延遲釋放的藥物製劑的製作方法

2023-06-08 19:54:31 1

延遲釋放的藥物製劑的製作方法
【專利摘要】由包含核心和用於核心的包衣的延遲釋放的製劑實現藥物至結腸的延遲釋放。所述核心包含藥物，且包衣包括外層和核心和外層之間的至少一種選自隔離層和內層的層。所述外層包含對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5或以上的pH閾值的第二聚合物材料的混合物。所述內層包含可溶於腸液或胃腸液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非離子聚合物。在其中第三聚合物材料是非離子聚合物的實施方案中，內層包含緩衝劑和鹼中的至少一種。隔離層包含可溶於腸液或胃腸液中的非離子聚合物。使用通過將在含水介質中的所述第一聚合物材料與在有機介質中的所述第二聚合物材料組合而形成的包衣製備物將外層直接塗覆於內層或隔離層。本發明的製劑的優點包括當暴露於結腸條件時藥物的加速釋放以及施用後食物和/或酒精對藥物釋放的影響的減少或消除。
【專利說明】延遲釋放的藥物製劑
[0001] 本發明涉及延遲釋放的製劑，其具有含藥物的核心和延遲釋放包衣。具體而言，本 發明涉及用於遞送藥物至結腸的延遲釋放的製劑。
[0002] 將藥物靶向至腸眾所周知，且已經已知超過100年。通常，藥物的靶點是小腸，盡 管結腸可以用作實現局部治療或全身治療的方法。對藥物包衣的需求根據靶點位置而不 同。為到達結腸，藥物需要通過小腸，且因此需要預期在結腸中釋放藥物、不在小腸中釋放 藥物的延遲釋放包衣。
[0003] 用於在小腸中釋放的包衣產品通常使用以pH依賴方式溶解或崩解的聚合物包 衣。在胃的低pH環境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到達小腸後，pH升至5及以上，且 聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可離子化的羧酸基團。在較高的pH水平，所 述羧酸基團離子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的該類型聚合物包括Eudragit'? L 和Eudragit*' s。
[0004] 已知多種通過確保藥物的較早釋放而改善在小腸中的釋放的方法。 US2008/0200482是多個公開了部分中和羧酸基團以降低崩解發生處的pH的參考文獻之 一。W02008/135090公開了片劑，其帶有部分中和物質的內層包衣，及較少中和或沒有中和 的外層包衣。這據說是當從胃轉移出時在較早的時間點引起崩解。
[0005] 藥物在結腸中的釋放通常需要備選的方法。結腸易感多種疾病，包括炎症性腸病、 腸易激症候群、便秘、腹瀉、感染和癌症。在這些情況下，靶向結腸的藥物可最大化治療的療 效。也可將結腸作為藥物進入體循環的入口。已經為結腸藥物遞送開發了多種製劑，包括 前藥及配方劑型，後者更加常見，因為該理念已被證明可應用於其他藥物。
[0006] 在開發結腸藥物遞送劑型中，通過將天然多糖（是常駐結腸細菌多種酶的底物） 用作載體材料，也利用結腸內細菌的種群密度更高這一點。這些材料可完整地通過上胃腸 道區，但在進入結腸後被消化。至今已研究的材料包括：直鏈澱粉、果膠、脫乙醯殼多糖和半 乳甘露聚糖。
[0007] 直鏈澱粉耐受上胃腸道酶的消化。但其在結腸內被400種常駐在結腸中的細菌中 超過半數的細菌產生的α-澱粉酶發酵。
[0008] 將該細菌酶方法的多糖用於結腸藥物遞送的一個主要的吸引力是，所用材料是食 品級的，所以可安全地用於人類。常把它們用作包衣或作為基質載體摻入核心材料，而當它 們進入結腸後被結腸細菌酶消化導致釋放所載藥物。該製劑的一個實例使用直鏈澱粉包 衣，公開於 EP0343993A(BTG International Limited)。
[0009] 但這些天然材料的主要的局限是它們在含水介質中過度膨脹，從而導致所載藥物 在上胃腸道區浸出。為避免這個問題，已經使用了天然存在的物質與多種防滲材料的混合 物。
[0010] EP0502032A(British Technology Group Ltd)教導了用於含活性化合物的片劑 的含成膜纖維素或丙烯酸酯聚合物材料和無定形直鏈澱粉的外層包衣的應用。所用的聚合 物材料是不依賴pH釋放的聚合物材料。
[0011] Journal of Controlled Release 中的一篇文章 （Milojevic 等；38 ; (1996); 75-84)報導了關於將一系列不溶性聚合物摻入直鏈澱粉包衣以控制直鏈澱粉膨脹的研 究結果。評價了一系列纖維素和基於丙烯酸酯的共聚物，發現市購可得的乙基纖維素 (EthoceP):最有效控制膨脹。使用了依賴於pH的可溶性包衣-Eudragit? Lioo, 但僅用於多層系統，所述多層系統包含用直鏈澱粉內層包衣包被後再用Eudragit? Lioo 外層包衣包被的生物活性物質。
[0012] W099/21536A(BTG International Limited)公開了另一種基於直鏈澱粉的包衣 組合物。該包衣組合物包含直鏈澱粉和由非水溶性的纖維素或丙烯酸酯聚合物材料製成的 非水溶性不依賴於PH的成膜聚合物的混合物。
