原位膠凝的藥物遞送系統的製作方法

2023-05-29 17:00:31 4

專利名稱：原位膠凝的藥物遞送系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及控釋和緩釋藥物遞送系統的領域，特別是可注射藥物遞送植入物的領 域。
背景技術：
今天市場上很多有用的藥物其傳統給藥方法很不理想。推注和口服單位劑量典型 地導致活性藥物極高的初始全身濃度，超出治療濃度，該濃度隨時間而下降，如果沒有及時 再次給予推注，濃度將跌至治療濃度以下。結果是不能持續維持理想的藥物治療濃度，具 有與高度全身暴露於藥物有關的中毒風險，並且最低有效劑量的維持依賴於以規定的時間 間隔重複給藥。患者對給藥方案的依從性也很難保證，特別是治療過程很長、時間不定或需 終身持續時。需要更有效釋放這些藥物的方法，以便在待治療組織中長期穩定維持治療濃 度，並受患者依從性差的損害最小、理想地具有最小限度的全身暴露或無關組織和器官的 暴露。現代藥物發現方法導致發展了很多藥物，比起通過傳統藥物化學方法開發的藥 物，它們更有效，但是溶解性較差。這些通常複雜的藥物的開發導致需要更有效和更高效遞 送這種藥物的方法。已開發了緩釋和控釋藥物遞送系統以適應這些需求。植入泵和儲庫是待開發的優 先解決方案，其以各種機制來調節藥物釋放。已開發了各種充滿藥物的聚合物基質，作為可 植入的藥物儲庫。當所含藥物擴散通過和離開基質並且周圍組織時，這些聚合物植入物在 幾天、幾周或幾個月的時間內逐漸釋放藥物。聚合物藥物遞送組合物提供3個主要的優點(1)藥物的局部釋放。產品可直接植入需要藥物作用的部位，因此可減小藥物的全 身暴露。這對於涉及各種全身副作用的毒性藥物(例如化學治療藥)特別重要。(2)藥物的緩釋。藥物在長時間內釋放，消除了多次注射或口服給藥的需要。這改 善了患者的依從性，特別是對於需要頻繁給藥的慢性病徵，例如酶或荷爾蒙不足的替代療 法或頑固性疾病如肺結核的長期抗生素治療。(3)藥物的穩定性。聚合物基質保護藥物免受生理環境特別是循環酶的影響，因此 改善了體內穩定性。這使得該技術對不穩定蛋白質和多肽的遞送特別有吸引力。由於以上理由，現在已經很好地建立了充滿藥物的聚合物植入物作為緩釋藥物遞 送裝置的用途。一類已有植入物由已成型裝置組成，其大小範圍從火柴大小的圓柱體(例 如Norplant (左炔諾孕酮)和ZoladexTM(醋酸戈舍瑞林)植物物)到微球(例如在商品名LupronD印ot (醋酸亮丙瑞林)下銷售的緩釋製劑)。
肉眼可見裝置的主要缺點是它們的物理大小。例如Zoladex 圓柱體的植入需要 使用14或16號的注射針頭，而Norplant 圓柱體的植入需要在局部麻醉下進行外科切口， 以後用類似的程序更換和/或清除它們。(Zoladex 圓柱體是生物可降解的，而Norplant 植入物基於不可生物降解的矽酮。)這種植入物的自我給藥是不可行的，並且需要受訓醫務 人員的參與也極大地提高了這種治療的成本和不便。通過在低溫下碾碎或磨碎藥物與膠凝聚合物的混合物的權宜之計，已減小含藥聚 合物植入物的大小，如美國專利5，385，738所述。然後所得的粉末懸浮在粘稠的非水溶劑 中，例如聚乙二醇或生物相容的油，以獲得可注射組合物。大小的問題同樣地已通過微球植入物克服，它可通過注射微球的水混懸液進行給 藥(合適時自我給藥)。例如，Lupron D印ot 可用22或23號注射針頭輕鬆地注射。因為 微球不能從身體裡取出，因此它們必須基於生物可降解的聚合物。然而，如果微球水混懸液 儲存了任何長度的時間，藥物將從顆粒中擴散進入水相，此外，生物可降解基質本身在水環 境下易於水解。基於這些原因，可注射的水混懸液必須在注射時配製。第二個缺點是必須 肌肉內注射。最後，微球的製備是複雜的過程，該過程不易重複地和可靠地實現，生產過程 的管理機構批准(regulatory validation)對於這種產品的商業化也是重要的障礙。與預成型固體裝置不同的另一類植入物是可注射的液體。注射時液體原位轉化為 固體植入物。這類植入物以暴露在生理環境時含藥液相轉化為含藥凝膠相的組合物為代 表。這些原位膠凝組合物有幾個優點它們可容易和可靠地用標準方法生產、它們可以以方 便注射的液體形式儲存、它們能局部埋置以實現局部遞送、它們在膠凝前可流動以便填滿 空隙而且產生較不明顯的皮下植入物。此外，凝膠植入物可作為細胞建群和組織生長的支
