新的環乙烷亞基衍生物的製作方法
2023-05-29 19:01:21 1
專利名稱：新的環乙烷亞基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是新的化合物、包含這些化合物的藥物組合物以及它們在治療過敏性和炎性疾病和抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產生上的用途。
支氣管哮喘是一種複雜的、多因素的疾病，其特點是氣管的可逆性變窄和呼吸道對外界刺激的超活動性。
由於多種遞質涉及該疾病發展的這一事實，要鑑別一種治療哮喘的新藥是很困難的。因此，消除單個遞質的作用以對慢性哮喘的所有三個要素產生顯著影響似乎是不可能的。「遞質方法」的一種替代途徑是限制引起疾病病理生理的細胞的活性。
這樣的方法之一是增加cAMP(adenosine cyclic 3′，5′-monophosphate，環腺苷酸)的量。對大範圍內的激素、神經遞質和藥物，環狀的AMP是傳遞生物感應的第二信使;[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Experta Medica，17-29，1973]。當適當的興奮劑結合到特殊的細胞表面受體上時，腺甘酸環化酶被激活，它在一種加速的速度下把Mg2+-ATP轉化成cAMP。
環化AMP如果不是完全，也是能改變引起非固有(過敏性)哮喘的病理生理的大部分細胞的活性。這樣，cAMP的增加將產生有利的效力，包括1)氣道平滑肌的放鬆，2)抑制柱狀細胞遞質的釋放，3)遏制中性粒細胞的失粒，4)抑制嗜鹼性細胞的失粒，5)抑制巨噬細胞和單核細胞的活化。因此，激化腺苷酸環化酶或抑制磷酸二脂酶的化合物應有效地遏制氣道平滑肌和眾多的炎性細胞的不適宜的活化。cAMP的失活的主要細胞機理是3′-磷酸二脂鍵被一族稱之為環化核苷酸磷酸二脂酶(PDEs)的同功酶中的一種或多種酶水解。
現在已經了解到一種獨特的環化核苷酸磷酸二脂酶(PDE)同功酶，PDEIV，引起氣道平滑肌和發炎細胞中的cAMl′的分解。[Torphy，「Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents」in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.1989]。研究指出，對這種酶的抑制不僅能使氣道平滑肌放鬆，而且遏制柱狀細胞、嗜鹼性細胞和中性粒細胞的失粒，同時還抑制單核細胞和中性粒細胞的活化。進一步說，當目標細胞的腺苷酸環化酶的活性被適當的激素或內分泌物增強時，PDE IV抑制劑的有利影響會顯著地加強，這一點正如體內的情況。因此，前列腺素E2和前列腺環素(腺苷酸環化酶的激活體)的量增加時，PDE IV抑制劑對哮喘肺是有效的。這些化合物對支氣管哮喘能提供獨特的藥物治療，相對市場上的藥物來說具有有效的治療優點。
本發明的化合物也能抑制腫瘤壞死因子(TNF)(一種血清糖蛋白)的產生。過量的或未調節的TNF的產生涉及到許多疾病的傳遞或加重，這些疾病包括類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎，骨關節炎、痛風關節炎和其它關節炎病;膿毒病、膿毒性休克、內毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、毒性休克症候群、成人呼吸痛症候群、腦型症、慢性肺炎、矽肺病、肺類肉瘤病、骨吸收病、再灌注(reperfusion)損傷、對宿主反應的移植(graft VS.host reaction)、異源移植的排斥、由感染引起的發熱和肌肉痛，如流感、由感染或惡性感染引起的繼發性惡痛，由人的後天免疫缺陷症候群(AIDS)引起的繼發性噁痛、愛滋病(AIDS)、ARC(與愛滋病有關的複合徵)、形成瘢痕瘤、瘢痕組織的形成、克羅思氏痛、潰瘍性結腸炎或Pyresis，此外，還有許多自身免疫糖尿病和全身紅斑狼瘡。
AIDS是因T淋巴細胞被人體免疫缺陷病毒(HIV)感染產生的。HIV的至少三種類型或菌株已經鑑定出來了，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。由HIV感染的結果是T細胞傳遞的免疫性受到損害，和被感染個體表現出嚴重的機會感染和形成奇異的腫瘤。HIV進入T淋巴細胞要求T淋巴細胞活化。HIV-1或HIV-2之類的病毒在T細胞活化後感染T淋巴細胞，而且這種病毒蛋白質的表達和/或複製是通過這種T細胞的活化來傳遞或保持。一旦被活化的T淋巴細胞被HIV感染，該T淋巴細胞必須保持在激活狀態，以允許HIV基因表達或複製。
通過在維持T淋巴細胞活化中所起的作用，細胞活素(特別是TNF)就會影響活化T細胞傳遞的HIV蛋白質的表達和/或病毒的複製。因此，在HIV感染的個體中，幹擾細胞活素的活性，例如通過抑制細胞活素的產生，特別是TNF，有助於限制T細胞活化的維持，由此降低對先前未感染的細胞感染HIV的進展，其結果是減慢或消除了由HIV感染而引起的免疫機能障礙的進展。單核細胞、巨噬細胞及有關的細胞，如枯否氏細胞和神經膠質細胞也涉及到維持HIV感染。這些細胞，象T細胞是病毒複製的目標細胞，而病毒複製的量取決於該細胞的活化狀態。[請參考Rosenberg等人的The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，1989]。單核細胞活素，例如TNF，已經證實了對在單核細胞和/或巨噬細胞中的HIV複製起了激化作用[請參考Poli等人的Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此抑制單核細胞活素的產生或活性，有助於限制如上對T細胞所述的HIV的進展。
由類似於上述提到的原因，TNF還以不同的作用影響其它的病毒感染，例如細胞肥大病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒。
TNF與酵母和真菌的感染有關，特別是白色的假絲酵母已經實在人為環境中，在人體單核細胞和天然殺傷細胞的細胞內能誘導TNF的產生。[請參考Riipi等人的Infection and Immunity，58(9)2750-54，1990;和Jafari等人的Journal of Infectious Disease，164389-95，1991。也可參考Wasan等人的Antimicrobial Agents and Chemotherapy，35，(10)2046-48，1991;及Luke等人的Journal of Infectious Disease，162211-214，1990]。
控制TNF有害影響的能力是通過使用某些化合物來促進的，這些化合物能在需要這樣使用的哺乳動物體內抑制TNF。目前仍需要可用於治療TNF-傳遞的疾病的化合物，而這些疾病是通過TNF過量和/或未調節產生TNF而加速或加重。
本發明是關於下面所述通式(Ⅰ)的新化合物，它們可用於傳遞或抑制磷酸二脂酶IV(PDE IV)的酶活性。這些化合物還具有對腫瘤壞死因子(TNF)的抑制活性。