[0013] W099/25325A(BTG International Limited)也公開了包含直鏈澱粉和乙基纖維 素（優選）或不溶性的丙烯酸酯聚合物（備選）的緩釋包衣。該包衣組合物還包含增塑劑 及具體應用於製備包含在60°C以上不穩定的活性物質的劑型的方法，因為該組合物在低於 該溫度下製成。
[0014] W003/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)公開了有生物活性的潑尼松龍間苯 磺酸鈉的特異性緩釋包衣，其包含玻璃狀直鏈澱粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯。
[0015] GB2367002 (British Sugar PLC)公開了在緩釋包衣中使用多糖而不是無定形直 鏈澱粉。實例包括瓜兒膠、刺梧桐樹膠、黃芪膠和黃原膠。將這些多糖微粒分散於由例如纖 維素衍生物、丙烯酸聚合物或木素製成的非水溶性成膜聚合物基質中。
[0016] W001/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)公開了含有藥物和用於控制其 釋放的脫乙醯殼多糖（由殼多糖得到的多糖）的口服藥物製劑。將該藥物和脫乙醯殼多糖 混合成均勻的機械性粉狀混合物，其經制粒，再任選地製成片劑。可使用腸溶聚合物（如甲 基丙烯酸共聚物）進行制粒，或可將顆粒包於疏鬆的腸溶包衣內提供。
[0017] W02004/052339A (Salvona LLC)公開了依賴於pH的藥物釋放系統，其是固體疏水 性納米球的自由流動的粉劑，其包含包入pH-敏感性微球膠囊內的藥物。所述納米球由藥 物結合蠟材料製成，pH-敏感性微球由pH-敏感性聚合物（如Eudragit'?聚合物）結合 水-敏感性材料（如多糖）製成。
[0018] European Journal of Pharmaceutical Sciences 中的一篇文章 （Akhgari et al ;28 ;March 2006 ;307-314)報導了將某些聚甲基丙烯酸酯聚合物尤其用於控制菊粉膨 脹的研究結果。所檢測的聚甲基丙烯酸酯聚合物是Eudragit? RS、Eudragit? RU Eudragit? RS 和 Eudragit* RL 的 1:1 混合物、 Eudragit* FS 及 Eudragit? RS 和Eudragis的1:1混合物。
[0019] US5422121 ( Rdhm GmbH)公開了被包入殼材料的具有含至少一種活性成分的核 心的口服劑型，所述殼材料包含在結腸內分解的多糖，及與其混合的成膜聚合物。多糖與 成膜聚合物的重量比為1:2至5:1，優選1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔離層來制止活 性成分從核心的過早擴散。參考文獻尤其例證了具有Eudragit? L30D內隔離層和含 Eudragit? L30D和瓜爾膠的外層的片劑（實施例2)。
[0020] W096/3632IA公開了含核心（包含比沙可啶）和用於核心的腸聚合物包衣（包含 至少一種內包衣層和外包衣層）的口服劑型。所述或各內包衣層是在約5至約6. 3的pH開 始溶於含水介質中的腸聚合物，且外包衣層是在約6. 8至約7. 2的pH開始溶於含水介質中 的腸聚合物。所述用於內層的腸聚合物包衣材料選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素；乙酸偏苯三 酸纖維素；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯鄰 苯二甲酸酯；聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1 ;聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯）1:1 ; 及其可配伍混合物。
[0021] W02007/122374A公開了結腸藥物遞送製劑，其中使用了 pH依賴的成膜聚合物材 料和多糖、諸如澱粉的混合物。儘管已知該製劑顯示藥物的延遲釋放、隨後相對快速的釋 放，但如果藥物釋放在結腸中更快會更優選。
[0022] 根據本發明的第一個方面提供了用於口服施用以將藥物遞送至受試者結腸的延 遲釋放的藥物製劑，所述製劑包含核心和用於核心的包衣，所述核心包含藥物，且包衣包含 外層和內層，其中所述外層包含對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5 或以上的pH閾值的第二聚合物材料的混合物，且其中所述內層包含可溶於腸液或胃腸液 中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非離子聚 合物，條件是當所述第三聚合物材料是非離子聚合物時，所述內層包含至少一種選自緩衝 劑和鹼的添加劑。
