pH激活 (第二機制)。正如以下所解釋的，根據本發明的微粒的能力取決於其包衣的特性。圖I是表示根據本發明固體劑型的溶解特性的圖，所述劑型先後暴露於-pH值小於4的酸性水介質中，表示在胃中遇到的pH值條件下，以及-pH值大於7的水介質中，表不在小腸中遇到的pH值條件下。在pH值小於4的酸性水介質中第一機製作用。這是時間激活。根據此第一機制， 該水介質和固體劑型接觸確定時間(階段I)之後，引發活性成分的釋放(階段2)。以不到 12小時、尤其是在O. 5至8小時之間、乃至在I至5小時之間的潛伏期，就可以觀察到延遲且持續的釋放特性。潛伏期對應於該微粒釋放小於10%的劑量的活性成分的時間。另一方面，當保留在PH值小於4的酸性水介質中的這些相同的微粒與pH值大於7 的水介質接觸時，第二機製作用。這是PH值激活。在此情況下，一旦微粒與此水介質接觸， 活性成分的釋放就加快(階段3)。因此，確保根據本發明的在固體劑型中配製的活性成分的這兩種釋放機制的順序。換言之，從第一階段向第二階段轉變通過在體內與胃中的酸性介質的接觸時間來引發， 而從第二階段向第三階段轉變通過當微粒離開胃進入腸時所遇到的PH值的變化來引發。可以理解，在上述順序的三個階段中，階段2開始後會出現pH值的增加。如果引發第二機制的PH值增加在階段I期間或結束時出現，階段3便會早出現。應注意，該控釋特性不同於由腸道包衣獲得的釋放特性，由腸道包衣獲得的釋放特性僅有由PH值引發的單一釋放機制，並且此劑型保持在酸性介質中，只會導致微不足道釋放。因此，腸道包衣不能實現在胃中的活性成分的釋放。根據具體的實施方式，根據本發明的固體口服劑型還包括如以下更精確描述的至少一個螯合劑。根據另一具體的實施方式，根據本發明的固體口服劑型還可以包括一個或多個不同於控釋微粒的賦形劑。本發明證明對任意稱為「活性成分」的活性物質尤其有利，特別是製藥或獸用藥物質，該製藥或獸用藥物質濫用可引起成癮行為，例如，這些分類在麻醉藥品、麻醉劑或止痛藥的類別中的物質。由於明顯的原因，因而它不局限於使用這種類型的活性成分。微粒系統根據本發明的固體口服藥物劑型，其包括控釋微粒，該控釋微粒的組分和結構被調整成一方面使其能夠抗碾壓，且另一方面賦予其所包含的活性成分或活性成分混合物所
7尋求的控釋特性。按照上述的詳細說明，根據本發明所考慮的微粒具有在100 μ m到600 μ m之間的
平均直徑。優選地，該微粒具有在150 μ m到350 μ m之間的平均直徑，更優選地為在200 μ m 到300 μ m範圍的平均直徑，特別優選地為250-300 μ m之間的平均直徑。該平均直徑通過雷射衍射來確定。如在第六版藥典中的章節2. 9. 31特別標註，通常使用雷射衍射的方法由體積平均直徑表徵尺寸，優選地最高達700微米的尺度。更特別地，根據本發明微粒的等效體積平均直徑記為D(4 ;3)，可以根據下面的測試方案來得到。微粒的尺寸分布是通過使用馬爾文儀器公司的配備有Scirocco 2000類型的乾粉末採樣器的雷射粒度儀Mastersizer 2000來測量的。自測量的較廣範圍的微粒尺寸分布開始，等效體積平均直徑或D (4 ;3)依據下面的公式來計算D (4 ;3) =E (d4)/ Σ (d3)根據本發明的微粒結構上形成為以包衣包覆或以包衣薄膜包覆的核芯。該結構如圖2所示。微粒的核芯根據本發明的微粒的核芯優選地具有緊密的球形。更具體地，根據本發明的微粒的核芯，其載體顆粒表面施加全部或部分地由活性成分形成的層而獲得的細粒。如圖2中的圖表所示，根據本發明的每個微粒都包含有一個載體顆粒、至少一個活性層和至少一個包衣，所述活性層包含有活性成分且覆蓋載體顆粒，所述包衣能夠實現活性成分的控釋。載體顆粒可以是以下組分-乳糖或鹿糖的晶體或球體(如Tereos公司的產品Compressuc PS),微晶纖維素(如 FMC Biopolymer 公司的產品 Avicel , Pharmatrans 公司的產品 Cellet , Asahi
Kasei公司的產品Celphere ),氯化鈉,碳酸I丐(如Omya公司的產品0myapure 35),碳酸氫鈉，磷酸氫二 I丐(如Budenheim公司的產品Dicafos AC 92-12),磷酸I丐(如Budenheim 公司的產品Tricafos SC93-15)；-複合球體或顆粒,如通過用澱粉作為粘合劑使鹿糖成粒狀形成的糖的球體(如NP Pharm公司的產品Suglets ),通過澱粉作為粘合劑形成的碳酸隹丐球體(如Particle Dynamics公司的產品Destab 90 S Ultra 250)或麥芽糊精(如 Huber 公司的產品 Hubercal CCG4100)。載體顆粒也可以是任何其他的醫藥可以接受的賦形劑的顆粒，如羥丙基纖維素顆粒(如Aqualon公司的產品Klucel ),瓜爾豆膠顆粒(如Danisco公司的產品Grinsted Guar),黃原膠顆粒(如CPKelco公司的產品Xantural 180)。優選地，載體顆粒的平均直徑小於或等於300 μ m,優選地包括在50至250 μ m之間，更優選地在70至150 μ m之間。根據本發明的一個具體實施方式
，載體顆粒可以是糖球、纖維素的微晶、或是由磷酸氫二I丐形成的顆粒，例如像Pharmatrans公司市售的Cellet 90,且體積平均直徑約為95 μ m ;或者如Celphere SCP 100且更具體地經100微米的篩子篩分後小於100 μ m的 Celphere SCP 100的級分，且其體積平均直徑約為100微米；或磷酸氫二鈣的顆粒，如產品Dicafos AC 92-12且更具體地由50 μ m和100 μ m篩子篩分後的包括在50 μ m到100 μ m 之間的Dicafos AC 92-12的級分且體積平均直徑約為75微米。覆蓋用於形成本發明的微粒核芯的載體顆粒的活性層除活性成分外還可以選擇地包括一種或多種的粘合劑，該粘合劑可以選自-輕丙基纖維素(如Aqualon-Hercules公司的產品Klucel EF),輕丙基甲基纖維素(如Dow公司的產品Methocel E3或Methocel E5),甲基纖維素(如Dow公司的產品 Methocel A15)；-聚乙烯吡咯烷酮(如ISP公司的產品lasdone K29/32或BASF公司的產品 Kollidon 30)，乙烯基吡咯烷酮和乙烯基醋酸酯共聚物(如ISP公司的產品Plasdone S630 或 BASF 公司的產品 Kollidon VA 64)；-葡萄糖，預膠化澱粉，麥芽糊精。優選地，粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮(如ISP公司的產品lasdone K29/32)，羥丙基纖維素(如Aqualon-Hercules公司的產品Klucel EF)或輕丙基甲基纖維素(如Dow公司的產品 Methocel E3 或 Methocel E5)。含有至少一種活性成分且覆蓋在載體顆粒上的層表現為以重量計至少為所述細粒重量的50%，優選至少為60%，更優選為70% -95%，最優選為80% -90%。除了活性成分，覆蓋用於形成微粒核芯的載體顆粒的活性層的其他組分也可以選擇地包括選擇一種或多種生理上可以接受的賦形劑例如表面活性劑，崩解劑，填料，控制或改變PH(緩衝)的試劑，防沫劑，賦形劑的選擇和量的調整顯然在領域技術人員的能力範圍內。活性成分關於活性成分，很顯然，根據本發明所考慮的微粒與活性成分的多樣性是兼容的。然而，根據本發明的固體劑型關於活性成分的利用尤其有利，濫用該活性成分會引起上癮的行為，例如濫用那些歸類於麻醉藥品、止痛劑、鎮靜劑的成分。因而，根據本發明的在包覆的微粒中所包含的活性成分可以是例如優選地選自以下活性成分家族中的至少一種安非他明，止痛劑，抗肥胖製劑，抗抑鬱劑，抗癲癇藥物，抗帕金森病藥物，抗焦慮藥物，巴比妥酸鹽，苯並二氮，催眠藥，麻醉藥，精神抑藥物，精神興奮劑和精神藥物。在活性成分是麻醉藥的情況下，活性成分優選是阿片類物質。更精確地，使用的麻醉藥可以選自氧可酮，氧嗎啡酮，氫嗎啡酮，氫可酮，曲馬多， 以及其醫藥上可以接受的鹽類物質。微粒的包衣在本發明的範圍內，含有活性成分或活性成分混合物的核芯被包衣所包覆，包衣的組分和厚度被精確地調整以一方面獲得活性成分在體外通過兩個獨立的釋放機制引發的三個階段，且另一方面有助於使控釋微粒抗碾壓，其中一釋放機制由時間激活，且另一釋放機制由PH激活。
