新穎的環狀鄰氨基苯甲酸衍生物的製備方法

2023-05-29 15:58:46

專利名稱：新穎的環狀鄰氨基苯甲酸衍生物的製備方法
本申請是申請號為88109044.1的專利申請的分案申請。
本發明涉及某些新穎的環狀鄰氨基苯甲酸衍生物、它們的酸和其鹼金屬鹽以及它們的製備過程。更具體地說本發明涉及把這些化合物用作具有免疫調節特性的抗風溼藥。
此外，它還涉及通式(I)的環狀鄰氨基苯甲酸衍生物。
這裡R1、R2和R3各自獨立地表示氫原子、氟、氯、溴、碘、有1至3個碳原子的低級烷基、有1至3個碳原子的低級烷氧基、氨基、硝基、羥基、磺醯氨基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲醯基、乙醯基、可被取代的苯甲醯基甲基、甲硫基、可被取代的苯乙炔基、可被取代的乙炔基、有1至3個碳原子的鏈烷醯胺氨基、可被取代的苯甲醯胺氨基、有1至3個碳原子的烷基磺醯氨基或者可被取代的苯基磺氨基；R4和R5各自表示氫原子、有1至3個碳原子的低級烷基、氰基、羧基、羥甲基、可被取代的苯基或者苄基；R6表示氫原子、有1至3個碳原子的低級烷基或苄基；X表示亞甲基、氧原子、硫原子、亞磺醯基或者磺醯基；它們的酸或者其鹼金屬鹽。
通過用在水質鹼介質中的過氧化氫氧化1，7-三-亞甲基靛紅(E·齊格勒等.Monatsh.Chem.，94,698(1963)，同上95，59(1964))並且還原或環化喹啉-8-羧酸(C.賽坦德萊納斯(Satyendranath)等，J.Annamclai Univ.，2，227(1933)，L.S.波瓦洛(Povarov)等，Izv.Akad.Mauk SSSR.Serkhim，144(1966)，C.G.瓦德(Wad)等，J.Heterocycl.Chem.，2，414(1965))可合成環狀鄰氨基苯甲酸其中氨基環合了苯環。
但是，所有的文獻僅包括很有限的化合物，並且也沒有提到藥理學活性方面的創造。
由細菌、病毒、自身抗原或者T細胞胞質分裂規律的畸變所觸發的免疫基礎上的慢性炎症包括類風溼性關節炎(RA)和其它自身免疫疾病如全身性的紅斑狼瘡、牛皮癬關節炎、特異反應性皮炎和類風溼性脊椎炎。特別是，患RA的病人表現出許多不同的免疫上的異常，包括抑制T細胞的功能降低及/或者B細胞的機能亢進。
在治療RA和其它由於免疫失調引起的疾病中，非甾體類抗炎藥是在目前「第一線」治療藥物中最常用的。然而這些藥物對患此類疾病的病人只產生症狀上的緩解，它們不能根本改變免疫失調和疾病的總體病程。更進一層，由於這些藥物的長期使用而產生的嚴重副作用也被豐富的文件所證實。
另一方面，使疾病緩解的抗風溼藥物諸如含金化合物和D-青黴胺對急性抗炎效果極微，但它們可減慢或停止組織的損傷特別是關節損傷的進程。它們在體內也有免疫調節作用。所以試圖改善宿主的免疫應答似乎是一個符合邏輯的治療方法。
有關抗類風溼病劑發展的大量研究結果，發明人已經發現用通式(I)表示的新穎環狀鄰氨基苯甲酸衍生物，它們的酸或者其鹼金屬鹽，具有免疫調節活性、對於引入T-細胞抑制基因有高度活力，同時對RA有治療的效果。
這裡R1、R2和R3各自獨立表示氫原子、氟、氯、溴、碘、有1至3個碳原子的低級烷基、有1至3個碳原子的低級烷氧基、氨基、硝基、羥基、磺醯氨基、三氟甲烷基、氰基、羧基、氨基甲醯基、乙醯基、可被取代的苯甲醯基甲基、甲硫基、可被取代的苯乙炔基、可被取代的乙炔基、有1至3個碳原子的烷醯氨基或者可被取代的苯甲醯氨基；1-3個碳原子的烷磺醯氨基或苯磺醯氨基；R4和R5各自獨立地表示氫原子、有1至3個碳原子的低級烷基、氰基、羧基、羥甲基、可被取代的苯基或者苄基；R6表示氫原子、1至3個碳原子低級烷基或者苄基、X表示亞甲基、氧原子、硫原子、亞磺醯基或磺醯基。
更準確地說，在通式(I)化合物中，「低級烷基」一詞，正如用於低級烷基、低級的烷氧基、低級的鏈烷醯氨基及低級的烷基磺醯氨基等等，表示直鏈或支鏈有1至3個碳原子的碳氫化合物，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。「滷素原子」一詞表示氟、氯、溴或碘原子。術語「可取代的苯基」，正如用於可取代苯甲醯甲基、可取代的苯基磺醯基氨基、可被取代的苯甲醯氨基、可被取代的苯乙炔基等等，「取代苯基」一詞表示苯基被1～3個取代基所取代，諸如用滷素原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基所取代。
根據本發明，用一般通式(I)所代表的化合物通過下列途徑進行製備。
(1)通式(I)中的R6表示一個氫原子時，該化合物即是通式(III)化合物，先用鹼溶液處理，然後通過氧化作同，此化合物即可以從通式(II)的化合物中製備。典型例為，用稍過量的鹼溶液使通式(II)的化合物水解來製備該化合物，鹼溶液是例如氫氧化鈉或氫氧化鉀溶於合適的溶劑中，如水或乙醇。然後用稍多於等摩爾的溫和的氧化劑氧化，諸如雙氧水溶液或過乙酸。反應溫度0-50℃，反應時間0.5-3小時是較好的。
當通式(II)中的X表示一個硫原子時，通式(I)中X即為硫原子、亞磺醯基或磺醯基，它們主要是可通過控制氧化劑的量及控制反應溫度進行製備。
通式(II)中的一些化合物在日本專利Kokai No.60-243088中已為公眾所知，並且另外的一些化合物可根據已知的方法容易地進行製備，通式(II)的一些化合物是製備方法的中間體。
這裡的R1、R2、R3、R4、R5和X與上述的意思相同。
這裡的R1、R2、R3、R4、R5和X與上述含義相同。
(2)通式(I)的化合物R表示有1至3個碳原子的低級烷基或者苄基時，就是為通式(IV)所代表的化合物，它通過用低級的烷基滷或苄基滷處理從通式(III)中製得。典型例為，在諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀的適當鹼存在下，在諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、丙酮或二噁烷的適當溶劑中，通式(III)的化合物用諸如甲基碘化物、乙基碘化物或苄基溴化物的低級烷基滷或苄基滷在室溫攪拌或加熱攪拌下處理，可製備出通式(IV)化合物。
這裡的R1、R2、R3、R4、R5和X具有上面描述的同樣的表示，R7表示一種低級烷基或苄基。
