甲醯胺衍生物的製備方法

2023-05-30 06:15:41 2

專利名稱：甲醯胺衍生物的製備方法
EP-A-0，076，530、EP-A-0，299，566和EP-A-0，309，043中描述了一些作為胃腸系統能動性刺激劑的取代的(3-羥基-4-哌啶基)苯甲醯胺衍生物。
EP-A-0，307，172、EP-A-0，124，783、DE-3，702，005、EP-A-0，147，044、EP-A-0，234，872和US-4，772，459中描述了苯並呋喃、苯並吡喃或苯並噁庚因甲醯胺衍生物，它們的氮原子通過烷基鏈可任意地被烷基氨基或單或雙雜環取代。據稱，這些化合物是止吐劑和精神抑制藥。
WO-A-8403281中描述了用作多巴胺拮抗劑、抗高血壓藥和止痛增強劑的N-偶氮雙環烷基-苯甲醯胺和苯甲醯苯胺。
WO-A-8801866中描述了用作止吐劑(尤其是與癌症化療劑一起服用)的N-雜環基苯並雜環醯胺類化合物。
本發明的N-(4-哌啶基)(二氫苯並呋喃或二氫-2H-苯並吡喃)甲醯胺衍生物在結構上與上述化合物不同，並且由於其有效的胃腸能動性刺激性質，所以其藥理性質也不同於上述化合物。
本發明涉及新的具有下式結構的苯甲醯胺衍生物及其N-氧化物、鹽和立體化學異構形式，
式中A為下列基團之一-CH2-CH2- (a-1)，-CH2-CH2-CH2- (a-2)，或-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)，其中，所述基團(a-1)～(a-3)中的一個或兩個氫原子可被C1-6烷基替代;
R1為氫或滷素;
R2為氫、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基氨基;
R3為氫或C1-6烷基;
L為C3-6環烷基、C5-6環烷酮、可任意被芳基取代的C3-6鏈烯基，或者L為下列基團之一-Alk-R4(b-1)，-Alk-X-R5(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R7(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR9R10(b-4)，
式中各Alk為C1-6烷二基;
R4為氫、氰基、C1-6烷磺醯基氨基、C3-6環烷基、C5-6環烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het;
R5為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或Het;
X為O、S、SO2或NR6;所述R6為氫、C1-6烷基或芳基;
R7為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、二(芳基)甲基、C1-6烷氧基或羥基;
Y為NR8或一個單鍵;所述R8為氫、C1-6烷基或芳基;
R9和R10各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或芳基C1-6烷基;或者R9和R10與它們所連的氮原子結合，可以形成可任意地被C1-6烷基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基取代的吡咯烷基或哌啶基環;或者所述R9和R10與它們所連的氮原子結合，可以形成可任意地被C1-6烷基取代的哌嗪基或4-嗎啉基;
各芳基是未取代的苯基或被1、2或3個分別獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基，所述取代基為滷素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺醯基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基或氨基羰基;
各Het是含有1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環，條件是，其中的氧和/或硫原子不超過2個，所述的五元或六元環可任意地與五元或六元碳環或也含有1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子的雜環稠合，條件是，後一個環所含的氧和/或硫原子的數目不超過2，並且雙環體系中雜原子的總數少於6;當Het為單環體系時，它可任意地被最多4個取代基取代;當Het為雙環體系時，它可任意地被最多6個取代基取代;所述取代基選自滷素、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷硫基、巰基、硝基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、二價基＝O和＝S;條件是，當R5為Het時，Het通過其碳原子與X相連。
在上述定義中所用的，「滷素」指氟、氯、溴和碘;C1-6烷基指具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等;C3-6環烷基指環丙基、環丁基、環戊基和環己基;C5-6環烷酮指環戊酮和環己酮;C3-6鏈烯基指含有一個雙鍵和3-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;並且如果C3-6鏈烯基取代在雜原子上，那麼與所述雜原子連接的所述C3-6鏈烯基的碳原子最好是飽和的;C1-6烷二基指含有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支鏈異構體。
上面所述的鹽包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的有治療活性的無毒的加成鹽形式。後者可通過用下述列舉的適當的酸處理式(Ⅰ)化合物的鹼形式而方便地獲得，所述酸有無機酸例如氫滷酸如鹽酸和氫溴酸等、硫酸、硝酸和磷酸等;或有機酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反，可通過用鹼處理，將鹽形式轉化成游離鹼形式。
通過用適當的有機或無機鹼處理，也可將含有酸性質子的式(Ⅰ)化合物轉化成其有治療活性的無毒的金屬鹽或胺鹽形式。
「加成鹽」一詞也包括式(Ⅰ)化合物可以形成的水合物和溶劑加合形式。這些形式的實例有例如水合物、醇化物等。
如上述所定義，R7可以是羥基，並且在此情況下，基團(b-3)中的Y具體講是一個單鍵。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物指其中一個或幾個氮原子氧化成N-氧化物形式的那些式(Ⅰ)化合物，特別是其中哌啶氮被N-氧化了的那些N-氧化物。
在其中R4和R5為Het的式(Ⅰ)化合物中，所述Het可以是部分或完全飽和的或不飽和的。其中Het是部分飽和或不飽和的並且被羥基、巰基或氨基取代的式(Ⅰ)化合物也可以其互變異構形式存在。雖然上述未明確指明，但這些形式都包括在本發明的範圍內。
特別地，Het可以是ⅰ)可任意取代的含有1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環，條件是，其中的氧和/或硫原子數目不超過2;或ⅱ)可任意取代的含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環，該雜環通過2個碳原子或通過1個碳原子和1個氮原子與可任意取代的五元或六元雜環稠合，所述稠合環的剩餘部分僅含有碳原子;或ⅱ)可任意取代的含有1、2或3個選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環，該雜環通過2個碳原子或通過1個碳原子和1個氮原子與可任意取代的五元或六元雜環稠合，所述稠合環的剩餘部分含有1或2個選自氧、硫和氮的雜原子;
其中作為單環體系的Het可任意地被最多4個取代基取代;而作為雙環體系的Het可任意地被最多6個取代基取代，所述取代基如上所述。
一小組更特別的Het包括含有一或兩個氧和/或硫原子的環醚或硫醚環體系，條件是，當存在兩個氧和/或硫原子時，它們處在環中非相鄰的位置。所述環醚或硫醚環體系可任意地與五元或六元碳環稠合。這些環醚或硫醚環體系還可以被一個或多個C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或羥基C1-6烷基取代基取代。該小組Het用符號Het1表示。
在本發明的化合物中R4為Het所包括的典型的環醚和硫醚可以用下述各式表示
式中各X1和X2獨立地為O或S;
m為1或2;
各R11為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或羥基C1-4烷基;
R12為氫、滷素或C1-4烷基。
更特別的環醚選自可任意地被C1-4烷基取代的1，3-二氧戊環基;可任意地被C1-4烷基取代的1，3-二噁烷基;可任意地被C1-4烷基取代的四氫呋喃基;可任意地被C1-4烷基取代的四氫吡喃基;2，3-二氫-1，4-苯並二噁英基;2，3-二氫苯並呋喃和3，4-二氫-1(2H)-苯並吡喃基。優選的是四氫呋喃基。
另一小組更特別的Het包括選自下述基團的雜環體系吡咯烷基;哌啶基;可任意地被一或兩個分別獨立地選自下述的取代基取代的吡啶基，所述取代基包括滷素、羥基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧羰基;可任意地被一或兩個分別獨立地選自下述的取代基取代的嘧啶基，所述取代基包括滷素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基及一和二(C1-6烷基)氨基;可任意地被C1-6烷基或滷素取代的噠嗪基;可任意地被一個或兩個分別獨立地選自下述的取代基取代的吡嗪基，所述取代基包括滷素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷氧羰基;可任意地被C1-6烷基取代的吡咯基;可任意地被C1-6烷基取代的吡唑基;可任意地被C1-6烷基取代的咪唑基;可任意地被C1-6烷基取代的三唑基;可任意地被最多兩個選自下述的取代基取代的喹啉基，所述取代基包括滷素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及三氟甲基;可任意地被最多兩個選自下述的取代基取代的異喹啉基，所述取代基包括滷素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及三氟甲基;可任意地被最多兩個分別獨立地選自C1-6烷基、羥基、滷素、氰基和C1-6烷氧基的取代基取代的喹喔啉基;可任意地被C1-6烷基取代的喹唑啉基;可任意地被C1-6烷基取代的苯並咪唑基;可任意地被C1-6烷基取代的吲哚基;可任意地被最多兩個分別獨立地選自下述基團的取代基取代的5，6，7，8-四氫喹啉基，所述取代基包括滷素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及三氟甲基;可任意地被最多兩個分別獨立地選自下述的取代基取代的5，6，7，8-四氫喹喔啉基，所述取代基包括C1-6烷基、羥基、滷素、氰基及C1-6烷氧基;可任意地被C1-6烷基取代的噻唑基;可任意地被C1-6烷基取代的噁唑基;可任意地被C1-6烷基取代的苯並噁唑基;可任意地被C1-6烷基取代的苯並噻唑基。該小組Het用符號Het2表示。
該小組中更特別的雜環體系有，例如，哌啶基;可任意地被最多兩個選自C1-4烷基、氰基、滷素和三氟甲基的取代基取代的吡啶基;可任意地被氰基、滷素、C1-4烷氧羰基和C1-4烷基取代的吡嗪基;以及可任意地被滷素取代的噠嗪基。
另一小組更特別的Het包括可任意地被取代的含有1、2或3個氮原子的五元或六元環狀醯胺，所述的五元或六元雜環可任意地與五元或六元碳環或含1或2個氮原子或1個硫或氧原子的雜環稠合。該小組Het下文中用符號Het3表示。
在本發明的化合物中由R4和R5為Het所包括的典型單環醯胺可以用下述各式表示
式中X3為O或S;
R13為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基;
R14為氫、滷素、C1-6烷基或芳基;
G1為-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-N＝N-，-C(＝O)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中一個或兩個氫原子可分別獨立地被C1-6烷基替代;
C2為-CH2-CH2-，-CH2-N(R13)-或-CH2-CH2-CH2-，其中一個或兩個氫原子可分別獨立地被C1-6烷基替代。
由R4和R5為Het的定義所包括的典型的雙環醯胺可用下列各式表示
式中X4和X5分別獨立地為O或S;
各R15獨立地為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基;
各R16獨立地為氫、滷素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R17為氫、滷素、C1-6烷基或芳基;
各R18獨立地為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基;
其中基團(d-5)、(d-6)、(d-7)和(d-8)可以通過用一個單鍵替代一個氫或基團R15和R16而分別與Alk或X連接;
G3為-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-;
G4為-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CCl-CH＝CH-，-CCl＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-.