^K O有各種條件變化可以引發原位膠凝組合物的膠凝作用。其中包括PH值、同滲質量 摩爾濃度、溫度、水濃度的變化和特殊離子濃度的改變。當溫度超過臨界溶液溫度時，溫度敏感型原位膠凝組合物逐漸從溶膠轉變為凝 膠，這種情況下藥物遞送系統的臨界溶液溫度必須適當接近於體溫。一個實例是聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，在商品名Pluronic F 127下銷售。該材料的25-40%水溶液 在體溫附近膠凝，藥物從這種凝膠中的釋放持續最多一星期。這種組合物的缺點是必須通 過冷凍儲存小心地防止它們過早膠凝，並且還沒有開發出在體溫附近能經歷溶膠_凝膠轉 變的生物可降解聚合物。也報導了其藥物釋放曲線受溫度和pH值調節的水凝膠(T.G.Park，in Biomaterials 20:517—521(1999))。另一類組合物與水接觸後形成凝膠。例如，含藥的單油酸甘油酯(GMO)能作為液 態層狀相注射，注射後與水接觸形成高度粘稠的立方體相水合物。藥物在幾天內從立方體 相中釋放。基於GMO的可注射藥物儲庫產品的實例是在商品名Elyzol 下銷售的甲硝唑牙 科用凝膠製劑。由於立方體相的高水含量，GMO製劑易於迅速釋放藥物，並且受限於作用持 續時間不超過5天。很少有生物相容的液晶組合物能滿足在生理條件下相變為足夠粘稠狀態的需要。 另一方面，與水接觸後沉澱的聚合物卻很多，並且存在多種方法以形成與水接觸後膠凝的組合物。基於原位膠凝組合物的方法描述於美國專利4，938，763,5, 07 7，049,5, 278，202、 5，324，519和5，780，044，它們全部通過引用結合到本文中。例如，Akigel 藥物遞送系統由溶解在N-甲基_2_吡咯酮(NMP)中的生物可降解 的聚(DL-丙交酯-乙交酯)(PLGA)共聚物(75 25摩爾比率)組成。可在生產中將藥物 摻入PLGA溶液中，或者在使用時由醫師加入。液態產品通過小號注射針頭皮下注射或肌內 注射，在組織液中水置換NMP載體因此導致PLGA沉澱，形成固體的薄膜或植入物。然後當 體內的聚合物基質隨時間而被侵蝕時，結合在植入物中的藥物以控釋方式釋放。這類基於 PLGA的植入物能在幾個月的時間內釋放藥物。利用該技術的產品實例是醋酸亮丙瑞林制 齊U，在商品名Eligard 下銷售。Akigel 系統使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作為PLGA共聚物的溶劑。NMP是能迅 速從植入物中擴散出來的與水可混溶的低分子量和低粘性溶劑。注射組合物中溶劑的迅速 擴散可以導致聚合物迅速和不均勻沉澱、植入物的收縮、局部刺激甚至由於組織暴露在局 部高濃度溶液中而壞死。使用液態聚合物作為原位膠凝組合物的溶劑描述於美國專利5，607，686和 美國申請 10/169, 012 (US 2003/0082234)，對應於國際專利申請 PCT/KR00/01508 (W0 01/45742)。然而根據這些專利，聚乙二醇不適合於作為PLGA的溶劑。原位聚合物沉澱系統解決了許多與植入物有關的問題，但仍有許多困難存在。需 要性質改良的原位膠凝藥物遞送系統的性質、簡單的製備方法和低毒性的賦形劑。與NMP相比，PEG有增加不同的藥物溶解度的優勢，特別是聚乙二醇化蛋白預期在 PEG中比在NMP中更能溶解和/或更易混和。PEG的另一個優點是可獲得不同的分子量，有 不同的粘性。在很多情況下這對於可控制注射膠凝劑的粘性很重要，而NMP則不可能。發明簡述在沉澱過程中所產生的聚合物凝膠形態依賴於有機溶劑的性質，其形態從密集的 海綿狀結構到具有許多空隙和通道的開放網眼結構(P.D.Graham et al. , J. Controlled Release 58:233-245(1999))。這些形態又影響凝膠的初期釋放和緩釋動力學。迄今為止 用於此目的的溶劑大部分選自低分子量種類的化學家傳統目錄，例如NMP、DMA、醇等，如美 國專利5，780，044中的實施例所述。本申請人發現聚乙二醇可用作PLGA的溶劑，並且發現PEG和水交換後產生的凝膠 相顯示了合乎需要的小分子藥物緩釋動力學。相應地，本發明提供原位膠凝藥物遞送製劑，其包含藥物和PLGA聚合物，它們溶 解分散或懸浮在作為液相溶劑的PEG中。在某些實施方案中，液相溶劑可以包括，或甚至基 本由藥物與PEG結合的前藥組成。本發明的組合物在與水或體液接觸時，經過水與PEG的 交換，導致聚合物與藥物的凝結並且隨之形成其中混有藥物的凝膠相。藥物隨後在長時間 內從凝膠中擴散出來。本發明也提供了原位膠凝藥物遞送製劑的製備方法，該製劑包含藥物和PLGA聚 合物，溶解分散在或懸浮在作為液相溶劑的PEG中。本發明也提供了利用這種製劑製備原 位緩釋藥物儲庫方法。附圖簡述