[0023] 在第一個方面的備選方案中，所述包衣包含外層和位於核心和外層之間的至少一 個層，其選自隔離層和內層。當存在時，隔離層包含可溶於腸液或胃腸液中的非離子聚合 物。將外層直接塗覆於內層，或者如果不存在內層，使用通過將在含水介質中的第一聚合物 材料與在有機介質中的第二聚合物材料組合而形成的包衣製劑將外層直接塗覆於隔離層。
[0024] 本發明人已經發現具有內層（含可溶於腸液或胃腸液中的聚合物、例如部分或完 全中和的聚羧酸聚合物）和對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料（例如多糖）與具有 約pH 5或以上的pH閾值的第二聚合物材料（例如與內層聚合物的類型相同、但是非-中 和的或比第三聚合物材料部分中和的程度更低的聚羧酸聚合物）的混合物的外層的包衣 具有比設計用於在結腸中特定部位釋放的對比的包衣更優異的結腸-釋放特性。在這一點 上，當與對比的結腸釋放製劑比較時，藥物從本發明的製劑中的釋放顯示在結腸中加速。不 希望被任何特定的理論所束縛，本發明人認為一旦腸液或胃腸液滲透外層，則內層在外層 之前開始溶解從而在核心和外層之間形成流體區域。所述流體區域不僅促進外層從內部的 溶解和/或崩解，而且軟化並開始分散核心，從而使得當外層降解時，藥物從核心更快地釋 放。
[0025] 優選第一聚合物材料包含至少一種選自以下的多糖：澱粉；直鏈澱粉；支鏈澱粉； 脫乙醯殼多糖；硫酸軟骨素；環糊精；右旋糖酐；普魯蘭多糖（pullulan);角叉菜膠；小核 菌葡聚糖；殼多糖；凝膠多糖（curdulan)和果聚糖。特別優選第一聚合物材料是澱粉。
[0026] 在優選的實施方案中，第二聚合物材料是陰離子聚合物材料，且更優選地是（甲 基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的陰離子型共聚物。
[0027] 第三聚合物材料優選是陰離子聚合物材料，且更優選地是至少部分中和、優選完 全中和的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0028] 在一個優選的實施方案中，第二聚合物材料是與第三聚合物材料在中和之前類型 相同的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0029] 在一個特別有利的實施方案中，本發明涉及延遲釋放的藥物製劑，其包含核心和 用於核心的包衣，核心包含藥物；且包衣包含外層和內層，其中外層包含澱粉及（甲基）丙 烯酸和（甲基）丙烯酸CV 4烷基酯的共聚物的混合物；且內層包含（甲基）丙烯酸和（甲 基）丙稀酸Cp4燒基醋的完全中和的共聚物。
[0030] 對結腸細菌攻擊敏感的一些材料、例如直鏈澱粉當暴露於含水液體、例如胃腸液 時膨脹。所述膨脹是不希望的，因為其通常導致藥物的過早釋放。通過包含具有PH 5或以 上的pH閾值的pH依賴性物質控釋膨脹。
[0031] 本發明的進一步的技術優點（與例如W001/76562A中公開的製劑相比）是在延長 的時期內（即當包衣完整、且正在溶解/崩解時）基本無藥物釋放，之後藥物相對快速釋 放。這與均勻片劑相反，藥物從均勻片劑外層逐漸釋放，而不是繼延遲後的脈衝式釋放。
[0032] 與W02007/122374A相比本發明的又一個技術優點是當製劑暴露於結腸環境條件 下時藥物的加速釋放。
[0033] 第一聚合物材料
[0034] 第一聚合物材料通常包含多糖，其優選包含多個葡萄糖單元，例如多聚葡萄糖苷。 在一個優選的實施方案中，所述多糖為至少一種選自以下的多糖：澱粉；直鏈澱粉；支鏈澱 粉；脫乙醯殼多糖；硫酸軟骨素；環糊精；右旋糖酐；普魯蘭多糖；角叉菜膠；小核菌葡聚 糖；殼多糖；凝膠多糖和果聚糖。進一步優選多糖是澱粉、直鏈澱粉或支鏈澱粉、最優選是 澱粉。
[0035] 本領域技術人員能夠通過使用包括部分公知常識的技術確定聚合物材料是否易 於被結腸細菌攻擊。例如，可使預定量的給定材料與含有來自結腸中發現的細菌的酶的分 析物接觸，並可測定期間該材料的重量變化。
[0036] 所述多糖優選是澱粉。澱粉通常提取自天然來源如穀類、豆類和根莖類。用於本 發明的合適的澱粉典型地是食品級澱粉，包括大米澱粉、小麥澱粉、玉米（或玉蜀黍）澱粉、 豌豆澱粉、土豆澱粉、甘薯澱粉、木薯澱粉、高粱澱粉、西米澱粉和葛粉澱粉。下文示例說明 了玉米澱粉的應用。
[0037] 澱粉典型地是兩種不同多糖即直鏈澱粉和支鏈澱粉的混合物。不同的澱粉含有不 同比例的這兩種多糖。大多數天然（未修飾的）玉蜀黍澱粉含有約20wt%至約30wt%直鏈 澱粉，其餘成分至少基本上由支鏈澱粉組成。適用於本發明的澱粉一般含有至少〇. lwt%， 例如至少10%或15%，優選至少35wt%的直鏈澱粉。
[0038] "高直鏈澱粉"即具有至少50wt%直鏈澱粉的澱粉是適合的。特別適合的澱粉具 有約55wt%至約75wt%、例如約60wt%或約70wt%的直鏈澱粉。特別地，具有約50wt%至 約60wt %直鏈澱粉的澱粉也是適合的。
[0039] 適用於本發明的澱粉可含有多至100 %支鏈澱粉，更典型約0. Iwt %至約 99. 9wt%支鏈澱粉。"低直鏈澱粉"，即含有不多於50wt%直鏈澱粉，且含有至少50wt%支 鏈澱粉，例如含有多至75wt %支鏈澱粉，甚至含有多至99wt %支鏈澱粉的澱粉仍適合。所 述澱粉可以是，例如未修飾的蠟狀玉米澱粉。其通常包含約100%支鏈澱粉。