該小組中更特別的雜環體系選自可任意地被C1-6烷基取代的2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑基;可任意地被C1-4烷基取代的2-氧代-1-咪唑烷基;可任意地被C1-4烷基取代的2，5-二氧代-1-咪唑烷基;可任意地被1、2或3個C1-4烷氧基取代的3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪-3-基;1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基;可任意地被C1-4烷基取代的2，3-二氫-5-氧代-5H-噻唑並〔3，2-a〕嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基取代的5-氧代-5H-噻唑並〔3，2-a〕嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基或滷素取代的1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基;以及1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-3-喹唑啉基。
令人感興趣的本發明化合物是其中R1為氫或滷素;和/或R2為氫、氨基或C1-6烷基氨基;和/或R3為氫的那些式(Ⅰ)化合物。
其它令人感興趣的本發明化合物是其中R1為氫或滷素;和/或R2為氫、氨基或C1-6烷基氨基;和/或R3為C1-4烷基的那些式(Ⅰ)化合物。
更令人感興趣的化合物為那些令人感興趣的化合物，其中L為可任意地被芳基取代的C3-6環烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團，式中R4為氫、氰基、C3-6環烷基、C5-6環烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het;或L為式(b-2)基團，式中X為O、S或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團，式中Y為NR8或一個單鍵，R8為氫或芳基，R7為氫、C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基;或L為式(b-4)基團，式中Y為NH或一個單鍵，R9和R10分別獨立地為氫或C1-4烷基，或者R9和R10與它們所連的氮一起可以形成吡咯烷基或哌啶基。
最令人感興趣的化合物是那些更令人感興趣的化合物，其中A為式(a-1)或(a-2)基團，該基團中與氧原子相鄰的碳原子可任意地被1或2個C1-4烷基取代。
優選的化合物是那些最令人感興趣的化合物，其中L為可任意地被芳基取代的C5-6環烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團，式中Alk為C1-4烷二基，R4為氰基、C3-6環烷基、二芳基甲基或Het;或L為式(b-2)基團，式中Alk為C1-4烷二基，X為O或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團，式中Alk為C1-4烷二基，Y為NH或一個單鍵，R7為C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基。
更優選的化合物為那些優選的化合物，其中Het為吡咯烷基;哌啶基;可任意地被C1-6烷基或氰基取代的吡啶基;可任意地被C1-6烷基取代的吡嗪基;可任意地被C1-6烷基取代的苯並咪唑基;或可任意地被C1-6烷基取代的吲哚基;或Het為式(c-1)、(c-2)或(c-4)基團;或Het為式(d-1)、(d-3)、(d-5)、(d-8)、(d-9)、(d-12)或(d-13)基團。
特別優選的化合物是那些更優選的化合物，其中Het為可任意地被C1-4烷基取代的四氫呋喃基;可任意地被C1-4烷基取代的1，3-二氧戊環基;3，4-二氫-1(2H)-苯並吡喃基;吡咯烷基;哌啶基;可任意地被氰基取代的吡啶基;可任意地被C1-4烷基取代的吡嗪基;苯並咪唑基;吲哚基;可任意地被C1-4烷基取代的2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑基;可任意地被C1-4烷基取代的2-氧代-1-咪唑烷基;可任意地被三個C1-4烷氧基取代的3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪-3-基;1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基;可任意地被C1-4烷基取代的2，3-二氫-5-氧代-5H-噻唑並〔3，2-a)嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基取代的5-氧代-5H-噻唑並〔3，2-a〕嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基或滷素取代的1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基;以及1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-3-喹唑啉基。
更特別優選的化合物是那些優選的化合物，其中R1為氫或氯;和/或R2為氫、氨基或(1-甲基乙基)氨基;和/或R3為氫;和/或L為式(b-1)基團，式中R4為氰基、環戊基、四氫呋喃基、哌啶基、7-甲基-5-氧代-5H-噻唑並〔3，2-a〕嘧啶-6-基、3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑基或1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基;或L為式(b-2)基團，式中X為O或NH，R5為H或4-氟苯基;或L為式(b-3)基團，式中Y為NH或一個單鍵，R7為甲基、乙氧基或3，4，5-三甲氧基苯基。
最優選的化合物是5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;
(-)-(R)-5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;
4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;
(-)-(R)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;
(+)-(S)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;
〔2-〔4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕氨基甲酸乙酯;5-氨基-6-氯-N-〔1-〔4-(3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基)丁基〕-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;
4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶丁酸乙酯;
5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;
4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;及它們的立體異構體和可藥用的酸加成鹽。
為了簡化式(Ⅰ)化合物及其某些起始原料和中間體的結構表示，下文中將下式基團用符號D表示
式(Ⅰ)化合物可通過用式(Ⅲ)中間體對式(Ⅱ)哌啶進行N-烷基化來製備
在(Ⅲ)與(Ⅱ)的反應和下文所述的反應式中，W為適當離去基團，例如，滷素，優選氯、溴或碘;或磺醯氧基如甲磺醯氧基、4-甲苯磺醯氧基等離去基團。
(Ⅱ)與(Ⅲ)的N-烷基化反應可方便地在下面列舉的反應惰性溶劑中進行，所述溶劑的例子有水;芳烴類如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等;醇類如甲醇、乙醇、1-丁醇等;滷代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷等;酯類如乙酸乙酯、γ-丁內酯等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;極性非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、六甲基磷酸三醯胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或這些溶劑的混合物。
為了吸收反應過程中釋放出的酸，可以加入適當的鹼，例如，鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、羧酸鹽、氨基化物、氧化物、氫氧化物或醇鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氧化鈣、乙酸鈉、氨基化鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉等;或有機鹼例如胺類如N，N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷、4-乙基嗎啉等。在一些情況下，加入碘化物鹽，最好是鹼金屬碘化物，或加入冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環十八烷等，可能是適當的。攪拌和稍微提高溫度可以提高反應速率。此外，在惰性氣氛如無氧的氬或氮氣下進行所述N-烷基化反應，也是有利的。此外，可以用技術上已知的相轉移催化反應的條件進行所述N-烷基化反應。所述條件包括在合適的相轉移催化劑如三烷基苯甲基銨、四烷基銨、四烷基鏻、四芳基鏻的滷化物、氫氧化物、硫酸氫鹽等催化劑存在下，需要時在上述定義的惰性氣氛下，與適當的鹼一起攪拌反應混合物。為提高反應速率，稍微提高溫度，是適當的。
在該製備和下述製備中，可將反應產物從反應混合物中分離出來，並且，如果需要，可以按照通常在技術上已知的方法如提取、蒸餾、結晶、研製和層析進行進一步純化。