圖1顯示了 3種不同的嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物(co-drug)/PLGA(70 30)/PEG400製劑中嗎啡的釋放曲線。圖2顯示了嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物/PLGA (50 50)/PEG (PEG中PLGA佔5 % w/ ν)製劑中嗎啡的釋放曲線。圖3顯示了嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物/PLGA (70 30)/DMA製劑中嗎啡的釋放曲 線。圖4顯示了嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物/PLGA (70 30) /苯甲酸苄酯(苯 甲酸苄酯 中PLGA佔20% w/v)製劑中嗎啡的釋放曲線。發明詳述本發明提供了可注射的原位膠凝藥物組合物，包含(a)藥物；(b)液態、半固態或 蠟狀聚乙二醇(PEG) ； (c)生物相容和生物可降解的聚合物，該聚合物能在PEG中溶解、分散 或混懸。「液態"PEG是指在20-30°C和常壓下是液體的聚乙二醇。在某些優選實施方案中， 液態PEG的平均分子量在約200-400之間。聚乙二醇可以是線性的或生物可吸收的支鏈聚 乙二醇，如美國專利申請2002/0032298所公開。在某些替代實施方案中，PEG可為半固體 狀或蠟狀，這種情況下Mn較大，例如3000-6000。應當理解，含半固體狀或蠟狀PEG的組合 物不適於注射，相應地它們將通過其它方法植入。在某些實施方案中，藥物溶解在聚乙二醇中，而在其它實施方案中藥物以固體顆 粒的形式分散或混懸於PEG中。在其它實施方案中，藥物還可以被包裹或以其它方式內裝 入顆粒中，例如微球、納米球、脂質體、脂球(liposphere)、膠束等，或與聚合物載體結合。這 種顆粒的直徑優選小於約500微米，更優選小於約150微米。本發明也提供了肉眼可見的藥物遞送裝置，例如以中空顆粒、膠囊或空心管的形 式，它們含有本發明的原位膠凝組合物。裝置對於藥物是可滲透的，或是不可滲透的，但有 一個或多個開口讓藥物從中離開該裝置。本領域熟知的這種裝置通過控制擴散速度和/或 藥物釋放的表面積，為藥物釋放速率提供了額外的的控制方法。在確定實施方案中藥物是可以隨意被聚乙二醇化的肽或蛋白質，而在其它實施方 案中藥物是前藥或聯合藥物。藥物可以是以低溶解性鹽類的形式存在。在此處舉例說明的 一個實施方案中，藥物是嗎啡的雙氯芬酸酯。本發明的組合物可以任選包含添加劑，例如成孔劑(如糖、鹽和水溶性聚合物)和 釋放速率調節劑(如留醇、脂肪酸、甘油酯等)。另一方面，發明提供了給予患者藥物的方法，包括向患者中注射含以下部分的組 合物(a)藥物；(b)液態的PEG和(c)溶解在PEG中的生物相容和生物可降解的PLGA聚合 物。本文所使用的「患者」指向其給予藥物的人和動物患者。再另一方面，發明提供了在患者中形成聚合物緩釋藥物遞送凝膠的方法，包括向 患者中注射含以下部分的組合物(a)藥物；(b)液態PEG和(c)溶解在聚乙二醇中的生物 相容和生物可降解的PLGA聚合物。本發明也提供了共同給予PEG/聚合物/藥液和水液的方法，水液可為例如生理鹽 水或水凝膠。在本實施方案中，兩種液體經雙腔針頭同時給予，或者在給藥前即時混和。兩 種液體可以保存在相連的注射器內。共同給藥減少了因直接使用高濃度PEG而引起的局部 刺激。
聚合物可以是生物相容的PLGA聚合物，該聚合物可以溶解在或混溶在PEG中，而 在水中溶解性較小。其優選不溶於水，優選為生物可降解的聚合物。含丙交酯和乙交酯的 聚合物羧基端可任選封閉，例如酯化；而且羥基端可任選封閉，例如醚化或酯化。優選聚合 物是丙交酯乙交酯的摩爾比在20 80和90 10之間，更優選在50 50和85 15 之間的PLGA。生物可降解的聚合物是當置入患者體內時逐漸降解成更小化學片段的聚合物。該 定義下包括了兩種類型的可降解聚合物生物可降解的聚合物(其生物降解由酶介導)和 生物可吸收的聚合物(在體內水和/或其他化合物存在時降解成更小碎片)。某些生物可 降解的聚合物，例如某些嵌段共聚物，可進行兩種降解方式。 生物相容的聚合物是指當注射或植入患者體內時，不會導致炎症或刺激，不會誘 發免疫反應並且不表現毒性的聚合物。本發明的原位膠凝組合物適合於遞送小分子有機物以及肽、蛋白質、多糖和核 苷酸。藥物可以是藥物活性物質、體內轉化成藥物活性物質的前藥或體內轉化成兩種或 更多種藥物活性物質的聯合藥物。聯合藥物是指其分子(例如通過共價鍵或離子鍵) 物理連接的兩種或更多種藥物的組合物。合適的聯合藥物的實例描述於美國專利申請 10/134，033 (公開號US 2003/0039689)和美國專利申請10/349，202中，其通過引用結合到 本文中。藥物可在PEG中可溶或不溶。如果不溶，藥物優選以細小顆粒的形式混懸在PEG 中。通過舉例而不是限制的方式，適合用於本發明的藥物包括生理學活性肽和/或蛋 白質、抗腫瘤藥、抗生素、鎮痛藥、抗炎藥、肌肉鬆弛藥、抗癲癇藥、抗潰瘍藥、抗過敏藥、強心 齊 、抗心律不齊藥、血管擴張藥、抗高血壓藥、抗糖尿病藥、抗高血脂藥、抗凝劑、溶血劑、抗 結核藥、激素、麻醉藥拮抗劑、破骨抑制劑、成骨促進劑、血管發生抑制劑和它們的各種混合 物、鹽、前藥和聯合藥物。