本發明還涉及一種藥物組合物，它包括通式Ⅰ的化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑。
本發明也還涉及在哺乳動物，包括人類，體內的PDE IV的酶活性(催化活性)的一種傳遞或抑制方法，該方法包括給予需要它的哺乳動物有效量的如下面所示的通式(Ⅰ)的一種化合物。
本發明進一步提供了治療過敏性和炎性疾病的方法，它包括給予需要它的哺乳動物，包括人類，有效量的通式(Ⅰ)的一種化合物。
本發明還提供了一種治療哮喘的方法，包括給予需要它的哺乳動物，包括人類，有效量的通式(Ⅰ)的一種化合物。
本發明還涉及抑制哺乳動物，包括人類，體內的TNF的產生的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效抑制量的通式(Ⅰ)的一種化合物。該方法可用於易受TNF傳遞的某些疾病的預防性治療或防止。
本發明還涉及一種治療感染了人體免疫缺陷病毒(HIV)的人的方法，它包括給予這些人有效抑制TNF的量的一種通式(Ⅰ)的化合物。
通式(Ⅰ)的化合物還可用於治療其它病毒性感染，這些病毒對TNF的上調敏感或誘導在體內產生TNF。
本發明的新化合物部分由通式(Ⅰ)代表
或是其藥物中可接受的鹽，其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR5、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR5、或-(CR4R5)rR6，其中烷基可以任選地被一個或多個滷原子取代;
m是0-2;
n是1-4;
r是1-6;
R4和R5單獨選自氫或C1-2烷基;
R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷代芳基、芳氧基C1-3烷基、滷代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基、或包含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6的環烷基，其中環烷基和雜環基可以任選地被1-3個甲基或一個乙基取代;
應滿足如下條件a)當R6是羥基，則m是2;或b)當R6是羥基，則r是2-6;或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基，則m是1或2;或d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基，則r是1-6;
e)當n為1，m為0時，則在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是氫;
X是YR2、滷素、硝基、NR4R5、或甲醯胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0，1，或2;
X2是O或NR8;
X3是氫或X;
R2單獨選自任選被一個或多個滷原子取代的-CH3或-CH2CH3;
S是0-4;
R3是氫、滷素、C1-4烷基、滷代C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、-CH＝CR8′R8′、任選被R8′取代的環丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′;
Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8;
Z是C(-CN)2、CR14CN、CR14C(O)OR8、CR14C(O)NR8R14、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、C(-CN)OC(O)OR9、C(-CN)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R14;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-5的烷基(其中R12或C1-5烷基任選被甲基或乙基取代一或多次，所述甲基或乙基任選被1-3個氟取代)、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;
q是0，1或2;
R12是C3-C7環烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌嗪烷基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基、或苯基;
R8單獨選自氫或R9;
Ra′是R8或氟;
R9是任選地被1-3個氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氫、或任選被1-3個氟取代的C1-4烷基;或當R10和R11有NR10R11的形式時，它們與氮一起構成包含有至少一個其它選自O、N、S的雜原子的5-7節環;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，所有這些雜環都通過碳原子相連，且都可是未取代的或可以被一個或兩個C1-2烷基取代;
R14是氫或R7;或者當R8和R14有NR8R14的形式時，它們與氮相連形成任選包含一個或多個其它選自O、N或S的雜原子的5-7節環;應滿足如下條件f)當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌嗪烷基、或N-嗎啉基時，則q不為1;
本發明還涉及一種傳遞或抑制哺乳動物內的PDE IV的酶活性(或催化活性)的方法，和抑制有此種需求的哺乳動物體內TNF的產生的方法，它們包括給予所述的哺乳動物有效量的通式(Ⅰ)的化合物。
磷酸二酯酶IV抑制劑可用於治療各種過敏性和炎性疾病，這些疾病包括哮喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季發生的結膜炎、嗜酸性內芽瘤、牛皮癬、類風溼性關節炎、敗血症休克、潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎、心肌和腦再灌注(reperfusion)損傷、慢性腎小球性腎炎、內毒性休克和成人呼吸痛症候群。此外，PDE抑制劑在治療尿崩徵及如抑鬱症和多種梗塞性痴呆等中樞神經系統混亂方面也有用。
這裡治療所要作用的病毒是那些由於感染而產生TNF的和對抑制作用敏感的病毒，如那些用通式(Ⅰ)的抑制劑能減少直接或間接複製的病毒。這些病毒包括，但不限於，HIV-1、HIV-2、和HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、和如、但不限於、帶狀皰疹、單一皰疹等的皰疹病毒。
本發明特別涉及到治療被人類免疫缺陷病毒(HIV)所感染的哺乳動物的方法，它包括給予這些哺乳動物TNF有效抑制量的通式(Ⅰ)的化合物。