式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅳ)的胺與式(Ⅴ)的羧酸或其官能衍生物如醯滷、對稱酸酐、混合酸酐或酯(優選活化酯)進行醯胺化反應製備
所述官能衍生物可就地地產生，或者需要時，在使其與式(Ⅳ)胺反應之前將其分離和進一步純化。官能衍生物可以按照技術上已知的方法製備，例如，通過式(Ⅴ)羧酸與亞硫醯氯、三氯化磷、磷醯氯等反應製備，或者通過式(Ⅴ)羧酸與醯滷如乙醯氯、氯甲酸乙酯等反應製備。或者，可在合適的能形成醯胺的試劑如二環己基碳二亞胺、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物存在下使中間體(Ⅳ)和(Ⅴ)偶聯。
在合適的反應惰性溶劑中通過攪拌反應混合物可方便地進行所述醯胺化反應。所述溶劑的例子有滷代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷等;芳烴類如甲苯等;醚類如乙醚或四氫呋喃等或偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等。加入合適的鹼，特別是加入叔胺如三乙胺，是適當的。按照通常在技術上已知的方法如共沸蒸餾、配位或成鹽等可以從反應混合物中除去反應過程中釋放出的水、醇或酸。此外，希望在反應過程中對氨基或羥基進行保護，以避免不希望的副反應。合適的保護基包括易除去的基團如C1-6烷基羰基、C1-4烷氧羰基、芳基甲基、叔丁基等保護基。
式(Ⅰ)化合物還可以通過合適的式L′＝O(Ⅵ)酮或醛與式H-D(Ⅱ)哌啶進行還原性N-烷基化反應製備，所述L′＝O是其中C1-6烷二基或C3-6環烷二基部分中的兩個偕氫原子被＝O替代的式L-H化合物。
所述的還原性N-烷基化反應可通過在合適的反應惰性溶劑中還原反應混合物而方便地進行。特別地，可以攪拌和/或加熱反應混合物，以提高反應速率。合適的溶劑有，例如，水;C1-6鏈烷醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等;酯類如乙酸乙酯、γ-丁內酯等;醚類如1，4-二噁烷、四氫呋喃、乙醚、2-甲氧基乙醇等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等;羧酸類如乙酸、丙酸等;或這些溶劑的混合物。術語「技術上已知的還原性N-烷基化方法」指反應或者用氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸或其鹽如甲酸銨等還原劑來進行;或者在適當的催化劑如Pd/C、Pt/C等存在下，需要時在升高的溫度和/或壓力下，在氫氣氛下進行。為了防止反應物和反應產物中某些官能團的不希望的進一步氫化，向反應混合物中加入適當的催化毒物如噻吩、喹啉、硫等，是有利的。在一些情況下，向反應混合物中加入鹼金屬鹽如氟化鉀、乙酸鉀等鹽，也是有利的。
其中L為式(b-2)基團、R5為芳基或Het(所述R5用R5-a表示)的式(Ⅰ)化合物也可以按照下述烷基化方法中的一種方法製備。
在(Ⅶ)和(Ⅸ)中，W1和W2為適當的離去基團，例如，滷素如氯或溴;C1-6烷氧基或C1-6烷硫基如甲氧基或甲硫基。W2也可以是磺醯氧基或吡啶鎓基。
(Ⅶ)和(Ⅰ-b-2-a)及(Ⅷ)和(Ⅸ)的烷基化反應可以按照技術上已知的方法，例如，通過在無溶劑條件下或在惰性有機溶劑中攪拌反應混合物來進行。所述的惰性有機溶劑的例子有芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;低級鏈烷醇類如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;極性非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或兩種或多種這些溶劑的混合物。可以通過加入適當的鹼來吸收反應過程中釋放出的酸。所述鹼的例子有鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽、氫化物、氨基化物或氧化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氨基化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等;或有機鹼，例如，叔胺如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉等。在一些情況下，加入碘化物鹽，最好是鹼金屬碘化物，或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環十八烷等，是適當的。
其中L為式(b-4)基團的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用(Ⅰ-b-4)表示)也可以通過式(Ⅹ)哌啶與式(Ⅺ)胺反應製備。
在(Ⅺ)中，R9和R10的意義如前所述。W3為適當的離去基團例如滷素如氯或溴;羥基;C1-6烷氧基或C1-6烷硫基如甲氧基或甲硫基。
其中L為式(b-4)基團、Y為NR8的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-b-4-a)表示)也可以通過式(Ⅻ)醯胺與式(ⅩⅢ)胺反應製備。W4為適當的離去基團例如羥基;C1-6烷氧基如甲氧基。
(Ⅺ)和(Ⅹ)以及(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的反應可方便地在合適的反應惰性的溶劑中進行，所述溶劑的例子有烴類如苯、甲苯等;酮類如丙酮等;滷代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷等;醚類如乙醚、四氫呋喃等;極性非質子性溶劑如N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺;或這些溶劑的混合物。可通過加入適當的鹼如鹼金屬碳酸鹽、氫化鈉或有機鹼如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，來吸收反應過程中釋放出的酸。稍微提高溫度可以提高反應速度。
其中L為式(b-3)基團、Y為NR8的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-b-3-a)表示)也可以通過式(ⅩⅣ)的羧酸或其官能衍生物與式(ⅩⅢ)的胺反應來製備。
(ⅩⅣ)與(ⅩⅢ)的反應通常可以按照前面對(Ⅴ)與(Ⅳ)的醯胺化反應所述的方法進行。
其中L為式(b-1)基團、式(b-1)中R4表示氰基、芳基或Het的式(Ⅰ)化合物(所述基團R4用R4-a表示，所述化合物(Ⅰ-b-1)表示)也可以在反應惰性溶劑中通過式(Ⅱ)哌啶與式(ⅩⅤ)的鏈烯進行加成反應來製備，所述溶劑的例子有芳烴類如苯、甲苯等;鏈烷醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等;酮類如丙酮等;醚類如四氫呋喃等;或這些溶劑的混合物。
其中L為式(b-2)基團、式(b-2)中X為O、R5為H或C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物(所述R5用R5-b表示，所述化合物用(Ⅰ-b-2-c)表示)可以通過式(Ⅱ)哌啶與式(ⅩⅥ)的環氧化物反應製備。
該反應可以通過在反應惰性溶劑中攪拌，和需要時加熱反應混合物來進行。所述溶劑的例子有水;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮;醚類如四氫呋喃、乙醚;醇類如甲醇、乙醇、正丁醇;偶極非質子性溶如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等;或這些溶劑的混合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按照技術上已知的官能團轉化方法進行相互轉化。這些方法的一些例子描述如下。
含有羥基的式(Ⅰ)化合物可以按照技術上已知的O-烷基化方法進行O-烷基化，例如，需要時在鹼和溶劑存在下，將所述化合物與適當的烷基化試劑一起攪拌。
帶有保護性的二氧戊環的式(Ⅰ)化合物可以脫縮醛化，形成相應的氧代化合物。所述脫縮醛化可以按照技術上廣知的方法如在酸性含水介質中使起始物質反應來進行。
通過在含氫介質中、在適當的催化劑如Pt/C、阮內鎳等存在下、需要時在鹼例如胺類如三乙胺等、或氫氧化物如氫氧化鈉等存在下攪拌，和需要時加熱含有氰基取代基的式(Ⅰ)化合物，可將所述化合物轉化成其相應的胺。合適的溶劑有，例如，鏈烷醇類如甲醇、乙醇等;醚類如四氫呋喃等;或這些溶劑的混合物。
含有氨基的式(Ⅰ)化合物也可以用鹼例如氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉等處理氨基甲酸酯來製備。合適的溶劑有鏈烷醇類如甲醇、異丙醇等;醚類如四氫呋喃等。
可以按照技術上已知的方法例如如上所述的N-烷基化、還原性N-烷基化等方法對氨基進行烷基化。
含有酯基的式(Ⅰ)化合物可以按照技術上已知的皂化方法，例如，用鹼水溶液或酸水溶液處理所述化合物，將其轉化成相應的羧酸。
其中R1為滷素的式(Ⅰ)化合物可以按照技術上已知的氫解方法轉化成其中R1為氫的化合物，例如，在適當的反應惰性溶劑中、在氫和適當的催化劑如Pd/C等存在下攪拌，和需要時加熱起始化合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按照技術上已知的將三價氮轉化成其N-氧化物形式的方法轉化成其相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通常通過式(Ⅰ)起始化合物與適當的無機或有機過氧化物反應來進行。合適的無機過氧化物包括，例如，過氧化氫;鹼金屬或鹼土金屬的過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀、過氧化鋇等;合適的有機過氧化物包括過氧酸例如過氧苯甲酸和滷代的過氧苯甲酸如間氯過氧苯甲酸等;過氧鏈烷酸如過氧乙酸等;烷基過氧氫如叔丁基過氧氫等。所述N-烷基化反應可以在合適的溶劑中進行，所述溶劑的例子有水;低級鏈烷醇類如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烴類如苯、甲苯、二甲苯等;酮類如丙酮、丁酮等;滷代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷等;或這些溶劑的混合物。為了提高反應速率，加熱反應混合物，是適當的。