[0040] 優選的澱粉具有不超過50wt%的支鏈澱粉。如上文所示，特別適合的澱粉為具有 約25wt%至約45wt%支鏈澱粉、例如約30wt%或約40wt%支鏈澱粉的"高直鏈澱粉"。特 別地，具有約40wt%至約50wt%支鏈澱粉的澱粉也是適合的。
[0041] 本領域技術人員能夠測定任何給定澱粉中的直鏈澱粉和支鏈澱粉的相對比例。例 如，可以使用近紅外光譜（"NIR"）測定澱粉中直鏈澱粉和支鏈澱粉的含量，其中使用通過 對實驗室製備的已知這兩種組分含量的混合物的NIR得到的標準曲線。還可用澱粉葡糖苷 酶將澱粉水解為葡萄糖。經過酶催化的一系列磷酸化和氧化反應，可生成還原型煙醯胺腺 嘌呤二核苷酸磷酸（"NADPH"）。生成的NADPH量是原來的葡萄糖含量的化學當量。已有 用於此過程的合適的測試試劑盒（如R-Biopharm GmbH, Germany)。可使用的另外一種方 法包括，用細菌酶（如α-澱粉酶）消化所述包衣產生短鏈脂肪酸（"SCFA")，其可通過氣 液色譜法使用毛細管柱來定量。
[0042] 優選的澱粉具有玻璃狀直鏈澱粉，儘管無定形的直鏈澱粉也可結合本發明使用。
[0043] 本發明中優選的澱粉是"現成"的澱粉，即在用於本發明前無需加工的澱粉。尤 其適合的"高直鏈澱粉"的實例包括：Hylon? VII (National Starch, Germany)、Eurylon? 6(或 VI)或 Amylo NI-460 或 Amylo N_400(Roquette， Lestrem， France)或 Amylogel 03003 (Cargill，Minneapolis, USA),其均為具有約50wt%至約75wt%直鏈澱粉的玉蜀黍 澱粉的實例。
[0044] 第二聚合物材料
[0045] 本發明涉及使用以依賴於pH的方式溶解的第二聚合物材料。所述第二材料是pH 敏感的成膜聚合物，即具有"pH閾值"，低於此pH時其不溶於含水介質，在此pH，或高於此 PH時其可溶於含水介質。因此，周圍介質的pH觸發第二聚合物材料的溶解，且無（或基本 上無）第二聚合物材料在PH閾值以下溶解。一旦周圍介質達到（或超過）所述pH閾值， 第二聚合物材料變為可溶。
[0046] 貫穿說明書的術語"不溶的"用於意指在給定pH下，Ig的聚合物材料需要多於 10, OOOml溶劑或"周圍介質"來溶解。此外，術語"可溶的"用於意指在給定pH下Ig的聚合 物材料需要少於10, 〇〇〇ml、優選少於5, 000ml、更優選少於1000ml、甚至更優選少於IOOml 或IOml的溶劑或周圍介質來溶解。
[0047] 關於"周圍介質"，本發明人意指胃液和腸液或設計用於在體外再現胃液或腸液的 含水溶液。
[0048] 胃液的正常pH通常在pH 1-3的範圍。第二聚合物材料在低於pH5下不溶，且在 大約PH 5或以上可溶，因此其通常不溶於胃液。這種材料可被稱為耐胃液材料或"腸溶"材 料。
[0049] 第二聚合物材料具有pH 5或以上的pH閾值、例如約pH 5. 5或以上、優選約pH 6 或以上、且更優選約pH 6. 5或以上。第二聚合物材料通常具有不超過約pH 8的pH閾值、 例如不超過約pH 7. 5、且優選不超過約pH 7.2。優選地，第二聚合物材料具有腸液中發現 的pH範圍內的pH閾值。人與人的腸液pH可不同，但在健康的人中pH在十二指腸中一般 為約pH 5至6,在空腸中為約6至8,在迴腸中為約7至8,且在結腸中為約6至8。第二聚 合物材料優選具有約6. 5的pH閾值，即在pH 6. 5以下不溶，且在約pH 6. 5或以上可溶，且 更優選具有約7的pH閾值，即在pH 7以下不溶，且在約pH 7或以上可溶。
[0050] 可通過簡單滴定技術（本領域技術人員的公知常識的一部分）測定物質開始可溶 的pH閾值。
[0051] 第二聚合物材料通常是成膜聚合物材料、諸如聚甲基丙烯酸酯聚合物、纖維素聚 合物或基於聚乙烯的聚合物。適合的纖維素聚合物的實例包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素 (CAP);乙酸偏苯三酸纖維素（CAT);和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC-AS)。適合的 基於聚乙烯的聚合物的實例包括聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)。
[0052] 第二材料優選是"陰離子"聚合物材料，即含可在含水介質中離子化的基團以形成 陰離子的聚合物材料（參見下文），且更優選地是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸Cp 4烷 基酯共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。該共聚物被稱為聚（甲基丙烯 酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物。此類共聚物的適合的實例通常是陰離子的且不持續釋放聚 甲基丙烯酸酯。這種共聚物的羧酸基團與甲基酯基團的比例（"酸：酯比"）決定該共聚物 可溶的pH。酸：酯比可為約2:1至約1:3,如約1:1，或優選約1:2。優選的陰離子共聚物的 分子量（"MW"）通常為約 120, 000 至 150, 000g/mol，優選約 125, 000g/mol 或約 135, OOOg/ mol 〇