包覆所述微粒的核芯的包衣以重量計為控釋微粒的總重量的至少35%，即至少 35%的包衣含量。更具體地，包衣以重量計表現為控釋微粒的總重量的35 % -60 %,優選為 40% -55%，更優選為 45% -55%。包衣可以通過混合如下材料獲得的複合材料來形成-至少一種水不溶性的聚合物A；-至少一種第二聚合物B，該聚合物B不溶於pH小於5.O的水而溶於pH大於7. O 的水；-和可選地至少一種增塑劑。更具體地，水不溶性的聚合物A選自乙基纖維素(以名稱Ethocel 銷售的乙基纖維素)，乙酸丁酸纖維素，醋酸纖維素，甲基丙烯酸銨共聚物(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨乙酯共聚物)(尤其是以名稱Eudragit RL和Eudragit RS銷售的)，聚甲基丙烯酸酯(尤其以名稱Eudragit NE銷售的)及其混合物。微粒的包衣可以含有相對於其總重量以重量計25% -70%的聚合物A。
根據優選的實施方式，微粒的包衣含有的聚合物A，相對於包衣總重量，其以重量計的含量為30% -65%，優選為35% -60%，更優選為35% -55%，更優選為35% -50%。
適於本發明的、通過非限制性示出的聚合物B，即不溶於在pH小於5. O的水而溶於pH大於7. O的水，必須要特別提及如下
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，
-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，
-醋酸纖維素酞酸酯(CAP)，
-醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)，
-醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)，
-羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，
-羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，
-羧甲基乙基纖維素，
-紫膠樹脂，
-聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，
-以及其混合物。
根據本發明的優選實施方式，該聚合物B選自於甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，以及兩種共聚物的混合物。
聚合物B在給定pH值能夠溶於水中，該給定的PH值包括pH 5-7之間，該值是根據它們內在的物理-化學性質而變化的，例如它們的化學種類及它們的鏈長。
例如，聚合物B可以是其溶解pH值為如下項的聚合物
-5. 0，如羥丙基甲基纖維素酞酸酯，尤其是由Shin-Etsu以名稱HP-50市售的羥丙基甲基纖維素酞酸酯；
-5. 5，如羥丙基甲基纖維素酞酸酯，尤其是由Shin-Etsu以名稱HP-55銷售的羥丙
基甲基纖維素酞酸酯，或甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯比例為I : I的共聚物，尤其是由Evonik 以名稱L100-55銷售的甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯比例為I : I的共聚物；
-6.0，如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯比例為I : I的共聚物，尤其是由Evonik 以名稱Eudragit LlOO銷售的甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯比例為I : I的共聚物；-7.0，如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯比例為I : 2的共聚物，尤其是由Evonik 以名稱Eudragit SlOO銷售的的甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯比例為I : 2的共聚物。所有這些聚合物在pH大於它們的溶解pH時，都是可溶的。包衣含有的聚合物B，相對於包衣總重量，其以重量計的含量優選地為至少 30% -75%，具體為 30% -70%，優選為 35% -65%，更優選為 35% -60%根據本發明的微粒的包衣，其含有兩種聚合物A和B，聚合物B與聚合物A的重量比聚合物B/聚合物A大於O. 25，優選地大於或等於O. 3，優選地大於或等於O. 4，優選地大於或等於O. 5，更優選地大於或等於O. 75。根據本發明的另外一個實施方式的變形，聚合物B/聚合物A的重量比小於8、優選地小於5，更優選地為小於4，最優選地為小於2或最優選地為小於I. 5。重量比聚合物B/聚合物A可以在O. 25至8之間。然而，優選地包括在O. 25和5 之間、優選地在O. 3-4之間、更優選地在O. 4-2之間、更優選地在O. 5-2之間、且更優選地在 O. 75-1. 5 之間。優選地，根據本發明的微粒的包衣含有兩種聚合物A和B，其中重量比聚合物B/聚合物A包括在O. 25到4. O之間。根據本發明一個具體實施方式
，微粒的包衣由至少一種包括聚合物A和聚合物B 的混合物來形成的；聚合物A可以是乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物， 或者其混合物；聚合物B可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，或者其混合物。因此，根據本發明一個具體實施方式
，微粒的包衣由至少一對聚合物B/聚合物A形成，該對聚合物B和聚合物A選自如下的對
I.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/乙基纖維素；
2.甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物(I 2/乙基纖維素；
3.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物/乙基纖維素(I 2)的混合物；
4.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/乙酸丁酸纖維素；
5.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I 2/乙酸丁酸纖維素；
6.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I 2)/乙酸丁酸纖維素；
7.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/乙酸纖維素；
8.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I 2/乙酸纖維素；
9.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I 2)/乙酸纖維素;
10.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I )/氨甲基丙烯酸酯共聚物；
11.甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(I2)/氨甲基丙烯酸酯共聚物；
12.甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I/甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I 2)/氨甲基丙烯酸酯共聚物。
根據尤其優選的實施方式，包衣至少含有聚合物B/聚合物A對，聚合物B由甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯(I D的共聚物和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(I 2)的共聚物的混合物形成；和且聚合物A為乙基纖維素。根據本發明的微粒的包衣可以還含有至少一種增塑劑。該增塑劑可以具體選自-丙三醇和丙三醇酯類，且優選地選自乙醯基甘油酯，單硬脂酸甘油酯，三醋酸甘油酯，三丁酸甘油酯，-鄰苯二甲酸酯，且優選地選自鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲
酸二甲酯，鄰苯二甲酸二辛酯，-檸檬酸鹽，且優選地選自乙醯基三丁基檸檬酸鹽，乙醯基三乙基檸檬酸鹽)，-癸二酸酯，且優先地選自癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯，-己二酸酯，-壬二酸酯，-安息香酸酯，-氯代丁醇，-聚乙二醇，-植物油，-延胡索酸酯，且優選地延胡索酸二乙酯，-蘋果酸酯，且優選地蘋果酸二乙酯，-草酸酯，且優選地草酸二乙酯，-琥珀酸酯，且優選地琥珀酸二丁酯，-丁酸酯，-十六醇酯，-丙二酸酯，且優選地丙二酸二乙酯，-蓖麻油，-以及其混合物。具體地，相對於所述包衣的總重量，包衣中含有的增塑劑以重量計的含量可以為小於25%，優選地為5% -20%，更優選地為10% -20%。因此，優選地根據本發明的微粒的包衣至少由以下組分形成-至少一種聚合物A，其以重量計的含量為30-60%，優選地為35%_55%，聚合物 A選自於乙基纖維素，乙酸丁酸纖維素，乙酸纖維素，(甲基)丙烯酸銨共聚物，或者它們的混合物；-至少一種聚合物B，其以重量計的含量為30% -70%,優選地為30% -60%,聚合物B選自於甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤其是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 (I D的共聚物或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(I 2)的共聚物，或是他們的混合物；-至少一種增塑劑，其以重量計的含量為10%-20%，增塑劑例如是三乙基檸檬酸
鹽或聚乙二醇。根據本發明的微粒的非限制性的說明，包衣的組成需要特別地提及，包衣具有如下組分的一種· 35% -55%的乙基纖維素；30%-60%的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(I I)和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(I 2)的共聚物的混合物；10%-20%的三乙基檸檬酸鹽· 35% -55%乙酸丁酸纖維素；30%-60%甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(I I)的共聚物；10%-20%的三乙基檸檬酸鹽· 35% -55%的乙基纖維素；30%-60%甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(I I)的共聚物和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(I D的共聚物的混合物；10%-20%的聚乙二醇。當然，包衣可以含有不同的其他輔助劑，這些輔助劑在包衣領域以標準的方式被使用。具有的輔助劑如下所示-色素和顏料，如二氧化鈦、硫酸鈣、碳酸鈣沉澱物、鐵氧化物、天然的食用色素 (如焦糖，類胡蘿蔔素，胭脂紅，葉綠酸，胭脂樹紅，葉黃質，花色甙，甜菜苷，鋁)、人工合成的食用色素(如黃色素5號和6號，紅色素3號和40號，綠色素3號和翡翠綠，藍色素I號和2號)；-填料，如滑石、硬脂酸鎂、矽酸鎂；-抗沫劑，如二甲基矽油、二甲基矽氧烷；-表面活性劑，如磷脂、聚山梨醇酯類、硬脂酸聚氧乙烯酯、脂肪酸酯類、聚氧乙烯山梨糖醇、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚、聚氧乙烯醚烷基醚、油酸甘油酯；-以及其混合物。根據本發明的具體實施方式
，根據本發明的微粒的包衣中不含有活性成分。根據本發明另一實施方式，在包衣中不含有在pH 1-4條件下可溶的化合物。包衣可以是單層或多層的。根據實施方式的變型，包衣是由前述所定義的組合材料形成的單層。根據本發明優選地
具體實施例方式包衣中含有的潤滑劑，相對於所述包衣的總重量，其以重量計的含量小於30%;優選地小於20%，更優選地小於10%，更優選地小於5%， 乃至全部不用潤滑劑。在本發明中，潤滑劑是一種用於在微粒的包覆階段內減少聚合物聚集的物質。根據本發明的微粒的包衣，包衣中含有的滑石，相對於所述包衣的總重量，其以重量計的含量小於30%，優選地小於20%，更優選地小於10%，更優選地小於5%，最優選地全部不用滑石。稠化劑正如前面所詳細說明的，根據本發明的固體口服劑型還包含至少一種稠化劑，用於加強防止在固體口服劑型中活性成分的故意濫用。更確切地，當固體口服劑型與少量的注射溶劑接觸後，將相應的混合物轉化為不均勻的糊狀物，該糊狀物太粘以至於不能被過濾或是轉移到注射器中，因此，不可能獲得含有即時可用形式的活性成份的可注射液。在本發明中，根據本發明的固體口服藥劑劑型中包含至少一種獨立於活性成分的微粒的稠化劑。優選地，根據本發明的固體口服劑型包括僅一種獨立於活性成分的微粒的稠化劑。根據本發明的優選實施方式，選擇的稠化劑至少能溶解在水、乙醇、酮類溶劑中的一種或者是它們的混合溶劑中。根據優選實施方式，由於稠化劑能增大少量溶劑(2. 5-10mL)的粘度從而防止靜脈注射。事實上，粘度如此之高，以致使得採用注射器小體積注射的方法來排出由根據本發明的固體口服劑型形成的混合物無法實現。根據具體實施方式
，優選地根據本發明的固體劑型可以含有幾種稠化劑的混合物，該稠化劑的混合物對於在水相或有機溶劑中提取的情況下都非常有效。關於稠化劑的用量，本領域技術人員可以很容易地進行確定。該用量優選地對應於使2. 5mL的提取液產生的粘度等於或大於IOOmPa. s所必需的最小用量，優選地為 200mPa · s，更優選地為500mPa · s，最優選地為IOOOPa · S。根據本發明的具體實施方式
，稠化劑選自-聚丙烯酸,尤其是卡波姆(carbomers),如Carbopol -聚亞烷基二醇，如聚乙二醇；-聚亞烷基氧化物，如聚乙烯氧化物、聚氧乙烯；-聚乙烯吡咯烷酮；-明膠；-多糖，優選地選自海藻酸鈉、果膠、瓜爾膠、黃原膠、角叉菜膠、結冷膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素，-以及其混合物。根據本發明的一個特別優選的實施方式，稠化劑為聚氧乙烯，具體為聚氧乙烯具有高的分子量的聚氧乙烯，更具體為具有在1000000g/mol至約8000000g/mol之間的平均
分子量的聚氧乙烯。作為稠化劑，這裡特別能夠提出的是由Dow以參考號為Sentry Polyox WSR 303 銷售的聚氧乙烯。稠化劑例如高分子量的聚氧乙烯是微粒的形式，但它與前面介紹的含有控釋的活性成分的微粒是有區別的。優選地，稠化劑的粒徑分布類似於根據本發明的具有控釋的活性成分的微粒的粒徑分布，因此，無法通過篩分將稠化劑與活性成分的微粒分離。優選地，稠化劑的體積平均直徑是具有控釋的活性成分的微粒的體積平均直徑的 O. 5-2倍，或者優選地為O. 7-1. 5倍，更優選地為O. 8-1. 25倍。螯合劑根據本發明的另一種具體實施方式
，根據本發明固體口服劑型還包含至少一種的螯合劑。具體地，螯合劑能夠捕捉在飲品中保持幾個小時後從微粒中被抽提出來的活性成分，這會使得活性成分不可用於即時吸收。更具體地，螯合劑在諸如水或醇的飲品中可以形成離子化合物，能夠以離子化形式與活性成分形成複合物，特別是微溶性複合物。因此，當在合適的溶劑中同時發現活性成分和螯合劑時，例如在非法嘗試提取活性成分時，螯合劑能夠在上述溶劑中與活性成分進行螯合或者是發生化學作用。在本發明中，合適的溶劑是選自水和水性溶液的一般溶劑，例如水-乙醇混合液、乙醇、含乙醇的飲料、蘇打、醋、過氧化氫及其它們的混合液。用於捕捉活性成分的螯合劑即便是定期的使用也是無害的。它們被不同的藥典和藥品註冊機關批准作為藥理學上的惰性產品。如果螯合劑存在，則它是以含有活性成分的控釋微粒不同的微粒形式存在。根據具體實施方式