(3)通式(III)化合物也通過通式(IV)的化合物水解或還原進行製備，典型例為，當R7表示一個低級烷基時，在諸如甲醇或乙醇的合適溶劑中，室溫攪拌或加熱攪拌下，用諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的合適鹼溶液水解通式(IV)的化合物，從而製得通式(III)的化合物。當R7表示一個苄基時，在諸如二甲基甲醯胺氫氣氛下的適當溶液中，諸如10％鈀碳的適當催化劑存在下，它們可通過通式(IV)化合物還原製得。
(4)通式(I)中的X表示硫原子的化合物，即是通式(VI)所代表的化合物，可通過通式(I)中X表示亞磺醯基或者磺醯基即通式(V)所代表的化合物還原製得。典型例為，用諸如氯化亞錫、三氯化鈦或四碘代亞磷酸，根據情況，可用硼氫化鈉或氫化鋰鋁的相適應還原劑在諸如甲醇、水或二氯甲烷時相適應溶劑在室溫或加熱條件下攪拌進行通式(V)代表的化合物還原反應，從而製得通式(VI)化合物。
這裡R1、R2、R3、R4、R5和R6上面描述及1或2所表示的有相同意義。
這裡R1、R2、R3、R4、R5及R6與上面的描述有相同意義。
(5)通式(V)化合物可通過通式(VI)化合物氧化而得。代表性地說，在諸如二氯甲烷或乙醇的適宜溶劑中，用諸如間-氯過苯甲酸、過氧化氫的溫和氧化劑等當量或過量地在室溫或加熱下攪拌條件下氧化通式(VI)化合物，製得通式(V)化合物。
(6)通式(I)中X表示磺醯基化合物即通式(VIII)的化合物可用通式(I)中X表示亞磺醯基即通式(VII)化合物製得。典型例為，在諸如二氯甲烷或乙醇相適應的溶劑中，用等當量或過量的諸如間-氯過苯甲酸或過氧化氫的溫和氧化劑在室溫攪拌或加熱攪拌下對通式(VII)化合物進行氧化，製得通式(VIII)化合物。
這裡R1、R2、R3、R4、R5及R6與上述描述中的表示相同。
這裡R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述描述中有相同意義。
(7)通式(I)中R2表示一個氨基的化合物即為通式(IX)化合物，它可用通式(I)中R2表示一個硝基的即通式(X)化合物還原製得。具有典型性地，在適當的諸如氫氣氛下的二甲基甲醯胺溶劑中，在諸如10％鈀碳適宜的催化劑存在下，通式(IX)化合物被還原製得通式(X)化合物。
這裡R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述描述中有著相同的意義。
這裡R1、R2、R3、R4、R5和R6上述描述有著相同的意義。
(8)通式(I)中R2表示具有1至3個碳原子的低級烷醯氨基、苯甲醯氨基可被取代，1-3個碳原子的低級烷磺醯氨基，或可取代的苯磺醯氨基即是通式(XII)化合物通過通式(I)中R2表示氨基的通式(X)化合物反應製得，典型性地，在如二甲基甲醯氨或二噁烷的合適溶劑中，存在諸如三乙胺或吡啶的適當鹼，通式(X)化合物在室溫下攪拌反應製得通式(XII)化合物。
R8-Y這裡R8表示有1至3個碳原子的低級烷氧基、可取代的苄甲醯基、有1至3個碳原子的低級的烷基磺醯基或可被取代的苯基磺醯基。Y表示一個滷素原子。
這裡R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和X上述的意義相同。
(9)通式(I)中R2表示氰基的化合物即是通式(XIV)化合物可通過通式(I)中R2表示溴原子的通式(X-III)化合物用氰化劑反應製得。典型例為，在諸如二甲基甲醯胺、吡啶或N-甲基吡咯烷酮的適當溶劑中加入諸如氰化亞銅、氰化鉀或氰化鈉的氰化劑在加熱攪拌下與通式(XIII)的化合物反應製得通式(XIV)化合物。
這裡R1、R3、R4、R5、R6及X與上述的意義相同。
這裡R1、R3、R4、R5、R6和X與上述的意義相同。
(10)通式(I)中R2表示氨基甲醯基或羧基的化合物即是通式(XV)化合物可通過通式(XIV)化合物水解製得。典型例為，在乙醇或甲醇等適當溶劑中加入適當的鹼例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。通式(XIV)化合物可經水解而製得通式(XV)化合物。
這裡R1、R3、R4、R5、R6、R和X有著與上述相同的含義，R9表示氨基甲醯基或羧基。
(11)通式(I)的R2表示可被取代的苯乙炔基或可被取代的乙炔基化合物即是通式(XVII)化合物，它可通過通式(I)中R2表示碘原子的通式(XVI)的化合物與可被取代的苯乙炔基或可被取代的乙炔反應而製得。典型例為，在諸如二甲基甲醯胺、四氫呋喃的適當溶劑中再和三乙胺及碘化亞銅在一起，在雙一三苯膦雙醋酸鈀或雙-三苯膦二氯化鈀等存在時，通式(XVI)化合物與可被取代的苯乙炔或者可被取代的乙炔在加熱攪拌下反應製得通式(XVII)的化合物。
這裡R1、R3、R4、R5、R6和X與上述基團含義相同。
這裡R1、R3、R4、R5、R6及X與上述的含義相同。R10表示可被取代的苯乙炔基或可被取代的乙炔基。
(12)通式(I)中R2表示乙醯基或苄甲醯甲基的化合物即為通式(XVII)化合物，它可通過將通式(XVII)水解製得。典型例為，在適當溶劑中例如稀釋的丙酮中，有諸如濃硫酸或硫酸亞汞的適量存在下，通式(XVII)化合物水解製得通式(XVIII)化合物。
這裡R1、R3、R4、R5、R6和X與上述的含義相同，R11表示乙醯基或可被取代的苄甲醯甲基。
此外，用酸或鹼處理後通式(I)的化合物可轉化為與其相應的鹽。所用的酸可為諸如鹽酸、硫酸或磷酸等無機酸或者為諸如甲磺酸、乳酸、醋酸、枸櫞的酸或酒石酸等有機酸。所用的鹼可為鹼金屬，如鈉或鉀。
下面，本發明將在實例基碳上加以閘述，但是本發明不僅限於這些實例。對照實施例15，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮將1，2，3，4-四氫喹啉(18.5克)在無水THF(150ml)的溶液滴加到正在回流的草醯氯(22ml)的無水四氫呋喃(THF100ml)混合物中。加完後將混合物回流3.5小時，然後冷至室溫並減壓濃縮。殘留物溶於二硫化碳(800ml)中並加熱至回流。在超過5個小時期間內在攪拌條件下向回流混合物中分批添加三氯化鋁(35克)。反應混合物另外再回流3小時並使在室溫下靜置過夜。傾出溶劑後，殘留物用冰浴冷卻並用水(150ml)處理。混合物用氯仿提取並用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。氯仿蒸去後得到標題化合物，此化合物用乙醇重結晶得到21克(80％)暗紅色的針狀結晶，熔點198-200℃。