前述製備中，有些中間體和起始原料為已知化合物，而另一些是新化合物。它們可以按照技術上已知的製備所述已知化合物或相似的已知化合物的方法製備。其中的一些描述在EP-A-0，389，037中。下文將詳細地描述製備一些其它中間體的方法。
式(Ⅱ)中間體可以按照如下方法從適當取代的式(ⅩⅦ)哌啶得到，即按照由(Ⅳ)和(Ⅴ)開始製備(Ⅰ)時所述的醯胺化方法，通過適當取代的式(ⅩⅦ)哌啶與式(Ⅴ)試劑或其官能衍生物反應，然後按照技術上已知的方法，例如，根據P1的性質，通過在酸性或鹼性介質中水解或通過催化氫化，除去所得中間體(ⅩⅧ)中的保護基P1。
在(ⅩⅦ)與(Ⅴ)的反應和下述各反應式中，P1表示合適的易通過氫化或水解除去的保護基。優選的保護基的例子有可氫解的基團如苯甲基等或可水解的基團例如C1-4烷氧羰基如乙氧羰基、苄氧羰基等。
此外，其中R3為H的式(Ⅱ)中間體(所述中間體用式(Ⅱ-a)表示)可以如在下述反應式中所述的那樣製備。式(ⅩⅨ)的異氰酸酯與式(ⅩⅩ)中間體反應，得到了其中R3為H的式(ⅩⅧ)中間體(所述中間體用式(ⅩⅧ-a)表示)。式(ⅩⅩ)中，W5為鹼金屬如鋰、鈉等;或滷鎂如溴鎂或氯鎂。該反應在反應惰性的溶劑中進行，所述溶劑有，例如，醚類如四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等;烴類如戊烷、己烷等。該反應按照Tetrahedron Letters 27，1971(1986)或J.Org.Chem.，32，1273(1967)中所述的反應方法進行。
這樣得到的中間體(ⅩⅧ-a)可按如上所述的方法脫保護，得到式(Ⅱ-a)中間體。
式(Ⅳ)中間體可以按如下方法從適當取代的式(ⅩⅪ)哌啶製備，即按照從(Ⅱ)和(Ⅲ)開始製備(Ⅰ)時所述的烷基化方法用適當試劑L-W(Ⅲ)對(ⅩⅪ)進行烷基化，然後按照上述的技術上已知的方法除去這樣所得的中間體(ⅩⅫ)中的保護基。
式(Ⅴ)羧酸可按如下方法從式(ⅩⅩⅢ)中間體製備，即先用烷基鋰如正丁基鋰、甲基鋰等;鹼金屬如鋰、鈉等;過渡金屬如鎂、鋅、鎘等或氨基化物如氨基化鈉等處理式(ⅩⅩⅢ)化合物，然後用CO2或式L1-C(＝O)-L1試劑處理。L1表示適當的離去基團，例如，C1-6烷氧基、滷素等。在式(ⅩⅩⅢ)中，W6表示氫或適當的活性離去基團例如滷素如氯、溴或碘。
所述反應可方便地在反應惰性溶劑中、需要時在胺存在下進行。所述溶劑的例子有脂族烴類如戊烷、環己烷等;芳族溶劑如苯、氯苯等;醚類如四氫呋喃、1，4-二噁烷等;或這些溶劑的混合物。所述胺的例子有乙胺、三乙胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等。
其中W6為活性離去基團的式(ⅩⅩⅢ)中間體(所述W6用W6-a表示，所述中間體用式(ⅩⅩⅢ-a)表示)又可以按照技術上已知的滷化方法對(ⅩⅩⅣ)進行滷化，然後需要時通過與不希望的異構體分離，由此從(ⅩⅩⅣ)製備。
例如，需要時在催化劑例如路易斯酸如氯化鐵、溴化鐵、氯化鋁等存在下，用二滷化物如氯、溴等可將式(ⅩⅩⅣ)中間體滷化。也可以用N-滷代醯胺如N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺等將式(ⅩⅩⅣ)中間體滷化。在一些情況下，加入酸如乙酸、鹽酸等，可以催化反應。所述滷化反應可方便地在反應惰性溶劑中進行。所述溶劑的例子有水;脂族烴類如戊烷、己烷、環己烷等;芳族溶劑如苯、甲苯等;滷代烴類如二氯甲烷、四氯化碳等;醚類如乙醚、四氫呋喃等;或偶極非質子性溶劑如乙腈等。
其中R1不是氫的式(ⅩⅩⅣ)中間體(所述R1用R1-a表示，所述中間體用(ⅩⅩⅣ-a)表示)可以通過式(ⅩⅩⅤ)中間體的滷化來製備。
該滷化反應可以按照上述對(ⅩⅩⅣ)進行滷化所述的滷化方法進行。
式(ⅩⅩⅤ)起始原料可以在三溴化硼或酸例如鹽酸、氫溴酸等或這些酸與乙酸的混合物存在下通過式(ⅩⅩⅥ)中間體環化來製備。
在中間體(ⅩⅩⅥ)和下面的描述及反應式中，R19為C1-4烷基。
式(ⅩⅩⅥ)中間體又可以通過中間體(ⅩⅩⅦ)中官能化的醇脫保護來製備。
在式(ⅩⅩⅦ)中，P2為保護基，例如，四氫吡喃基、叔丁基、苯甲基等。這些保護基易於通過例如用酸如鹽酸、氫溴酸、乙酸等水解除去或易於通過在氫和適當的催化劑存在下催化氫化除去。如果R2為氨基，那麼希望在上述和下述的反應中將其保護起來以避免不希望的副反應。合適的保護基有，例如，C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、芳氧羰基和芳基甲基。這些保護基的除去通常是在無水或含水有機溶劑或水中用適當的酸或鹼處理(例如除去C1-6烷基羰基)或在氫和適當的催化劑存在下催化氫化，這取決於保護基的性質。
式(ⅩⅩⅦ)中間體可以通過還原式(ⅩⅩⅧ)中間體得到。
應該理解，在式(ⅩⅩⅧ)和隨後的式子中，碳鏈的一個或兩個氫原子可用C1-6烷基替代，n可以是0、1或2。式(ⅩⅩⅧ)的雙鍵可以通過在合適的溶劑如甲醇或乙醇等中、在氫和適當的催化劑如Pt/C、Pd/C、阮內鎳等存在下、需要時在升高的溫度和/或壓力下進行催化氫化來還原。
式(ⅩⅩⅧ)中間體可以通過醛(ⅩⅩⅨ)與合適的內鎓鹽例如磷內鎓鹽(如R20和R21為芳基或烷基維悌希反應)或由膦酸酯製得的內鎓鹽(如R20為烷氧基，R21為O-Horner-Emmons反應)反應製備。
所述內鎓鹽可以通過在惰性氣氛下、在反應惰性溶劑例如醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷等中用適當的鹼如叔丁醇鉀、正丁基鋰、氨基化鈉、氫化鈉等處理鏻鹽或膦酸酯得到。
式(ⅩⅩⅨ)中間體可以按照技術上已知的甲醯化方法從式(ⅩⅩⅩ)烷氧基苯衍生物方便地得到，需要時隨後分離不希望的異構體。
例如，可按如下方法使式(ⅩⅩⅩ)烷氧基苯衍生物甲醯化，即用適當的鹼例如烷基鋰如甲基鋰、正丁基鋰等處理(ⅩⅩⅩ)，然後使這樣得到的金屬化的烷氧基苯衍生物與甲醯胺如N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基-N-苯基甲醯胺等反應。所述甲醯化反應也可以在酸性介質中在Vilsmeier-Haack(磷醯氯，甲醯胺)或Gattermann(氰化鋅(Ⅱ)，鹽酸)條件下進行。
另外，其中A為-CH2-CH2-、A中的一個或兩個氫原子可被C1-6烷基替代的式(ⅩⅩⅤ)起始原料(所述中間體用式(ⅩⅩⅤ-a-1)表示)可以按照J.Het.Chem.，17，1333(1980)中所述的方法在酸性介質中通過式(ⅩⅩⅥ-a-1)中間體的環化得到。
應該理解，在式(ⅩⅩⅥ-a-1)和(ⅩⅩⅤ-a-1)中，乙基或四氫呋喃部分的一個或兩個氫原子可被C1-6烷基替代。
所需的式(ⅩⅩⅥ-a-1)中間體可以通過在反應惰性溶劑例如醚類如四氫呋喃、1，4-二噁烷等中在鹼存在下使式(ⅩⅩⅩ)烷氧基苯衍生物與環氧乙烷衍生物反應而由(ⅩⅩⅩ)製備。
式(Ⅴ)中間體也可以通過在鹼性或酸性含水介質中水解式(ⅩⅩⅪ)的酯基來製備。
在(ⅩⅩⅪ)以及下面的描述和反應式中，R22為C1-4烷基。
上述式(ⅩⅩⅪ)酯又可以按照上面從(ⅩⅩⅣ)製備式(ⅩⅩⅢ-a)中間體時所述的方法通過式(ⅩⅩⅫ)中間體滷化得到。
其中A為-C(CH3)2-CH2-的式(ⅩⅩⅫ)中間體(所述中間體用(ⅩⅩⅫ-a-1)表示)可以通過在酸例如甲酸、乙酸、溴化氫等或這些酸的混合物存在下使苯基烯丙基中間體(ⅩⅩⅩⅢ)環化得到。
上述苯基烯丙基中間體(ⅩⅩⅩⅢ)可通過式(ⅩⅩⅩⅣ)的苯基烯丙基醚的克萊森重排來製備。
所述反應可以在反應惰性溶劑中在稍高的溫度、特別是反應混合物的回流溫度下進行。合適的溶劑有，例如，脂族烴或芳族烴類如甲苯、聯苯等;滷代烴類如氯苯等;醇類如環己醇等;醚類如乙醚、二苯醚等;胺類如N，N-二甲基苯胺等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
式(ⅩⅩⅩⅣ)的苯基烯丙基醚又可以按照技術上已知的O-烷基化方法用式(ⅩⅩⅩⅥ)的烷基化試劑對式(ⅩⅩⅩⅤ)苯酚中間體進行O-烷基化反應來製備。
在式(ⅩⅩⅩⅥ)中，W如前面對中間體(Ⅲ)所定義。需要時在反應惰性溶劑中，通過攪拌反應混合物，可方便地進行所述O-烷基化反應。所述的溶劑的例子有水;芳族溶劑如苯等;C1-6鏈烷醇類如乙醇等;酮類如丙酮等;醚類如四氫呋喃等;或偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺等。需要時，可通過加入適當的鹼例如碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉等來吸收反應過程中形成的酸。
其中A為-CH2-CH2-CH2-、A中的一個或兩個氫原子可被C1-6烷基替代的式(ⅩⅩⅪ)中間體(所述中間體用式(ⅩⅩⅪ-a-2)表示)可按照上述製備式(ⅩⅩⅦ)中間體時所述的還原方法還原式(ⅩⅩⅩⅦ)2H-苯並吡喃得到。
應該理解，在式(ⅩⅩⅪ-a-2)和隨後的式(ⅩⅩⅩⅦ)和(ⅩⅩⅩⅦ)中，吡喃部分或碳鏈中的一個或兩個氫原子可被C1-6烷基替代。
式(ⅩⅩⅩⅦ)中間體可通過式(ⅩⅩⅩⅧ)的苯基醚進行克萊森重排，然後環化來製備。
所述反應可以按照Elderfield，Heterocyclic Compounds，Vol.2，p.393-418中所述的反應方法來進行。重排反應最好在反應惰性溶劑中在100℃以上的溫度下進行。合適的溶劑有，例如，烴類如聯苯、二苯基甲烷、萘、十氫萘等;滷代烴類如氯苯等;醇類如環己醇等;醚類如二苯醚等;或偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺等。
上述中間體也可以按照上述對式(Ⅰ)化合物所述的技術上已知的官能團轉化方法進行相互轉化。
其中R1、R2、R3、A和P1具有上述意義的式(Ⅱ)和(ⅩⅧ)中間體確信是新化合物，它們代表本發明的附加特徵。
式(Ⅰ)化合物在其結構中可以具有不對稱碳原子。這些中心的絕對構型可由立體化學描述符R和S表明。除非另有述及或指明，化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式的混合物。所述混合物含有基本分子結構的所有非對映體和對映體。顯然，各種立體化學異構形式及其混合物都包含在本發明的範圍內。
含有烯部分的式(Ⅰ)化合物可以「E」或「Z」形式存在，所述E-和Z-符號具有J.Org.Chem.，35，2849-2868(1970)中所述的意義。