，螯合劑包含鹽類，其含有在溶液中與活性成分形成複合物的離子。如果在溶液中，活性成分是陽離子的形式，則螯合劑是陰離子化合物。同樣，當溶液中活性成分是陰離子的形式，則螯合劑就是陽離子化合物。本發明以非限制的方式將涉及到的陰離子螯合劑列舉如下-十二烷基硫酸鈉，多庫酯鈉；-陰離子聚合物，如交聯聚丙烯酸(或卡波姆如Carbopol );羧甲基纖維素，如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣；交聯羧甲基纖維素，如鈉交聯羧甲基纖維素及其衍生物； 多糖，例如海藻酸鹽，黃原膠，阿拉伯膠，丙二醇海藻酸鈉(磺酸鹽)；-單價或者多價鹽，如葡萄糖醛酸鹽，檸檬酸鹽，醋酸鹽，碳酸鹽，葡萄糖酸鹽，琥珀酸鹽，磷酸鹽，甘油磷酸鹽，乳酸鹽，三矽酸鹽，延胡索酸鹽，己二酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽， 酒石酸鹽，磺胺類，乙醯磺胺酸鉀；-皂化脂肪酸，如硬脂酸鹽，棕櫚酸鹽；-聚胺基酸，蛋白質或陰離子多肽，如穀氨酸鹽、天門冬氨酸鹽、清蛋白，酪蛋白、球蛋白肽；-強酸性陽離子交換樹脂，如苯乙烯和二乙烯基苯的磺酸化共聚物，如離子交換樹脂 Amberl ite IRP69、離子交換樹脂 Amberl ite IR69F、離子交換樹脂 Amberlite 200 或離子交換樹脂Amberlite 200C(由Rohm and Haas銷售的)，或離子交換樹脂Dowex 88 (由Dow銷售的)；-弱酸性陽離子交換樹脂，如甲基丙烯酸和二乙烯基苯的交聯共聚物或它們的鹽類(如由 Rohm and Haas 銷售的 Amberlite IRP88 和 Amberlite IRP64,由 Down 銷售的 WEX MAC-3 -及其它們的混合物。陽離子螯合劑列舉如下-季銨鹽，如十四烷基三甲基溴化銨或苄索氯銨；-陽離子聚合物，如殼聚糖和丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和三甲銨乙基甲基丙烯酸氯化物的共聚物(如Eudragit RS. Eudragit RL)和丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(如Eudragit E)；-陽離子聚胺基酸，蛋白質或多肽，如聚賴氨酸和聚精氨酸；-鹼性陰離子交換樹脂，例如酹醒聚胺(如Rohm和Haas銷售的Amberlite IRP58);苯乙烯和乙烯基苯共聚物的季銨化修飾化合物，如由Rohm和Haas銷售的 Duolite AP143 或 Amberlite IRP67、由 Dow 銷售的 DOffEX 22 ；-以及其混合物。根據本發明的具體實施方式
，該螯合劑從以下幾種來選擇-十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；-季銨鹽類，如十四烷基三甲基溴化銨或苄索氯銨；-根據活性成分的極性，當溶液中的活性成分為陽離子時，強酸性陽離子交換樹脂，或當溶液中的活性成分為陰離子時，強鹼性陰離子交換樹脂；以及其混合物。具體地，根據本發明的優選實施方式，當溶液中的活性成分是陽離子形式時，螯合劑選自-強酸性陽離子交換樹脂，如苯乙烯和二乙烯基苯的磺酸化共聚物，如由Rohm 和 Haas 銷售的 Amberlite IRP69、Amberlite IR69F、離子交換樹脂 Amberlite 200 或 Amberlite 200C,或由 Dow 銷售的 Dowex 88 ；-弱酸性陽離子交換樹脂，如甲基丙烯酸和二乙烯基苯的交聯共聚物或它們的鹽類，如 Rohm 和 Haas 銷售的 Amberlite IRP88 和 Amberlite IRP64、由 Down 銷售的 WEX MAC-3。本領域技術人員通過計算捕捉固體口服劑型中含有的所有或部分的活性成分所需的離子電荷來確定螯合劑的數量。具體地，螯合劑的數量必須能夠使足夠多的活性成分絡合，使得溶液中殘留的游離活性成分的量不足以獲得非法使用所需的效果。具體地，螯合劑的數量使得其能夠絡合單個的固體劑型中的至少40%的活性成分，優選地為至少50%，更優選地為至少60%，最優選地至少70%。優選地，螯合劑的數量能夠足以絡合單個的固體劑型中的所有活性成分。優選地，螯合劑的粒徑分布類似與前面介紹的活性成分的控釋微粒，因此，無法通過篩分或沉降的方法將螯合劑從活性成分的微粒中分離出來。優選地，螯合劑的微粒的體積平均直徑是活性成分的控釋微粒的O. 5-2倍，或者優選地為O. 7-1. 5倍、更優選地為O. 8-1. 25倍。根據本發明的具體實施方式
，本發明的固體劑型除了含有活性成分的微粒外，還包含稠化劑微粒和螯合劑微粒。固體口服劑型的製備微粒的核芯形成微粒的核芯的細粒可以通過在流化床上噴射活性成分獲得，可選地以一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，如結合劑、填充劑、表面活性劑、崩解劑、緩衝劑、防沫劑附著於載體顆粒上，如前所述。活性成分和可選的賦形劑在溶液中混合，或分散在水或醫藥上可接受的低沸點溶劑中，如乙醇，異丙醇、丙酮及其混合物。微粒根據優選實施方式中，布置在控釋微粒表面的包衣是通過在流化床中將至少含有所述的聚合物A和聚合物B的溶液或分散液噴射到以上獲得的細粒上而獲得的，特別是配
16備有Wurster，向上噴射(底噴)溶液或者分散液。優選地，聚合物A和聚合物B及可選地增塑劑以溶質狀態噴射，即以溶解在溶劑中的狀態噴射。該溶劑一般是由純有機溶劑或由有機溶劑與水的混合物組成的。該有機溶劑選自本領域技術人員熟知的溶劑。例如，具有丙酮，異丙醇，乙醇及其混合物。這樣形成的包衣的組成相對於直接將這些相同的聚合物分散於大部份為水的介質(該介質不是單一溶劑或是聚合物A和聚合物B的不良溶劑)中形成的包衣更加均勻。根據優選實施方式的變型，相對於溶劑的總重量，噴射的溶液的含水量應小於 40%，優選地為小於30%、更優選地為25%，最優選地為小於或等於10%。固體口服藥物劑型根據本發明的特別優選實施方式，本發明的固體口服藥物劑型是片劑或明膠膠囊。在以明膠膠囊的形式表現的情況下，活性成分的控釋微粒、稠化劑微粒及可選的螯合劑微粒預先與本領域技術人員所知的賦形劑混合，如稀釋劑、潤滑劑或流動劑(後面會對此進行更加精確的描述)。然後將獲得的混合物分散在明膠膠囊裡。可選地，還可以實施順序地填充明膠膠囊的方法，不同的組分可以一個接一個地加入或以部分混合物的形式加入。在以片劑的形式表現的情況下，片劑活性成分的控釋微粒、稠化劑微粒與可選的螯合劑微粒預先與專業技術人員所熟知的賦形劑混合，如潤滑劑或流化劑、稀釋劑或壓縮劑(後面會對此進行更加精確的描述)。然後壓縮該混合物片劑。壓縮可以根據任何常規方法進行，且其實施顯然在本領域技術人員的能力內。優選地，片劑具有顯著的抗斷強度。例如，對直徑為12mm的圓形片劑，該硬度可以自50N變化到500N，甚至自60N變化到200N。可以依據第6版歐洲藥典章節2. 9. 8測量該硬度。根據實施方式的變型，活性成分的控釋微粒可以與其他含有不同包衣組分或不同尺寸的控釋微粒混合，也可與活性成分的即釋微粒混合。這些都是常見的有用的方法，可以使得生產本發明的固體劑型簡單且經濟。最終的固體劑型，尤其是片劑或者明膠膠囊形式，如果可能的話，可以依據本領域技術人員熟知的技術或配方，進行額外的處理，以如在其表面形成特殊的膜包衣或包衣以賦予其額外的屬性或特性(如顏色、外觀、掩味等)。根據具體實施方式
，根據本發明的固體劑型，尤其是片劑或膠囊類型的，活性成分的控釋微粒佔總重量的百分比為5% -95%，優選地為10-90%，更優選地為20-85%。賦形劑如前面的詳細說明，根據本發明的固體口服藥物劑型優選地是以含有如上所定義的活性成分的微粒的片劑或明膠膠囊的形式存在。因此含有活性成分的控釋的微粒的固體口服藥物劑型含有標準的生理學上可以接受的賦形劑，該賦形劑有助於在例如片劑形式的基質內或附著在明膠膠囊的基質內片劑製備微粒。根據本發明的優選實施方式，明膠膠囊類型的根據本發明的固體口服藥物劑型含有除活性成分的控釋微粒、稠化劑微粒與可供選擇的螯合劑微粒外，還含有以下成分
-稀釋劑，如乳糖、鹿糖、糖球(來自NPPharm的Suglets )、微晶纖維素(來自FMC Biopolymer 的 Avicel , Pharmatrans 的 Cellet 及 Asahi Kasei 的 Ceiphere ),晶體形