對照實施例28-硝基-5，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮在0℃下，於攪拌發煙硝酸中，分批向內添加5，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮(5克)。反應液再攪拌一小時，倒入冰水中，過濾收集生成的沉澱。此沉澱用水洗滌並乾燥得標題化合物的產品。該化合物用乙醇-己烷重結晶，得到3.8克(61％)的黃色針狀物質，熔點198～199℃。對照實施例38-硝基-2，3-二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-5，6-二酮在攪拌的2，3-二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-5，6-二酮(33.1克)的乙酸-乙酸酐(1∶1)200ml的溶液，在冰冷卻下向內滴加發煙硝酸(9.4ml)，相同溫度(0℃)下，混合物攪拌0.5小時，然後在室溫攪拌一小時。反應混合物倒入冰水中(500ml)並經過濾收集產生的沉澱物。並用水洗滌沉澱物，乾燥後得到26.9克(65.5％)的標題化合物。濾液用氯仿提取，依次用水、飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。蒸去氯仿後又得到了2.9克標題化合物。該化合物用乙腈重結晶得到黃色針狀結晶。熔點230-232℃。對照實施例43-苯基-2，3-二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-5，6-二酮(a)3，4-二氫-3-苯基-2H-1，4-苯並噁嗪羰甲基-氯化吡啶鎓鹽溶於無水苯(250ml)的氯乙醯氯(8.36克)滴加至正在攪拌的冷至0℃的3，4-二氫-3-苯基-2H-1，4-苯並噁嗪(15.6克)溶於內含吡啶(5.85克)的無水苯溶液(250ml)中，然後在室溫下攪拌3小時。反應混合物用水(300ml)處理以溶解沉澱下來的鹽，用苯提取並依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥。蒸去苯得到21.3克(定量)的1-氯-乙醯基-3，4-二氫-3-苯基-2H-1，4-苯並噁嗪。此化合物用乙醇重結晶得到無色針狀結晶，熔點131-132℃。
將上述的氯乙醯基衍生物和吡啶(150ml)的混合物回流10分鐘，然後冷至室溫，與苯一起研磨。傾去溶液後，殘留物用丙酮處理，並通過過濾收集產生的沉澱，用丙酮洗滌，乾燥得到21.7克的標題化合物(70℃)。
(b)3，4-二氫-1-[2-(對-二甲氨基苯基)亞氨基乙醯基]-3-苯基-2H-1，4-苯並噁嗪N′-氧化物將對一亞硝基-N，N-二甲基苯胺(4.8克)溶於二甲基甲醯胺(DMF，50ml)的溶液加至上述氯化吡啶鎓鹽(11.9克)的水溶液(50ml)中。混合物冷至0℃，在激烈攪拌下向內滴加2N氫氧化鈉溶液(16ml)，室溫下繼續攪拌2小時。然後在激烈攪拌時向內滴加水(300ml)以形成沉澱，經過濾收集沉澱，用水洗滌並乾燥，得到5.5克(42，8％)的黃綠色粉末的標題化合物用乙腈重結晶，熔點180-183℃。
(c)3-苯基-2，3-二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-5，6二酮將上述產物(5.5克)分批加至冰浴中不停攪拌的濃鹽酸(40ml)中。混合物攪拌一小時。使靜置過夜，然後倒入水中(40ml)。經過濾收集紅色沉澱，用水洗滌並乾燥，得到3.5克(96.3％)的標題化合物。化合物用異丙醇重結晶得到暗紅色針狀物質，熔點169-171℃。對照實施例52-苯基-2，3-二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-5，6-二酮重新用對照例4中所述的操作方法以3，4-二氫-2-苯基-2H-1，4-苯苯並惡嗪為起始材料。獲得的標題化合物的總收率為58.3％。對照例6-10
採用對照例1至4中所描述的操作方法，對照例6-10所描述的化合物列於表1。
表1對照例XR1R2R3R4R5得率(％) 熔點(℃)*6 CH2H NO2HH CH391.5 158-160(A)7 CH2H H HH Ph 78.3 129-130(B)8 OClH HH H 66.5 232(B)9 OH NO2Cl H H 86.5 259-260(B)10 SH H Cl H H 77.5 217-219(B)*重結晶. 溶劑，A乙醇，B乙腈對照實施例118-溴代-5，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮5，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮(10克)和N-溴丁二醯亞胺(10克)的DMF溶液(60ml)的混合物在70℃攪拌5小時。冷卻後向混合物內加入乙酸乙酯(500ml)，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。蒸去乙酸乙酯可得標題化合物，該化合物用乙醇重結晶，得到14克(98.4％)的暗紅色針狀物質。對照實施例125，6-二氫-8-碘代-4H-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮5，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮(5克)和在酯酸30ml中的一氯化碘(5克)的混合物回流5小時。冷卻後，混合物倒入冰水中並用氯仿萃取。萃取物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。蒸去氯仿可得標題化化合物，該化合物用乙醇重結晶得到6.2克(73.8％)的暗紅色粉末。對照實施例138-溴代-2，3二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並噻嗪5，6二酮在2，3二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4苯並噻嗪二酮5g的40ml醋酸的溶液中滴加入在醋酸10ml中的溴(0.5ml)。將混合物在室溫下攪拌5小時後倒入200ml冰水中，所得沉澱用過濾收集用水洗滌，乾燥得標題化合物2.10克，(73.9％)該化合物在乙腈中重結晶得到暗紅色針狀結晶，熔點196℃。實施例17-氯代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-5-羧酸向攪拌的8-氯代-2，3-二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-5，6-二酮(4.47克)的水懸浮液(50ml)中加入2N氫氧化鈉溶液(30ml)，混合物攪拌成溶液，加入30％過氧化氫溶液(20ml)並攪拌1小時，過濾除去不溶物質再用濃鹽酸酸化。經過濾收集黃色沉澱，用水洗滌並乾燥，得到3.44克(80.5％)標題化合物。此化合物用苯(75ml)重結晶，得到淺黃色的稜晶，熔點209-210℃。