上述反應式中所述的中間體和式(Ⅰ)化合物的立體化學異構形式可以通過技術上已知的方法得到。例如，非對映異構體可以通過物理分離方法例如蒸餾、選擇結晶、層析技術如逆流分配、液相層析等技術進行分離。純對映體可通過分離其相應的外消旋體得到，例如，選擇結晶其與光學活性拆分劑形成的非對映異構的鹽、層析其非對映異構的衍生物、通過手性固定相對外消旋體進行層析等方法。另外，對映異構純的形式可方便地從對映異構純的適當起始原料的異構形式得到，但要求反應立體專一地發生。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)中間體、它們的N-氧化物形式、它們的可藥用鹽以及它們可能的立體異構形式具有良好的胃腸能動性刺激性質。特別地，本發明化合物對結腸表現出有意義的能動性促進作用。由下述的「上結腸誘導的收縮」試驗所得的結果可清楚地說明後一性質。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物對胃腸系統能動性的刺激性質可進一步通過，例如，在The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1983)和Drug Development Research 8，243-250(1986)中所述的各種試驗模型來說明。「大鼠體內進行的液體食物的胃排空」試驗、「在服用鹽酸二甲苯甲脒脲後的有知覺的狗體內進行的acaloric食物的胃排空」試驗和「由對豚鼠迴腸的經皮刺激誘導的收縮的加強」試驗在上述文獻中均進行了描述，它們進一步揭示，一些有代表性的化合物還能顯著地加速胃排空。
此外，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物以及它們的N-氧化物、可藥用的酸加成鹽和可能的立體異構形式具有特殊的受體結合分布。本發明的一些化合物、特別是其中基團A未被C1-6烷基取代的那些化合物具有較差的5HT3拮抗活性。本發明中的大多數化合物不具有任何明顯的與5-羥色胺能-5HT1和5-羥色胺能-5HT2的受體結合親和力，並且具有很小或不具有多巴胺能拮抗活性。
鑑於本發明化合物具有有用的胃腸能動性促進性質，所以將本發明化合物配製成各種適於服用的形式。
為了製備本發明的藥物組合物，可把有效量的呈鹼或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據給藥所需的製劑形式採用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適於口服、直腸給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在製備口服劑型的組合物時，在口服液體製劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等。由於易於服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對於非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以製備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以製備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當的液體載體和助懸劑等。在適於經皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤溼劑，還可隨意地與少量的任何性質的合適添加劑結合，所述添加劑不對皮膚產生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利於皮膚給藥和/或有助於製備所需的組合物。這些組合物可以採用各種方式如作為皮用膏藥、點劑、軟膏給藥。由於(Ⅰ)的酸加成鹽的水溶解度比其相應的鹼形式大，顯然，酸加成鹽形式更適於製備含水組合物。
由於易於服用和劑量均一，所以把上述藥物組合物配製成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權利要求書中所用的「劑量單位形式」是指適於作為一個單位劑量的物理分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結合的預定量的活性成分，該量是根據產生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕片和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、食匙等，及其分隔開來的多室劑型。
由於本發明化合物具有刺激胃腸系統能動性的能力、特別是增強結腸能動性的能力，所以本發明化合物可被用來使胃腸能動性紊亂例如胃和/或小腸和/或大腸的蠕動減慢減弱的對象的胃腸排空正常化或改善其胃腸排空。
鑑於本發明化合物的有用性，本發明提供了一種治療胃腸系統能動性紊亂的溫血動物的方法，其中所述的胃腸系統能動性紊亂包括胃輕癱、胃積氣性消化不良、非潰瘍性消化不良、假梗阻、以及特別是受損的結腸轉運。所述方法包括使溫血動物系統服用胃腸能動性刺激有效量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、其可藥用的酸加成鹽或其可能的立體異構形式。一些特殊的本發明化合物還具有治療上腸部能動性和胃食管反流失調的價值。
本技術領域中的技術人員可容易地從下面給出的試驗結果確定能動性刺激有效量。通常，預計有效量為0.001～10毫克/千克體重，最好為0.01～1毫克/千克體重。
下述實施例是用來說明本發明，而不是在任何方面限制本發明。除非另有聲明，其中所有份數均以重量計。
實驗部分A.中間體的製備實施例1a)向310份4-(乙醯氨基)-2-羥基苯甲酸甲酯在2820份N，N-二甲基甲醯胺中的溶液中分批加入71份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)。在室溫下攪拌1小時後，在氮氣氛下加入一個碘化鉀晶粒和172份3-氯-3-甲基-1-丁炔。將反應混合物在90℃下攪拌24小時，然後倒入NaOH水溶液(10%)中。用二氯甲烷提取產物，將提取液乾燥、過濾並蒸發。先將殘留物在石油醚中攪拌，然後溶於二氯甲烷中。用水、10%NaOH和水洗滌後一種溶液，然後乾燥、過濾並蒸發。用柱層析(矽膠;CH2Cl2)純化殘留物，蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，分兩部分得到41份(10.1%)4-(乙醯氨基)-2-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)苯甲酸甲酯(中間體1)。
b)將36份中間體1和188份N，N-二甲基乙醯胺的混合物在回流溫度下攪拌24小時。蒸發反應混合物，殘留物溶於二氯甲烷中。用水、5%NaOH和水洗滌該溶液，然後乾燥、過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到23.7份(66.2%)的5-(乙醯氨基)-2，2-二甲基-2H-1-苯並吡喃-8-羧酸甲酯(中間體2)。
c)在室溫和常壓下，用2份Pd/C催化劑(10%)將23.7份中間體2和198份甲醇的混合物氫化過夜。計算量的氫吸收後，濾去催化劑，蒸發濾液，得到21.2份(88.9%)5-(乙醯氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯並吡喃-8-羧酸甲酯(中間體3)。
d)將21.2份中間體3、10.3份N-氯代琥珀醯亞胺和158份乙腈的混合物在回流溫度下攪拌2小時。蒸發反應混合物，殘留物溶於二氯甲烷中。用水洗滌該溶液，乾燥、過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物，蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到23份(95.8%)的5-(乙醯氨基)-6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯並吡喃-8-羧酸甲酯(中間體4)。
e)將20份中間體4、36份氫氧化鉀和250份水的混合物在回流溫度下攪拌16小時。冷卻後，傾倒出溶劑，用二氯甲烷洗滌殘留物兩次。用69.9份濃鹽酸酸化水層。濾出沉澱，用水洗滌，在70℃下真空乾燥，得到13份(79.4%)5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯並吡喃-8-羧酸;
mp 165℃(中間體5)。
實施例2a)將58份4-(乙醯氨基)-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯並呋喃羧酸甲酯、123份氫氧化鉀和1100份水的混合物在回流溫度下攪拌3小時。冷卻後，用鹽酸將反應混合物酸化至pH1。濾出沉澱，於80℃下真空乾燥，得到36份(79.0%)4-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯並呋喃羧酸(中間體6)。
b)將36份中間體6、66.2份硫酸和142份甲醇的混合物在回流溫度下攪拌半小時。冷卻後，用氨飽和的甲醇鹼化反應混合物，然後蒸發。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分出有機層，用水洗滌，乾燥、過濾並蒸發。在0℃用乙腈結晶殘留物。濾出產物，於40℃下真空乾燥，得到20份(53.2%)4-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯並呋喃羧酸甲酯(中間體7)。
c)將15.3份中間體7、23.3份2-碘丙烷、9.13份三乙胺和72.1份六甲基磷酸三醯胺的混合物在130℃下攪拌28小時。冷卻後，將反應混合物倒入水中。用二氯甲烷提取產物，提取液用水洗滌，乾燥、過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，在0℃下用異丙醚結晶殘留物。濾出產物，於40℃下真空乾燥，得到10份(54.2%)2，3-二氫-2，2-二甲基-4-〔(1-甲基乙基)氨基〕-7-苯並呋喃羧酸甲酯(中間體8)。
d)將9份中間體8、3.2份氫氧化鈉和60份水的混合物在回流溫度下攪拌1小時。冷卻後，用濃鹽酸將反應混合物酸化至pH 6。濾出沉澱，用水洗滌，於60℃下真空乾燥，得到7.2份(76.0%)2，3-二氫-2，2-二甲基-4-〔(1-甲基乙基)氨基〕-7-苯並呋喃羧酸(中間體9)。