生理學活性肽和/或蛋白質的分子量範圍為200-100，000，包括但不限於人生長 激素、生長激素釋放激素、生長激素釋放肽、幹擾素、集落刺激因子、白介素、巨噬細胞活化 因子、巨噬細胞肽、B-細胞因子、T-細胞因子、A蛋白、變態反應抑制劑、免疫毒素、淋巴毒 素、腫瘤壞死因子、腫瘤抑制因子、血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、 轉移生長因子(metastasis growth factor)、α 1-抗胰蛋白酶、載脂蛋白Ε、促紅細胞生 成素、VII因子、VIII因子、IX因子、纖溶酶原活化因子、尿激酶、鏈激酶、蛋白C、C反應性 蛋白、超氧化物歧化酶、血小板衍生生長因子、表皮生長因子、成骨生長因子、骨發生促進蛋 白、降血鈣素、胰島素、心鈉素、軟骨誘導因子、結締組織活化因子、促卵泡激素、促黃體生成 激素、促黃體生成激素釋放激素、神經生長因子、甲狀旁腺素、鬆弛素、腸促胰液素、生長調 節素、胰島素樣生長因子、促腎上腺皮質激素、胰高血糖素、縮膽囊素、胰多肽、胃泌素、胃泌 素釋放激素、促腎上腺皮質素釋放因子、促甲狀腺素、單克隆抗體和多克隆抗體、疫苗和其 混合物。蛋白質、多肽的聚乙二醇化形式或其他生物反應調節劑也適合於混入本發明的組 合物中。抗增殖/抗有絲分裂的藥物和前藥包括天然產物，例如長春花鹼類(例如長春鹼、 長春新鹼和長春瑞濱)、紫杉醇、epidipodophyllotoxins (例如依託泊苷、替尼泊苷)、抗 生素(例如放線菌素、柔紅黴素、阿黴素和伊達比星)、蒽環黴素、米託蒽醌、博萊黴素、普卡黴素(光輝黴素)和絲裂黴素、酶(L-天冬醯胺酶)；抗血小板前藥；抗增殖/抗有絲分裂 的烷化前藥例如氮芥(氮芥、環磷醯胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基蜜胺 (六甲基蜜胺和塞替派)、磺酸烷基酯-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及類似物、鏈佐 星)、三氮烯、達卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂/抗代謝物例如葉酸類似物(甲氨蝶 呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(巰嘌呤、硫 鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱)；鉬配位絡合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴胼、 羥基脲、米託坦、氨魯米特；激素(雌激素、孕酮)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其他凝血酶 抑制劑；纖蛋白溶解前藥例如纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶、阿斯匹林、雙嘧達莫、噻氯 匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；抗炎藥例如皮質激素類(氫 化可的松、可的松、氟氫可的松、flucinolone、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、倍他 米松和地塞米松)、非留體抗炎藥(水楊酸及其衍生物、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚和茚 乙酸類(吲哚美辛、舒林酸和依託度酸)、雜芳基乙酸(託美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基 丙酸(布洛芬及其衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氧芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、 替諾昔康、保泰松和羥布宗)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、金硫丁二鈉)；免疫 抑制劑(例如環孢菌素、他克莫司(Π(-506)、西羅莫司(雷帕黴素)、硫唑嘌呤和麥考酚酸 嗎乙酯)；血管生成劑例如血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)；血管緊 張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸及其組合；細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和 生長因子信號傳導激酶抑制劑。