C9H8ClNO3分析組成，計算值(測定值)C，50.60(50.73)；H，3.77(3.73)； N，5.11(5.10)實施例27-溴代3，4-二氫-2H，1，4-苯並噻嗪5-羧酸將8-溴代2-3二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4苯並噻嗪5，6二酮(4.69g)在50(ml)水中的懸浮液中加入2N氫氧化鈉溶液30ml並使之溶解。並在15℃下向該溶液中加入30％過氧化氫溶液4ml，攪拌30分鐘後在混合物加入濃鹽酸使到達微酸性。生成的結晶用過濾收集，用水洗滌並乾燥得標題化合物(4.1克，92.3％)，從乙醇中重結晶得到淺黃色針狀結晶，熔點205-206℃(分解)。
C9H8BrNO2S的組份分析，計算值(測定值)C，39.43(39.31)，H，2.94(2.87)；N，5.11(5.10)。實施例37-溴代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5羧酸-1，1-二氧化物向8-溴代-2，3-二氫吡咯並[1，2，3-de]-1，4-苯並四嗪-5，6-二酮(6克)的水混懸液(50ml)中加入2N氫氧化鈉溶液(30ml)，使混合物溶解。向此溶液中加入35％過氧化氫溶液(20ml)，在不需冷卻下混合物攪拌一小時。加入濃鹽酸使混合物帶微酸性。經過濾收集所產生的沉澱，用水洗滌，乾燥得到標題化合物(5.80克，90.3％)，它經乙醇重結晶得到無色晶體，熔點250-251℃(分解)C9H8BrNO4S組成分析，計算值(測定值)；C，35.31(35.21)；H，2.63(2.62)；N，4.58(4.71)。實施例47-溴代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸-1-氧化物。
向7-溴代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸(500mg)的甲醇溶液(80ml)中加入0.05M偏高碘酸鈉溶液(40ml)。混合物室溫下攪拌5小時，然後用水(500ml)稀釋並濃縮至晶體分離出來。收集並乾燥晶體，得到標題合物(300mg，57.5％)，用乙醇重結晶可得到淡黃色的晶體，熔點254-255℃(分解)C9H8BrNO3S的組分分析，計算值(測定值)C，37.26(37.29)；H，2，78(2.66)；N，4.83(4.82)。例5-30用例1-4所描述的操作方法，例5-30所描述的化合物列於表2-3。
表2組分分析 計算值實施例XR1R2R3R4R5R6得率(％) 熔點(℃)*(％)測定值C H N5 OH FClH H H 86.5213-234(A) 46.67 3.05 6.0546.73 3.04 6.106 OH CH3H H H H 39.3197-197.5(A) 62.16 5.74 7.2562.18 5.68 7.177 OH HH H H H 81.5185.5-186(B) 60.33 5.06 7.8260.36 5.01 7.808 OH HClH H H 84.8225-226(A) 50.60 3.77 6.5650.52 3.68 6.539 OH Br ClH H H 4 9.1 233-235(A) 36.95 2.41 4.7937.40 2.41 5.0510 OClHH H H H 60.0156(A) 50.60 3.77 6.5650.53 3.71 6.5611 SO H HClH H H 76.0257(A) 44.00 3.28 5.7044.05 3.18 5.6712 OH NO2H H H H 73.0270(dec)(A) 48.22 3.60 12.5048.30 3.57 12.5613 OH HH H PhH 74.1196-197(A) 70.58 5.13 5.4970.41 5.11 5.4614 OH FH H H H 29.2178(A) 54.83 4.09 7.1054.58 3.99 7.0015 OH NO2ClH H H 98.6295(C) 41.80 2.73 10.8341.71 2.74 10.81*重結晶，溶劑，A乙醇， B苯，C乙腈表3分析組分 計算值實例XR1R2R3R4R5R6產率(％)熔點(℃)*(％)測定值CHN16 OH OMe H H H H 61.7164(A) 57.41 5.30 6.7057.29 5.27 6.6517 OH H H PhH H 36.6215(A) 70.58 5.13 5.4970.59 5.10 5.5118 CH2H NO2H H H H 80 256-258(A) 54.05 4.54 12.6154.11 4.55 12.7019 CH2H ClH H H H 61.4213-215(A) 56.74 4.76 6.6256.74 4.71 6.6020 CH2H BrH H H H 71.6200-201(A) 46.90 3.94 5.4746.90 3.87 5.4221 CH2H I H H H H 47.3181-182(A) 39.63 3.33 4.6239.74 3.29 4.6122 CH2H ClH H CH3H 44.8240-241(A) 58.54 5.36 6.2158.69 5.31 6.2223 CH2H H H H H H 58 165-167(A) 67.78 6.26 7.9167.39 6.25 7.8124 CH2H NO2H H CH3H 41.7269-272(A) 55.93 5.12 11.8655.57 5.10 11.8125 CH2H H H H PhH 92.6190(A) 75.87 5.97 5.5475.52 5.93 5.4326 SH H H H H H 67.1187(A) 55.37 4.64 7.1755.13 4.55 7.1927 SO2H H H H H H 92.6274(A) 47.57 3.99 6.1647.50 3.92 6.1328 SH ClH H H H 65.2215(A) 47.06 3.51 6.1047.11 3.58 6.1229 SO2H ClH H H H 56.2287(A) 41.31 3.08 5.1541.38 3.07 5.39*重結晶，溶劑，A乙醇，B苯，C乙腈表4組分分析計算值實例 XR1R2R3R4R5R6得率(％)熔點(℃)*(％) 測定值C H N30CH2H NO2HHPh H72.4 253-255 (A)64.42 4.73 9.3964.65 4.78 9.28*重結晶.