本發明的化合物也可以用於除人類在外的需要抑制TNF產生的動物的獸醫治療上。治療和預防的動物的TNF傳遞疾病包括上面提及的疾病，但特別是病毒感染。這些病毒的例子包括，但不限於，貓科動物免疫缺陷病毒(HIV)和其它如馬的傳染性貧血病毒、羊的關節炎病毒、綿羊脫髓性腦白質炎病毒、maedi病毒和其它晶狀體炎病毒一類的後病毒感染。
本發明的化合物還可用於治療酵母菌和真菌感染，這些酵母菌和真菌對TNF的上調敏感或誘導體內TNF的產生。能治療的優選的疾病是真菌腦膜炎。此外，通式(Ⅰ)的化合物可以和其它選擇來治療酵母菌和真菌感染的藥物一起下藥。選擇來治療真菌感染的藥包括，但不限於，稱之為多粘黴素的一類化合物，如多粘黴素B;稱之為咪唑的一類化合物，如克黴唑、氯苯甲氧咪唑、咪可那唑、和酮哌噁咪唑;稱之為三唑的一類化合物，如flucoazole，和itranazole;及稱之為兩性黴素的一類化合物，特別是兩性黴素B和脂質體兩性黴素B。
通式(Ⅰ)的化合物也可用來通過給予需要如此治療的哺乳動物有效量的通式(Ⅰ)的化合物來抑制或降低抗真菌、抗細菌、抗病毒劑的毒性。特別地，通式(Ⅰ)的化合物可以用來抑制或降低兩性黴素一類的化合物，特別是兩性黴素B的毒性。
優選的化合物如下當通式(Ⅰ)的化合物的R1是一個被一個或多個滷素原子取代的烷基時，優選的滷素是氟和氯，進一步優選的是被一個或多個氟取代的C1-4的烷基。優選的滷素取代烷基的鏈長是一個或二個碳原子，最優選的是這些基團-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3、和-CH2CHF2。通式(Ⅰ)化合物的優選的R1取代基是CH2-環丙基、CH2-C5-6環烷基、C4-6環烷基、C7-11的多環烷基、(3-或4-環戊基)、苯基、四氫呋喃-3-基、任選地被一個或多個氟取代的苄基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
當R1有(CR4R5)的形式時，R4和R5單獨地是氫或烷基。這允許各個亞甲基單元帶有支鏈，呈(CR4R5)n或(CR4R5)m;每個重複的亞甲基單元是彼此獨立的，如當n是2時，(CR4R5)n可以是-CH2CH(-CH3)-。重複的亞甲基單元或支鏈烴上的各個氫原子可以任選相互獨立地被氟取代，以產生例如前面提到的優選的R1取代基。
當R1是C7-11的多環烷基時，其例子有二環[2.2.1]-庚烷基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.1]辛基、三環[5.2.1.02，6]癸基等，它們的其它例子在Saccmano等人於1987年11月5日公開的WO87/06576中已描述過，他們的發明在這裡結合為一個整體作為參考。
優選的Z是C(CN)2、C(-CN)OC(O)R9、C(-CN)OR9、CR14C(O)OR8或CR9C(O)NR13R14。進一步優選的是C(CN)2、C(-CN)OC(O)R9、C(-CN)OR9和CR8C(O)OR8。
通式(Ⅰ)的優選的X基團是YR2，且Y是氧。通式(Ⅰ)的優選的X2基團是氧。通式(Ⅰ)的優選的X3基團是氫。合適的優選的R2基團是C1-2烷基，它任選被一個或多個滷素取代。優選的滷素原子是氟和氯，進一步優選的是氟。進一步優選的R2基團是甲基、或氟代烷基，特別是C1-3烷基，如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2。最優選的是CHF2和CH3。
優選的R3基團是C(O)NH2、C≡CR8、CN、C(Z′)H、CH2OH、CH2F、CF2H和CF3。進一步優選的是C≡CH和CN。優選的Z′是O或NOR8。
優選的R7基團包括任選被取代的-(CH2)1-2環丙基、-(CH2)0-2環丁基、-(CH2)0-2環戊基、-(CH2)0-2環己基、-(CH2)0-2(2-、3-、或4-吡啶基)、-(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-嗎啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)和(CH2)0-2苯基。
當-NR10R11基團中的R10和R11和與它們相連接的N構成任選包含至少一個選自O、N或S的其它雜原子的5-7節環時，優選的環包括，但並不限於，1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基。
當-NR8R14基團中的R8和R14和與它們相連接的氮構成任選包含有至少一個其它選自O、N或S的雜原子的5-7節環時，優選的環包括，但不限於，1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯基。當可實現時，相應的環可以在合適的氮或碳上被R7基團取代，如這裡對通式(Ⅰ)所述的。這些碳取代的例子包括，但不限於，2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基、和5-(R7)-2-四唑基。合適的被R7的氮位取代包括，但不限於，1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。合適的話，這些環可以被R7一次或多次取代。
優選的包含一個雜環的NR8R14基團是5-(R14)-1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
R13的優選的環包括(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當R7基團任選地被如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基這樣一些雜環取代時，雜環本身可以任選地被R8在適當的氮或碳上取代，如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基、或1-(R8)-5-三唑基。如果合適的話，環可以被R8一次或多次取代。
通式(Ⅰ)優選的是這些化合物，其中R1是-CH2-環丙基、-CH2-C5-6環烷基、-C4-6環烷基、四氫呋喃-3-基、(3-或4-環戊烯基)、任選被一個或多個氟取代的苄基或-C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH;R2是甲基或氟代烷基，R3是CN或C≡CR8;和X是YR2。
最優選的是這些化合物，其中R1是-CH2環丙基，環戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CH;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氫;而R2是CF2H或甲基。
通式(Ⅰ)的優選的小類是有通式(Ⅰa)結構的這樣一些化合物
或其藥物中可接受的鹽，其中R1是CH2-環丙基、CH2-C5-6環烷基、C4-6環烷基、C7-11多環烷基、(3-或4-環戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、任選地被一個或多個氟取代的苄基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH;