在某些實施方案中，藥物是阿片樣鎮痛劑或拮抗劑的前藥或聯合藥物。示例性阿 片類包括嗎啡和嗎啡的衍生物，例如阿撲嗎啡、丁丙諾啡、可待因、雙氫可待因、二氫埃託 啡、二丙諾啡、埃託啡、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美託酮、0-甲基納曲酮、納洛酮、 納曲酮、去甲嗎啡、羥考酮和羥嗎啡酮。在其它實施方案中，阿片樣物質是可衍化形成前藥 或聯合藥物的芬太尼或芬太尼衍生物，例如羥基-3-甲基芬太尼。藥物可任選為藥物 可接受鹽的形式。聚乙二醇溶劑可為在常壓室溫下是液體的PEG，其平均分子量在約100-600之間， 優選在約200-400之間。或者它可為半固體狀或蠟狀PEG，其平均分子量最高為約6000。通 常聚乙二醇與聚合物的重量比的範圍為約25 1到1 20。本發明的組合物可用於維持具有適當消除速率的合適強效藥的全身治療有效水 平。本發明也用於維持具有適當消除速率的合適強效藥的局部治療有效水平。可以通過攪拌PEG、藥物、聚合物直到獲得溶液，製備本發明的組合物。可以通過加 熱和攪拌來加速溶解。藥物不溶於PEG時，藥物優選以微粒或納米顆粒粉末的形式提供，其 在聚合物-PEG溶液中形成混懸液。在某些實施方案中，藥物可與聚氧乙烯醚(例如PEG)共價相連，其中共價鍵可在 體內裂解以便釋放藥物。在某些實施方案中，藥物以緩釋方式釋放。形成和應用連接前藥 (PEG-藥物連接物)的方法參見美國專利5，681，964和美國臨時申請60/539306，其說明書 通過引用整體結合到本文中。在某些實施方案中，藥物是另一種藥物的聚乙二醇化前藥。在某些實施方案中，藥物包括在具有以下結構1的化合物中A(-L-)mSn
1 其中A是藥理活性藥物A'的殘基，L代表共價鍵或連接基團部分，S是具有結構 式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚基團，其中ρ為2-12，1 是C1-C4烷基。生物相容的液體可包 含P值在某範圍內的化合物的混合物；但在優選實施方案中P是單一值，並且組合物僅僅包 含一種結構1的化合物。鍵或連接基團L可在體內裂解以便釋放活性藥物A』。通常藥物 A』的特徵為一個或多個L連接基團可輕易地連接的功能團。這種功能基團的實施例包括但 不限於-C02H、-CONH2, -CH0, = 0、-OH、-NH2 和-SH 基團。可在體內通過水解或酶催化裂解的鍵和連接基團的實例包括但不限於酯、醯胺、 氨基甲酸酯、碳酸酯、原酸酯、環形縮酮、硫酯、硫代醯胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黃 原酸酯、二硫化物和磷酸酯。優選酯鍵、碳酸酯鍵和/或胺基酸連接部分。已描述了聚氧 乙烯衍生物的酶可裂解連接基團，例如在美國專利6，127，355，Ulbrichet al.，Makromol. Chem. 1986 ；187 1131-1144, Conover et al.禾口 Anti-Cancer Drug Design 1999 ；14 499-506及許多其引用的參考文獻中，特別考慮了這種連接基團的使用。也可以使用酯連接 (參見 R. Bronaughet al. , Percutaneous Absorption 3rd Ed. , p. 58-63, R. L. Bronaugh 禾口 H. I. Maibach, eds. , Marcel Dekker, New York,1999)。m和η值的範圍通常在1-4之間，儘管更大的值也在本發明範圍中。通常連接基團 為二價，m和η的值相同，但可使用連接到單個S部分的多個連接基團，例如縮酮或原酸酯 連接基團。或者，多個S部分可經單個連接基團L連接，例如用例如-C ( = 0) CH[(OCH2CH2) P0R] 2或-P ( = 0) [ (OGH2CH2) P0R] 2等部分酯化藥物A。在m>l和/或η>1時，各種情況 的L和S可以相同或不同。A表示的殘基可來自任何藥物，包括但不限於類固醇(優選皮質類固醇)、類視黃 醇、NSAID、維生素D3及其類似物、抗生素和抗病毒藥物。其他合適的藥物包括酶、多肽和其 他大分子。在本發明的某些實施方案中，全反式視黃酸被排除在A代表的殘基之外，而在其 他實施方案中類視黃醇被排除在A代表的殘基之外。合適的類固醇包括但不限於雄性和雌性類固醇激素、雄激素受體拮抗劑、5-α-還 原酶抑制劑和皮質類固醇。具體實例包括但不限於阿氯米松、氯倍他索、氟輕鬆、氟可龍、二 氟可龍、氟替卡松、哈西奈德、莫美他松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松、 地塞米松和其各種酯及丙縮酮(acetonide)。合適的類視黃醇包括但不限於視黃醇、視黃醛、異維A酸、阿維A、阿達帕林、他佐 羅汀和貝沙羅汀。合適的NSAID包括但不限於萘普生、舒洛芬、酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、雙氯芬 酸、吲哚美辛、塞來考昔和羅非考昔。合適的維生素D3類似物包括但不限於度骨化醇、西奧骨化醇、卡泊三烯、他卡西