實施例3a)將溫度保持在5℃以下，向17.0份4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯並呋喃羧酸(如在EP-A-0，389，037中所述的那樣製備的)在435份三氯甲烷中的懸浮液中依次加入9.13份三乙胺和8.68份氯甲酸乙酯。在冰冷卻下攪拌2小時後，倒入5℃以下的14.5份4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯在218份三氯甲烷中的溶液中。在室溫下繼續攪拌過夜。用5%NaOH溶液(2×)和水(2×)洗滌反應混合物，然後乾燥、過濾並蒸發。用異丙醚(3×)研製殘留物，然後用乙腈結晶。濾出產物，用乙腈洗滌，然後乾燥，得到19.7份(66.9%)的產物。從合併的異丙醚層中得到另一部分產物(1.2份，4.1%)。總產量20.9份(71%)4-〔〔(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯並呋喃基)羰基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯;mp 158.6℃(中間體10)。
b)將18.4份中間體10和28.0份氫氧化鉀在125份異丙醇中的溶液在回流溫度下攪拌4小時。蒸發其中的溶劑，用100份水代替。再次蒸發混合物，然後在水浴上加熱下將殘留物在100份水中攪拌15分鐘。冷卻後，濾出固體，用水洗滌，然後溶於沸的異丙醇中。向該溶液中加入400份水。冷卻時，產物結晶析出，過濾後，用水洗滌，然後乾燥，得到12.35份(83.5%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-(4-哌啶基)-7-苯並呋喃甲醯胺;mp 190.3℃(中間體11)。
按相似的方法，製得了表1中所列的所有中間體。

實施例4在攪拌和冷卻(冰浴)下，向20份(-)-(R)-四氫-2-呋喃甲醇和39.2份吡啶的混合物中滴加24.7份甲磺醯氯。在室溫下連續攪拌16小時。向反應混合物中加入二氯甲烷，用1N鹽酸洗滌，然後乾燥、過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH 99.5∶0.5)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到26.7份(75.6%)(-)-(R)-四氫-2-呋喃甲醇的甲磺酸酯;〔α〕20D＝-15.78℃(c＝1%，CH2Cl2)(中間體19)。
按相似的方法，還製得(+)-(S)-四氫-2-呋喃甲醇的甲磺酸酯;〔α〕20D＝+16.17°(c＝1%，CH2Cl2)(中間體20)。
實施例5向10份3-(環己基氧基)-1-丙醇在160份二氯甲烷中的溶液中，加入11.2份三乙胺，滴加8.14份甲磺醯氯，然後在室溫下攪拌9小時。用Na2CO3水溶液和水洗滌反應混合物，乾燥、過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯一起共蒸發。濾出產物，乾燥，得到8.6份(57.8%)3-(環己基氧基)-1-丙醇甲磺酸酯(中間體21)。
實施例6將5.5份3，3-二(4-氟苯基)-1-丙醇和2.93份亞硫醯氯在39.9份二氯甲烷中的溶液在60℃下攪拌4小時。蒸發反應混合物，然後與甲苯一起共蒸發。將殘留物溶於乙酸乙酯中，用Na2CO3水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液，乾燥、過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;(C2H5)2O/正己烷2∶98)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，得到4.5份(76.7%)1-〔3-氯-1-(4-氟苯基)丙基〕-4-氟苯(中間體22)。
B.最終化合物的製備實施例7在使用脫水器的條件下，將2.96份中間體11、3.2份碳酸鈉和160份4-甲苯-2-戊酮的溶液在回流溫度下攪拌0.5小時。加入3.6份四氫-2-呋喃甲醇甲磺酸酯，然後繼續在回流溫度下攪拌48小時。將反應混合物倒入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥、過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結晶。濾出產物，乾燥，得到1.63份(42.9%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;mp 175.4℃(化合物3)。
實施例8在使用脫水器的條件下，將3.09份中間體12、3.18份碳酸鈉和160份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流溫度下進行攪拌。加入2.74份6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑並〔3，2-a〕嘧啶-5-酮和0.1份碘化鉀，繼續在回流溫度下攪拌36小時。蒸發反應混合物，殘留物在三氯甲烷和水之間分配。分出有機層，用水洗滌，乾燥，過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH 90∶10)純化殘留物，蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，將殘留物在乙腈中煮沸。冷卻後，濾出產物，乾燥，得到2.7份(53.8%)的5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔2-(7-甲基-5-氧代-5H-噻唑並〔3，2-a〕嘧啶-6-基)乙基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;mp 211.8℃(化合物2)。
實施例9將21.7份中間體12、5.7份氯乙腈、9.2份三乙胺和430份N，N-二甲基甲醯胺的混合物在60℃下攪拌過夜。蒸發反應混合物，向殘留物中加入Na2CO3的水溶液。用二氯甲烷(3×)提取產物，將合併的提取液乾燥，過濾並蒸發。殘留物懸浮於乙腈中。濾出第一部分產物，蒸發濾液。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在乙腈中攪拌。得到第二部分產物。合併兩部分產物，真空下乾燥，得到22.1份(90.5%)5-氨基-6-氯-N-〔1-(氰甲基)-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;mp 194℃(化合物10)。
實施例10將4.3份2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊環、7.4份中間體13、4.7份三乙胺、催化量的碘化鉀和106份N，N-二甲基甲醯胺的混合物在70℃下攪拌17小時。蒸發反應混合物，向殘留物中加入Na2CO3水溶液。用二氯甲烷提取產物，將提取液乾燥，過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中研製。濾出產物，乾燥，得到2.1份(20.2%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-〔3-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)丙基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;mp 136.5℃(化合物8)。
實施例11將6份中間體14、1.13份2-丙烯腈和78份2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌4小時。蒸發反應混合物，殘留物懸浮於異丙醇中。濾出沉澱，在60℃下真空乾燥，得到6.8份(96.6%)5-氨基-6-氯-N-〔1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺(化合物25)。
實施例12在常壓和室溫下，用6份阮內鎳對22份化合物10在356份四氫呋喃和79份甲醇中的混合物進行還原。反應完畢後，濾出催化劑，蒸發濾液。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)93∶7)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，將殘留物在異丙醚中研製後，置於少量乙腈中攪拌。濾出產物，乾燥，得到14份(63.0%)5-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基〕-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;mp 130℃(化合物11)。
實施例13將16.7份化合物55、19份氫氧化鉀和92份異丙醇的混合物在回流溫度下攪拌3小時。蒸發反應混合物，殘留物與水(2×)一起共蒸發，然後在二氯甲烷、甲醇和水之間分配。分出水層，進一步用二氯甲烷提取。合併有機層，乾燥，過濾並蒸發。殘留物用水結晶。濾出產物，乾燥，得到8.3份(65.1%)N-〔1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基〕-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯並呋喃甲醯胺半水合物;mp 123.1℃(化合物71)。
實施例14在冰浴冷卻下，將溫度保持在10℃以下，向2.3份化合物11和0.74份三氯甲烷的混合物中加入0.86份三乙胺，滴加0.77份氯甲酸乙酯在40份三氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌0.5小時後，用水洗滌反應混合物，乾燥，過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結晶，濾出產物，乾燥，得到1.4份(50.7%)〔2-〔4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕氨基甲酸乙酯;mp 160.3℃(化合物16)。
實施例15將3.67份化合物14、1.85份2-氯-1H-苯並咪唑、4.7份N，N-二甲基乙醯胺、催化量的碘化鉀和2.10份碳酸鈉的混合物在120℃下攪拌3小時。冷卻後，用水稀釋反應混合物。用二氯甲烷(2×)提取產物，合併提取液，用水洗滌，乾燥，過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，在乙醇中將殘留物轉化成草酸鹽(1∶2)。濾出產物，乾燥，得到0.56份(8.3%)4-氨基-N-〔1-〔2-(1H-苯並咪唑-2-基氨基)乙基〕-4-哌啶基〕-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯並呋喃甲醯胺草酸鹽(1∶2)半水合物;mp 211.7℃(化合物70)。