溶劑，A乙醇，B苯，C乙腈實施例31將6-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸(4.5克)的DMF(200ml)溶液在10％鈀碳(1克)存在時保持加氫反應5小時。過濾除去催化劑，蒸去溶劑，得到標量化合物(3.72克，96.8％)。此化合物用DMF-乙醇重結晶，得到褐色結晶，熔點207-208℃。
C10H12N2O2的組分分析，計點值(測定值)C，62.49(62.07)；H，6.29(6.33)；N，14.52(14.45)。實施例326-對-甲苯磺醯氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸(a)6-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸甲酯在6-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸(9.5克)的DMF(200ml)溶液中加入碘化甲烷(6.6ml)和碳酸鉀(17.83克)。混合物室溫下攪拌一小時。除去不溶物質後蒸去溶劑。所得的殘留物溶於乙酸乙酯中(500ml)，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸乾燥。蒸出溶劑，得到9.72克(96.4％)的酯化合物。該化合物用例31的操作方法進行處理，得到褐色結晶的標題化合物(92％)。
(b)6-對-甲基苯磺醯氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酚在6-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸甲酯(4，12克)二噁烷溶液(200ml)中加入三乙胺(1.7ml)和對-苯甲磺醯氯(4.75克)，混合物室溫攪拌2小時。加入水(500ml)並用乙酸乙酯提取(600ml×2)，用飽和氯化鈉洗滌乙酸乙酯層並用無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑後，所得的殘留物用矽膠柱層析純化，並用乙酸乙酯-正己烷(1∶2)洗脫，可得到6.47克(89.9％)的黃色晶體。
此化合物(6.47克)在乙醇(200ml)和1N氫氧化鈉溶液(54ml)中回流3小時。冷卻後加入水(300ml)，然後加入濃鹽酸使其酸化。所得的結晶經由過濾收集，用水洗滌，乾燥得5.79克(93.0％)的標題化合物，用乙醇重結晶得到白色晶體，熔點251℃。
C17H18N2O4S組分分析，計算值(測定值)C，58.94(58.92)；H，5.24(5.16)；N，8.09(8.04)實施例336-甲基磺醯氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸按與實施例32所述的相同操作方法，採用除對-甲苯磺醯氯之外的甲基磺醯氯，由6-氨基-1，2，3，4-四氫化喹啉-8-羧酸甲酯製備標題化合物(收率為79.9％)。本化合物再自乙醇中重結晶，獲得黃色晶體，熔點244℃。
C11H14N2O4S組分分析(％)，計算值(測定值)C，48.88(48.88)；H，5.22(5.2 9)；N，10.36(10.28)。實施例346-乙醯氨基-1，2，3，4-四氫化喹啉-8-羧酸把1N氫氧化鈉水溶液(60毫升)和乙醯氯(2.5毫升)加入到在二噁烷(60毫升)中有6-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸(4.80克)的溶液中，在室溫下使該混合物攪拌8小時。鹽析之後，用乙酸乙酯提取，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑之後，所得的殘留物用以二氯甲烷-乙醇(9∶1)作為洗脫劑的矽膠柱色譜法純化，獲得標題化合物0.98克(16.8％)。本化合物再自乙醇中重結晶，獲得黃色晶體，熔點258-259℃。
C12H14N2O3組分分析(％)，計算值(測定值)C，61.53(61.38)；H，6.02(6.02)；N，11.96(11.92)。實施例353，4-二氫-7-對甲苯磺醯氨基-2H-1，4-苯並噁嗪-5-羧酸按與實施例31和32(b)中所述相同的操作方法，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-5-羧酸製備標題化合物。自乙醇中使本化合物重結晶，獲得無色晶體，熔點213-215℃。
分析值(％)C16H16N2O5S，計算值(測定值)C，55.16(54.87)；NH，4.63(4.88)；N，8.04(7.75)。實施例367-乙醯氨基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-5-羧酸按與實施例31和34所述的相同操作方法，由3，4-二氫-7-7硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-5-羧酸製備標題化合物。本化合物再由乙醇重結晶，獲得黃色晶體，熔點253℃。
