用作趨化因子受體抑制劑的哌啶基哌嗪衍生物的製作方法

2023-05-31 02:44:41

專利名稱：：用作趨化因子受體抑制劑的哌啶基哌嗪衍生物的製作方法用作趨化因子受體抑制劑的哌^哌噪衍生物發明領域本發明涉及用作趨化因子受體特別是CCR5受體選擇性抑制劑的哌啶基哌溱化合物，包含本發明化合物的藥用組合物和用本發明化合物進行治療的方法。本發明還涉及聯合本發明的一種或多種化合物和一種或多種抗病毒或其它藥物用於治療人免疫缺陷病毒與其它藥物聯用治療實體器官移#_排斥、移植物抗宿主病(graftv.hostdisease)、關節炎、類風溼性關節炎、腸炎、特應性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態反應或多發性硬化症。發明背景毫無疑問，獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)的病原體HIV引起了全球健康危機。最近在藥物治療方面的進展成功地減緩了AIDS的發展，但仍需要發現更安全、更有效而更經濟的方式來控制該病毒。據報導，CCR5(CC趨化因子受體5)基因在抵抗HIV感染方面起著一定的作用。病毒通過與細^^受體CD4和次級趨化因子輔受體分子的相互作用附著在靶細胞膜上而開始HIV感染，通過複製繼續進行感染，受感染的細胞通過血液和其它組織傳播。趨化因子受體有許多種，但是對於被認為是感染早期在體內複製的關鍵性致病林的巨p藍細胞親和性HIV，HIV進入細胞所需的主要趨化因子受體為CCR5。因此，幹預病毒受體CCR5和HIV間的相互作用可阻滯HIV進入細胞。本發明涉及為CCR5拮抗劑的小分子。據報導，CCR5受體在炎性疾病如關節炎、類風溼性關節炎、特應性皮炎、牛皮辨、哮喘和變態反應中介導細胞轉移。該受體的抑制劑預計可有效治療這些疾病，並可治療其它炎性疾病或病症如腸炎、多發性硬化症、實體器官移植排斥和移植物抗宿主病。美國專利5,883，096、6,037,352、5,889,006、5，952,349、和5,977,138公開了為毒蕈>威拮抗劑的哌啶4汙生物可有效治療認知障礙如Alzheimer's病。美國專利6,387,930、6,602,885和6,391,865;PCT公開WO2000/66558、孤2000/66559、孤02/079194、豐03/69252、WO03/020716、M}04/056770;歐洲專利公開EP1421075;和美國專利公開US2004/0092745和US2004/0092551以及2003年11月3日提交的序列號為60/516，954的美國臨時申請中公開了用作CCR5受體拮抗劑的化合物。2002年10月17日公開的PCT公開WQ2002/081449(R.Albertetal)公開了用作趨化因子受體抑制劑的特定的二哌啶基衍生物。A-M.Vandammeetal.,AntiviralChemistry&Chemotherapy,9:187-203(1998)中公開了目前的人HIV-1感染的臨床治療，其包括至少三種藥物聯用或所謂的高活性抗逆轉錄病毒療法(HighlyActiveAntiretroviralTherapy)("HAART")。HAART涉及核苷逆轉錄酶抑制劑("NRTr)、非-核普逆轉錄酶抑制劑("NNRTI")和HIV蛋白酶抑制劑("PI")的不同聯用方法。在配合治療的未接受過藥物治療的患者中(Incompliantdrug-naivepatients),HAART可有效降低死亡率和HIV-1向AIDS的發展。但是，這些多重藥物療法無法消除HIV-l,且長期治療通常會導致多重藥物耐藥。發展新型藥物療法以提供更好的mv-i治療仍然要優先考慮。發明簡述本發明提供了作為CCR5受體拮抗劑的新型化合物，製備這些化合物的方法，包含一種或多種這些化合物的藥用組合物以及治療、預防或減輕一種或多種與CCR5受體相關的疾病的方法。本發明的一個方面涉及由結構式IA表示的化合物formulaseeoriginaldocumentpage18式IA或其藥學可接受鹽、溶劑合物或酯；其中R'選自R9-苯基、R、吡啶基、R9-噻吩基(thiophenyl)、R、萘基和formulaseeoriginaldocumentpage18R2選自H和烷基；W選自H、烷基、烷氧基烷基-、環烷基、環烷基烷基-、基、R、芳基烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基烷基-;或R2和R3—起為=0、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7獨立選自H和烷基；R、芳R8選自formulaseeoriginaldocumentpage182或3個獨立選自下列的取代基H、閨素、烷基、烷-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-R9為1氧基、-CFN(R18)(R19);Rw選自H和烷基；R"選自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基、R、雜芳基-、烷碁、烷基-S(Cy-、環烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、雜芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R、芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12為H、烷基、氟烷基-、環烷基烷基-、羥基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R")(R")-C(0)-烷基-;RB和R"獨立選自H、烷基和環烷基，或R'3和R14—起為(C2-C6)亞烷基並與連接它們的氮原子形成環；R'5和R"獨立選自烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-003;R17選自R加0-、H2N4pR2GR21N-;R"和R"獨立選自H和烷基；R"選自烷基、囟代烷基、環烷基、雜環基、芳烷基、烷基芳基、芳基和雜芳基；R"選自H、烷基、氟-烷基-、R、芳基烷基-、R、雜芳基-、烷基、烷基-3(02)-、環烷基-S(02)-、氟烷基-3(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、雜芳基-s(cg-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0，1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。本發明的另一方面涉及分離或純化形式的化合物，所述化合物由結構式IB表示R2R3式IB或其藥學可接受鹽、溶劑合物或酯；其中R'選自R9-苯基、R、吡啶基、R9-p塞吩基、R、萘基和R2選自H和烷基；113選自H、烷基、烷氧基烷基-、環烷基、環烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基烷基-;或R2和R3—起為-O、=NOR12或-N-N(R13)(1114》R4、R5、R6和R7獨立選自H和烷基；R8選自119為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、面素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);R"選自H和烷基；R"選自H、烷基、氟烷基-、119-芳基烷基-、R、雜芳基-、烷基、烷基-S(02)-、環烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、119-芳基-3(02)-、R、雜芳基-S(0》-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12為H、烷基、氟烷基-、環烷基烷基-、羥基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R，(R，-C(0)-烷基-;1113和1114獨立選自H、烷基和環烷基，或R。和R"—起為(CVCJ烷基並與連接它們的氮原子形成環；R"和R"獨立選自烷基、卣素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-(^^3;R17和R18獨立選自H和烷基；Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。式IA或式IB的化合物可用作CCR5抑制劑並可用於治療和預防與CCR5和人免疫缺陷病毒有關的疾病。在一個實施方案中，本發明公開了由結構式IA或IB表示的哌啶基哌溱化合物，或其藥學可接受鹽、溶劑合物或酯，其中各個部分如上所述。在另一實施方案中，對於結構式IA，R2選自H和(C,-C6)烷基；R3選自H、(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基(CVQ)烷基-、(C3-C,。)環烷基、(C3-q。)環烷基(C,-C6)烷基-、R9-芳基、R9-芳基(C,-Q)烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基(C,-Q)烷基-;或R2和R3—起為=0、=N(OR12:^=N-N(R13)(R14);R4、R5、116和117獨立選自H和(C廣Q)烷基；R8選自RQ為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、滷素、(C廣C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);111選自H和(C廣Q)烷基；發明詳迷R"選自H、(C廣Q)烷基、氟(C廣C6)烷基誦、R9-芳基(C廣C6)烷基、R、雜芳基-、(C,-Q)烷基、(C廣Q)烷基-S(02)-、(CVC6)環烷基-S(02)匿、氟(C廣Q)烷基鄰2)國、R9-芳基-S(02>、R9-雜芳基鄰2)-、N(Ri8)(R19)-S(02)-、(CVQ)烷基-C(O)-、(CVC8)環烷基-C(0)-、氟(C廣C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C廣Q)烷基-NH-C(O)-和R、芳基-NH-C(O)畫；R12為H、(C廣C6)烷基、氟(CVQ)烷基-、(C3-C,o)環烷基(C,-Q)烷基-、羥基(C廣C6)烷基畫、(C,-C6);^基-0-(C2-C6)烷基-、(CVQ)烷基-0-C(0)-(C廣C6)烷基-或N(R'8)(R，C(0)-(CVC6)烷基誦；RU和R"獨立選自H、(C廣C6)烷基和(C3-C,。)環烷基，或R"和R"—起為(CVQ)烷基並與連接它們的氮原子形成環；R"和R"獨立選自(C廣C6)烷基、滷素、-NR18R19、-OH、-CF3、隱OCH3、-0-醯基和-003;R"選自R20O-、H2N國和R20R21N-;R'8和R"獨立選自H和(C廣C6)烷基；R2。選自(C,-C6)烷基、滷代(C,-C6)烷基、(CVC,o)環烷基、雜環基、芳基(C,-Q)烷基、(C,-Q)烷基芳基、芳基和雜芳基；R"選自H、(C廣C6)烷基、氟國(CVQ)烷基-、R9-芳基(CVC6)烷基匿、R、雜芳基-、(C廣Q)烷基、(C,-C6)烷基-S(02)陽、環(CVC6)烷基-S(02)-、氟(C,-Q)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-雜芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、(C廣C6)烷基隱C(0)-、(C3-Q)環烷基-C(0)-、氟(C廣C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C廣C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-麗-C(O)誦；Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。