[0053] 優選的陰離子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物具有約125, 000g/m〇l 的分子量。此類聚合物的適合的實例具有約1:1的酸：酯比例和約PH 6的pH閾值，或具 有約1:2的酸：酯比例和約pH 7的pH閾值。
[0054] 具有約125, 000g/mol的分子量、約1:1的酸：酯比例和約pH 6的pH閾值的 適合的陰離子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物的特定的實例以商品名 Eudragit? L銷售。該聚合物可以以粉末形式（Eudragit? L 1〇〇)獲得，或以有機溶 液形式（12. 5% ) (Eudragit? L 12. 5)獲得。
[0055] 具有約125, 000g/mol的分子量、約1:2的酸：酯比例和約pH 7的pH閾值的 適合的陰離子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物的特定的實例以商品名 Eudragitiv s銷售。該聚合物可以以粉末形式（Eudragit'? s 1〇〇)獲得，或以有機溶 液形式（12. 5% ) (Eudragit# s 12. 5)獲得。
[0056] 第二聚合物材料可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。優選的聚（甲基丙烯 酸/丙烯酸乙酯）共聚物具有約300, 000至350, 000g/mol、例如約320, 000g/mol的分子 量。此類共聚物的適合的實例具有約1:1的酸：酯比例和約pH 5. 5的pH閾值。
[0057] 適合的陰離子型聚（甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯）共聚物的特定的實例可以以粉末 形式獲得，並以商品Eudragit'? L 100-55銷售，或可以以水分散系（30%)形式獲得，並 以商品名Eudragit^ L 30D-55銷售。
[0058] 第二聚合物材料可以是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。 優選的聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸）共聚物具有約250, 000至約 300, 000g/m〇l、例如約280, 000g/m〇l的分子量。此類共聚物的適合的實例具有約7:3:1的 丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸比例，由此提供約1:10的酸：酯比例和約PH 7 的pH閾值。
[0059] 適合的陰離子型聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯）共聚物的特定 的實例可以以水分散系（30%)形式獲得，並以商品名Eudragit'? FS 30D銷售。
[0060] Eudragit?共聚物由 Evonik GmbH, Darmstadt, Germany 製造和 / 或銷售。
[0061] 可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。例如，第二聚合物材料可以是至少兩種不 同的具有約pH 5和以上的pH閾值的聚合物的共混物。優選地，混合物中的各聚合物是不 同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在第二聚合物材料是兩種不同的具有約PH 5或以上的pH閾 值的聚合物的共混物的實施方案中，所述聚合物在共混物中可以以約1:99至約99:1的聚 合物重量比例、例如約10:90至約90:10或約25:75至約75:25或約40:60至約60:40、例 如約50:50的聚合物重量比例存在。
[0062] 適合的混合物的實例可包括Eudragit? L和 Eudragit? s的混合物、例如1:1 的混合物。進一步的實例可包括Eudragit S和Eudragit FS的共混物、例如50:50的共混 物。
[0063] 為避免疑問，術語"混合物"和"共混物"在形成第二聚合物材料的聚合物的混合 物或共混物的語境中可互換使用。
[0064] 然而，優選僅使用特定的成膜聚合物材料，如聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯） 共聚物。尤其優選僅將Eudragit? s用作第二聚合物材料。
[0065] 外層