X是YR2、滷素、硝基、CR4R5、或甲醯胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0，1，或2;
R2是任選地被一個或多個滷素取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是氫、C1-4烷基、滷素取代的C1-4烷基、CH2C(O)C(O)N、CH2NHC(O)C(O)NH2、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是C(-CN)2、CR14CN、CR14C(O)OR8、CR14C(O)NR8R14、C(-CN)C(O)OR8、C(-CN)OC(O)R9、C(-CN)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R14;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基(其中R12或C1-6烷基基團任選的是被有1-3個氟取代的甲基或乙基所取代)、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;
q是0，1或2;
R12是C3-C7環烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)或苯基;
R8是單獨地選自氫或R9;
R9是C1-4烷基，它任選地被1-3個氟取代;
R10是OR8或R11;
R11是氫或任選被1-3個氟取代的C1-4烷基;或當R10和R11有NR10R11的形式時，它們與氮一起構成包含有至少一個選自O、N、S的其它雜原子的5-7節環;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基，所有這些雜環都通過一個碳原子相連，且都可以是未取代的或可以被一個或兩個C1-2烷基取代;
R14是氫或R7;或者當R8和R14有NR8R14的形式時，它們可與氮一起構成任選包含有一個或多個選自O、N或S的其它雜原子的5-7節環;應滿足如下條件當R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基或N-嗎啉基，則q不等於1。
通式(Ⅰ)的化合物的例子有[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基]丙二腈;
2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-亞基]-2-叔丁氧基乙腈;
2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰環己-1-亞基]-2-乙醯氧基乙腈;-乙酸甲酯;和[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基]甲酸。
這一點應該認識到，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以以外消旋的和旋光的活性形式存在;有些也可以獨特的非對應形式存在，它們具有獨特的物理和生物性質。所有這些化合物都被認為屬於本發明的範圍。
「C1-3烷基」、「C1-4烷基」、「C1-6烷基」或「烷基」基團除了鏈的長度另有限制外，在這裡指包括直鏈和支鏈的有1-10個碳原子的基團，包括，但不限於甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、仲-丁基、異丁基、叔丁基和其它類似的基團。
「鏈烯基」除了鏈長有限制外，是指有1-6個碳原子長的直鏈或支鏈基團，包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基、或3-甲基-2-丙烯基。
「環烷基」或「環烷基烷基」指3-7個碳原子的基團，如環丙基、環丙甲基、環戊基、或環己基。
「芳基」或「芳烷基」，除特別聲明外，是指有6-10個碳原子的芳香環或環體系，如苯基、苄基、苯乙基、或萘基。優選的芳基是單環的，如苯基。烷基鏈包括有1-4個碳原子的直鏈或支鏈基團。
「雜芳基(Heteroaryl)」是包括有一個或多個雜原子的芳環體系，如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、或噻吩基。
「滷素」指所有的滷素，如氯、氟、溴或碘。
「抑制IL-1的產生」或「抑制TNF的產生」是指a)分別降低體內過量的IL-1或TNF的量，是在體內通過抑制所有細胞，包括但不限於單核細胞或巨噬細胞釋放IL-1，使IL-1或TNF的量在人體內到達正常水平或低於正常水平;
b)以翻譯或轉錄的量，分別下調體內過量的IL-1或TNF的量，在人體內到達正常水平或低於正常水平，或c)作為後翻譯結果通過抑制IL-1和TNF的直接合成來下調。
「TNF傳遞的疾病或疾病狀態」是指任何和全部TNF在其中起作用的疾病狀態，或者是由產生TNF自身、或者是由TNF導致其它細胞活素(cytokine)被釋放(例如，但不限於IL-1或IL-6)而起作用。例如IL-1是主要成分、它的產生或作用是由於TNF而加重或分泌的疾病狀態也可認為是由TNF傳遞的疾病狀態。因為TNF-β(淋巴細胞毒素)與TNF-α在結構上相近，它們導致相似的生物反應和連接在相同的細胞受體上，TNF-α和TNF-β都被本發明的化合物所抑制，因此，除有特別的描述外，它們統稱為「TNF」。優選TNF-α被本發明的化合物所抑制。
「細胞活素(Cytokine)」指任何影響細胞功能的分泌的多肽，是一種對應於免疫、炎性或造血反應而調整細胞間相互作用的分子。細胞活素(Cytokine)包括，但不限於單核細胞活素(monokine)和淋巴激活素，而不管是什麼細胞產生的。
對於治療被HIV感染的人的應用，被本發明所抑制的細胞活素(Cytokine)必須是這樣的，它們涉及到(a)T細胞的活化的產生和/或維持，和/或活化T細胞傳遞的HIV基因的表達和/或複製，和/或(b)與細胞活素傳遞的疾病相關的問題如惡病質或肌肉變性。優選這些細胞活素是TNF-α。
所有通式(Ⅰ)的化合物在需要治療的包括人類在內的哺乳動物物體中抑制特別是由巨噬細胞、單核細胞或巨噬細胞和單核細胞產生的TNF的方法中是有用的。所有通式(Ⅰ)的化合物可用於抑制或傳遞PDEIV的酶或催化活性的方法和治療由此傳遞的疾病。
製備方法通式(Ⅰ)的化合物的製備由本領域內的技術人員根據下面的實施例中描述的方法可以完成。在下面沒有描述的通式(Ⅰ)的其它化合物也可以通過類似的方法來製備，它們包括通式(Ⅰ)的化合物是由通式(Ⅰ)的相應的酮(這裡Z是O)在有催化劑存在或如需要在去水的條件下與活性亞甲基試劑反應製備，或與在下面的實施例中描述的方法中所述的穩定的內鎓鹽反應來製備。然而，當R3是CHO時，在反應中R3必須保護成如酮縮醇的形式，然後再解除保護。