在另一實施方案中，對於結構式IB的化合物，R2選自H和(CVQ)烷基；R3選自H、(C廣Q)烷基、(CVC6)烷氧基(CVQ)烷基-、(CVCw)環烷基、(CVCJ環烷基(CVC6)烷基畫、R9-芳基、R9-芳基(C廣C6)烷基陽、R、雜芳基和R、雜芳基(CVq)烷基-;或R2和R3—起為=0、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7獨立選自H和(C,-C6)烷基；R8選自W為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、滷素、(C廣Q)烷基、(C廣C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);R'o選自H和(C,-Q)烷基；R"選自H、(C廣Q)烷基、氟(C廣C6)烷基畫、R9-芳基(C,-C6)烷基-、R9-雜芳基-、(C「C6)烷基、(C廣C6)烷基-S(02)-、(CVC6)環烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-雜芳基-S(02)-、N(R17)(R18)-S(02)-、(CVQ)烷基-C(O)誦、(CVC6)環烷基-C(0)-、氟(C,畫C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C廣Q)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-NH-C(O)-;R12為H、(C廣C6)烷基、氟(C廣C6)烷基-、(C3-C,。)環烷基(C廣C6)烷基-、羥基(C廣Q)烷基-、(C廣C6)烷基-0-(CVC6)烷基-、((VCe)烷基-0-C(0)-(C廣C6)烷基-或N(R'7)(R")-C(OHC廣C6)烷基-;1113和1114獨立選自H、(C廣C6)烷基和(CVC,。)環烷基，或R"和R14—起為(CVQ)烷基並與連接它們的氮原子形成環；R'5和R"獨立選自(CVC6)烷基、卣素、-NRI7R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-OCF3;R"和R"獨立選自H和(CVQ)烷基；Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。在另一實施方案中，對於結構式IA或IB的化合物，R1為R9-苯基。在另一實施方案中，對於結構式IA或IB的化合物，R'為Z為CH,Q為N。在另一實施方案中，對於結構式IA或IB，R2為氫，R3選自(C廣Q)烷基、(CVQ)烷氧基(CVC6)錄基-和R、芳基。除了在所述式中對取代基Rs的定義不同，本發明所用結構式IA、IB和IC為相同的。除非另有說明，如上所用並貫穿該公開的下面的術語應被理解為具有下面的意義"患者"包括人和動物。"哺乳動物"是指人和其它哺乳動物。"烷基"是指脂肪烴基，其可為直鏈或支鏈的，鏈上包含約1-約20在另一實施方案中對於結構式IA或IB,其中R'為個碳原子。更優選的烷基鏈上包含約1-約6個碳原子。支鏈或分支是指直鏈烷基鏈上連有一個或多個低級烷基如曱基、乙基或丙基。"低級烷基"是指鏈上具有約1-約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈的。烷基可為未取代的或任選^皮一個或多個相同或不同的各自獨立選自下列的取代基取代卣素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、->^(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。當使用時，"烷基"還包括二價烷基，即"亞烷基"基團，通過除去烷基上的氫原子而得到。亞烷基的實例包括亞曱基(-CI^-)、亞乙基(-CH2CfV)、亞丙基(-CgH6-)等，使用時包括直鏈和支鏈結構。"烯基"是指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂肪烴基，其可為直鏈或支鏈的，鏈上包含約2-約15個碳原子。優選的烯基鏈上具有約2-約12個碳原子；更優選的烯基鏈上具有約2-約6個碳原子。支鏈的是指直鏈烯基鏈上連有一個或多個低級烷基如曱基、乙基或丙基。"低級烯基"是指直鏈或支鏈的鏈上具有約2-約6個碳原子的烯基。術語"取代烯基"是指可被一個或多個相同或不同的各自獨立選自下列的取代基取代的烯基卣素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基"是指包含至少一個碳-碳叄鍵的鏈上具有約2-約15個碳原子直鏈或支鏈脂肪烴基。優選的炔基具有約2-約12個碳原子；更優選的炔基鏈上具有約2-約4個碳原子。支鏈的是指直鏈炔基鏈上連有一個或多個低級烷基如曱基、乙基或丙基。"低級炔基"是指鏈上具有約2-約6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。炔基可為未取代的或任選被一個或多個相同或不同的各自獨立選自烷基、芳基和環烷基的取代基取代。"芳基"是指包含約6-約14個碳原子，優選約6-約10個碳原子的芳香性單環或多環環系。芳基可任選被一個或多個可相同或不同的如上所定義的"環系取代基"取代。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。"雜芳基"是指包含約5-約14個環原子優選約5-約10個環原子的芳香性單環或多環環系，其中一個或多個環原子為不為碳的元素，如氮、氧或硫，單獨的或混合的。優選的雜芳基包含約5-約6個環原子。"雜芳基"可任選被一個或多個可相同或不同的如上所定義的"環系取代基"取代。雜芳基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子為環原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡溱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異嚼唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡。桊基、噠嗪基、喹喔啉基、酞。秦基、羥吲哚基(oxindolyl)、咪唑並[l，2-a]吡啶基、咪唑並[2,卜b]噻唑基、苯並呋咱基、巧l哚基、氮雜"l哚基、苯並咪唑基、革並噻吩基、喹淋基、咪唑基、p塞汾並吡"定基、喹唑啉基、p塞吩並嘧啶基、吡咯並吡咬基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯並噻唑基等。術語"雜芳基"還指部分飽和的雜芳基部分如四氫異查啉基、四氫喹啉基等。"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前所述。優選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括千基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基與母體部分相連。"烷基芳基"是指烷基-芳基-基團，其中烷基和芳基如前所述。優選的烷基芳基包含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實例包括甲苯基。通過芳基與母體部分相連。"環烷基"是指包含約3-約10個碳原子優選約5-約10個碳原子的非芳香性單-或多環環系。優選的環烷基環包含約5-約7個環原子。環烷基可任選:一個或多個可相同或不同的如上所定義的"環系取代基"取代。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基(decalinyl)、降水片基(norbomyl)、金剛烷基等，以及部分飽和的基團如茚滿基、四氫萘基等。"滷素"是指氟、氯、溴或碘。^阮選為氟、氯和溴。"環系取代基"是指連在芳香性或非芳香性環系上的如置換環系上的有效氫的取代基。環系取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、滷素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C—NH)-NH(烷基)、Y,Y2N-、Y,Y2N-坑基-、Y,Y2NC(0)-、Y,Y2NS02-和-S02NY,Y2，其中Y,和Y2可相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳烷基。"環系取代基"還可指同時置換兩個相鄰碳原子上的兩個有效氬(每個碳上一個氫)的單個部分。這種部分的實例為亞甲二氧基、亞乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成的部分如"雜環基"是指包含約3-約10個環原子優選約5-約10個環原子的非芳香性飽和單環或多環環系，其中環系上的一個或多個原子為不為碳的元素，如氮、氧或硫，單獨的或混合的。環系上沒有相鄰的氧和/或硫原子存在。優選的雜環基包含約5-約6個環原子。雜環基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基環上的任何-NH可以受保護形式存在如為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；這些保護也被認為是本發明的一部分。雜環基可任選被一個或多個相同或不同的如本文定義的"環系取代基"取代。雜環基上的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物/或S,S-二氧化物。合適的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二氧六環基、四氫呋喃基、四氫p塞吩基(tetrahydrothiophenyl)、內醯胺、內酯等。應該注意，本發明的包含雜原子的環系在與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，以及在與其它雜原子相鄰的碳原子上沒有N或S基團。因此，如在下面的環中在本發明的特定實施方案中被認為是等同的。"炔基烷基"是指炔基-烷基-基團，其中炔基和烷基如前所述。優選的炔基烷基包含低級炔基和低級烷基。通過烷基與母體部分相連。合適的炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。"雜芳烷基"是指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前所述。優選的雜芳烷基包含低級烷基。合適的雜芳烷基的非限制性實例包括吡咬基曱基和*啉-3-基曱基。通過烷基與母體部分相連。"羥基烷基"是指HO-烷基-基團，其中烷基如前面所定義。優選的羥基烷基包含低級烷基。合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥沒有-OH與2和5位的碳直接相連。還應注意，互變異構形式如下面的部分:基甲基和2-羥基乙基。"醯基"是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團如前所述。通過羰基與母體部分相連。優選的醯基包含低級烷基。合適的醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基和丙醯基。"芳醯基"是指芳基-C(O)-基團，其中芳基如前所述。通過羰基與母體部分相連。合適的芳醯基的非限制性實例包括苯曱醯基和1-萘甲醯基。"烷氧基"是指烷基-O-基團，其中烷基如前所述。合適的烷氧基的非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分相連。"芳基氧基"是指芳基-O基團，其中芳基如前所述。合適的芳基氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分相連。"芳烷基氧基"是指芳烷基-o-基團，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷基氧基的非限制性實例包括苄氧基和1-或2-萘曱氧基。通過醚氧與母體部分相連。"烷硫基"是指烷基-S-基團，其中烷基如前所述。