[0066] 第一聚合物材料與第二聚合物材料的比例通常為至少1:99、例如至少10:90、和 優選至少25:75。所述比例通常不超過99:1、例如不超過75:25、且優選不超過60:40。在 一些實施方案中，所述比例不超過35:65。在一些優選的實施方案中，所述比例為10:90至 75:25、例如10:90至60:40、且優選25:75至60:40。在一些特別優選的實施方案中，所述 比例為15:85至35:65、例如25:75至35:65、且優選約30:70。在其他特別優選的實施方案 中，所述比例為40:60至約60:40、例如約50:50。
[0067] 第一和第二聚合物材料的混合物優選是基本同質的。
[0068] 任選地，常規的賦形劑諸如選自用於膜形成的增塑劑（例如，檸檬酸三乙酯）、抗 粘劑（諸如單硬脂酸甘油酯或GMS)和表面活性劑（諸如聚山梨酯80)的那些賦形劑被包 含的量多至外層包衣製備物的最終組合物的30wt %。
[0069] 核心的外層包衣的厚度通常約10 μ m-約150 μ m。但特定包衣的厚度將取決於該 包衣的組成。例如，包衣的厚度與該包衣中的多糖含量成正比。因此，在包含約30:70比 例的高直鏈澱粉和Eudragit? S的包衣的實施方案中，所述包衣的厚度為約70 μ m至約 130 μ m，優選約90 μ m至約110 μ m。給定包衣組合物的厚度（以μ m計量）與核心的大小 無關。
[0070] 外層包衣的厚度與核心的大小無關，但對於具有約5xl(T4m至約25mm的直徑的核 心，通常等於約2111〖/〇11 2至約1011^/〇112、優選約211^/〇112至約811^/〇11 2、且最優選約411^/〇112 至約8mg/cm2、例如約7mg/cm2 (基於總聚合物材料的乾重量）。
[0071] 第三聚合物材料
[0072] 本發明的製劑另外具有位於核心和外層之間的內層。所述內層包含第三聚合物材 料，其不可溶於胃液中、並可溶於腸液中的，但優選在胃液和腸液（本文稱為胃腸液）中均 可溶。
[0073] 關於"胃液"，本發明人意指哺乳動物、特別是人的胃中的含水液體。是液體包含多 至約0. IN鹽酸和相當大量氯化鉀和氯化鈉，並通過活化消化酶類和使攝入的蛋白質變性 而在消化中其關鍵作用。胃酸由排列在胃的細胞產生，且其他細胞產生碳酸氫鹽，其用作緩 衝劑以防止胃液變得太酸。
[0074] 關於"腸液"，本發明人意指哺乳動物、特別是人的腸腔中的含水液體。腸液是淺黃 色含水液體，由在腸壁排列的腺體分泌。腸液包括小腸中發現的液體，即十二指腸中發現的 液體（或"十二指腸液"）、空腸中發現的液體（或"空腸液"）和在迴腸中發現的液體（或 "迴腸液"）和大腸中發現的液體、例如"結腸液"。
[0075] 技術人員可以容易地決定聚合物是否可溶於胃液和/或腸液中。如果聚合物在1 至3的pH可溶於水（或水溶液）中、例如緩衝液中，則該聚合物通常將可溶於胃液中。類 似地，如果聚合物在5至8的pH可溶於水中（或水溶液、例如緩衝液），則該聚合物通常將 可溶於腸液中。或者，胃液和腸液的組成是已知的，且可在體外複製。如果聚合物在體外可 溶於人工胃液或腸液中，則其通常在體內將分別可溶於胃液或腸液中。
[0076] 原則上任何藥理學可接受的水溶性成膜聚合物適合用作第三聚合物材料。水溶性 聚合物的溶解度可取決於PH，即第三聚合物材料可以是具有pH閾值的pH敏感型聚合物。 在此類實施方案中，第三聚合物材料的PH閾值少於第二聚合物材料的pH閾值、通常少於第 二聚合物材料的pH閾值至少0. 5pH單位、且優選少於0. 5至3. 5pH單位。第三聚合物材料 的pH閾值通常為約pH 4. 5至約pH 7. 5。
[0077] 第三聚合物材料可溶於至少一種選自胃液、十二指腸液、空腸液和迴腸液的液體 中。然而，在優選的實施方案中，第三聚合物材料在水中的溶解度不依賴於pH ;至少不在腸 中發現的pH範圍內。在優選的實施方案中，第三聚合物材料可溶於胃和腸的任何點的液體 中，即胃腸液中。
[0078] 用作第三聚合物材料的適合的聚合物優選包含可在含水介質中離子化以形成陰 離子的基團。在本領域中已知所述聚合物為"陰離子"聚合物。適合的陰離子聚合物包括 聚羧酸聚合物，即包含多個可在含水介質、諸如腸液中離子化以形成羧酸根陰離子的羧酸 官能團的聚合物或共聚物。
[0079] 在其中第三聚合物材料是聚羧酸聚合物的實施方案中，優選第三聚合物材料是至 少部分中和的，即至少部分、例如至少10 %、優選至少25 %、更優選至少50 %、且最優選至 少90%的羧酸基團是羧酸根陰離子形式。在特別優選的實施方案中，第三聚合物材料中所 有的羧酸基團為羧酸根陰離子形式。在本文中所述聚合物被稱為"完全中和的"。
[0080] 在優選的實施方案中，第二和第三聚合物材料基於相同的聚羧酸聚合物，第三聚 合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和的程度。例如，對於特定的聚羧酸聚合物，第二 聚合物材料可以是非-中和形式，第三聚合物材料是部分或完全中和的形式。或者，第二聚 合物材料可以是部分中和形式，第三聚合物材料也可以是部分中和形式（但部分中和的程 度更高）或是完全中和形式。