分析(％)C11H12N2O4S，計算值(測定值)C，55.93(55.86)；H，5，12(5，06)；N，11.86(11.84)。實施例376-氰基-1，2，3，4-四氫化喹啉-8-羧酸(a)6-氰基-1，2，3，4-四氫化喹啉-8-羧酸苄酯把苄基溴(2.5毫升)和碳酸鉀(7.88克)加入到在DMF(80毫升)中有6-溴代-1，2，3，4-四氫化喹啉-8-羧酸(4.91克)的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濾去不溶物質。把乙酸乙酯-正己烷(1∶1，400毫升)加入到該濾液中，依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。使溶劑蒸發，獲得標題化合物(6.7克，定量)。
將上面的酯(6.71克)溶於DMF(20毫升)中，把氰化亞銅(2.27克)加入到該溶液中。使反應混合物回流加熱20小時。把反應混合物倒入在濃鹽酸(2毫升)一水(100毫升)中的三氯化鐵六水合物(8克)的溶液中，然後在60℃下攪拌0.5小時。用乙酸乙酯-苯(1∶1)提取，有機層依次用水、6N鹽酸、水、10％氫氧化鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥以及蒸發。殘留物用以乙酸乙酯-正己烷(1∶3)為洗脫劑的矽膠柱色譜法純化，獲得標題化合物(4.31克，77.6％)。
(b)6-氰基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸以與實施例31的相似方法，使上面的酯反應，獲得標題化合物(89.2％)。該化合物自乙醇重結晶，獲得黃色針狀晶體，熔點238℃C11H10N2O2，組分分析(％)計算值(測定值)C，65.34(65.17)；H，4.98(4.96)；N，13.85(13.68)。實施例386-氨基甲醯基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸把35％過氧化氫溶液(3毫升)和6N氫氧化鈉溶液(0.33毫升)加入到在乙醇(20毫升)中有6-氰基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸苄酯(2.5克)的溶液中。反應混合折在40-45℃下攪拌7小時。過濾收集所得的沉澱物，用乙醇洗滌，獲得6-氨基甲醯基-1，2，3，4-四氫化喹啉-8-羧酸苄酯(1.10克，41.7％)。
以與實施例31相同的方法，把該酯轉變為標題化合物。該化合物自DMF-乙醇中重結晶，獲得淡黃色晶體，熔點268-269℃。
C11H12N2O3，組分分析(％)計算值(測定值)C，59.99(59.56)；H，5.49(5.47)；N，12.72(12.54)。實施例391，2，3，4-四氫喹啉-6，8-二羧酸把1N氫氧化鈉溶液(30毫升)加入到在乙醇(20毫升)中有6-氰基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸苄酯(2.0克)的溶液中，再使混合物回熱加熱10小時。用濃鹽酸使反應混合物酸化。所得沉澱物經過濾收集，並用水洗滌乾燥，獲得標題化合物(1.47克，98％)。該化合物再自DMF-乙醇中再結晶，獲得黃色晶體，熔點298-299℃C11H11NO4，組分分析(％)計算值(測定值)C，59.73(59.49)；H，5.01(4.94)；N，6.33(6.29)。實施例407-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸以與實施例37相同的操作方法，由7-溴代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸製備標題化合物。該化合物再從乙醇中再結晶，獲得黃色針狀晶體，熔點241-242℃。
分析(％)C10H8N2O2S，計算值(測定值)C，54.53(54.47)H，3.66(3.70)；N，12.72(12.53)。實施例413，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5，7-二羧酸以與實施例39相同的操作方法，由7-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸苄酯製備標題化合物(72.2％收集)。該化合物再自DMF-乙醇中重結晶，獲得黃色晶體，熔點＞300℃。
分析(％)C10H9NO4S，計算值(測定值)C，50.20(50.13)H，3.79(3.85)；N，5.85(5.87)。實施例423，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5，7-二羧酸-1-氧化物以與實施例4相同的操作方法，由7-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸苄酯製備7-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸苄酯-1-氧化物。以與實施例41相同的操作方法，由上面的酯製備標題化合物。該化合物再由DMF-乙醇中重結晶，獲得無色針晶，熔點＞300℃。
分析(％)C10H9NO5S，計算值(測定值)C，47.06(46.84)；H，3.55(3.58)；N，5.49(5.58)。實施例436-(2-苯乙炔基)-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸以與實施例32(a)相同的方法，由6-磺代-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸製備(定量)6-碘代-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸甲酯。把三乙胺(7毫升)和苯乙炔(780毫克)加入到在DMF(80毫升)中有該酯(2克)、雙三苯膦二氯化鈀(440毫克)和碘化亞銅(120毫克)的混合物中。反應混合物在80℃下攪拌10小時，然後蒸發。所得殘留物由以乙酸乙酯-正己烷(1∶7)為洗脫劑的矽膠柱色譜法純化，獲得6-(2-苯乙炔基)-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸甲酯。
把1N氫氧化鈉溶液(10毫升)加入到在乙醇(30毫升)中有該酯的溶液中。反應混合物回流加熱5小時，然後用濃鹽酸酸化。過濾收集所得沉澱物，用水洗滌且乾燥，獲得標題化合物(510毫克，29.2％)。該化合物再由乙醇中重結晶，獲得黃色晶體，熔點187-188℃。