合適的烷硫基的非限制性實例包括甲碌^基和乙碌l基。通過硫與母體部分相連。"芳基硫基"是指芳基-S-基團，其中芳基如前所述。合適的芳基硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分相連。"芳烷硫基"是指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷硫基的非限制性實例為節硫基。通過^危與母體部分相連。"烷氧基羰基"是指烷基-O-CO-基團。合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分相連。"芳基氧基羰基"是指芳基-O-C(O)-基團。合適的芳基氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基與母體部分相連。"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-o-c(o)-基團。合適的芳烷氧基羰基的一—限制性實例為苄氧基羰基。通過羰基與母體部分相連。"烷基磺醯基"是指烷基-s(cg-基團。優選其中烷基為低級烷基的基團。通過磺醯基與母體部分相連。"芳基磺醯基"是指芳基-s(cy-基團。通過磺醯基與母體部分相連。術語"取代的"是指指定原子上的一個或多個氫被選自指定基團置換，條件是不超過指定原子在存在環境下的正常效價，且所述取代會產生穩定的化合物。僅在所述組合可產生穩定化合物的情況下才可允許取代基和/或變量的組合。"穩定化合物"或"穩定結構"是指穩定性足以經受從反應混合物中^皮分離至有用程度的純度並可被製成有效治療藥物的化合物。術語"任選被取代"是指任選被特定的基團、基(radicals)或部分取代。對於化合物來說，術語"分離的"或"分離形式的"是指從合成過程或天然原料或其混合物中被分離後的所述化合物的物理狀態。對於化合物來說，術語化合物"純化的"或"純化形式的"或"分離和純化形式的"是指經歷純化過程或本文描述的或熟練技術人員眾所周知的過程後得到的純度足以被本文描述的或熟練技術人員眾所周知的標準分析技術鑑定的所述化合物的物理狀態。應注意，在本文的正文、方案、實施例和表中的任何具有未滿足效價的碳和雜原子被假定具有足夠數目的氫原子來滿足其效價。當化合物的官能團被成為"受保護的"，這是指該基團處於被修飾形式以便在所述化合物進行反應時不會在受保護的位點發生不需要的副反應。本領域的普通技術人員通過參考標準教科書如T.W.Greeneetat,ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991),Wiley,NewYork會了解合適的保護基團。當任何變量(如芳基、雜環、F^等)在任何結構或式I中出現不止一次時，其每次出現時的定義獨立於其每次在其它情況下出現時的定義。本文所用術語"組合物"包括包含特定量的特定組分的產品和直接或間接得自以特定量的特定成分的組合物的產品。本文還涉及本發明化合物的前藥和溶劑合物。本文所有所用術語"前藥"是指藥物前體化合物，當給予受試者時，其通過代謝或化HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries牙口BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中討論了前藥，兩者都通過引用併入本文。"溶劑合物"是指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及各種程度的離子和共價鍵，包括氫鍵。在某些例子中，溶劑合物和被分離，如當一個或多個溶劑分子結合在晶狀固體的晶格中時。"溶劑合物"包括溶液相和可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性的實例包括乙醇合物、曱醇合物等。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑合物。本發明的藥學可接受酯包括以下基團(1)通過羥基的酯化作用得到的羧酸酯，其中酯基團羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(如乙醯基(acetyl)、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳基氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(如任選被卣素、Cw烷基，或Cw烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺醯基(如甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(如L-纈氨醯基或L-異亮氨醯基)；(4)磷酸酯，和(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯還可進一步被酯化，如被醇或其反應性衍生物或被2,3-二(Q—24)醯基丙三醇。"有效量"或"治療有效量"是指本發明化合物或組合物有效抑制上述疾病從而產生所需治療、緩解、抑制和預防作用的量。式IA或IB的化合物可形成鹽，這也包含在本發明的範圍內。除非另有說明，本文所用術語"鹽"是指與無機和/或有機酸形成的酸性鹽以及與無機和/或有機鹼形成的鹼性鹽。此外，當式I化合物同時包含》鹹性部分如^f旦不限於吡咬或咪唑和酸性部分如但不限於羧酸時，其可形成兩性離子("內鹽")，這也包含在本文所用術語"鹽"的範圍內。儘管其它鹽也可能有效，但優選藥學可接受(即無毒的、生理學可接受的)鹽。式I化合物可通過如將式I化合物與一定量如等量的酸或石鹹在介質如其中所述鹽可以沉澱的介質中或水性介質中反應然後進行凍幹而形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽等。jt匕夕卜，P.Stahletal,CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217;Andersonetal,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;和TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,\Vashington，D.C.ontheirwebsite)中討論了通常被認為適於從鹼性藥用化合物形成藥學有效鹽的酸。這些公開都通過引用併入本文。鹼性鹽的實例包括銨鹽；鹼金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽；鹼土金屬鹽如4丐和鎂鹽；與有機鹼(如有機胺)的鹽如與二環己基胺、叔丁基胺的鹽；和與胺基酸的鹽如精氨酸、賴氨酸等的鹽。含N的鹼性基團可被下列試劑季銨化如低級烷基卣化物(如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和捵化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基和二丁基硫酸鹽)、長鏈卣化物(如癸基、月桂基和硬脂醯基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基滷化物(如千基和苯乙基溴化物)等。所有這些酸鹽和鹼鹽都為本發明範圍內的藥學可接受鹽，且為了本發明的目的，酸和鹼鹽應與相應的化合物的游離形式等量。本發明的一種或多種化合物還可為或任選被轉化為溶劑合物形式。溶劑合物的製備方法通常為已知的。因此，如M.Cairaetal,J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)描述了抗真菌藥物氟康唑的乙酸乙酯和水的溶劑合物的製備。在E.C.vanTonderetal,AAPSPharmSciTech.,5(1),article12(2004);和A.L.Binghametal,Chem.Commun.,603-604(2001)中描迷了類似的溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的製備方法。典型的、非限制性方法包括在高於室溫下將本發明化合物溶於需要量的所需溶劑沐機溶劑或水或其混合物)中，以足以形成結晶的速率冷卻溶液，然後通過標準方法分離結晶。分析技術，如I.R.光譜顯示溶劑合物(或水合物)晶體中存在溶劑(或水)。式IA、式IB化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可為其互變異構形式(如為醯胺或亞胺醚)。所有這些互變異構形式都為本發明的一部分。本發明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構體(如幾何異構體、旋光異構體對映異構體(甚至在沒有不對稱碳原子時也可能存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映異構形式以及位置異構體(如4-吡p定基和3-吡咬基)都在本發明的範圍內。本發明化合物的單一立體異構體可基本上沒有其它異構體或做為外消旋體的一部分或可與所有其它或選擇性的其它立體異構體的混合在一起。本發明的手性中心可為S或R構型，如IUPAC1974推薦所定義。術語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"等的使用等同於本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構他、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。式IA和IB化合物及式I化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥都包含在本發明內。式IA和IB的化合物可有效用作CCR5抑制劑，用於治療和預防與CCR5和人免疫缺陷病毒相關的疾病。它們可有效治療預防和/或減輕如下疾病如獲得性免疫缺陷症候群("AIDS")、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關節炎、類風溼性關節炎、腸炎、特應性皮炎、牛皮癬、哞喘、變態反應或多發性硬化症。因此，本發明的一個方面涉及用於治療HIV的藥用組合物，所述組合物包含式IA或式IB的化合物。本發明的又一方面涉及治療人免疫缺陷病毒的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的一種或多種式IA或IB的化合物。本發明的再一方面涉及治療下列疾病的方法實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關節炎、類風溼性關節炎、腸炎、特異性皮炎、牛皮癬、哞喘、變態反應或多發性硬化症，所述方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的一種或多種式IA或IB的化合物。本發明的再另一方面涉及治療人免疫缺陷病毒的方法，所述方法包括聯合給予需要該治療的患者一種或多種式IA或IB的化合物和一種或多種抗病毒藥物或其它在所述治療中有效的藥物。本發明的再一方面涉及治療下列疾病的方法實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關節炎、類風溼性關節炎、腸炎、特異性皮炎、牛皮痺、哮喘或變態反應，所述方法包括耳關合給予需要該治療的患者一種或多種式IA或IB的化合物和一種或多種抗病毒藥物或其它在所述治療中有效的藥物。為聯合用藥組分的CCR5和抗病毒或其它藥物可以單個劑型給藥或分開給藥。也涉及包含活性物的分開的劑型的試劑盒。這些聯用藥物的非限制性的實例包括核苷和核普酸逆轉錄酶抑制劑("NRTI"s)、非-核普逆轉錄酶抑制劑("NNRTI"s)、蛋白酶抑制劑("PI"s),其它抗病毒藥物、抗H1V治療藥物等。本文所用術語"核普和核苷酸逆轉錄酶抑制劑"是指抑制HIV-1逆轉錄酶活性的核苦和核苦酸及其類似物，所述酶可催化病毒基因組的HIV-1RNA轉化為原病毒的HIV-1DNA。