前體酮可以用普通的方法來製備，其實施例在於1992年10月30申請的共同待批的申請USSN07/968，753中已經列出;這些材料在此結合作為參考，如同將其全部列出。
下面的實施例列出來描述怎樣製備本發明的化合物和確定相關的治療活性的方法。這些實施例不是用來限制本發明的，它們的目的是描述而不是限制。
實施例14-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮1a.(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈往3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(20g，90.8mmol)乙腈(100ml)溶液中加入溴化鋰(15g，173mmol)，再滴入三甲基甲矽氯(trimethylsilylchloride)(17.4ml，137mmol)。15分鐘後，反應混合物冷卻到0℃，再滴入1，1，3，3-四甲基二矽氧烷(26.7ml，151mmol)，所得混合物允許升溫至室溫。攪拌3小時後，混合物分兩層。移出下層，用二氯甲烷稀釋，再用硅藻土過濾。濾液減壓濃縮，並溶解到二氯甲烷中，再過濾，在真空下除去溶劑，得到淺褐色的油狀物。往這一粗製a-溴-3-環戊氧基-4-甲氧基甲苯的二甲基甲醯胺(160ml)溶液中，在氬氣氛中加入氰化鈉(10.1g，206mmol)，所得混合物在室溫下攪拌18個小時，然後注入到冷水(600ml)中，用醚萃取三次。有機萃取液用水洗三次，用鹽水洗滌一次，再乾燥(碳酸鉀)。在真空中除去溶劑，殘留物用快速色譜法純化、用10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到m.p為32-34℃的灰白色固體(17.7g，84%)，還離析出其它稍微不純的物質(1.3g)。
1b.4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯往(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈(7g，30.3mmol)的乙腈(200ml)溶液中在氬氣氛下加入40%的三通B的甲醇(1.4ml，3.03mmol)溶液，混合物加熱並回流。小心加入丙烯酸甲酯(27ml，303mmol)，反應混合物維持回流5小時，然後冷卻。混合物用醚稀釋，用1N鹽酸洗滌一次，用鹽水洗滌一次，乾燥(硫酸鎂)，真空去除溶劑，固體剩餘物用5%乙醇/己烷研製，得熔點為81-82℃的白色固體(98，74%)，此外從濾液得到1.1g(9%)。
分析計算C22H29NO6C 65.49，H 7.25，N 3.47;
實測值C 65.47，H 7.11，N 3.49。
1c.2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮往4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯(5.9g，14.6mmol)在幹1，2-二甲氧乙烷(120ml)的溶液中在氬氣氛中加入氫化鈉(80%在礦物油中的懸浮液，1.05g，43.8mmol)。混合物加熱回流4.5小時，然後冷卻到室溫並攪拌16小時。加入水，反應混合物在醚和酸性水之間分配，乾燥有機萃取物(硫酸鎂)，真空去除溶劑。用快速色譜法純化並用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫殘留物，得白色泡沫(4.9g，93%)。
分析計算C19H23NO31/4H2O C 67.09，H 6.84，N 3.72;實測值 C 66.92，H 6.61，N 3.74。
1d.4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮(0.80g，2.15mmol)、二甲亞碸(16ml)、水(1ml)、和氯化鈉(0.8g)混合物在氬氣氛中在140-145℃下加熱5個小時。反應混合物冷卻、濃縮。用快速色譜法純化並用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫殘留物，得黃色固體。和己烷/乙酸乙酯一起研製，得m.p.為111-112℃的白色固體(0.52g，77%)分析計算C19H23NO3C 72.82，H 7.40，N 4.47，實測值 C 72.72，H 7.39，N 4.48。
1e.4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮(0.80g，2.15mmol)、二甲亞碸(16ml)、水(1ml)和氯化鈉(0.8g)的混合物在氬氣氛中在140-145℃下加熱5小時。冷卻、濃縮反應混合物，用快速色譜法純化並用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫殘留物，得黃色固體。與己烷/乙酸乙酯一起研製得m.p.為111-112℃的白色固體(0.52g，77%)。
分析計算C19H23NO3C 72.82，H 7.40，N 4.47;實測值C 72.72，H 7.39，N 4.48。
實施例24-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮2a.3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛劇烈攪拌下的在二甲基甲醯胺(400ml)中的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(20g，131mmol)、氯甲基環丙烷(18.2ml，197mmol)及粉末狀的碳酸鉀(27.3g，197mmol)的混合物在氬氣氛中在80℃下加熱9小時。混合物冷卻、用硅藻土過濾。濾液減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取二次，有機萃取物用飽和碳酸鈉水溶液洗滌五次，乾燥(硫酸鈉)，真空去除溶劑，得到m.p.為67-69℃的灰白色固體(21.2g，78%)。
2b.(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙腈3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(21.2g，103mmol)中加入溴化鋰(17.8g，206mmol)和乙腈(110ml)，溶解後，反應物冷卻至0℃。慢慢地加入三甲基矽氯(19.6ml，154mmol)，反應混合物可以升溫至室溫，並攪拌15分鐘。反應混合物再冷卻至0℃，加入1，1，3，3-四甲基二矽氧烷(27.2ml，154mmol)，所得混合物可以升溫至室溫。攪拌2小時後，混合物分為兩層。移出下層，用二氯甲烷稀釋、過濾、減壓濃縮濾液，這一步驟重複三次。所得淺褐色油在氬氣氛中溶解在二甲基甲醯胺(90ml)中並用氰化鈉(11.3g，232mmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌2小時，注入冷水中，用乙酸乙酯萃取二次。混合的有機萃取物用水洗三次，用鹽水洗一次，乾燥(硫酸鈉)。真空去除溶劑，得到油狀物(21.4g，96%)，它未經純化即可用。