式的碳酸I丐(Omya的Omyapure 35)或已經以結合劑製備的顆粒形式的碳酸I丐(Particle Dynamics 的 Destab 90 S Ultra 250, Huber 的 Hubercal CCG4100),憐酸三I丐或憐酸二隹丐(Budenheim的Dicafos 和Tricafos )，氧化續，憐酸I丐和硫酸隹丐；-潤滑劑或流化劑，如硬脂酸鹽，如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，或硬脂酸鋅，硬脂酸、山嵛酸甘油酯、十八烷基富馬酸鈉、滑石、矽膠；崩解劑，如澱粉、膠化澱粉(玉米澱粉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP的產品Polyplasdone ,BASF的Kollidon CL)、低取代度的羥丙基
纖維素；-色素和顏料，如二氧化鈦、硫酸鈣、碳酸鈣沉澱物、鐵氧化物、天然的食用色素 (如焦糖，類胡蘿蔔素，胭脂紅，葉綠酸，胭脂樹紅，葉黃質，花色甙，甜菜苷，鋁)、人工合成的食用色素(如黃色素5號和6號，紅色素3號和40號，綠色素3號和翡翠綠，藍色素I號和2號)。-調味料，如草莓，桔子，香蕉，薄荷；防腐劑，如對羥基苯甲酸，尤其是對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸叮酯，苯甲酸及其鹽類(例如苯甲酸鈉)，氯化甲酚，山梨酸及鹽類,丙三醇，-聚乙二醇，聚乙烯醇，棕櫚酸硬脂酸甘油酯；及其它們的混合物。對於明膠膠囊類型的固體口服劑型，這些賦形劑的選擇顯然在本領域技術人員的能力範圍內。根據具體實施方式
，明膠膠囊類型的根據本發明的固體劑型具體含有一種或多種稀釋劑，以重量計其含量佔明膠膠囊類型的固體劑型的總重量的0% -80%、優選地 0% -70%，更優選地為35% -65%。具體地，根據本發明的明膠膠囊類型的固體劑型可以含有一種或多種潤滑劑或流動劑，其含量相對於明膠類型的固體劑型的總重量以重量計為O. 1% -5%，優選地為 O. 5% -2%。根據具體實施方式
，根據本發明的明膠膠囊類型的固體劑型除了包含以上定義的活性成分的控釋微粒外，還含有至少一種稀釋劑(尤其是纖維素微晶)以及至少一種潤滑劑或流化劑(尤其選自硬脂酸鎂，矽膠，及其混合物)。具體地，這些不同的賦形劑按照如前定義的含量來使用。根據另一實施方式，根據本發明的片劑類型的固體口服藥物劑型片劑除含有活性成分的控釋微粒、稠化劑微粒與可選的螯合劑微粒外，可以還含有以下成分-稀釋劑或壓縮劑,如乳糖,鹿糖，甘露醇(Roquette公司的Pearlitol 特別是
Pearlitol SD200),木糖醇，赤藻糖醇，山梨糖醇，微晶纖維素(FMC Biopolymer公司的 Avicel ,Pharmatrans 公司的 Cellet 或Asahi Kasei 公司的Ceiphere ),晶體形式的碳
酸隹丐(Omya公司的0myapure 35),以結合劑製備的顆粒形式的碳酸I丐(Particle Dynamics 公司的Destab 90 S Ultra 250, Huber公司的Hubercal CCG4100),憐酸三I丐或憐酸二隹丐(Budenheim 公司的 Dicafos 和 Tricafos )，氧化鎂；-潤滑劑或流化劑，如硬脂酸鹽，如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂酸、山嵛酸甘油酯、十八烷基富馬酸鈉、滑石、矽膠；-結合劑，如羥乙基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素(Aqualon-Hercules的 Kulcel ),輕丙基甲基纖維素(Dow公司的Methocel E或Methocel K,特別是尤其是產品Methocel Κ15Μ)，甲基纖維素(Dow公司的Methocel A15)，聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司的產品Plasdone K29/32，BASF公司的Kollidon 30)，乙烯基吡咯烷酮和乙烯基醋酸酯的共聚物(ISP公司的產品Plasdone S630，BASF公司的Kollidon VA64)，聚環氧乙烷，聚亞烷基乙二醇(如聚乙二醇)，葡萄糖，膠化澱粉，麥芽糊精，聚乙烯醇，棕櫚酸硬脂酸甘油酯；-崩解劑，如澱粉，膠化澱粉(如玉米澱粉)，羧甲基纖維素，交聯羧甲基纖維素，交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司的產品Polyplasdone ，BASF公司的Kollidon CL)，低取代
度的羥丙基纖維素；-色素和顏料，如二氧化鈦、硫酸鈣、碳酸鈣沉澱物、鐵氧化物、天然的食用色素 (如焦糖，類胡蘿蔔素，胭脂紅，葉綠酸，胭脂樹紅，葉黃質，花色甙，甜菜苷，鋁)、人工合成的食用色素(如黃色素5號和6號，紅色素3號和40號，綠色素3號和翡翠綠，藍色素I號和2號)。-調味料，如草莓，桔子，香蕉，薄荷；-防腐劑，如對羥基苯甲酸，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯，苯甲酸及其鹽類(例如苯甲酸鈉)，氯化甲酚，山梨酸及鹽類，丙
三醇；-及其混合物。用於片劑類型的固體口服片劑劑型的這些賦形劑的選擇顯然在本領域技術人員的能力範圍內。根據本發明的片劑類型的固體片劑劑型可以具體含有一種或多種壓縮劑或稀釋劑，其相對於固體片劑劑型的總重量，以重量計為10%-80%,優選地為30%-75%,更優選地為 35% -65%。根據本發明的片劑類型的固體片劑劑型可以含有一種或多種潤滑劑或流動劑，其相對於片劑類型的固體劑型的總重量，以重量計為O. 1% -5%，優選地為O. 5% -2%。根據本發明的另一具體實施方式
，根據本發明的片劑類型的固體片劑劑型中結合劑的含量相對於固體片劑劑型的總重量，以重量計為0% -40%，優選地為0% -30%，更優選地為5% -20%。根據具體實施方式
，根據本發明的片劑類型的固體劑型除了包含如上定義的活性成分的控釋微粒外，還含有至少一種壓縮劑或稀釋劑(尤其選自纖維素微晶，甘露醇，和其混合物)以及至少一種潤滑劑或流動劑(尤其選自硬脂酸鎂，矽膠，和其混合物)、以及可選地至少一種結合劑(尤其選自羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素)。具體地，這些不同的賦形劑按照如前定義的含量來使用。根據具體實施方式
，根據本發明的明膠膠囊類型或片劑類型的固體劑型片劑，所含有的崩解劑以重量計都低於其總重量的1%，甚至不含崩解劑。根據另一具體實施方式
，對於賦形劑不同於控釋微粒，根據本發明的固體劑型中不含不溶於水的蠟狀的化合物，尤其是不含蠟。如下的示例及附圖是作為說明之用的，在本發明領域是非限制性的。


圖I :包括三個階段的活性成分的控釋特性的圖示；在pH值小於4. O的酸性水介質中，經過確定的阻滯時間後，活性成分的釋放在A點開始，在對應pH值增加的B點，活性成分的釋放被加速；圖2 :根據本發明的微粒的圖示；該微粒有載體顆粒(I)，其被包含至少一種活性成分(2)的層覆蓋，活性成分(2)的層本身又被至少包含聚合物A和聚合物B的包衣(3) 覆蓋，這三種組成元素的相對百分比未出現在本圖中；圖3a和3b :根據本發明的含有活性成分的控釋的微粒的片劑型或明膠膠囊型的固體劑型的圖示；圖3a :固體口服劑型包括含有活性成分的控釋的微粒⑴、稠化劑的微粒⑵和一種或多種藥物學可接受的賦形劑(3)，賦形劑(3)以自由粉末(在明膠膠囊的例子中)或固體基體(在片劑的例子中)的形式存在，所述微粒分散於劑型中；圖3b :固體口服劑型包括含有活性成分的控釋的微粒⑴、稠化劑的微粒⑵、螯合劑的微粒⑷和一種或多種藥物學可接受的賦形劑(3)，所述微粒分散於劑型中；圖4 :根據實施例I製備的鹽酸羥嗎啡酮的微粒在不同溶解介質0. IN的HCl以及 PH4. 5，pH6. O, pH6. 8和pH7. 4的磷酸鹽緩衝液中相比較的體外釋放特性曲線；圖5 :根據實施例I製備的鹽酸羥嗎啡酮的微粒的照片，完好的(5a)和用如實施例I中所述的研缽和研杵碾壓50次後的5(b)；圖6 :根據實施例I製備的完好的鹽酸羥嗎啡酮的微粒和根據實施例I的方法研杵碾壓50次後的鹽酸羥嗎啡酮微粒在O. IN的HCl溶解介質中相比較的體外釋放特性曲線.