通常，合適的NRTIs包括齊多夫定(AZT)，商品名為RETROVIR,得自Glaxo-WellcomeInc.,ResearchTriangle,NC27709;地達諾新(ddl),商品名為VIDEX，得自Bristol-MyersSquibbCo.,Princeton,NJ08543;扎西他濱(ddC),商品名為HIVID,得自RochePharmaceuticals,Nutley,NJ07110;司他夫定(d4T),商品名為ZERIT,得自Bristol-MyersSquibbCo.,Princeton,NJ08543;4立米夫定(3TC),商品名為EPIVIR,得自Glaxo-WellcomeResearchTriangle,NC27709;阿巴卡韋(1592U89),公開於WO96/30025,商品名為ZIAGEN,得自Glaxo-WellcomeResearchTriangle,NC27709;阿德福韋二匹伏酯[雙(POM)-PMEA]，商品名為PREVON，得自GileadSciences,FosterCity,CA94404;洛布卡韋(BMS-180194),—種核普逆轉錄酶抑制劑，公開於EP-0358154和EP-0736533,由Bristol-MyersSquibb,Princeton研製，NJ08543;BCH-10652,一種逆轉錄酶抑制劑(為BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物)，由BiochemPharma,Laval,QuebecH7V,4A7,Canada研製；恩曲他濱(emitricitabine)[(-)-FTC]，由EmoryUniversityunderEmoryUniv.授權，美國專利No.5,814,639，由TrianglePharmaceuticals,Durham研製，NC27707;P國L-FD4(也稱為p隱L-D4C,化學名為P丄-2',3'-二脫氧(&(^0乂力-5-氟-胞苷(07^(161^》，由YaleUniversity授權給VionPharmaceuticals,NewHavenCT06511;DAPD，一種。票呤核普，(-)-P-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧戊環，公開於EP0656778,由EmoryUniversity禾口UniversityofGeorgia4受片又給TrianglePharmaceuticals,Durham,NC27707;以及洛德腺苷(FddA),9國(2,3-二脫氧-2-氟-b-D-蘇-異戊烯呋喃糖基(pentofuranosyl))腺噪呤，一種酸穩定性噪呤類逆轉錄酶抑制劑，由NIH發現，由U.S.BioscienceInc.,WestConshohocken研製，PA19428。本文所用術語"非-核苷逆轉錄酶抑制劑"是指抑制HIV-1逆轉錄酶活性的非核普類化合物。通常，合適的NNRTIs包括奈韋拉平(BI-RG-587)，其商品名為VIRAMUNE,得自BoehringerIngelheim，其為RoxaneLaboratoriesColumbus的生產商，OH43216;地拉韋啶(BHAP,U-90152),其商品名為RESCRIPTOR,得自Pharmacia&UpjohnCo.,BridgewaterNJ08807;依法韋侖(DMP-266)，一種氧氮雜萘-2-酮，公開於WO94/03440,商品名為SUSTIVA，得自DuPontPharmaceuticalCo.,Wilmington,DE19880-0723;PNU-142721，一種氟吡啶-硫代嘧咬(furopyridine-thio-pyrimide),由PharmaciaandUpjohn研製,BridgewaterNJ08807;AG-1549(以前稱為Shionogi#S-l153);5-(3,5-二氯苯基)-硫基-4-異丙基小(4-吡啶基)甲基-lH-咪唑-2-基曱基碳酸酯，7i^開於WO96/10019,由AgouronPharmaceuticals,Inc.進行臨床研究，LaJoIIaCA92037-1020;MKC-442(l-(乙氧基-甲基)-5-(l-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(lH,3H)-嘧啶二酮)，由MitsubishiChemicalCo.發現，由TrianglePharmaceuticals,Durham研製，NC27707;以及(十)-紅厚殼屬植物提取物(calanolide)A(NSC-675451)和B,—種香豆素衍生物，公開於NIH美國專利No.5,489,697,授權給MedChemResearch,其共同開發(+)紅厚殼屬植物提取物A與Vita-Invest作為口服給藥產品。本文所用"蛋白酶抑制劑"是指HIV-1蛋白酶抑制劑，所述酶為病毒多蛋白前體(如病毒GAG和GAGPol多蛋白)進行溶蛋白性裂解形成在感染性的fflV-1中發現的個體功能蛋白所需的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結構、高分子量(7600道爾頓)和實質的肽特性的化合物，如CRJXIVAN(得自Merck),以及非肽蛋白酶抑制劑如VIRACEPT(得自Agouron)。通常，合適的PI包括沙奎那韋(Ro31-8959)，其硬膠嚢商品名為INVIRASE，軟膠嚢商品名為FORTOVASE，得自RochePharmaceuticals,Nutley,NJ07110-1199;利託那韋(ABT-538)，其商品名為NORVIR，得自AbbottLaboratories,AbbottPark,IL60064;茚地那韋(MK-639)，其商品名為CRIXIVAN，得自Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486-0004;nelfnavir(AG-1343)，其商品名為VIRACEPT，得自AgouronPharmaceuticals,Inc.,LaJoIIaCA92037-1020;安潑那韋(141W94),其商品名為AGENERASE，一種非肽類蛋白酶抑制劑，由VertexPharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA02139-4211研製，得自Glaxo-Wellcome,ResearchTriangle,NC的擴大使用計劃(underanexpandedaccessprogram);安潑那韋(BMS畫234475)，得自Bristol-MyersSquibb,Princeton,NJ08543(最初由Novartis,Basel,Switzerland發現)(CGP-61755);DMP-450,—種環脲，由Dupont發現，由TrianglePharmaceuticals研製；BMS-2322623,一種氮雜肽，由Bristol-MyersSquibb,Princeton研製，NJ08543,為第二代HIV-1PI;ABT-378由Abbott,AbbottPark研製，IL60064;以及AG-1549，一種口服有效的咪哇氨基甲酸酯，由Shionogi(Shionogi弁S-1153)發現，由AgouronPharmaceuticals,Inc.研製，LaJoIIaCA92037掘0。其它抗病毒藥物包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西和Yissum誦11607(YissumProjectNo.11607(Yissum第11607號項目》。羥基脲(Hydroyurea)(Droxia)為核糖核苷三磷酸酯還原酶抑制劑，其由Bristol-MyersSquibb研製，以NCI公開，所述酶與T細胞激活作用有關；在臨床前試驗中，其顯示對地達諾新的活性具有協同作用，並曾與司他夫定一起試-險。在AjinomotoEP-0142268;TakedaEP畫0176299;和Chiron的美國專利Nos.RE33653、4530787、4569790、4604377、4748234、4752585和4949314中公開了IL-2,其商品名為PROLEUKIN(阿地白介素)，得自ChironCorp.,Emeryville,CA94608-2997，為用水重新溶解並稀釋後用於IV輸注或皮下(sc)糹會藥的凍乾粉；劑量為約l-約20百萬IU/天，優選sc給藥；劑量為約15百萬IU/天。更優選sc給藥。W096/25171公開了IL-12,其得自RochePharmaceuticals,Nutley,NJ07110-1199和AmericanHomeProducts,Madison,NJ07940;劑量為約0,5微克/kg/天-約10《款克/kg/天，優選sc給藥。美國專利No.5,464,933公開了噴他夫西(DP-178,T-20),—種36-胺基酸的合成肽，由DukeUniversity授權給Trimeris，其與DukeUniversity合作研製了噴他夫西；噴他夫西通過抑制HIV-l對定向膜的融合作用而起作用。噴他夫西(3-100mg/天)與依法韋侖和2種PI—起連續sc輸注或注射給藥用於三聯療法不奏效的HIV-1陽性患者；優選100mg/天。Yissum-11607,—種以HIV-lVif蛋白為基石出的合成蛋白正在由YissumResearchDevelopmentCo.,Jerusalem91042,Israel進行臨床前試驗。利巴韋林、l-p-D-呋核亞硝脲-lH-l,2,4-三唑-3-曱醯胺得自ICNPharmaceuticals,Inc.，CostaMesa,CA;美國專利No.4,211,771中描述了其生產和製劑方法。本文所用術語"抗-HIV-l療法"是指發現的可有效單獨或作為多藥物聯合療法特別是HAART三耳關和四聯療法的一部分治療人HIV-1感染的任何抗HIV-l的藥物。通常，合適的已知抗HIV-l療法包括但不限於多藥物聯合療法如(i)至少三種選自兩種NRTIs、一種PI、第二種PI的抗HIV-l藥物；和(ii)至少兩種選自NNRTIs和PI的抗HIV-1藥物。通常，合適的HAART-多藥物聯合療法包括(a)三聯療法如兩種NRTIs和一種PI;或(b)兩種NRTIs和一種NNRTI;和(c)四聯療法如兩種NRTIs、一種PI和第二種PI或一種NNRTI。在治療未治療過的患者時，優選用三聯療法開始抗HIV-l的治療；除非對PI不耐受，優選採用兩種NRTIs和一種PL每3-6個月應監測CD4+和fflV-l-RNA血漿水平。如果病毒載量出現平臺現象(Shouldviralloadplateau),則可再加入第四種藥物如一種PI或一種NNRTI。見下表，其中進一步描述了典型的療法抗-HIV-l多藥物聯合療法A.三聯療法〗.兩種NRTIs1+—種PI22.兩種NRTIs1+—種NNRTI3B.四聯療法4兩種NRTIs+—種PI+第二種PI或一種NNRTIC.替代療法5兩種NRTI1一種^1丁15+—種PI2兩種PIs6十一種NRTI7或NNRTI3一種PI2+—種NRTI7十一種NNRTI3注釋1.下列的一種齊多夫定+4立米夫定；齊多夫定+地達"i若新；司他夫定+拉米夫定；司他夫定+地達諾新；齊多夫定+alcitabine2.茚地那韋、那非那韋、利託那韋或沙奎那韋軟膠嚢。3.奈韋拉平或地拉韋啶。4.參見A-M.VandamneetalAntiviralChemistry&Chemotherapy9:187，第193-197頁和圖1+2。5.替代方案是針對因為順應性問題或毒性而無法接受推薦療法的患者以及接受推薦療法後失敗或復發的患者。對於許多患者，兩種核苷聯合會導致HIV耐藥和臨床失敗。6.大多數據得自沙奎那韋和利託那韋(每次400mg,每曰兩次)。7.齊多夫定、司他夫定或地達諾新。本發明的另一實施方案提供了檢測患者是否已被給予下式的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage40所述方法包括檢測患者的血漿、尿、膽汁或糞樣中是否顯示有結構式IB的化合物存在的步驟。