醇、骨化三醇、麥角骨化醇和骨化二醇合適的抗病毒劑包括但不限於曲氟尿苷、西多福韋、阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛 韋、伐昔洛韋、更昔洛韋和二十二烷醇。合適的抗菌劑包括但不限於甲硝唑、克林黴素、紅黴 素、萬古黴素、環丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、桿菌肽、新黴素、莫匹羅星和多粘菌素B。本發 明的抗病毒和抗菌前藥可用於治療合適的敏感全身感染。連接基團L可在體內裂解，這意味著本發明的化合物被水解或以其他方式裂解，有或沒有酶催化，以便原位產生活性藥物。合適連接基團的實例包括但不限於-CH2O-、-OCH2O-、-C ( = 0) _0_、-OC (= 0)-0_、-c( = 0)-(CH2) H-O-、-c( = 0)-(CH2) H—、-c( = 0) -NH-和 _C( = S) -NH- 合 適連接基團的描述可以參見 Prodrugs :Topical andOcular Drug Delivery, 1992, K.B.Sloan (Ed. ) ；Drugs and thePharmaceutical Sciences, Vol 53(Marcel Dekker)。可 以理解的是，裂解的速率根據活性藥物和聚氧乙烯醚的精確結構、連接基團或鍵L的性質 和連接點而變化。任何具體實施方案中連接基團的前藥裂解離效率可以輕易地由本領域技 術人員確定；方法的綜述參見 A. Stichcomb, 2003, Pharm Res. 20 :1113_1118。鍵或連接基團L可以連接到任何合適的雜原子上，雜原子存在於攜帶可交換氫 (例如-OH、SH、NH2*COOH基團)的局部活性藥物中。通過舉例的方式，曲安奈德的游離 羥基可以用-C( = 0) (OCH2CH2)pOR部分醯化。在一個實施方案中，活性藥物包含羧基，羧基用式HO(CH2CH2O)pRW聚氧乙烯醚酯 化。實例包括但不限於如下所示的結構I、II和III 在替代實施方案中，活性藥物包括羥基，羥基用式-CO(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚 羰基部分醯化。實例包括但不限於如下所示的結構IV和V 在某些實施方案中，生物相容的液體包含包括藥物化合物的前藥，該藥物化合物 與式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚部分相連，其中ρ = 2-12並且R是C1-C4烷基。在某些實施方案中，η是含2-6在內的整數。基團R本身可以是甲基、乙基或其他有機部分。在某些實施方案中，使用與藥物連接的前藥連接物可以改善藥物在水中或在聚合 物中的溶解性。例如，使用聚乙二醇化前藥可以改善藥物在生物相容的溶液中的溶解性，因 此改善了本發明的可注射能力。使用前藥連接物也可以降低固體藥物的熔點，或增加藥物 在生理液體中的溶解性，因此改善藥物的可注射能力。藥物可以溶解、分散或混懸在生物相容核心中，因此它可從核心中浸出並進入周 圍的液體中。在某些實施方案中，藥物在注射到生理系統中後可迅速地從注射混合物中逸
出ο當術語「殘基」用於藥物時，它是指與其來源藥物基本相同的藥物部分，由除去一 個或多個原子以提供連接基團L結合位點而產生的差別較小。通常，改變殘基的至少一個 官能團(相對於母體藥理活性藥物而言)以容納共價連接基團。這通常包括除去可交換的 氫鍵和/或單個雜原子，留下自由價以連接L連接基團。例如，當藥物包含羧酸根官能團時， 通過除去羥基而形成的殘基可與聚氧乙烯醚殘基上的羥基形成酯鍵，聚氧乙烯醚殘基本身 是通過由聚氧乙烯醚羥基除去H原子而形成。在這個意義上，在本文所使用的術語「殘基」 類似於該詞在肽和蛋白質化學中用於指肽中胺基酸「殘基」的意思。在本文中使用的術語「連接基團」指直接鍵或多個原子的多價基團，其結合併連接 活性藥物和聚氧乙烯醚的官能團，並在生理條件下被代謝而釋放活性藥物Α』。在某些實施 方案中，連接基團是具有不超過25個原子的基本線性部分，優選不超過10個原子。優選連 接基團是在釋放局部活性藥物後，進一步代謝時產生在有效劑量濃度下無毒和惰性代謝物 的連接基團。尤其優選殘基A和聚氧乙烯部分S之間的直接鍵。