實施例16將3.1份2-氯-3-甲基吡嗪、4.4份化合物14和0.79份氧化鈣的混合物在120℃攪拌24小時。冷卻後，將反應混合物在二氯甲烷和稀氨水之間分配。分出水層，進一步用二氯甲烷提取。合併有機層，乾燥，過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中研製。濾出產物，乾燥，得到3.3份(59.9%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-〔2-〔(3-甲基-2-吡嗪基)氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;mp 163.2℃(化合物15)。
實施例17在室溫下向3.5份中間體11在19.8份乙醇和25份水中的溶液中鼓入環氧乙烷1小時。蒸發反應混合物，通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結晶。濾出產物，於70℃下真空乾燥，得到1.64份(40.2%)的4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;mp 185.7℃(化合物49)。
實施例18向12.2份化合物8和83份水的混合物中加入1.53份硫酸。在室溫下攪拌4.5小時後，將反應混合物倒入稀氨水和冰的混合物中。用二氯甲烷提取產物，將提取液乾燥，過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中研製。濾出產物，乾燥，得到2.3份(40.3%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;mp 119.2℃(化合物9)。
實施例19a)在常壓和50℃下，用2份Pd/C催化劑(10%)對7.6份化合物3、5份乙酸鉀和158份甲醇的混合物進行氫化。吸收計算量的氫後，濾出催化劑，蒸發濾液，得到6.91份(100%)4-氨基-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-呋喃甲醯胺(化合物75)。
b)將8份化合物75、5份2-碘丙烷、3.1份三乙胺和25.8份六甲基磷酸三醯胺的混合物在130℃下攪拌20小時。冷卻後，將反應混合物倒入水中。用二氯甲烷提取產物，用水洗滌提取液，乾燥，過濾並蒸發。殘留物溶於異丙醚中。過濾後，蒸發該溶液，殘留物溶於異丙醇中。加入異丙醚促使結晶。濾出沉澱，溶於二氯甲烷中。用水洗滌該溶液，乾燥，過濾並蒸發。通過柱層析(矽膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發所需洗脫部分中的洗脫劑，將殘留物轉化成草酸鹽(1∶1)。濾出產物，於60℃下真空乾燥，得到0.3份(2.7%)2，3-二氫-4-〔(1-甲基乙基)氨基〕-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺草酸鹽(1∶1);mp 211.7℃(化合物76)。
實施例20將5份化合物63和230毫升的3N鹽酸的混合物在回流溫度下攪拌1小時。冷卻後，蒸發反應混合物。殘留物在5份水中攪拌。濾出產物，用少量水洗滌，於70℃下真空乾燥，得到1.7份(31.5%)4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶丁酸單鹽酸鹽單水合物;mp 204.5℃(化合物68)。
表2中所列的所有化合物均按照如在「實施例編號」欄中指明的實施例7-20中所述的製備方法製備。表2中，Co.No.表示化合物編號，Ex.No.表示實施例編號。
表2







表3中所列化合物按照與前述實施例(7-20)所述方法相似的方法製備。
表3



C.藥理學實施例下述試驗說明本發明化合物的有用的胃腸能動性刺激性質，特別是說明其增強結腸收縮性的能力。
實施例21誘導升結腸收縮按照與The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，234，776-783(1985)中所述方法相似的方法進行該試驗。將4.5釐米長的各結腸段在37.5℃下在2克負荷下豎直地懸掛在100毫升De Jalon溶液〔KCl 5.6mM;CaCl2·2H2O 0.54mM;NaHCO35.9mM;NaCl 154.1mM;葡萄糖2.8mM〕中，通入95%O2和5%CO2的混合氣。用HP 7 DCDT-1000，JSID位移傳感器控制裝置測定等張收縮。經過20分鐘左右的穩定期後，以15分鐘的時間間隔給予3.4×10-6M的醋甲膽鹼。當可得到重複收縮時，給浴液中加入試驗化合物。使化合物的作用持續10分鐘，化合物作用相對於由3.4×10-6M醋甲膽鹼誘導的最大收縮來表示。一些代表性的式(Ⅰ)化合物的百分作用示於下表4中。
表4

D.組合物實施例下列製劑是舉例說明適於按照本發明對溫血動物進行全身給藥或局部給藥的、劑量單位形式的典型藥物組合物。
在所有這些實施例中所用的「活性成分」(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其可藥用的酸加成鹽或其立體化學異構形式。
實施例22口服液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶於4升煮沸的純水中。在3升該溶液中先溶解10克2，3-二羥基丁二酸，然後溶解20克A.I.。將後一種溶液與前一種溶液的剩餘部分合併，於其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。將40克糖精鈉溶於0.5升水中，加入2毫升樹莓和2毫升醋粟香精。將後一種溶液與前一種溶液合併，加入足量的水至體積20升，由此提供了每茶匙(5毫升)含5毫克A.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實施例23膠囊將20克A.I.、6克月桂基硫酸鈉、56克澱粉、56克乳糖、0.8克膠態二氧化矽和1.2克硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然後把得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含有20毫克A.I.。
實施例24薄膜包衣片片核的製備將100克A.I.、570克乳糖和200克澱粉的混合物充分混合，然後用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90 )在約200毫升水中的溶液潤溼。將溼粉狀混合物過篩，乾燥，再過篩。然後加入100克微晶纖維素(Avicel )和15克氫化植物油(Sterotex )。將整個混合物充分混合併壓成片，得到10，000片，每片含10毫克A.I.。
包衣於10克甲基纖維素(Methocel 60HG )在75毫升變性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素(Ethocel 22 cps )在150毫升二氯甲烷中的溶液。然後加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化並溶解於75毫升二氯甲烷中。將後一種溶液加到前一種溶液中，然後加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升濃縮的著色懸浮液(Opaspray K-1-2109 )，將整個混合物均化。在包衣裝置中用得到的這種混合物對片核進行包衣。
權利要求
1.製備式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物形式、其鹽或其立體異構形式的方法，
式中A為下列基團之一-CH2-CH2- (a-1)，-CH2-CH2-CH2- (a-2)，或-CH2-GH2-CH2-CH2- (a-3)，其中，所述基團(a-1)～(a-3)中的一個或兩個氫原子可被C1-6烷基替代；R1為氫或滷素；R2為氫、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基氨基；R3為氫或C1-6烷基；L為C3-6環烷基、C5-6環烷酮、可任意被芳基取代的C3-6鏈烯基，或者L為下列基團之一-Alk-R4(b-1)，-Alk-X-R5(b-2)，-Alk-Y-C(=O)-R7(b-3)，或-Alk-Y-C(=O)-NR9R10(b-4)，式中各Alk為C1-6烷二基；R4為氫、氰基、C1-6烷磺醯基氨基、C3-6環烷基、C5-6環烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het；R5為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或Het；X為O、S、SO2或NR6；所述R6為氫、C1-6烷基或芳基；R7為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、二(芳基)甲基、C1-6烷氧基或羥基；Y為NR8或一個單鍵；所述R8為氫、C1-6烷基或芳基；R9和R10各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或芳基C1-6烷基；或者R9和R10與它們所連的氮原子結合，可以形成可任意地被C1-6烷基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基取代的吡啶烷基或哌啶基；或者所述R9和R10與它們所連的氮原子結合，可以形成可任意地被C1-6烷基取代的哌嗪基或4-嗎啉基；各芳基是未取代的苯基或被1、2或3個分別獨立地選自下列基團的取代基取代的苯基，所述取代基為滷素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺醯基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基或氨基羰基；各Het是含有1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環，條件是其中的氧和/或硫原子不超過2個所述的五元或六元環可任意地與五元或六元碳環或也含有1、2、3或4個選自氧、硫和氟的雜原原子的雜環稠合，條件是，後一個環所含的氧和/或硫原子的數目不超過2，並且雙環體系中雜原子的總數少於6；當Het為單環體系時，它可任意地被最多4個取代基取代，當Het為雙環體系時，它可任意地被最多6個取代基取代；所需取代基選自滷素、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷硫基、巰基、硝基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、二價基=0和=S；條件是，當R5為Het時，Het通過其碳原子與X相連，所述方法的特徵在於a)在反應惰性溶劑中，需要時在鹼和/或碘化物鹽存在下，用其中W為活性離去基團、L如對式(Ⅰ)所定義的式L-W(Ⅲ)中間體對式H-D(Ⅱ)哌啶進行N-烷基化反應；b)在反應惰性溶劑中，需要時在能形成醯胺的試劑存在下，使式(Ⅳ)哌啶胺與式(Ⅴ)羧酸或其官能衍生物反應。