本發明的另一實施方案提供了製備由結構式IC表示的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage40式IC或其藥學可接受鹽、溶劑合物或酯；其中R'選自R9-苯基、R、吡啶基、R、噻吩基、R、萘基和formulaseeoriginaldocumentpage40R2選自H和烷基；113選自H、烷基、烷氧基烷基-、環烷基、環烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基烷基-;或R2和R3—起為-O、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7獨立選自H和烷基；R8選自formulaseeoriginaldocumentpage41W為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、卣素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);Rw選自H和烷基；R"選自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基-、R、雜芳基-、烷基、烷基-S(0》-、環烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(0》-、R、雜芳基-S(0》-、N(Rl8)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12isH、烷基、氟烷基-、環烷基烷基-、羥基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R")(R'9)-C(0)-烷基-;R"和R"獨立選自H、烷基禾口環烷基，或R"和R14—起為(C2-C6)亞烷基並與連接它們的氮原子形成環；R"和R'6獨立選自烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-OCF3;R"選自112°0-和R2。R21N-;R"和R"獨立選自H和烷基；R如選自H、烷基、離代烷基、環烷基、雜環基、芳烷基、烷基芳基、芳基和雜芳基；R"選自H、烷基、氟-烷基-、R、芳基烷基-、R、雜芳基-、烷基、烷基-S(Os)-、環烷基-8(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、雜芳基-8(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R、芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;Q和Z獨立選自CH和N;N為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH;所述方法包括將下式的胺formulaseeoriginaldocumentpage42與式R8COOH的羧酸或式R8C(0)C1的醯氯反應；其中R'-R8如式I所定義。在上述方法的一個實施方案中，R2選自H和(C廣Q)烷基；R3選自H、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6)烷基-、(CVC,。)環烷基、(C3-C,o)環烷基(C,-Q)烷基-、R、芳基、R9-芳基(C廣Q)烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基(C,-C6)烷基-;或R2和R3—起為=0、二N(OR'2)或-N-N(R'3)(R");R4、R5、R6和R7獨立選自H和(CH^)烷基；R8選自尺9為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、卣素、(CVQO烷基、(C廣C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);R2R34R"選自H和(C廣C6)烷基；R"選自H、(C廣Q)烷基、氟(C廣C6)烷基國、R9國芳基(CVQ)烷基-、R、雜芳基-、(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷基-S(02)-、(C3-Q)環烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-雜芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02>、(C廣Q)烷基國C(O)-、(CVC6)環烷基-C(0)-、氟(C廣Q)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、(C,-C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基陽麗-C(O)畫；R'2為H、(C廣Q)烷基、氟(C,-C6)烷基-、(C3-C,。)環烷基(C,-Q)烷基-、羥基(C,-Q)烷基-、(C廣C6)烷基-0-(C2-C6)烷基-、(C廣C6)烷基-0-C(OKC廣Q)烷基-或N(R'8)(R'9)-C(0)-(CVC6)烷基-;R'3和R"獨立選自H、(C廣C6)烷基和(CVCJ環烷基，或1113和R14—起為(CVCJ烷基並與連接它們的氮原子形成環；R'5和R'6獨立選自(C,-Q)烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-OCF3;R"選自R2Q0和R2°R21N-;R"和RW獨立選自H和(CVQ)烷基；R加選自H、(C廣Q)烷基、面代(C廣Q)烷基、(CVC,o)環烷基、雜環基、芳基(CVQ)烷基、(C「C6)烷基芳基、芳基和雜芳基；R"選自H、(C廣C6)烷基、氟-(C,-Q)烷基-、R9-芳基(C'曙Q)烷基-、R、雜芳基-、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基-S(02)-、環(CVC6)烷基-S(02)-、氟(C,-Q)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-雜芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、(C廣C6)烷基-C(0)-、(C3-Q)環烷基-C(0)-、氟(C,-Ce)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C廣C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-麗-C(O)-;Q和Z獨立選自CH和N;N為0、1、2、3或4;S為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。在上述方法的另一實施方案中，所述胺與羧酸或醯氯的反應在一種或多種醯胺化偶聯試劑存在下進行，如l-幾基苯並三唑(HOBT)和l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)。本發明的另一實施方案提供了下面表1中的化合物。表1還提供了所述化合物的質譜數據(HRMS)。表1tableseeoriginaldocumentpage44此外，下面的表2提供了表1中所列的化合物的通過在本說明書後面的部分詳述的螢光素酶複製分析法測定的活性數據(ICs。以納摩爾表示，nM)。表2tableseeoriginaldocumentpage45-效的在本文中還稱為本發明化合物的本發明的化合物為特別有效的CCR5拮抗劑。可通過本領域已知的方法或通過下面的實施例中描述的方法來製備本發明的化合物。下面的製備方案和實施例不應被理解為是對本公開的限制。本領域熟練技術人員應了解本發明範圍內的另外的機理途徑和類似結構。下面的溶劑和試劑在本文中採用所指出的縮寫四氫呋喃(THF);乙醇(EtOH);曱醇(MeOH);乙酸(HOAc或AcOH);乙酸乙酯(EtOAc);N,N-二曱基甲醯胺(DMF);三氟乙酸(TFA);三氟乙酸肝(TFAA);l-羥基-苯並三唑(HOBT);間氯過氧苯曱酸(MCPBA);三乙基胺(Et3N);二乙基醚(Et20);叔丁氧基羰基(BOC);1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU);二甲基亞碸(DMSO);對曱苯磺酸(p-TSA);雙(三甲基曱矽烷基)胺化鉀(potassiumbis(trimethylsilyl)-amide)(KHMDA);4-二曱基氨基吡啶(pryidine)(DMAP);N,N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA);Alloc:烯丙基氧基氨基曱酸酯(allyloxycarbamate);MeCN:乙腈；和l-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI,DEC或EDC)。RT為室溫。可通過胺和羧酸(RSC02H)(或醯氯，RSC(0)C1)(方案l)在標準偶聯條件下製備本發明的化合物。下面顯示了代表性的實施例。方案1EDCHOBTiPr2NEt實施例1Q00Et+BnO-NH2MgS04苯BnCX卩0Et將乙醯乙酸乙酯(7.5g，58mmol)和O-千基羥基胺(7.1g,58mmol)和MgS04(5g)置入苯中，在25。C下攪拌24小時。過濾，濃縮得到肟。步驟2BnO,NOSnCI4■OEtCH3CN'OBn將所得的肟(l.Og,4.25mmol)置入CH3CN(8ml)中，冷至0。C。向該溶液中逐滴加入SnCl4(4.3ml,1.0M的0"1202溶液)。將所得溶液在0。C下攪拌1小時。用飽和Na2C03水溶液猝滅反應。用EtOAc萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgS04)。過濾，濃縮，得到無色油狀物。用快速色譜法純化(3/1己烷/EtOAc,Si02)，得到415mg(35%)無色油狀的烯胺。步驟3OBnCu(OAc)2吡咬C02EtOBn將所得烯胺(415mg,1.5mmol)和Cu(OAc)2(400mg)置入吡咬中。所得混合物在IO(TC下加熱4小時。冷卻該:容液，濃縮。所得殘留物在EtOAc和10%冊4011(水溶液)之間分配。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO》。過濾，濃縮，得到棕色油狀物。用快速色語法純化(9/1己烷/EtOAc,SiO》得到330mg(80。/。)無色油狀的吡唑。步驟4formulaseeoriginaldocumentpage48將酯(545mg,1.99mmol)和1NNaOH(水溶液)置入二氧六環/EtOH中。所得溶液在75。C下加熱24小時。濃縮所得溶液。用lMHCl(水溶液XpH二2-3)酸化該溶液。收集形成的白色沉澱，高度真空下乾燥。得到白色粉末狀的酸(314mg，64%)。1HNMR(CDC13,400mHz)52.07(s,3H),2.46(s,3H),5.26(s,2H),7.25-7.37(m,5H)。HRMS計算值C,3H^03N(MH+)247.1083;實測值247.1089。步驟5formulaseeoriginaldocumentpage48將咪啶A(參見下面A的合成；122mg,0.24mmol)、EDC(56mg，0.29mmo1)、HOBT(40mg,0.29mmo1)、iPr2NEt(93mg，0.73mmol)和所得的酸(61mg，0.24mmol)置入CH3CN中。所得溶液在25。C下攪拌18小時。濃縮該溶液。殘留物在EtOAc和1NNaOH(水溶液)之間分配。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併的EtOAc層，乾燥MgS04)。過濾，濃縮，得到黃色油狀物。用製備薄層色譜法純化(15/1CH2CV曱醇，Si02),得到無色油狀的醯胺(166mg，95%)。低分辨質譜(Low-resMS)(MH+)721。實施例1formulaseeoriginaldocumentpage49將0-千基醚(135mg,0.19mmol)和Pd/BaSO4(40mg)置入MeOH中。將該混合物置入Parr儀器中並通入10psiH2。將該混合物在25。C下振搖30分鐘。過濾，得到黃色油狀物。