-^4 ，圖7 :根據實施例2製備的鹽酸羥嗎啡酮片劑和根據實施例I製備的鹽酸羥嗎啡酮微粒暴露在O. IN的HCl溶解介質中2小時且然後暴露在pH7. 4的磷酸鹽緩衝液中相比較的體外釋放特性曲線；圖8 :根據實施例2製備的完好的鹽酸羥嗎啡酮片劑和根據實施例2的方法研缽和研杵碾壓50次後的鹽酸羥嗎啡酮片劑在O. IN的HCl溶解介質中相比較的體外釋放特性曲線；圖9 :根據實施例3製備的完好的鹽酸羥嗎啡酮明膠膠囊和根據實施例3的方法研缽和研杵碾壓50次後的鹽酸羥嗎啡酮明膠膠囊在O. IN的HCl溶解介質中相比較的體外釋放特性曲線；圖10 :根據實施例4製備的完好的鹽酸羥嗎啡酮明膠膠囊和根據實施例4的方法研缽和研杵碾壓50次後的鹽酸羥嗎啡酮明膠膠囊在O. IN的溶解HCl介質中相比較的體外釋放特性曲線；圖11 :根據實施例5製備的羥二氫可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介質中暴露2 小時，然後暴露在PH7. 4的磷酸鹽緩衝液介質的體外釋放特性；圖12 :根據實施例5製備的完好的羥二氫可待因酮微粒和根據實施例5的方法研缽研杵碾壓50次後的羥二氫可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介質中相比較的體外釋放特性曲線；圖13 :根據實施例5製備的羥二氫可待因酮微粒和根據實施例6製備的羥二氫可待因酮明膠膠囊暴露在O. IN的HCl溶解介質中2小時，然後暴露在pH7. 4的磷酸鹽緩衝液介質中的相比較的體外釋放特性曲線；圖14 :根據實施例6製備的完好的羥二氫可待因酮明膠膠囊和根據實施例6的方法研缽和研杵碾壓50次後的羥二氫可待因酮明膠膠囊在O. IN的HCl溶解介質中相比較的體外釋放特性曲線；圖15 :根據實施例7 (非本發明部分)製備的包覆率為30%的羥二氫可待因酮微粒在不同的溶解介質PH6. 8的磷酸鹽緩衝液中和O. IN的HCl中相比較的體外釋放特性曲線.
-^4 ，圖16 :根據實施例7 (非本發明部分)製備的完好的包覆率為30%的羥二氫可待因酮微粒和根據實施例7的方法研缽研杵碾壓50次後的包覆率為30%的羥二氫可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介質中相比較的體外釋放特性曲線；圖17 :根據實施例8 (非本發明部分)製備的粒徑嚴格大於600 μ m的羥二氫可待因酮微粒連續暴露在O. IN的HCl介質中2小時，然後在pH7. 5的磷酸鹽緩衝液介質中相比較的體外釋放特性曲線；圖18 :根據實施例8 (非本發明部分)製備的完好的粒徑嚴格大於600 μ m的羥二氫可待因酮微粒和根據實施例8的方法研缽研杵碾壓50次後的粒徑嚴格大於600 μ m的羥二氫可待因酮微粒在O. IN的HCl溶解介質中相比較的體外釋放特性曲線。
具體實施例方式實施例I鹽酸羥嗎啡酮微粒的製備階段I.細粒的製備1615g鹽酸羥嗎啡酮和85g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29/32，來自ISP)攪拌加入包含2052. Ig水和1105. Og乙醇的反應器中。然後將溶液加熱到65°C。當鹽酸羥嗎啡酮晶體和聚乙烯吡咯烷酮溶解後，就在採用底部噴射布置的GPCG1. I流化床中將所有溶液噴射到300g纖維素球(Cellet: ,來自Pharmatrans)上。噴射後,將獲得的產物通過80 μ m
和250 μ m的篩上子進行篩分，從而獲得1801. 9g的80 μ m至250 μ m的細粒(相應於通過了 250 μ m的篩子的網格並保留在80 μ m的篩上的產物級分)。階段2:包覆階段在環境溫度下，在GPCG1. I流化床中，用溶解在丙酮/異丙醇/水混合物 (54/36/10，重量百分比)中的90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55，來自Evonik)、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit S100,來自Evonik)、 180g乙基纖維素(Ethocel 20premium,來自Dow)和45g朽1樣酸三乙酷(來自Morflex) 來包覆450g階段I中得到的細粒。噴射後得到包覆的微粒。其通過後文詳細描述的方法確定的體積平均直徑為270 μ m。通過雷射衍射測暈平均肓徑D (4 ；3)
顆粒的尺寸分布是用馬爾文儀器公司的配備有Scirocco 2000型乾粉採樣器的 Mastersizer 2000設備通過雷射衍射測量的。從在寬範圍內測得的顆粒尺寸分布開始，等效的體積平均直徑或D (4 ；3)通過下式計算得出D(4 ；3) =E (d4)/ Σ (d3)微粒的溶解特性通過UV光譜法測定上述製備得到的微粒在900ml的O. IN的HCl溶解介質中以及 PH4. 5、pH6. O、pH6. 8、pH7. 4的磷酸鹽緩衝液中的體外溶解特性，所有溶解介質以及緩衝液維持在37. 0±0. 5°C且用葉片式攪拌器在IOOrpm的速度下攪拌。通過不同介質得到的微粒的溶解特性如圖4所示。溶解特性顯示在pH6. 8、pH7. 4的磷酸鹽緩衝液中的活性成分的體外釋放速度相比溶解介質O. IN的HCl和pH4. 5、pH6. O的磷酸鹽緩衝液中觀察到得活性成分的體外釋放速度增加。微粒的碾壓約320mg通過階段2得到的且相應地包含80mg劑量的鹽酸羥嗎啡酮的微粒的級分，使用250ml的耐熱玻璃研缽與耐熱研杵碾壓50轉(即約I分鐘)。後文中詳細描述所用的碾壓實驗。微粒在碾壓前和碾壓後在雙目放大(透)鏡下拍攝的照片相應的如圖5a和5b所
/Jn ο在雙目放大(透)鏡下觀察到的碾壓前和碾壓後微粒的外觀是相同的。碾壓測試如前所述，研缽和研杵技術被用作碾壓測試以便確定根據本發明的活性成分的微粒或包含活性成分的微粒的固體劑型的抗碾壓性能。微粒形式中的或者完好的口服藥物劑型(片劑或在明膠膠囊中的組分)中的一劑量活性成分被加入250ml的耐熱玻璃研缽用耐熱研杵碾壓50轉，即約I分鐘。然後用溶解試驗測定碾壓後獲得的粉末中含有的活性成分的體外釋放率。這個試驗的試驗方法對於微粒和完好的口服藥物劑型是相同的，是根據第六版藥典中的章節
2.9. 3中6. 5- 口服藥物劑型的溶解試驗進行的。對完好的和經過碾壓的微粒或者完好的和經過碾壓的口服藥物劑型的溶解特性進行了比較碾壓過的粉末的溶解特性和完好的製劑的溶解特性在O. 5小時處的不同對應於微粒或口服藥物劑型的碾壓破壞的比例、剩餘的比例對應於微粒的或者本發明的口服藥物劑型的耐碾壓的比例。完好的和經碾壓的顆粒的溶解特性上述製備的完好的微粒和經過碾壓的相同的上述微粒的體外釋放特性通過UV光譜儀測定。測定條件為900ml的O. IN的HCl溶解介質中測量維持在37. 0+0. 5°C和用葉片式攪拌器在IOOrpm的速度下攪拌。完好的(·片)和經碾壓的(▲)微粒的釋放特性在圖6中進行了比較。二者的釋放特性是相似的並且擁有根據歐洲藥典得到的62%的相似係數。值得注意的是，只有少於10%的微粒被破壞了。經過碾壓試驗的微粒仍然保持他們的控釋特性。實施例2鹽.酸羥嗎啡酮片劑的製備
片劑的製備將11. Og在上述實施例(階段2)中製備的延遲且控釋的微粒與8. Og聚氧乙烯醚 (來自DOW的Sentry Polyox WSR. 303)(用上述方法使用150 μ m和300 μ m的篩進行篩
分，所得級分的尺寸分布為150 μ m至300 μ m), 2. Og輕丙基甲基纖維素(來自Colorcon的 Methocel K15M EP), 12. Og 甲基纖維素(Methocel. A15LV,來自 Colorcon), 24. Og 微晶纖