2c.4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯在氬氣氛中往(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)乙腈(21.4g，98.6mmol)的乙腈(400ml)溶液中添加40%的三通B的甲醇(4.5ml，9.9mmol)溶液。所得混合物加熱回流，並小心加入丙烯酸甲酯(178ml，197mmol)。3小時後，冷卻反應物至室溫並濃縮。殘留物在10%的鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間分配，用乙酸乙酯萃取三次，有機層乾燥(碳酸鉀)並蒸發。用快速色譜法純化並用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得油狀物(27g，71%)。
2d.2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮向-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯(10.4g，26.7mol)的乾燥1，2-二甲氧基乙烷(500ml)溶液中在氬氣氛中添加氫化鈉(礦物油中的80%的分散體，2.5g，31.2mmol)。所得混合物回流4小時，冷卻到室溫，用水急冷。混合物在乙酸乙酯與酸性水之間分配，萃取三次，乾燥(硫酸鎂)有機層，真空去除溶劑。用快速色譜法純化並用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫產物，得油狀物(9g，95%)。
分析計算C20H23NO5·1/8H2O C 66.79，H 6.52，N 3.89;實測值C 66.62，H 6.43，N 3.92。
2e.4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮(0.8g，2.15mmol)、二甲亞碸(16ml)、水(1ml)和氯化鈉(0.8g)的混合物在140-145℃下加熱5小時。冷卻、濃縮反應物。用快速色譜法純化並用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫殘留物，得黃色固體。和己烷/乙酸乙酯一起研製得白色固體(0.52g，77%)，其m.p.為111-112℃。
分析計算C19H23NO3C 72.82，H 7.40，N 4.47;實測值 C 72.72，H 7.39，N 4.48。
實施例3[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基]丙二腈4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-環己-1-酮(0.2g，0.64mmol)和丙二腈(0.042g，0.64mmol)的混合物加熱到110℃。熔融物中加入包含有微量β氨基丙酸的水(2ml)，接著加熱3小時。冷卻混合物，並在水與乙酸乙酯間分配，用乙酸乙酯萃取二次，乾燥(碳酸鉀)有機萃取物，真空去除溶劑。用快速色譜法純化並用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，產品再與乙酸乙酯/乙醇一起研製，得m.p.為142-143℃的白色固體(0.15g，65%)。
分析計算C22H23N3O2為C 73.11，H 6.41，N 11.63;實測值C 73.27，H 6.46，N 11.41。
實施例42-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰亞環己基]-2-叔丁氧基乙腈往氫化鈉(80%的分散體，0.02g，0.66mmol)的幹四氫呋喃(0.5ml)懸浮液中在0℃和氬氣氛中加入二乙基叔-丁基(氰基)甲基-磷酸酯(0.15g，0.6mmol)。半小時後，加入4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮(0.1g，0.3mmol)的四氫呋喃(0.5ml)溶液，混合物可以到達室溫。半小時後，混合物加熱回流10分鐘，冷卻，再加入氯化鈉水溶液和水，用乙醚萃取混合物三次，乾燥(硫酸鎂)、蒸發萃取物。用快速色譜法純化並用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，再用己烷/乙醚研製，得m.p.為67-68℃的白色固體(0.07g，58%)。
分析計算C21H22F4N2O3C 59.15，H 5.20，N 6.57;實測值C 58.80，H 5.04，N 6.24。
實施例52-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基亞環己基]-2-乙醯氧基乙腈在乙酸酐(1.5ml)中的2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基亞環己基]-2-叔-丁氧基乙腈(0.08g，0.19mmol)和碘化鋅(0.07g，0.23mmol)的混合物在氬氣氛中加熱回流15分鐘，冷卻，用水稀釋，用乙醚萃取三次。用水、鹽水洗滌萃取物，再乾燥(硫酸鎂)、蒸發。用快速色譜法純化並用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，再與己烷/乙醚/二氯甲烷研製，得m.p.為73-74℃的白色固體。
分析計算C19H16F4N2O4·1/4H2O C 54.75，H 3.99，N 6.70;實測值C 54.58，H 3.86，N 6.61。
實施例64-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基乙酸甲酯在室溫下和氬氣氛中用固體氫化鈉(0.22g，7.3mmol，80%的礦物油分散體)處理甲基二乙基磷酸酯(1.2ml，6.68mmol)的乙二醇二甲基醚(10ml)溶液。攪拌1.5小時後，加入4-氰基-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己酮(1.0g，3.34mmol)溶液。混合物再攪拌3小時，反應混合物在二氯甲烷和水之間分配，萃取二次，乾燥(碳酸鉀)、蒸發得到一油狀物。用快速色譜法純化並用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫得一油狀物(0.48g，40%)分析計算C21H25NO4·1/8H2O C 70.5，H 7.12，N 3.92;實測值C 70.36，H 7.01，N 3.89。