用製備薄層色譜法純化(15/1CH2CV曱醇，Si02),得到79mg(67%)無色油狀的實施例l(表1中的第一個化合物)。m.p.(2HC1):214-215°C,HRMS計算值C32H4804N6FS(MH+):631.3442;實測值631.3433。"底p定A的合成步驟1將4-哌啶-曱醇(10g)、對茴香醛(13mL)和Na(AcO)3BH(22g)置200680013769.0說明書ACH2C12(250mL)中，在25。C下攪拌(19h)。將該溶液用0^2(^12稀釋，用1NNaOH(水溶液)洗塗。用CH2Cl2萃取水層。乾燥(Na2SOJ合併的有機層，過濾，濃縮，得到黃色油狀物。將殘留物置入Et20，用1MHC1(水溶液)洗塗。用E^O萃取水酸性層。將該酸性層冷至0。C，加入NaOH顆粒調成鹼性(pH=10-12)。用0^(:12萃取該混合物。乾燥(Na2SO》合併的有機層，過濾，濃縮，得到粘稠油狀的醇(18.4g,90%)。步驟2PMB'DMSO乙二醯氯Et3NPMB'CHO將DMSO(7.2mL)置入CH2C12(200mL)中，所得溶液冷至-40。C(C02/CH3CN)。在-40。C下向該溶液中逐滴加入乙二醯氯(8.9mL)的CH2C12(15mL)溶液(機械攪拌;)。加入後，將所得溶液在-40。C下攪拌30分鐘。在-4(TC下向該溶液中加入所得醇(18.4g>々CH2Cl2(40mL)溶液。加入後，將所得溶液在-40。C下攪拌30分鐘。在-40。C下向該溶液中加入三乙基胺(33mL),此時形成沉澱。將該混合物在-40。C下攪拌15分鐘，然後在25。C下攪拌45分鐘。用CH2Cl2稀釋該溶液，用1NNaOH(水溶液)洗滌。用(3112(:12提取水層。乾燥(Na2SOJ合併的有機層，過濾，濃縮，得到黃色油狀的醛(17.7g,97%)。步驟3'NPMBCHOPMB'Boc'Boc將所得醛(11.3g)、(S)-N-Boc-曱基哌嗪(9.7g)和苯並三唑(5.7g)置入苯(350mL)中，加熱共沸除去H2Q(Dean-Starktrap)4.75小時。冷卻該溶液，濃縮。該苯並三唑加合物就這樣用於下一步驟。步驟4將得自前面步驟的粗苯並三唑加合物(48mmol)置入無水THF(200mL)中。將該溶液冷至0。C。在0'C下向其中加入3-氟苯基溴化鎂(290mL0.5M的THP溶液)。將所得棕色、不均勻的溶液加熱至25°C,並在該溫度下攪拌5小時。用25wt%的檸檬酸鈉緩慢猝滅該溶液，用旋轉蒸發儀(rotovap)濃縮該混合物。將殘留物在EtOAc和25wt%檸檬酸鈉之間分配。水層用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(Na2SO》。過濾，濃縮，得到黃色油狀物。用快速色譜法純化兩次(第一次2/1己烷/丙酮，第二次4/1己烷/丙酮)得到17.8g(72。/。)無色油狀的所需哌。桊。步驟5將Boc-艱溱(750mg)和3ml4.0MHC1的二氧六環溶液置入MeOH中，在25。C下攪拌(16小時)。濃縮該溶液。殘留物在CH2C12和lNNaOH(水溶液)之間分配。用CH2Cl2萃取水層。千燥(MgSO》合併的有機層。過濾，濃縮，得到582mg(97。/。)黃色泡沫狀哌溱。步驟6formulaseeoriginaldocumentpage52將哌溱(582mg)、N-Boc-4-哌啶酮(281mg)和對曱苯磺酸(3mg)置入曱苯中，加熱回流共沸除去H20(DeanStark,油浴溫度=1500C)2.5小時。冷卻該溶液，加入丙酮合氰化氫(0.2mL)。再將該溶液加熱回流3小時。冷卻該溶液。所得氰基-胺的甲苯溶液就這樣用於下一步驟。步驟7formulaseeoriginaldocumentpage52將得自上面的氰基-胺(1.4mmol)的曱苯溶液用THF稀釋，向其中加入MeMgBr(2.4mL3.0M的E^O溶液)。所得溶液在25。C下攪拌18小時。用25wt。/o檸檬酸鈉幹滅該混合物。所得化合物用EtOAc萃取。用鹽水洗塗合併的有機層，乾燥(MgSO。。過濾，濃縮，得到887mg甲基化哌啶(100%以步驟6中的起始原料哌嗪為基礎)。步驟8將PMB保護的哌啶(887mg)和iPr2NEt(0.5mL)置入CH2C12中。加入三氟乙酸酐(0.3mL)，所得溶液在25。C下攪拌1小時。濃縮該溶液，殘留物置入MeOH/1NNaOH(水溶液)中。將所得溶液在75°C下加熱3小時。冷卻該溶液，濃縮。殘留物在CH2Cl2和1NNaOH(水溶液)之間分配。用(:11202萃取水層。乾燥(MgSOJ合併的有機層，過濾，濃縮，得到黃色油狀的哌p定。該物質直接用於下一步驟。步驟9將得自步驟8的哌啶(1.46mmol)和Et3N(0.45mL)置入CH2C12中並冷至0。C。加入環丙基磺醯氯(230mg),所得溶液在25。C下攪拌(2.5小時)。將該溶液用CH2Cl2稀釋，用1NNaOH(水溶液)洗滌。水層用012(:12萃取。乾燥(MgS04)合併的有機層，過濾，濃縮。殘留物用快速色譜法純化(3/1己烷/丙酮，Si02),得到693mg(80%從步驟6的tt-胺)黃色油狀物。步驟10formulaseeoriginaldocumentpage54A將Boc咪啶(693mg)置入MeOH中。加入4.0MHC1的二氧六環(2.5mL)溶液，所得溶液在25。C下攪拌(18小時)。濃縮該溶液。殘留物在lMHCl(水溶液)和Et20之間分配。用Et20萃取水層。冷卻水層，用NaOH顆粒鹼化(pH=10-12)。所得混合物用CH2C12萃取。乾燥(MgS04)合併的《12(312層，過濾，濃縮，得到419mg(62。/。)黃色泡沫狀哌啶A。採用類似的方法和合適的試劑來製備表1中剩餘的化合物。為了從本發明描述的化合物製備藥用組合物，可採用固體或液體的惰性藥學可接受載體。固體形式的製劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢、扁膠囊(cachets)和栓劑。散劑和片劑可包含約5-約95。/。的活性成分。合適的固體載體為本領域已知的，如-灰酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖或乳糖。片劑、散劑、扁膠嚢和膠嚢可用作適於口月良的固體劑型。在A.Gennaro(ed.),Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,(1990),MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania中可發現藥學可接受載體和製備各種組合物的方法的實例。液體形式的製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。其實例包括但不限於用於注射劑的水或水-丙二醇溶液劑或加入甜味劑和遮光劑的口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式的製劑還可包括用於鼻內給藥的〉容液劑。適於吸入給藥的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與藥學可接受載體，如惰性壓縮氣體如氮混合。還包括在使用前不久才被轉化為液體形式製劑用於口服或注射給藥的固體形式的製劑。所述液體形式製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。本發明化合物還可經皮給藥。經皮給藥組合物可為乳膏、洗液、氣霧劑和/或乳劑，可包含在本領域為此目的常用的基質或貯器類型的透皮貼劑中。本發明化合物還可口服、靜脈、鼻內或皮下給藥。優選地，所述化合物為口服給藥。優選地，所述藥物製劑為單位劑型。在該劑型中，製劑被分為包4、治療有效量的式IA或IB的化合物的合適大小的單位劑量。根據特定的用途，製劑單位劑量中的活性化合物的量可在約10mg-約500mg,優選約25mg-約300mg,更優選約50mg-約250mg，最優選約55mg-約200mg之間變化或調節。根據患者的需要和所治療的病症的嚴重性，所用本發明化合物的實際劑量可有所不同。對特定的情況確定適當的劑量方案在本領域中的技術範圍內。為了方便，可根據需要將總日劑量分開，在需要的時候分批給藥。本發明化合物和/或器藥學可接受鹽的給藥量和頻率應由主治臨床醫師根據一些因素如年齡、病症和患者的體重以及所治療症狀的嚴重性來決定。典型的口服推薦日劑量為約100mg/天-約300mg/天，優選150mg/天-250mg/天，更優選約200mg/天，分為兩個或四個分j分劑量。用於和本發明化合物聯合給藥的NRTIs、NNRTIs、PIs和其它藥物的劑量和劑量方案由主治臨床醫師根據包裝說明書中批准的或在診斷記錄中提到的劑量和劑量方案再考慮患者的年齡、性別和病症及所治療的病症的嚴重性來決定。在優選的實施方案中，通過給予需要該治療的患者治療有效量的優選與一種或多種藥學可接受載體混合的一種或多種式IA或IB的化合物，本發明化合物可用於治療人免疫缺陷病毒。一種或多種，優選一種-4種可有效用於抗HIV-1療法的抗病毒藥物可與本發明化合物聯用。抗病毒藥物可與本發明的一種或多種化合物以單獨的劑型聯用。本發明的一種或多種化合物和抗病毒藥物可以任何次序給藥，如連續、並行、同時等。在所述聯用中各種活性物質的量可為不同的量(劑量)或相同的量(劑量)。各種活性物質也可以固定量存在於相同的劑型中，如10mg權利要求1的化合物和10mg抗病毒藥物在單個片劑中。一種示例性的所述"單個片劑"為如抗膽固醇藥物VYTORIN⑧(得自MerckSchering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,NewJersey》可用於與本發明化合物聯用的抗病毒藥物包括核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非-核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和其它下面列出的不在這些分類中的抗病毒藥物。抗病毒藥物的特定的實例包括但不限於齊多夫定、拉米夫定、扎西他濱、地達諾新、司他夫定、阿巴卡韋、阿德福韋二匹伏酯、洛布卡韋、BCH-10652、恩曲他濱、|3-L-FD4、DAPD、洛德腺普、奈韋拉平、地位韋咬、依法韋侖、PNU-142721、AG-1549、MKC-442、(+)-紅厚殼屬才直物提取物A和B、沙奎那韋、茚地那韋、利託那韋、那非那韋、拉西那韋、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378、安潑那韋、羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西、Yissum-11607和AG-1549。特別地，被稱為HAART的組合被用於與本發明的化合物聯用。對於其中活性藥物在分開的劑型中的多於一種活性藥物的聯合治療，可分開或一起給予活性藥物。此外，一種藥物可在另一種藥物之前、同時或相繼給藥。本發明的另一方面提供了治療實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關節炎、類風溼性關節炎、腸炎、特應性皮炎、牛皮癬、哞喘、變態反應或多發性硬化症的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的優選與一種或多種藥學可接受載體混合的一種或多種式IA或IB的化合物。在另一實施方案中，治療實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、類風溼性關節炎、腸炎或多發性硬化症的方法還包括聯合給予一種或多種有效用於治療所述疾病的其它藥物和一種或多種式IA或IB的4匕合物。已知用於治療類風溼性關節炎、移植和移植物抗宿主病、腸炎和多發性硬化症的可與本發明的化合物聯合給藥的藥物如下實體器官移植排斥和移植物抗宿主病免疫抑制劑如環孢菌素A和白介素-10(IL-10)、他克莫司、抗淋巴細胞球蛋白、OKT-3抗體和類固醇；腸炎IL-10(參見US5,368,854)、類固醇和柳氮磺吡啶；類風溼性關節炎甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺、類固醇和黴酚酸酯；多發性硬化症幹擾素P、幹擾素cx和類固醇。