[0081] 適合的聚羧酸聚合物的實例包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯 二甲酸酯（PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 (HPMC-AS)、乙酸偏苯三酸纖維素（CAT)、黃原膠、藻酸鹽和紫膠。然而，聚羧酸聚合物優選 選自（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基例如Ch烷基酯的共聚物，且甲基丙烯酸和甲 基丙烯酸甲酯的共聚物特別適合。該聚合物被稱為聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共 聚物或"聚甲基丙烯酸酯"。在這些共聚物中羧酸基團與甲酯基團比例（"酸：酯比例"） 決定了共聚物可溶的pH。酸：酯比例可以是約2:1至約1:3、例如約1:1、或優選地約1:2。 優選的陰離子共聚物分子量（"MW"）通常為約120, OOO至150, 000、優選約125, OOO或約 135, 000。
[0082] 用於第三聚合物材料的優選的共聚物在上文涉及第二聚合物材料的部分詳細 討論，且包括 Eudragit·*. L; Eudragit* s; Eudragifu) FS 3〇D; Eudragnjs. L30D-55;和 Eudragit? L100-55。
[0083] 示例性的聚合物可用作非中和形式的第三聚合物材料（條件是所述聚合物的pH 閾值低於第二聚合物材料的pH閾值-參見上文），或者可以以至少部分、更優選完全中和 的形式使用。
[0084] 適合用作第三聚合物材料的部分中和的聚合物和它們的製備方法在本領域中已 知，例如來自US2008/0200482A和W02008/135090A。這些聚合物可通過向包衣溶液中加入 另外的鹼來完全中和。
[0085] 在優選的實施方案中，第三聚合物材料是至少部分、優選完全中和的（甲基）丙烯 酸和（甲基）丙烯酸(V 4烷基酯的共聚物。在特別優選的實施方案中，第三聚合物材料是 完全中和的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸甲酯的共聚物，特別是Eudragit'? s。
[0086] 本發明人已經觀察到完全中和的Eudragit? S能形成膜，並可不依賴於至少在 腸中發現的pH範圍（例如約pH 5至約pH 8)地容易地和完全地溶於水中。在本發明中特 別優選完全中和的EudragitK) S用作第三聚合物材料。
[0087] 適合用作第三聚合物材料的其它的聚合物包括藥理學可接受的非離子聚合物，即 在含水介質中不離子化的藥理學可接受的聚合物。在這些實施方案中，內層另外包含至少 一種選自緩衝劑和鹼的添加劑。特別地，這些實施方案的內層優選包含鹼和任選地包含緩 衝劑。在優選的實施方案中，內層包含緩衝劑和鹼二者。緩衝劑和鹼的適合的實例在下文 討論。
[0088] 適合的非離子聚合物的實例包括甲基纖維素（MC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基 甲基纖維素（HPMC)、聚（環氧乙烷）-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇 (PEG)和聚乙烯醇（PVA)。
[0089] 可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。此類混合物中的聚合物組分可以是陰離 子聚合物、非離子聚合物或陰離子和非離子聚合物的混合物。適合的混合物的實例會包括 Eudragit* L和Eudragit^ s的混合物、例如1:1混合物及Eudragit? s和HPMC的 混合物、例如1:1混合物。然而，特別優選僅使用特定的成膜聚合物材料、例如聚（甲基丙 烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物和Eudragit? s。
[0090] M
[0091] 在優選的實施方案中，內層包含至少一種鹼。鹼的目的是一旦腸液開始滲透外層 時在外層下面提供鹼性環境。不希望受到任何特定理論所束縛，本發明人相信所述鹼性環 境促進溶出，並由此也促進外層的崩解，因為鹼性環境的PH超過第二聚合物材料的pH閾 值，因此一旦外層包衣溶解和/或崩解，加速藥物從製劑的釋放。
[0092] 原則上，可使用任何藥理學可接受的鹼。所述鹼通常是非-聚合物化合物。適合 的鹼包括無機鹼、諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨和有機鹼諸如三乙醇胺、碳酸氫鈉、 碳酸鉀、磷酸三鈉、枸櫞酸鈉或生理耐受的胺類諸如三乙胺。一般優選氫氧化物鹼、且特別 優選氫氧化鈉。
[0093] 在其中第三聚合物材料是完全中和的聚羧酸聚合物的實施方案中，包埋在內層中 的鹼通常是用於中和聚合物、並將內層包衣製備物的PH調節至約pH 7. 5至約pH 10的鹼 (參見下文）。
[0094] 在其中第三聚合物材料是非離子聚合物的實施方案中，內層通常包含鹼或更典型 地包含鹼和緩衝劑的組合。