實施例74-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基甲酸用氫氧化鉀(0.81g，1.44mol，2.7ml水)的水溶液處理4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-乙酸酯 (0.17g，0.48mmol)的甲醇(4.8ml)溶液，在室溫下和氬氣氛中攪拌3天。反應混合物在二氯甲烷與酸性水中分配，並萃取三次，乾燥(硫酸鎂)、蒸發。用快速色譜法純化並用95∶5的氯仿/甲醇洗脫，得泡沫狀物(0.12g，73%)。
治療方法為了用通式(Ⅰ)的化合物及它們的藥物上可以接受的鹽治療人和其它哺乳動物，通常按標準的藥物慣例將其配製成藥物組合物。
通式(Ⅰ)的化合物，或者它們的藥物上可接受的鹽可以用在藥劑的生產上，該藥劑由傳遞對PDE IV的抑制來預防和治療人類或通過其它哺乳動物的各種疾病，例如，但不限於哮喘、過敏性或炎性疾病。用有效量的通式(Ⅰ)的化合物來治療人類或其它哺乳動物的這類疾病。
為了這些目的，對所有通式(Ⅰ)的化合物，治療方法和應用劑量都是一致的。
為了用通式(Ⅰ)的化合物或它們的藥物上可接受的鹽治療人或其它哺乳動物，通常按標準的藥物慣例將其配製成藥物組合物。
一定治療效果所需施用的通式(Ⅰ)的化合物的量當然應根據所選擇的化合物、病況的性質及嚴重性、所治療的動物而變化，最後是按醫師的處方而定。
口服的日服用量合適的是0.001mg/Kg至100mg/Kg。優選的是0.01mg/Kg至40mg/Kg的通式(Ⅰ)的化合物或它們的藥物上可接受的鹽(以游離鹼計算)。活性成份可每日服用1-6次，就足以顯示出活性。
當按本發明服用這些化合物時，不會有毒性。
應用實施例實施例A通式(Ⅰ)的化合物對人體內單核細胞產生TNF的抑制作用通式(Ⅰ)的化合物對人體內單核細胞產生TNF的抑制作用可以通過如Badger等人的1991年2月6日分開的EPO 0411754A2及Hanna的1990年12月27日公開的WO90/15534中描述的方案來確定。
實施例B兩種內毒素休克方式用來測定體內TNF對通式(Ⅰ)的化合物的活性。用在這兩種方式上的方案描述在Badger等人的1991年2月6日公開的EPO 0411754A2及Hanna的1990年12月27公開的WO90/15534中。
本發明的化合物證明在體內對降低由於注射內毒素而導致的TNF的血清量有陽性反應。
實施例CPDE同功酶的分離通式(Ⅰ)化合物的磷酸二酯酶的抑制活性和選擇性可以用一組五種明顯不同的同功酶來測定。用做不同的同功酶來源的組織如下1)PDE Ⅰb，豬的主動脈;2)PEDIC，荷蘭豬心臟;3)PVEⅢ，荷蘭豬心臟;4)PDE Ⅳ，人體單核細胞;5)PDE V(也叫「Ⅰa」)，犬的氣管。PEES Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅲ用標準色譜技術來部分純化[Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990]。PDE Ⅳ順序用陰離子交換及肝素-瓊脂糖色譜[Torphy等，J.Biol.Chem.，2671798-1804，1992]來純化至動力學均勻。
磷酸二酯酶的活性按Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990上描述的方法測定，毫微摩爾-微摩爾濃度範圍的這裡描述的例舉的實施例的通式(Ⅰ)的化合物的陽性IC50′s已得到了證實。
實施例D選擇的PDE Ⅳ抑制體對升高cAMP在完整組織內的聚集能力通過U-937細胞(已顯示包含有大量PDE Ⅳ的人體單核細胞鏈)來測量。為了測量完整細胞內PDE Ⅳ抑制能力，無區別的U-937細胞(約105個細胞/反應試管)用不同濃度(0.01-1000μM)的PDE抑制體培養一分鐘，再用1μM的前列腺素E2培養4分鐘。開始反應5分鐘後，加入17.5%的高氯酸使細胞溶解，加入1M碳酸鉀使PH為中性，用RIA測量cAPM的含量。這一測量的總的方案公開在Brocker等人的「Radioimmunassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP.，Adv.Cyclic Nucleotide Res.，101-33，1979。在這裡描述的通式(Ⅰ)的列舉的實施例的化合物已在上述測量中證實在μM範圍內具有陽性EC50s。
權利要求
1.一種具有通式(Ⅰ)的化合物
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR5、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR5、或-(CR4R5)rR6，其中烷基任選的是被一個或多個滷素取代；m是0-2；n是1-4；r是1-6；R4和R5單獨選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷代芳基、芳氧基C1-3烷基、滷取代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基、或包含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6的環烷基，其中，環烷基和雜環基可以任選地被1-3個甲基或一個乙基取代；應滿足以下條件a)當R6是羥基，則m是2；或b)當R6是羥基，則r是2-6；或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基時，則m是1或2；或d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基時，則r是1-6；e)當n是1且m是0時，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2，滷素、硝基、NR4R5、或乙醯胺；Y是O或S(O)m′；m′是0，1，或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；R2單獨選自任選被一個或多個滷原子取代的-CH3或-CH2CH3；S是0-4；R3是氫、滷素、C1-4的烷基、滷取代C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、-CH=CR8′R8′、任選地被R8′取代的環丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′；Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CH)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(-CN)2、CR14CN、CR14C(O)OR8、CR14C(O)NR8R14、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、C(-CN)OC(O)R9、C(-CN)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R14；