式中R3和L如對式(Ⅰ)所定義，
式中R1、R2和A如對式(Ⅰ)所定義；c)在反應惰性溶劑中，用式L1=O(Ⅵ)酮或醛對式H-D(Ⅱ)中間體進行還原性N-烷基化反應，其中L1=O表示其中C1-6烷二基或C3-a環烷二基部分中的兩個偕氫原子被=O替代的式L-H化合物；d)在反應惰性溶劑中，使式R5-a-wt(Ⅶ)或R5-a-X-H(Ⅷ)中間體與HX-A1K-D(I-b-2-a)或W2-AIK-D哌啶反應，由此製備式R5-a-X-AIK-D(I-b-2-b)化合物，在上述各式中，R5-a為芳基或Het，Alk和X如對式(Ⅰ)所定義，而W1和W2均為活性離去基團；e)在反應惰性溶劑中，使其中R9和R10如對式(Ⅰ)所定義的式R9-NH-R10(XI)胺與其中W3為活性離去基團、Y和AlK如對式(Ⅰ)所定義的式
(Ⅹ)中間體反應，由此製備式(I-b-4)化合物
f)在反應惰性溶劑中，使式(Ⅻ)按與其中R8和Alk如對式(Ⅰ)所定義的式H-NR3-Alk-D(XIII)胺反應，由此製備式(I-b-4-a)化合物，
式中R9和R10如對式(Ⅰ)所定義，W4為活性離去基團，
g)在反應惰性溶劑中，使其中R7如對式(Ⅰ)所定義的式R7-COOH(XIV)羧酸與其中R8和Alk如對式(Ⅰ)所定義的式HNR3-AlK-D(XIII)胺反應，由此製備式(I-b-3-a)化合物
h)在反應惰性溶劑中，使式H-D(Ⅱ)哌啶與其中R4-a為氰基、芳基或Het的式R4-a-C2-a烷基-H(XV)中間體反應，由此製備R4-a-C2-6烷二基-D(I-b-I)化合物；i)在反應惰性溶劑中，使式H-D(Ⅱ)哌啶與其中R5-b為H或C1-6的烷基的環氧化物
反應，由此製備式HO-CH(R5-b)-CH2-D(I-b-2-c)化合物；在上面敘述中，D表示下式基團
式中R1、R2、R3和A如對式(Ⅰ)所定義，或者，視需要可按照技術上已知的官能團轉化方法將式(Ⅰ)化合物進行相互轉化，並且，需要的話，可通過用適當的酸處理式(Ⅰ)化合物，將其轉化成有治療活性的無毒的鹽；或者反過來，用鹼處理鹽形式，將其轉化成游離鹼形式；和/或製備其N-氧化物形式或立體化學異構形式。
2.根據權利要求1的方法，其中，在起始原料和所製得的化合物中，R1為氫或滷素;R2為氫、氨基或C1-6烷基氨基;R3為氫。
3.根據權利要求2的方法，其中，在起始原料和所製得的化合物中，L為可任意地被芳基取代的C3-6環烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團，式中R4為氫、氰基、C3-6環烷基、C5-6環烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het;或L為式(b-2)基團，式中X為O、S或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團，式中Y為NR8或一個單鍵，R8為氫或芳基，R7為氫、C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基;或L為式(b-4)基團，式中Y為NH或一個單鍵，R9和R10分別獨立地為氫或C1-4烷基，或者R9和R10與它們所連的氮一起可以形成吡咯烷基或哌啶基。
4.根據權利要求1的方法，其中，在起始原料和所製得的化合物中，A為式(a-1)或(a-2)基團，其中與氧原子相鄰的碳原子可任意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代。
5.根據權利要求3的方法，其中，在起始原料和所製得的化合物中，L為可任意地被芳基取代的C5-6環烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團，式中Alk為C1-4烷二基，R4為氰基、C3-6環烷基、二芳基甲基或Het;或L為式(b-2)基團，式中Alk為C1-4烷二基，X為O或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團，式中Alk為C1-4烷二基，Y為NH或一個單鍵，R7為C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基。
6.根據權利要求5的方法，其中，在起始原料和所製得的化合物中，Het為吡咯烷基;哌啶基;可任意地被C1-6烷基或氰基取代的吡啶基;可任意地被C1-6烷基取代的吡嗪基;可任意地被C1-6烷基取代的苯並咪唑基;或可任意地被C1-6烷基取代的吲哚基;或Het為式(c-1)、(c-2)或(c-4)基團;或Het為式(d-1)、(d-3)、(d-5)、(d-8)、(d-9)、(d-12)或(d-13)基團。
7.根據權利要求6的方法，其中，在起始原料和所製得的化合物中，其中R1為氫或氯;R2為氫、氨基或(1-甲基乙基)氨基;R3為氫;L為式(b-1)基團，式中R4為氰基、環戊基、四氫呋喃基、哌啶基、7-甲基-5-氧代-5H-噻唑並〔3，2-a〕嘧啶-6-基、3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑基或1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基;或L為式(b-2)基團，式中X為O或NH，R5為H或4-氟苯基;或L為式(b-3)基團，式中Y為NH或一個單鍵，R7為甲基、乙氧基或3，4，5-三甲氧基苯基。
8.根據權利要求1的方法，其中，在起始原料中，A為式(a-1)基團、式(a-2)基團或-CH2-C(CH3)2-;R1為氯;R2為氨基;R3為氫;L為式(b-1)基團，式中Alk為亞甲基或1，4-亞丁基，R4為四氫-2-呋喃基或3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-1-苯並咪唑-1-基;式(b-3)基團，式中Alk為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，Y為一個單鍵或NH，R7為甲基或乙氧基;所製得的化合物為5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;(-)-(R)-5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;(-)-(R)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;(+)-(S)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;〔2-〔4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕氨基甲酸乙酯;5-氨基-6-氯-N-〔1-〔4-(3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-基)丁基〕-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶丁酸乙酯;5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-2H-1-苯並吡喃-8-甲醯胺;或4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-7-苯並呋喃甲醯胺;或它們的立體異構體或可藥用的酸加成鹽。
9.根據權利要求1a)、1c)、1h)或1i)的方法，其中包括製備式(Ⅱ)化合物、其N-氧化物、其鹽或其立體化學異構形式的方法，
式中A為下列各式基團之一-CH2-CH2- (a-1)，-CH2-CH2-CH2- (a-2)，或-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)，其中在所述基團(a-1)～(a-3)中的一個或兩個氫原子可被C1-6烷基替代;R1為氫或滷素;R2為氫、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基氨基;R3為氫或C1-6烷基，所述方法的特徵在於a)在反應惰性溶劑中，需要時在能形成醯胺的試劑存在下，使式(ⅩⅦ)哌啶與式(Ⅴ)試劑或其官能衍生物反應，
式中R3如對式(Ⅱ)所定義，P1為合適的保護基，
式中R1、R2和A如對式(Ⅱ)所定義，然後，按照技術上已知的方法脫除這樣得到的中間體(ⅩⅧ)中的保護基P1，
式中R1、R2、R3和A如對式(Ⅱ)所定義，P1為合適的保護基;b)在反應惰性溶劑中，使式(ⅩⅨ)異氰酸酯與式(ⅩⅩ)中間體反應，
式中P1為合適的保護基，
式中R1、R2和A如對式(Ⅱ)所定義，W5為鹼金屬或滷鎂，然後脫除所得中間體中的保護基P1，得到式(Ⅱ-a)化合物，
或者，視需要，可按照技術上已知的官能團轉化方法將式(Ⅱ)化合物進行相互轉化，並且，需要的話，可通過用適當的酸處理式(Ⅱ)化合物，將其轉化成有治療活性的無毒的鹽;或者反過來，用鹼處理鹽形式，將其轉化成游離鹼形式;和/或製備其N-氧化物形式或立體化學異構形式。
10.製備藥物組合物的方法，其中包括將惰性載體與作為活性成分的胃腸能動性刺激有效量的權利要求1-9中任一項製備的化合物相混合。
全文摘要
式(I)的哌啶衍生物及其N-氧化物、加成鹽和立體化學異構形式，式(I)中R
文檔編號C07D405/12GK1054598SQ91101360
公開日1991年9月18日 申請日期1991年3月6日 優先權日1990年3月6日
發明者喬治·H·P·范達爾, 讓-保羅·R·M·A·博斯曼斯, 米歇爾·A·J·迪克萊恩 申請人:詹森藥業有限公司