實施例實施例1. PLGA在有機溶劑中溶解性的評價將PLGA聚合物樣品加到指定的溶劑中並在室溫下攪拌過夜，檢查所得混合物的 不溶物。結果如下表1所示。表 1 PLGA(50:50), O.lg ~ PEG400, Iml部分溶解* PLGA(85:15), O.lgDMA, Iml澄清溶凌 PLGA(50:50), O.lg DMA, Iml_溶液~ PLGA(90:10), O.lg~ PEG400, 2ml部分ii· ~~ PLGA (70:30), O.lg Cremophor EL,2ml 部分溶解 PLGA (70:30), O.lJ CremophorEL-P5 2ml —部分溶解 PLGA(70:30)，O.lg~~ 苯甲醇』 0.5ml澄清溶液 — PLGA(70:30), O.lg笨曱酸笨甲酯，0.5ml 混溶溶液*PLGA(50 50) ,PLGA (85 15)和 PLGA (90 10)以沉澱形式提供，緩慢溶於 PEG
溶劑中。當溶液緩慢注射入含0. 9% NaCl的水中時，觀察到注射樣品形成凝膠。膠凝的速 度依賴於溶劑的特性、溶劑與聚合物的比例以及聚合物的丙交酯/乙醇酸酯的比例。實施例2.嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物從PLGA (70 30)/PEG製劑中釋放的曲線評價3種製劑以比較嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物從不同濃度PLGA (70 30)中的釋 放曲線製劑A配製為在PLGA(70 30) /PEG 400溶液(PEG中-5% (w/v)PLGA)中約IOmg/ ml嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物。製劑B配製為在PLGA (70 30)/PEG 400溶液(PEG中 10% (w/v)PLGA)中約10mg/ml嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物。製劑C配製為在PLGA(70 30)/PEG 400溶液(PEG中 20% (w/v)PLGA)中約10mg/ml嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物。各製劑裝入Iml注射器中，將100 μ 1等分注入含IOml 10%血漿的HA(透明質酸 酶)磷酸鹽緩衝液(PH 7.4)的試管中。樣品水浴37°C放置進行釋放研究。在各時間點，移 去全部釋放介質並用IOml新鮮緩衝液代替。移出的溶液通過HPLC進行嗎啡、雙氯芬酸和 聯合藥物含量的分析。結果顯示於圖1。嗎啡從具有5% (w/v)PLGA的製劑A中釋放得更快。在第18天 時釋放了約80%的嗎啡。製劑B和製劑C的釋放曲線非常相似。兩種製劑在第24天時釋 放了約80%的嗎啡。然而，20% (W/V)的更高濃度PLGA顯著地降低了初期爆發。因為聯合藥物在釋放介質中水解，沒有檢測到嗎啡_雙氯芬酸聯合藥物。雙氯芬 酸的數據(沒有顯示)不可靠，因為在血清培養基中雙氯芬酸與蛋白質的高度結合。
實施例3.嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物從PLGA(50 50)/PEG製劑中釋放的速率曲線。製劑配製為在PLGA(50 50)/PEG 400 溶液(PEG 中 5% (w/v)PLGA)中 12mg/ ml嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物，裝入Iml注射器中，將100 μ 1等分注入含IOml 10%血漿的 HA(透明質酸酶)磷酸鹽緩衝液(ρΗ7. 4)的試管中。樣品水浴37°C放置。在各時間點，移 去全部釋放介質並用IOml新鮮緩衝液代替。移出的溶液通過HPLC進行嗎啡、雙氯芬酸和 聯合藥物含量的分析。結果顯示於表2。與實施例2的結果相比，該PLGA(50 50)製劑中嗎啡釋放慢得 多，甚至是在PLGA濃度低至 5% (w/v)時。在40天內釋放了約80%的嗎啡。最有可能 的是PLGA(50 50)的高分子量降低了嗎啡的釋放速率。實施例4嗎啡-雙氯芬酸鈉聯合藥物從無聚合物溶劑的PLGA(70 30)釋放的曲 線本研究評價兩種製劑製劑A配製為在PLGA (70 30)/DMA溶液(DMA中40 % (w/ ν) PLGA)中約8mg/ml嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物。製劑B配製為在PLGA (70 30)/苯甲酸 苄酯溶液(苯甲酸苄酯中20% (w/v)PLGA)中約10mg/ml嗎啡-雙氯芬酸聯合藥物。各製劑裝入Iml注射器中，將100 μ 1等分注入含IOml 10%血漿的HA (透明質酸 酶)磷酸鹽緩衝液(PH 7.4)的試管中。樣品水浴37°C放置進行釋放研究。在各時間點，移 除全部DMA製劑的釋放介質並用IOml新鮮緩衝液代替，而僅移除苯甲酸苄酯製劑的5ml釋 放介質被並用5ml新鮮緩衝液代替。移出的溶液通過HPLC進行嗎啡、雙氯芬酸和聯合藥物 含量的分析。