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基(其中R12或C1-6烷基任選被甲基或乙基取代一或多次，所述甲基或乙基任選被1-3個氟取代)、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R6、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR8、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R′9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基；q是0，1或2；R12是C3-C7環烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌嗪烷基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基、或苯基；R8單獨選自氫或R9；R′8是R8或氟；R9是任選被1-3個氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1-3個氟取代的C1-4烷基；或當R10和R11有NR10R11的形式時，它們與氮一起形成任選地包含至少一個選自O、N或S的雜原子的5-7節環；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，所有這些雜環都通過碳原子相連，都是可以被一個或兩個C1-2烷基取代或不取代；R14是氫或R7；或當R8和R14有NR8R14的形式時，它們一起與氮構成任選地包含有一個或多個選自O、N或S的雜原子的5-7節環；條件為當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-噻唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌嗪烷基、或嗎啉基時，q不是1；或它們的藥物上可接受的鹽。
2.一種有通式(Ⅰa)結構的權利要求1的化合物，
其中R1是CH2-環丙基、CH2-C5-6環烷基、C4-6環烷基、C7-11多環烷基、(3-或4-環戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、任選地被一個或多個氟取代的苄基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH;X是YR2、滷素、硝基、NR4R5、或甲醯胺;Y是O或S(O)m′;m′是0，1，或2;R2是任選地被一個或多個滷素取代的-CH3或-CH2CH3;R3是氫、C1-4烷基、滷取代的C1-4烷基、CH2C(O)C(O)N、CH2NHC(O)C(O)NH2、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8;Z′是O或NOR8;Z是C(-CN)2、CR14CN、CR14C(O)OR8、C(-CN)C(O)OR9、C(-CN)OC(O)R9、C(-CN)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R14;R7是-(CR4R5)qR12或C1-5烷基(其中R12或C1-5烷基任選地被有1-3個氟取代的甲基或乙基取代一或多次)、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;q是0，1或2;R12是C3-C7環烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)或苯基;R8單獨選自氫或R9;R9是任選地被1-3個氟取代的C1-4烷基;R10是OR8或R11;R11是氫或任選被1-3個氟取代的C1-4烷基;或當R10R11有NR10R11的形式時，它們和氮一起構成任選地包含有至少一個選自O、N或S的其它雜原子的5-7節環;R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基，所有這些雜環都是通過碳連接，它們都可以被一個或兩個C1-2烷基取代或不取代;R14是氫或R7;或當R8和R14有NR8R14的形式時，它們與氮一起形成任選地包含有一個或多個選自O、N或S的其它雜原子的5-7節環;應滿足以下條件當R′12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基或N-嗎啉基時，q不為1;或者它們的藥物上可以接受的鹽。
3.一種權利要求2的化合物，其中R1是-CH2-環丙基、環戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CR8;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氫;R2是CF2H或甲基。
4.一種根據權利要求3的化合物，它們是[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基]丙二腈;2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-亞基]-2-叔丁氧基乙腈;2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-亞基]-2-乙醯氧基乙腈;4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基乙酸甲酯;或4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-亞基甲酸。
5.一種包括按權利要求1-4的任何一項的化合物和藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。
6.一種治療過敏或炎性疾病的方法，該方法包括給予需要它的個體有效量的按權利要求1-4任何一項的化合物，該化合物單獨或者結合藥物上可以接受的賦形劑一起使用。
7.一種抑制腫瘤壞死因子的產生的方法，該方法包括給予需要的個體有效量的按權利要求1-4的任何一項的化合物，該化合物單獨或結合藥物上可以接受的賦形劑一起使用。
8.按權利要求1-4的任何一項的化合物在製備治療過敏和炎性疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發明公開了通式(I)的新的環已烷-亞基衍生物。這些化合物抑制PDEIV或腫瘤壞死因子(TNF)的產生，在治療由於TNF的產生而傳遞或加重的疾病方面有用；這些化合物在傳遞或抑制磷酸二酯酶TV的酶或催化活性上也是有用的。
文檔編號C07C49/613GK1092407SQ9310572
公開日1994年9月21日 申請日期1993年4月2日 優先權日1992年4月2日
發明者S·B·克裡斯藤森, P·E·本德, C·J·福斯特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司