本發明的另一方面涉及在單個包裝中的分開的容器中包含用於聯合治療人免疫缺陷病毒的藥用組合物的試劑盒。在一個容器中，藥用組合物包含一種或多種式IA或IB的化合物和一種或多種藥學可接受載體，在分開的容器中，包含有效量的用於治療人免疫缺陷病毒的一種或多種抗病毒藥物或其它藥物和一種或多種藥學可接受載體的一種或多種藥用組合物。本發明的HIV-1療法的目標是將HIV-1-RNA病毒載量降低到可檢測限以下。本發明上下文中的"HIV-1-RNA的可4企測限"是指通過定量、多循環逆轉錄酶PCR方法測定每ml患者血漿的HIV-1-RNA小於約200-少於約50拷貝。在本發明中，優選用Amplicor-lMonitor1.5(得自RocheDiagnostics)或NuclisensHIV-1QT畫l方法測定HIV-l-腦A。在序列號為IN01481K的專利申請中詳細描述了用於測定CCR5拮抗活性和HIV複製抑制活性的分析方法。下面的分析用於測定本發明化合物的CCR5拮抗活性和HIV複製抑制活性。趨化性分析趨化性分析為鑑定試驗化合物的激動劑對拮抗劑性質的功能測定。該分析測定表達人CCR5(BaF-550)的非貼壁鼠科動物細胞系響應試驗化合物或天然配體(即RANTES,MIP-ip)而遷移穿過膜的能力。細胞遷移穿過半透性膜朝向具有激動劑活性的化合物。為拮抗劑的化合物不僅不誘導趨化性，還能抑制細胞響應已知的CCR5配體而遷移。本發明化合物的活性也通過趨化性分析來測定。趨化性分析方法將Ba/F3-hCCR5克隆550(a.k.a.B550)細胞在加有K)o/q胎牛血清(FBS)、1XPen-Strep、1XGlutamax、1XHEPES、1X2-巰基乙醇和lpg/LmlL-3的RPMI-1640中培育。除非另有說明，所有組織培養試劑都得自Invitrogen(Carlsbad,California)。FBS得自GeminiBio-Products,Woodland,California。小鼠IL-3得自R&D系統(RandDSystems),Minneapolis,Minnesota。人MIP-l(3(hMIP-l卩)購自R&D系統(RandDSystems),在該分析中所用的終濃度為1nM。將化合物復溶於DMSO,並在趨化性分析介質中稀釋，0.1nM-1000nM(終濃度)。在分析時，將細胞在純RPMI1640介質中洗滌兩次，然後以適當的濃度重懸浮於分析介質中。分析介質由10%Ba/F3培養基的RPMI1640溶液組成。用於分析的細胞終密度大約為2.5x106細月包/ml。用濾器孔徑為5微米的96孑LChemoTxsystem(NeuroProbe，Inc.,Gaithersburg,Maryland,Cat.#:101-5)進行趨化分析。按照廠商的技術說明書，將化合物用於拮抗劑趨化方案。簡單地說，將每個化合物與hMIP-l|3混合，將約29^的該混合物置於96孔ChemoTxsystem的孔底部。將濾網置於頂部，將混有適當濃度的化合物的25^細胞置於濾器上。將裝配好的板在增溼室中在37。C下孵育2小時。孵育後，刮去細胞，將板系統在IECCentra-8R離心機中以1000rpm離心5分鐘。除去濾網，將ChemoTx板倒置在裝有漏鬥板的96孔板上。將板系統以1000rpm離心5分鐘。用介質將孔中的體積增至100^tl，將板靜置約20分鐘。按照廠商的技術說明書用得自Promega(Madison,Wisconsin)的CellTiterGio光度分析儀(LuminescentAssay)和TROPIXTR717微量板光度計(MicroplateLuminometer)(PEAppliedBiosystems，Boston,Massachusetts))測定遷移細胞的數目螢光素酶複製分析編碼HIV-1pNL-4-Luc全長基因的gp120V-3環被HIV-1ADA、YU-2或HxB(ADA-Luc-FL,YU-2-Luc-FL和HxB-Luc-FL)的BglII片段置換的質粒得自Dr.SusanPontow(WashingtonUniversity,St.LouisMO)。通過用Superfect(Qiagen)或Mirus轉染試劑將質粒轉染入293T細胞產生具有複製活性的螢光素酶報導分子病毒原種。轉染後48小時收集病毒原種，用滴定法測定U-87-CCR5或CXCR4細胞上的螢光素酶產物。將U87-CD4-CCR5細胞(10V孔)置於96孔細胞培養板中賻育過夜。除去培養基，用50^新鮮培養基(DMEM,10%FCS)和50〖il在培養基中稀釋的化合物代替。在化合物存在下將細胞在37'C下孵育1小時。除去所得上清液，用包含化合物的20^培養基代替，用等體積的稀釋的或未稀釋的病毒原種在37。C下感染3-4小時。用DMEM洗滌細胞一次，加入200^il含化合物的培養基。將培養物孵育3天，細胞溶解在螢光素酶溶解緩沖液(Promega,Madison,Wl)中，將其轉移到Immulon板(DynexTechnologies,ChantillyVA)上。向溶胞產物中加入等體積的螢光素酶底物(Promega,MadisonWl),立即在Wallac光度計中讀板。用GraphPadPRISM軟體測定50%和90%抑制濃度。通過結合上面的特定實施方案描述了本發明，很顯然，本領域普通技術人員應了解許多備選、改進和變更方案。所有這些備選、改進和變更方案都落在本發明的精神和範圍內。權利要求1.一種由結構式IA表示的化合物式IA或其藥學可接受鹽、溶劑合物或酯；其中R1選自R9-苯基、R9-吡啶基、R9-噻吩基、R9-萘基、和R2選自H和烷基；R3選自H、烷基、烷氧基烷基-、環烷基、環烷基烷基-、R9-芳基、R9-芳基烷基-、R9-雜芳基和R9雜芳基烷基-；或R2和R3一起為＝O、＝N(OR12)或＝N-N(R13)(R14)；R4、R5、R6和R7獨立選自H和烷基；R8選自R9為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、滷素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(O)-、-CN、CH3S(O2)-、CF3S(O2)-、-N(R18)(R19)；R10選自H和烷基；R11選自H、烷基、氟烷基-、R9-芳基烷基-、R9-雜芳基-、烷基、烷基-S(O2)-、環烷基-S(O2)-、氟烷基-S(O2)-、R9-芳基-S(O2)-、R9-雜芳基-S(O2)-、N(R18)(R19)-S(O2)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(O)-；R12為H、烷基、氟烷基-、環烷基烷基-、羥基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R18)(R19)-C(O)-烷基-；R13和R14獨立選自H、烷基和環烷基，或R13和R14一起為(C2-C6)亞烷基並與連接它們的氮原子形成環；R15和R16獨立選自烷基、滷素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OC3、-O-醯基和-OCF3；R17選自R20O-、H2N-和R20R21N-；R18和R19獨立選自H和烷基；R20選自烷基、滷代烷基、環烷基、雜環基、芳烷基、烷基芳基、芳基和雜芳基；R21選自H、烷基、氟-烷基-、R9-芳基烷基-、R9-雜芳基-、烷基、烷基-S(O2)-、環烷基-S(O2)-、氟烷基-S(O2)-、R9-芳基-S(O2)-、R9-雜芳基-S(O2)-、N(R18)(R19)-S(O2)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(O)-；Q和Z獨立選自CH和N；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2、3或4；和t為1、2、3或4；條件是當n為0時，Z為CH。2.權利要求1的化合物，其中R2選自H和(C,-Q)烷基；R3選自H、(C廣Q)烷基、(C「C6)烷氧基(C廣C6)烷基-、(C3-C10)%烷基、(CVC,o)環烷基(C,-C6)烷基-、R9-芳基、R9-芳基(C,-C6)烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基(C,-C6)烷基-；或R2和R3—起為=0、=風01112)或=1^^(1113)(1114);R4、R5、R6和R7獨立選自H和(C,-Q)烷基；R8選自formulaseeoriginaldocumentpage4,和formulaseeoriginaldocumentpage4R9為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、滷素、(C廣Q)烷基、(C,-Q)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);Rw選自H和(C,-Q)烷基；R"選自H、(C廣Q)烷基、氟(CVQ)烷基-、R9-芳基(CVQ)烷基-、R、雜芳基-、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基-S(02)-、(CVC6)環烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-雜芳基-S(02)-、n(r18)(r19)-s(02)-、(c廣C6)烷基-c(0)-、(CVC6)環烷基-c(0)-、氟(c廣C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C,-C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-NH-C(O)-;R"為H、(C廣Q)烷基、氟(C廣C6)烷基-、(C3-C,o)環烷基(C,-C6)烷基-、羥基(C,-C6)烷基-、(C,-Q)烷基-0-(C2-C6)烷基-、(C廣C6)烷基-0-c(0)-(c廣C6)烷基-或n(r，(rw)-c(0)-((VC6)烷基-;Ri3和r"獨立選自h、(C,-c6)烷基和(CVCi。)環烷基，或r"和R"—起為(CVCe)烷基並與連接它們的氮原子形成環；R"和R,6獨立選自(C廣Q)烷基、滷素、-NR18R19、-OH、-CF3、國OCH3、-0-醯基和-0。？3;R"選自R加0-、H2N-和R2°R21N-;R'8和R'9獨立選自H和(C廣Q)烷基；R2o選自(C廣Q)烷基、囟代(C廣C6)烷基、(CVCio)環烷基、雜環基、芳基(C,-Q)烷基、(C廣C6)烷基芳基、芳基和雜芳基；R"選自H、(C廣C6)烷基、氟國(C廣Q)烷基-、R9國芳基(C,-Q)烷基-,R、雜芳基-、(C,-Q)烷基、(C廣Q)烷基-S(02)-、環(C3-Q)烷基-S(02)-、氟(C)-Q)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-雜芳基鄰2)-、N(R18)(R19)-S(02)-、(C廣Cs)烷基-C(O)-、(CVC6)環烷基-C(0)畫、氟(C,-Q)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、(C廣Q)烷基-NH-C(O)-和R、芳基-NH-C(O)-;Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。3.