結果顯示於圖3(DNA)和圖4(苯甲酸苄酯)。DMA製劑的嗎啡釋放曲線與實施例2 中5% (w/v)PLGA製劑的嗎啡釋放曲線非常相似，雖然DMA製劑中PLGA的濃度為40% (w/ ν)。然而，苯甲酸苄酯製劑中嗎啡釋放較慢。在第35天時釋放了約46%的嗎啡。DMA比油 性溶劑苯甲酸苄酯更親水。通過向PLGA製劑中加入這些有機溶劑，可以調節藥物的釋放速率。本文引用的全部參考文獻、出版物和專利通過引用整體結合到本文這。從前面的 描述，對本領域普通技術人員很明顯的是，在不偏離本發明的精神和範圍的情況下，可以對 本發明進行各種改變和/或修改以使其適應具體的用法和條件。這種改變和/或修改被考 慮為在下列權利要求等價的完整範圍內。
權利要求
一種可注射藥物組合物，所述組合物包含(a)藥物；(b)聚乙二醇；(c)生物相容和生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)(PLGA)聚合物；其中生物可降解的PLGA聚合物可溶解、分散或混懸在聚乙二醇中。
2.權利要求1的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量在約100-6000之間。
3.權利要求2的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量在約200-400之間。
4.權利要求1-3中任一項的組合物，其中所述藥物溶解在聚乙二醇中。
5.權利要求1-3中任一項的組合物，其中所述PLGA聚合物溶解在聚乙二醇中。
6.權利要求4的組合物，其中所述PLGA聚合物溶解在聚乙二醇中。
7.權利要求1-6中任一項的組合物，其中所述藥物選自肽、蛋白質、聚乙二醇化肽和聚 乙二醇化蛋白質。
8.權利要求1-6中任一項的組合物，其中所述藥物是前藥。
9.權利要求1-6中任一項的組合物，其中所述藥物是聯合藥物。
10.權利要求9的組合物，其中聯合藥物包含與雙氯芬酸連接的嗎啡。
11.一種給予患者藥物的方法，所述方法包括向患者中注射權利要求1-10中任一項的 組合物。
12.一種在患者中形成聚合物緩釋藥物遞送凝膠的方法，所述方法包括向患者中注射 權利要求1-10中任一項的組合物。
13.—種給予權利要求1-10中任一項的組合物的方法，其中所述組合物與含水液體共 同給予。
14.權利要求13的方法，其中所述含水液體是緩衝鹽水。
15.權利要求13的方法，其中所述含水液體是水凝膠。
16.權利要求13的方法，其中所述含水液體和組合物通過雙腔針頭給予。
17.權利要求15的方法，其中所述含水液體和組合物通過雙腔注射器給予。
18.權利要求13的方法，其中所述含水液體和聚合物凝膠在給藥前即時混合。
19.權利要求15的方法，其中所述含水液體和聚合物凝膠各自包含在分離的注射器中。
20.一種藥物遞送裝置，所述裝置包含權利要求1-10中任一項的組合物。
21.權利要求20的裝置，其中所述裝置至少有一個開口。
22.權利要求20的裝置，其中所述裝置為空心管。
23.一種可注射的藥物組合物，所述組合物包含(a)前藥，包括與聚氧乙烯醚共價連接的藥物；(b)生物相容和生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)(PLGA)聚合物；其中生物可降 解PLGA聚合物溶解、分散或混懸於藥物-聚氧乙烯醚複合物中。
24.權利要求23的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量在約100-6000之間。
25.權利要求23的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量在約200-400之間。
26.—種在患者中形成聚合物緩釋藥物遞送凝膠的方法，所述方法包括向患者中注射 權利要求23-25中任一項的組合物。
27.一種給予權利要求23-25中任一項的組合物的方法，其中所述組合物與含水液體 共同給予。
28.權利要求27的方法，其中所述含水液體是緩衝鹽水。
29.一種藥物遞送裝置，所述裝置包含權利要求23-25中任一項的組合物。
30.權利要求29的裝置，其中所述裝置至少有一個開口。
31.權利要求29的裝置，其中裝置為空心管。
全文摘要
原位膠凝的藥物遞送系統本發明涉及原位膠凝的藥物遞送系統。本發明具體提供了液態控釋藥物遞送組合物，其在注射入體內後膠凝，形成原位控釋藥物植入物。本發明組合物特徵為不溶於水的凝膠形成聚合物、聚合物溶解於其中的聚乙二醇溶劑和待遞送的藥物。
文檔編號A61K9/08GK101862455SQ20101016529
公開日2010年10月20日 申請日期2004年6月25日 優先權日2003年6月26日
發明者D·蘇, J·陳, P·阿什頓 申請人:普西維達公司