分析(％)C18H15NO2，計算值(測定值)C，77.96(78.19)；H，5.45(5.50)；N5.05(5.01)。實施例446-乙醯基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸以與實施例相似的方法，由6-碘代-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸製備6-(2-三甲基矽乙炔基-1，2，3，4-四氫化喹啉-8-羧酸甲酯(84.6％)。把氟化四(正丁)銨(8.59克)加入到在THF(100升)中有該化合物(6.52克)的溶液中，在室溫、氬氣氣氛中攪拌17小時。加水(200毫升)，用乙酸乙酯提取混合物。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥以及在減壓下濃縮。所得殘留物用以乙酸乙酯-正己烷(1∶4)為洗脫劑的矽膠柱色譜法純化，獲得黃色晶體(3.76克)。
把濃硫酸(7.7克)和硫酸汞(3.11克)加入到在70％稀釋丙酮(75毫升)中有該化合物(2.26克)的混合物中。然後使混合物回流加熱10小時。在混合物用水冷卻之後，加水(300毫升)，然後用碳酸鈉中和，用乙酸乙酯提取。有機層依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。所得的殘留物用以乙酸乙酯-正己烷(1∶7)為洗脫劑的矽膠柱色譜法純化，獲得6-乙醯基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸甲酯(2.04克，83.8％)。
使在乙醇(30毫升)有該酯(2.04克)的溶液和1N氫氧化鈉水溶液(20毫升)的混合物回流加熱3.5小時。在反應混合物中加水(150毫升)，然後用濃鹽酸使混合物酸化。過濾收集沉澱物，用水洗滌，乾燥，獲得標題化合物(1.83克，96％)。該化合物由乙醇中重結晶，獲得黃色結晶，熔點22.9℃。
分析(％)C12H13NO3，計算值(測定值)C，65.74(65.49)；H，5.98(6.00)；N，6.39(6.30)。實施例458-氯代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸使甲醇(20毫升中)中有8-氯代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪-5-羧酸-1-氧化物(2.5克)和氯化亞錫二水化物(4.51克)的混合物回流加熱21小時。把乙酸乙酯(200毫升)加入到反應混合物中，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮之後，所得殘留物用以二氯烷-乙醇(9∶1)為洗脫洗脫劑的矽膠柱色譜法純化，獲得標題化合物(450毫克，19.6％)。該化合物由乙醇中重結晶，獲得黃色針晶，溶點220℃。
分析(％)C9H8ClNO2S，計算值(測定值)C，47.06(47.12)；H，3.51(3.50)；N，6.10(6.09)。
以下實驗表明，本發明的一些化合物在體內具有免疫調節和抗炎的性能，還證明在類風溼性關節類(RA)和其他自身免疫疾病中免疫調節和可能用作在RA中減輕疾病的藥物。實驗1對羊紅血細胞(SRBC)應答的抗體的增加用1×107SRBC經靜脈將小鼠(BALB/C株，雄性)免疫接種。兩天後，用溶血鼠疫測定法以生成鼠疫的細胞(PFC)測定在脾中形成抗SRBC抗體的細胞(A.J.Cunningham and A.Szenberg，Immunology 14,599，1986)。把本發明的一些化合物懸浮在0.3％羧甲基纖維素(CMD)中，在注射抗原之後，立即口服。
如表5所示，用當小鼠施用次最適度下的抗原劑量下使小鼠免疫時施用本發明的化合物可大大地增進對SRBC應答的抗體。
表5化合物劑量(mg/kg) PFC/ 脾 (Mean±S.E.)對照組 - 480±48實施例1100 909±72**實施例19 100 649±23**，**與對照組差別很大，分別為p＜0.010和0.005。實驗2增進伴刀豆球蛋白A引起的免疫抑制經腹膜注射2×10SRBC使小鼠(BALB/C株，雄性)免疫。五天後，切除脾臟且對溶血的PFC計數。把本發明的化合物懸浮在0.3％CMC中，在抗原注射之前24小時給小鼠口服。在口服化合物之後，立即經靜脈施用伴刀豆球蛋白A(Con A，50微克/小鼠)。
如表6所示，施用本發明的化合物大大地增進伴刀豆球蛋白引起的免疫抑制以及觀察到抑制基因T細胞的誘發。
表6化合物Con APFC/ 脾(x10-2)抑制率(％)增強率(％)(Mean±S.E.)對照組- 562±18-+ 453±1719.4實施例1 - 466±1017.1(50mg/kg) + 126±14*77.6 300.0實施例8 - 565±13-(50mg/kg) + 209±1262.8 223.9*與ConA(+)對照組差別很大，p＜0.001。實驗3對路易斯大鼠(Lewis rats)的輔助關節炎治療作用用真皮內注射熱殺死的乳酪分支桿菌細胞(0.5毫克/鼠)引起輔助關節炎，該細胞懸浮在液狀石臘中使注入雄性路易斯鼠(n＝8)的左後腳墊中。在佐劑注射後10-16天期間內，在7天中每天一次口服在0.3％CMC溶液中懸浮的本發明的化合物。以水浸漬法測定左腳墊的後墊體積。
如表7所示，施用本發明的化合物大大地減輕未注射(左)後墊的腫脹，故而，證實了對輔助關節炎有治療作用。
表7化合物 劑量已增加的左腳體積(ml)(Mean±S.E.)(mg/kg) 17天 21天 24天 28天對照組 - 1.53±0.19 1.88±0.16 2.09±0.18 2.08±0.17實施例 1 100 0.85±0.20*1.17±0.19**1.24±0.23*1.28±0.22**實施例19 20 1.27±0.14*1.34±0.15*1.53±0.18*1.59±0.14**，**和對照有顯著區別相應的p值為p＜0.050及0.025。實驗4對Sprague Dawley鼠的輔助關節炎的治療作用。
以與實驗3(除了M.butyricum的導入量為0.6mg/鼠外)相同的方法，還做了對Sprague Dawle(SD)鼠(雄性n＝8)的輔助關節炎的治療作用。在佐劑注射後14-20天期間內，在7天中每天一次口服本發明的化合物。其結果示於表8。用本發明化合物治療輔助關節炎，甚至在中斷治療之後也能不斷的抑制腫脹。