—種分離和純化形式的化合物，所述化合物由結構式IB表式IB或其藥學可接受鹽、溶劑合物或酯；其中R'選自R9-苯基、R、吡啶基、R、噻吩基、R、萘基和R2選自H和烷基；W選自H、烷基、烷氧基烷基-、環烷基、環烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基烷基-;或R2和R3—起為K3、-NOR12或-N-N(R，(R");R2R3R4、R5、116和117獨立選自H和烷基；R8選自"OHOHnuR16f^6，^口R化》；W為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、囟素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(RI8)(R19);R^選自H和烷基；R"選自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基-、R、雜芳基-、烷基、烷基-S(02)-、環烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、雜芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12為H、烷基、氟烷基-、環烷基烷基-、羥基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R，(R'8)-C(0)-烷基-;R'3和R"獨立選自H、烷基和環烷基，或11|3和R"—起為(CVCe)烷基並與連接它們的氮原子形成環；R"和R6獨立選自烷基、卣素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-OCF3;R"和R"獨立選自H和烷基；Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。4.權利要求3的化合物，其中R2選自H和(C廣Q)烷基；R3選自H、(C,-Q)烷基、(C,-Qi)烷氧基(C,國C6)烷基-、(CVCo)環烷基、(C3-C,o)環烷基(C廣C6)烷基-、R、芳基、R9-芳基(C廣Q)烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基(C廣C6)烷基-;或R2和R3—起為-O、^N(0R'2)或-N-N(R，(R");R4、R5、R6和R7獨立選自H和(C,-Q)烷基；R8選自formulaseeoriginaldocumentpage7119為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、卣素、(C,-C6)烷基、(C廣Q)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(。2)-、-N(R18)(R19);R"選自H和(CVQ)烷基；R"選自H、(C廣Q)烷基、氟(C廣Q)烷基-、R9-芳基(CVQ)烷基-、R、雜芳基-、((VC6)烷基、(C廣C6)烷基-S(02)-、(C3-Q)環烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-雜芳基-S(02>、N(R17)(R18)-S(02)-、(CVQ)烷基-C(O)-、(CVC6)環烷基-C(0)-、氟(C廣C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C)-Q)烷基-NH-C(O)-和R、芳基-NH-C(O)-;R12為H、(C廣Q)烷基、氟(CVQ)烷基-、(CVC,o)環烷基(CVQ)烷基-、羥基(C,-C6)烷基-、(C廣Q)烷基-0-(C2-Q)烷基、(C廣C6)烷基-0-C(OHCVQ)烷基-或N(R，(R's)-C(0)-(CVC6)烷基-;R'3和R"獨立選自H、(CVC6)烷基和(C3-CnO環烷基，或R。和R14—起為(CVQ)烷基並與連接它們的氮原子形成環；R"和R'6獨立選自(CVC6)烷基、囟素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-OCF3;R"和R'8獨立選自H和(C,-C6)烷基；Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R'為R、苯基。6.權利要求1-4中任一項的化合物，其中W為formulaseeoriginaldocumentpage87.權利要求6的化合物，其中Z為CH,Q為N。8.權利要求l-7中任一項的化合物，其中R2為氫，W選自(CVC6)烷基、(C,-C6)烷氧基(CVQ)烷基-和R、芳基。9.權利要求1-2中任一項的化合物，其中所述化合物為formulaseeoriginaldocumentpage8或其藥學可接受鹽或溶劑合物。10.權利要求3-4中任一項的化合物，選自:formulaseeoriginaldocumentpage9pH或其藥學可接受鹽、酯或溶劑合物。11.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權利要求1-10的化合物和至少一種藥學可接受載體。12.權利要求11的藥用組合物，還包含一種或多種用於治療人免疫缺陷病毒的抗病毒藥物。13.權利要求12的藥用組合物，其中所述抗病毒藥物選自核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。14.權利要求13的藥用組合物，其中所述抗病毒藥物選自齊多夫定、拉米夫定、扎西他濱、地達諾新、司他夫定、阿巴卡韋、阿德福韋二匹伏酯、洛布卡韋、BCH-10652、恩曲他濱、P-L-FD4、DAPD、洛德腺苷、奈韋拉平、地位韋啶、依法韋侖、PNU-142721、AG-1549、MKC-442、(+)-紅厚殼屬植物提取物A和B、沙查那韋、茚地那韋、利託那韋、那非那韋、拉西那韋、DMP誦450、BMS-2322623、ABT-378、安潑那韋、羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西、Yissum-1歸7和AG-1549。15.權利要求12的藥用組合物，其中所述至少一種權利要求1的化合物和所述一種或多種抗病毒藥物以不同劑量或以固定劑量存在。16.—種抑制人免疫缺陷病毒複製的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的一種或多種權利要求1-10的化合物。17.權利要求16的方法，其中所述給予為口服、靜脈或皮下給藥。18.權利要求16的方法，還包括給予一種或多種用於治療人免疫缺陷病毒的抗病毒藥物。19.權利要求18的方法，其中所述抗病毒藥物選自核苷逆轉錄酶抑制劑、非-核苦逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。20.—種抑制人免疫缺陷病毒複製的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的權利要求12的藥用組合物。21.—種在單個包裝中的分開的容器中包含用於聯合治療人免疫缺陷病毒的藥用組合物的試劑盒，所述試劑盒在一個容器中包含含有至少一種權利要求1-10的化合物和一種或多種藥學可接受載體的藥用組合物，並且在分開的另一容器中包含含有一種或多種用於治療人免疫缺陷病毒的抗病毒藥物和一種或多種藥學可接受栽體的藥用組合物。22.—種檢測患者是否被給予下式的化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage10所述方法包括檢測得自患者的血漿、尿、膽汁或糞樣品中是否顯示有權利要求3或4的化合物存在的步驟。23.—種製備由結構式IC表示的化合物的方法，formulaseeoriginaldocumentpage11式IC或其藥學可接受鹽、溶劑合物或酯；其中R'選自R9-苯基、R、吡啶基、R、噻喻基、R、萘基，和R2選自H和烷基；W選自H、烷基、烷氧基烷基-、環烷基、環烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基烷基-;或R2和R3—起為=0、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7獨立選自H和烷基；R8選自formulaseeoriginaldocumentpage12R9為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、卣素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);Rw選自H和烷基；R"選自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基-、R、雜芳基-、烷基、烷基-S(0。-、環烷基-S(0》-、氟烷基-S(02)-、R、芳基-S(02)-、R、雜芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12為H、烷基、氟烷基-、環烷基烷基-、羥基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R")(R")-C(0)-烷基-;R'3和R"獨立選自H、烷基和環烷基，或1113和R"—起為(CVQ)亞烷基並與連接它們的氮原子形成環；R"和R'6獨立選自烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-醯基和-OCF3;R"選自R加0-和R2QR21N-;R's和R"獨立選自H和烷基；R"選自H、烷基、卣代烷基、環烷基、雜環基、芳烷基、烷基芳基、芳基和雜芳基；R"選自H、烷基、氟-烷基-、R、芳基烷基-、R、雜芳基-、烷基、烷基-3(02)-、環烷基-3(02)-、氟烷基-3(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、雜芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、環烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH;所述方法包括將下式的胺、NHformulaseeoriginaldocumentpage13與式R8COOH的羧酸或式R8C(0)C1的醯氯反應；其中R'-R8如式I中所定義。24.權利要求23的方法，其中R2選自H和(C廣Q)烷基；R3選自H、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6)烷基-、(CVC,o)環烷基、(CVC,o)環烷基(CVC6)烷基-、R、芳基、R、芳基(C,-C6)烷基-、R、雜芳基和R、雜芳基(C，-Ce)烷基-;或R2和R3—起為=0、=N(OR12;^=N-N(R'3)(R)4);R4、R5、R6和R7獨立選自H和(C廣Q)烷基；R8選自formulaseeoriginaldocumentpage13119為1、2或3個獨立選自下列的取代基H、卣素、(、N(R18)(R'9)-S(02)-、(C廣C6)烷基-C(0)-、(C3-Q)環烷基-C(0)-、氟(C廣Q)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、(C,-C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-麗-C(O)國；Q和Z獨立選自CH和N;n為0、1、2、3或4;s為0、1、2、3或4;和t為1、2、3或4;條件是當n為0時，Z為CH。25.權利要求22-23中任一項的方法，其中所述胺與羧酸或醯氯的反應在一種或多種醯胺化偶聯試劑存在下進行。26.權利要求24的方法，其中所述醯胺化偶聯試劑包含1-羥基苯並三唑(HOBT)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)。全文摘要在本發明的許多實施方案中，本發明提供了一類新型的結構式為IA或IB的化合物，其中R1-R8如式(IA)或(IB)所公開，用作CCR5受體抑制劑；製備這種化合物、包含一種或多種本發明化合物的藥用組合物的方法；製備包含一種或多種本發明化合物的藥物製劑的方法；以及用這種化合物、包含一種或多種本發明化合物的藥用組合物治療、預防、抑制或緩解與CCR5有關的一種或多種疾病的方法。本發明還涉及聯合本發明的一種或多種化合物和一種或多種抗病毒或其它藥物用於治療人免疫缺陷病毒(HIV)。本發明還涉及單獨使用本發明的化合物或將本發明的化合物與其它藥物聯用治療實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、關節炎、類風溼性關節炎、腸炎、特應性皮炎、牛皮癬、哮喘、變態反應或多發性硬化症。文檔編號C07D401/14GK101163695SQ200680013769公開日2008年4月16日申請日期2006年2月21日優先權日2005年2月23日發明者D·威斯頓,K·寇克思,M·W·米樂,S·W·麥可康比,張賽明,方魏昆申請人:先靈公司