維素(Avicel PH301，來自 FMC)，24. Og 甘露醇(Pearlitol SD 200，來自 Roquette)，40g 纖維素微粒(來自Asahi Kasei)和I. Og硬脂酸鎂混合。通過使用Korsch XPl液壓機來將所得混合物製成約611mg直徑12mm的環形片劑。施加到混合物的壓縮力為25kN。這樣製成的片劑具有約為97N的硬度。連續暴露條件下的釋放特性上述製備的片劑的體外釋放特性是通過UV光譜法測定的。首先在900ml的O. IN 的HCl溶解介質中維持在37. 0±0. 5°C和用葉片式攪拌器在IOOrpm的速度下攪拌2小時， 然後調整PH值和鹽分介質，使其處於pH7. 4的O. 05M的磷酸鉀緩衝介質中。圖7中，所得片劑的溶解特性與根據實施例I製備的完好的微粒的溶解特性 (■K·)進行了比較。二者的溶解特性是相似的，具有根據歐洲藥典得到的58%的相似係數。片劑的碾壓根據實施例2得到的片劑，對應於20mg劑量的鹽酸羥嗎啡酮，被加入250ml的耐熱玻璃研缽用耐熱研杵研磨碾壓50轉(也就是約I分鐘)。碾壓方法如上所述。完好的和經碾壓的片劑的溶解特性上述製備的完好的片劑和經碾壓的同樣的片劑的體外釋放特性通過UV光譜測量。測量條件為900ml的O. IN的HCl維持在37. 0±0. 5°C和用葉片式攪拌器在IOOrpm的速度下攪拌。完好的(*)和經碾壓的(▲)片劑的溶解特性在圖8中進行了比較。約10% 的微粒被破壞。其他的微粒仍然保持他們的控釋特性。二者的溶解特性擁有61%的根據歐洲藥典得到的相似係數。用於注射的提取的體外測試上述製備的鹽酸羥嗎啡酮片劑被使用250ml的耐熱玻璃研缽以及耐熱研杵研磨碾壓50轉(即約I分鐘)。IOml自來水倒在所得粉末上。然後使用磁力攪拌器將分散液攪拌10分鐘。用IOml的注射器抽取分散液大於5分鐘的時間，注射器的針頭為27G的，且用棉球堵住尖端。被抽進注射器的液體數量小於O. 1ml，相當於小於產生的提取液的體積的1%。實施例3鹽.酸羥嗎啡酮的明膠膠囊的製備明膠膠囊的製備13. 8g在實施例1(階段2)製備的控釋微粒與10. Og聚氧乙烯醚((Sentry Polyox WSR 303，來自D0W，預先使用150 μ m和300 μ m的篩子進行篩分，所得級分的尺寸分布為 150 μ m 至 300 μ m)，50. Og 纖維素微粒(來自 Asahi Kasei)，O. 8g 娃膠(AerosiI 200,來自 Evonik), O. 4g硬脂酸鎂混合。所得混合物被用來製備O型明膠膠囊，所述膠囊包含300mg 混合物，即20mg劑量的鹽酸羥嗎啡酮。
23
明膠膠囊的碾壓根據實施例3獲得的明膠膠囊的成分使用250ml的耐熱玻璃研缽以及耐熱研杵研磨碾壓50轉(即約I分鐘)。完好的和經碾壓的明膠膠囊的溶解特性上述製備的完好的明膠膠囊和經碾壓的同樣成分的明膠膠囊的體外溶解特性通過UV光譜儀測量。測量條件為900ml的O. IN的HCl溶解介質維持在37. 0±0. 5°C和用葉片式攪拌器在IOOrpm的速度下攪拌。完好的明膠膠囊(*)和經碾壓的明膠膠囊(▲)的溶解特性在圖9中進行了比較。約10%的微粒被破壞了，其他的微粒仍然保持它們的控釋特性。二者的釋放特性擁有56%的根據歐洲藥典得到的相似係數。用於注射的提取的體外測試上述製備的鹽酸羥嗎啡酮明膠膠囊被使用250ml的耐熱玻璃研缽以及耐熱研杵碾壓50轉(即約I分鐘)。IOml自來水倒在所得粉末上，然後使用磁力攪拌器將分散液攪拌10分鐘。用IOml的注射器抽取分散液大於5分鐘的時間,注射器的針頭為27G的,且用棉球堵住尖端。被抽進注射器的液體數量小於O. 6ml，相當於小於產生的提取液的體積的6%。實施例4鹽.酸羥嗎啡酮明膠膠囊的製備明膠膠囊的製備13. 8g實施例1(階段2)製備的控釋微粒與10. Og聚氧乙烯醚((Sentry Polyox WSR 303，來自D0W，預先使用150μπι和300 μ m的篩進行篩分，所得級分的尺寸分布為 150 μ m 至 300 μ m), 25. Og 陽離子交換樹脂(Amberlite IR69F,來自 Rohm & Haas,預先乾燥，碾壓，用150μηι和300 μ m的篩進行篩分,所得級分的尺寸分布為150μηι至300 μ m), 50. Og 纖維素微粒(來自 Asahi Kasei), I. Og 娃膠(Aerosil 200,來自 Evonik), O. 5g 硬脂酸鎂混合。所得混合物被用來製備O型明膠膠囊，所述膠囊包含401mg混合物，即20mg 劑量的鹽酸羥嗎啡酮。明膠膠囊的碾壓根據實施例4獲得的明膠膠囊的成分使用250ml的耐熱玻璃研缽以及耐熱研杵研磨碾壓50轉(即約I分鐘)。完好的和經碾壓的明膠膠囊的溶解特性上述製備的完好的明膠膠囊和經碾壓的同樣成分的明膠膠囊的體外溶解特性通過UV光譜儀測量。測量條件為900ml的O. IN的HCl溶解介質維持在37. 0±0. 5°C和用葉片式攪拌器在IOOrpm的速度下攪拌。完好的明膠膠囊(·片)和經碾壓的明膠膠囊的溶解特性在圖10中進行了比較。僅有15%劑量的包含在明膠膠囊中的鹽酸羥嗎啡酮能夠即時可用。其他的微粒保存完好並且保持它們的控釋特性。用於注射的提取的體外測試根據實施例4獲得的鹽酸羥嗎啡酮明膠膠囊的成分使用250ml的耐熱玻璃研缽以及耐熱研杵碾壓50轉(即約I分鐘)。IOml自來水倒在所得粉末上，然後使用磁力攪拌器將分散液攪拌10分鐘。用IOml的注射器抽取分散液大於5分鐘的時間,注射器的針頭為 27G的，且用棉球堵住尖端。
被抽進注射器的液體數量小於O. 6ml，相當於小於產生的提取液的體積的6%。用於口服法的提取的體外測試包含20mg劑量的鹽酸羥嗎啡酮的根據實施例4製備的明膠膠囊被加入250ml的耐熱玻璃研缽用耐熱研杵研磨碾壓50轉(也就是約I分鐘)。碾壓過的粉末被提取且加入已倒入IOOml自來水的125ml的聚乙烯瓶中。聚乙烯瓶用帶螺紋的瓶蓋蓋上，其中的分散液在環境溫度下在45°C和轉速為30rpm的傾斜轉盤上搖動7小時，然後在環境溫度下使分散液靜置在蓋上的聚乙烯瓶中。2份3ml的分散液分別在碾壓的粉末與IOOml提取液接觸 7小時和24小時後被取出，然後用O. 45 μ m的Acrodisc: 過濾器過濾，再用HPLC液相色譜分析。溶解於提取液(自來水)中的鹽酸羥嗎啡酮佔加入IOOml提取液中的20mg碾壓過的鹽酸羥嗎啡酮的百分比被列在下表中。在明膠膠囊中組分被分散在分散液中24小時候後，根據上述方法製備的明膠膠囊和上述碾壓方法碾壓的明膠膠囊中，僅有12%劑量的明膠膠囊中的鹽酸羥嗎啡酮 (20mg)，即2. 4mg鹽酸羥嗎啡酮能夠立刻得到。
權利要求
1.至少一種活性成分控釋的固體口服藥物劑型，所述固體藥物口服劑型至少包括含有所述活性成分的微粒和至少一種獨立於所述活性成分的微粒的稠化劑，其特徵在於，所述微粒具有在100到600微米之間的平均直徑，且所述微粒由至少含有所述活性成分的核芯形成且被至少一個包衣層包覆，-所述核芯由至少含有所述活性成分的層所覆蓋的載體顆粒形成，-所述的包衣層由下列材料組成-至少一種水不溶性的聚合物A，相對於所述包衣的總重量，所述聚合物A以重量計的含量為25-70% ；-至少一種聚合物B，該聚合物B不溶於pH值小於5的水且溶於pH大於7的水，相對於所述包衣的總重量，所述聚合物B以重量計的含量為30-75% ;以及-至少一種增塑劑，相對於所述包衣的總重量，所述增塑劑以重量計的含量為0-25%，-所述聚合物A和聚合物B的重量比聚合物B/聚合物A介於O. 25和4之間，以及-所述包衣層以重量計佔所述微粒的總重量的至少35 %。
2.如上述權利要求所述的固體口服藥物劑型，其中，所述活性成分的微粒是抗碾壓的。