表8化合物劑量 增加的左腳體積(ml) (平均數±標準誤差)(mg/kg) 17天 21天 27天對照 -1.62±0.261.86±0.302.02±0.44實施例12 50 1.43±0.301.61±0.301.55±0.51實施例18 10 1.59±0.401.98±0.381.25±0.2750 1.17±0.181.13±0.271.08±0.27實施例20 10 1.54±0.291.68±0.261.36±0.25實施例21 50 1.54±0.221.71±0.201.71±0.38對照1.66±0.301.81±0.351.80±0.32實施例32 10 1.25±0.211.65±0.291.60±0.32實施例39 10 1.02±0.131.22±0.360.99±0.35這些結果表明，由一般式(I)表示的化合物不僅可以用於類風溼病樣的關節炎，而且還可用於由於T細胞機能障礙引起的其他的自身免疫疾病。
權利要求
1.一種製備由以下一般通式(VI)表示的化合物及其酸性或鹼性鹽的方法，
式中R1、R2和R3各自單獨表示一個氫原子、氟原子、氯原子、溴原子和碘原子、具有1-3個碳原子的低級烷基、具有1-3個碳原子的低級烷氧基、氨基、硝基、羥基、磺醯氨基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲醯基、乙醯基，被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯甲醯甲基、甲硫基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯乙炔基，被選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的乙炔基、具有1-3個碳原子的鏈烷醯氨基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯甲醯氨基、具有1-3個碳原子的烷基磺醯氨基或者被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯基磺醯氨基；R4和R5各自單獨表示一個氫原子、具有1-3個碳原子的低級烷基、氰基、羧基、羥甲基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯基或者苄基；R6表示一個氫原子、具有1-3個碳原子的低級烷基或者苄基；其特徵在於所說的方法包括使由以下一般通式(V)表示的化合物進行還原，
式中；R1、R2、R3、R4、R5和R6同上所述，n表示1或者2，需要時，加入合適的酸或鹼，將化合物轉化為它的酸性或鹼性鹽。
2.一種製備由以下一般通式(V)表示的化合物及其酸性或鹼性鹽的方法
式中R1、R2和R3各自單獨表示一個氫原子、氟原子、氯原子、溴原子和碘原子、具有1-3個碳原子的低級烷基、具有1-3個碳原子的低級烷氧基、氨基、硝基、羥基磺醯氨基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲醯基、乙醯基，被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯甲醯甲基、甲硫基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯乙炔基，被選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的乙炔基、具有1-3個碳原子的鏈烷醯氨基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯甲醯氨基、具有1-3個碳原子的烷基磺醯氨基或者被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯基磺醯氨基；R4和R5各自單獨表示一個氫原子、具有1-3個碳原子的低級烷基、氰基、羧基、羥甲基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯基或者苄基；R6表示一個氫原子、具有1-3個碳原子的低級烷基或者苄基；n或表1或2；其特徵在於所說的方法包括將由以下一般通式(VI)表示的化合物進行氧化，
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6同上所述，需要時，加入合適的酸或鹼，將化合物轉化為它的酸性或鹼性鹽。
3.一種製備由以下一般通式(VIII)表示的化合物及其酸性或鹼性鹽的方法
式中R1、R2和R3各自單獨表示一個氫原子、氟原子、氯原子、溴原子和碘原子、具有1-3個碳原子的低級烷基、具有1-3個碳原子的低級烷氧基、氨基、硝基、羥基磺醯氨基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲醯基、乙醯基，被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯甲醯甲基、甲硫基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯乙炔基，被選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的乙炔基、具有1-3個碳原子的鏈烷醯氨基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯甲醯氨基、具有1-3個碳原子的烷基磺醯氨基或者被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯基磺醯氨基；R4和R5各自單獨表示一個氫原子、具有1-3個碳原子的低級烷基、氰基、羧基、羥甲基、被1-3個選自滷原子、低級烷基、低級烷氧基以及羥基的取代基取代的苯基或者苄基；R6表示一個氫原子、具有1-3個碳原子的低級烷基或者苄基；其特徵在於所說的方法包括將由以下一般通式(VII)表示的化合物進行氧化，
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6同上所述，需要時，加入合適的酸或鹼，將化合物轉化為它的酸性或鹼性鹽。
全文摘要
環狀鄰氨基苯甲酸衍生物或它們的酸性或鹼性鹽的製備方法，式中R
文檔編號C07D279/08GK1155542SQ9610663
公開日1997年7月30日 申請日期1996年5月28日 優先權日1996年5月28日
發明者兒島英介, 藤森靜芳, 粟野勝也 申請人:杏林製藥株式會社