3.如權利要求I或2所述的固體口服藥物劑型，其中所述活性成分的微粒的包衣含有滑石，相對於所述包衣的總重量，所述滑石以重量計的含量為小於30%，優選地小於20%， 優選地小於10%，更優選地小於5%，甚至完全不含有滑石。
4.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述微粒的包衣由所述材料形成的單層組成。
5.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，布置在所述微粒表面上的包衣的以相對於所述的微粒的總重量的重量百分比計的含量為35-60%，優選為 40% -55%，更優選為 45% -55%。
6.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，布置在所述微粒表面上的包衣是通過在流化床中將至少包含所述聚合物A和B的溶液噴射到細粒上而獲得的， 所述細粒是通過將至少包含所述活性成分的層施加到載體顆粒的表面獲得的。
7.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，聚合物A選自乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸纖維素、(甲基)丙烯酸銨共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯以及其混合物。
8.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述微粒的包衣含有的所述聚合物A的以相對於包衣總重量的重量百分比計的含量為30% -65%，優選為 35% -60%，更優選為35% -55%，更優選為35% -50%。
9.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述聚合物B選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物及其混合物。
10.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述微粒的包衣含有的所述聚合物B的以相對於包衣總重量的重量百分比計的含量為30% -70%，優選地為 35% -65%，更優選為 35% -60%。
11.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述微粒的包衣是通過至少一種混合物來形成的，所述混合物至少包括乙基纖維素、或乙酸丁酸纖維素、或甲基丙烯酸銨共聚物、或其混合物作為聚合物A，以及至少包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或其混合物作為聚合物B。
12.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述包衣包括重量比聚合物B/聚合物A在O. 3和4之間的所述聚合物A和聚合物B，優選地該重量比在O. 4和 2之間，更優選地在O. 5和2之間，更優選地在O. 75和I. 5之間。
13.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述載體顆粒的平均直徑不大於300微米，優選地在50到250微米之間，更優選地在70到150微米之間。
14.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，被包覆的所述微粒的平均直徑在150-350微米之間，優選地在200到300微米之間，更優選地在250到300微米之間。
15.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述稠化劑是微粒的形式，該微粒不同於控釋的活性成分的微粒。
16.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述稠化劑選自-聚丙烯酸，特別是卡波姆；-聚亞烷基二醇，如聚乙二醇；-聚亞烷基氧化物，如聚乙烯氧化物或聚氧乙烯；-聚乙烯吡咯烷酮；_明膠；-多糖，優選地選自海藻酸鈉、果膠、瓜爾膠、黃原膠、角叉菜膠、結冷膠、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素；-及其混合物。
17.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述稠化劑為聚氧乙烯，特別是具有高分子量的聚氧乙烯，且更特別是具有平均分子量為lOOOOOOg/mol至 8000000g/mol的聚氧乙烯。
18.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述活性成分選自安非他明、止痛劑、抗肥胖製劑、抗抑鬱劑、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、抗焦慮藥物、巴比妥酸鹽、苯並二氮、催眠藥、麻醉藥、精神抑藥物、精神興奮劑和精神藥物，該麻醉藥尤其是阿片類藥物。
19.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述活性成分是麻醉藥，更具體地選自氧可酮、氧嗎啡酮、氫嗎啡酮、氫可酮、曲馬多、以及其在藥學上可以接受的鹽。
20.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述的固體口服藥物劑型表現為片劑或明膠膠囊的形式。
21.如上述權利要求中的任一項所述的固體口服藥物劑型，其中，所述固體口服藥物劑型包括至少一微粒形式的螯合劑，該微粒與活性成分的微粒不同。
22.如權利要求21所述的固體口服藥物劑型，其中，所述螯合劑選自-十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；-季銨鹽類，尤其是十四烷基三甲基溴化銨或苄索氯銨；-根據活性成分的極性，當溶液中的活性成分為陽離子時，強酸性陽離子交換樹脂，或當溶液中的活性成分為陰離子時，則強鹼性陰離子交換樹脂，以及其混合物，且具體地，當溶液中的活性成分是陽離子形式時，所述螯合劑選自-強酸性陽離子交換樹脂，如苯乙烯和二乙烯基苯的磺酸化共聚物，以及 -弱酸性陽離子交換樹脂，如甲基丙烯酸和二乙烯基苯的交聯共聚物或它們的鹽。
全文摘要
本發明涉及實現至少一種活性成分控釋的固體口服藥物劑型，其至少包括含有所述活性成分的微粒和至少一種獨立於活性成分的微粒的稠化劑，其特徵在於所述微粒平均直徑的範圍為100到600微米，其由至少含有所述活性成分的核芯形成且被至少一個包衣層包覆，所述核芯由至少含有所述活性成分的層所覆蓋的載體顆粒形成，所述的包衣層由下列材料組成至少一種水不溶性的聚合物A，相對於所述包衣的總重量，其以重量計的含量為25-70％；至少一種聚合物B，其不溶於pH值小於5的水且溶於pH大於7的水，相對於所述包衣的總重量，其以重量計的含量為30-75％；至少一種增塑劑，相對於所述包衣的總重量，其以重量計的含量為0-25％，所述聚合物A和聚合物B的重量比聚合物B/聚合物A是介於0.25和4之間，以及所述包衣層以重量計佔所述微粒的總重量的至少35％。
文檔編號A61K31/485GK102596181SQ201080046817
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月15日 優先權日2009年10月16日
發明者凱薩琳·卡斯唐, 安妮-索菲·達維奧·韋內 申請人:弗拉梅技術公司