[0095] 內層存在的鹼的量將至少部分取決於在對給定批次的核心包衣之前的內層包衣 製備物的最終PH ;批次中待包衣的核心的數量；在該批次的包衣過程中使用的內層包衣制 備物的量；和在浪費的包衣製備物的量方面的包衣過程的效率。
[0096] 緩衝劑
[0097] 內層包衣優選包含至少一種緩衝劑。緩衝劑的目的是一旦腸液開始滲透外層時在 外層的下面提供或增加 PH緩衝能力。不希望受到任何特定理論所束縛，本發明人相信所述 緩衝劑在溶解內層中增加緩衝能力，並有助於外層中聚合物離子化和溶解。據信對於給定 的pH，緩衝能力越高，聚合物溶解的速度也越快。在其中內層有鹼的實施方案中，一旦腸液 滲透外層，緩衝劑幫助保持外層下的鹼性環境。
[0098] 緩衝劑可以是有機酸、諸如藥理學可接受的非聚合羧酸、例如具有1至16、優選1 至3個碳原子的羧酸。適合的羧酸在W02008/135090A中公開。檸檬酸是此類羧酸的實例。 所述羧酸可以以羧酸鹽形式使用，且還可使用羧酸、羧酸鹽或兩者的混合物。
[0099] 所述緩衝劑還可以是無機鹽、諸如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和可溶性金屬鹽。 作為用於可溶性金屬鹽的金屬可以提及的是錳、鐵、銅、鋅和鑰。進一步優選的無機鹽選自 氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽和硼酸鹽。相對於其他 的無機緩衝鹽和有機酸緩衝劑，優選磷酸鹽諸如磷酸二氫鉀，因為在包衣溶液的pH、例如 pH 8,它們的緩衝能力更大。
[0100] 基於第三聚合物材料乾重量，緩衝劑在內層中通常以約0. 1至約20wt%、例如約 0. 1至約4wt%、優選約0. 1至約3wt%、且更優選約Iwt%的量存在。
[0101] 內層
[0102] 除緩衝劑和/或鹼之外，內層可包含用於聚合物膜的常規的賦形劑，包括那些選 自增塑劑（諸如檸檬酸三乙酯）、抗粘劑（諸如GMS)和表面活性劑（諸如聚山梨酯80)的 賦形劑。
[0103] 核心的內層包衣的通常為約10 μ m至約150 μ m。對於外層，內層的厚度與核心的 大小無關，但對於具有約〇. 2mm至約30mm的直徑的核心，內層的厚度通常等於約2mg/cm2至 約10mg/cm2、優選約2mg/cm2至約8mg/cm2、且最優選約3mg/cm 2至約7mg/cm2 (基於第三聚 合物材料的乾重量）。
[0104] 仵詵的另外的層
[0105] 本發明的製劑可在活性核心和內層和/或具有包裹外層的表面包衣層之間具有 另外的（或隔離）層。
[0106] 可以存在其中核心的組成與延遲釋放包衣不相容的本發明的製劑。在這種情況 下，可能需要包含隔離層以分離核心與包衣。例如，本發明包括其中內層提供被認為有助於 外層的溶解和崩解的鹼性環境的實施方案。然而，如果核心包含具有酸性基團的藥物，則內 層可能與核心不相容。具有酸性基團的藥物的實例會是5ASA。在該類情況下，包括隔離層 通常將是適合的。
[0107] 可以使用技術人員已知的任何適合的隔離層。在一個優選的實施方案中，隔離層 包含非離子聚合物。適合的非離子聚合物包括甲基纖維素（MC);羥丙基纖維素（HPC);羥丙 基甲基纖維素（HPMC);聚（環氧乙烷）_接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮（PVP);聚乙二 醇（PEG);和聚乙烯醇（PVA)。還可以使用非離子聚合物的混合物。優選HPMC或PVA。隔 離層可以另外包含聚乙二醇。
[0108] 所述製劑還可以包含外層和內層之間的中間層，條件是所述中間層對製劑的釋放 特性沒有不利影響。然而，提供的外層通常與內層接觸，也就是說外層通常直接塗覆於內層 上，即通常沒有中間層分隔內層和外層。
[0109] 核心
[0110] "核心"是內層塗覆在其上的固體。核心可以是任何適合的劑型，例如片劑、小丸、 顆粒劑、微粒、硬膠囊或軟膠囊或微囊。在優選的實施方案中，核心是片劑或膠囊。
[0111] 核心包含藥物。藥物可包含在核心的體內、例如包含在片劑或微型藥片的基質中， 或包含在膠囊中包裹的內容物中。或者，藥物位於塗覆於核心的包衣中，例如當核心是可食 用材料、諸如糖的小球時，例如當核心是獨特的小珠或糖錠劑形式時。
[0112] 核心可由藥物單獨組成，或更常見可由藥物和至少一種藥理學可接受的賦形劑組 成。在這一點上，核心通常是片劑或微型藥片，且由藥物與填充劑或稀釋劑材料的混合物組 成，例如乳糖或纖維素材料、諸如微晶纖維素；粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮（"PVP"）或羥 丙基甲基纖維素（HPMC);崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉（例如Ac-Di-Sol?)和羥乙酸 澱粉鈉（例如Explotab?);和/或潤滑劑、例如硬脂酸鎂和滑石粉。核心可以是包含至少 一些這些材料的壓縮顆粒。
[0113] 核心可以是未包衣的，或如上文所示，核心可自身包含包衣，諸如內層塗覆其上的 隔尚層。
[0114] 每個核心的最小直徑典型地是至少約1〇Λι，通常至少約5xl(T4m，且優選地，至少 約l(T 3m。最大直徑通常不超過30mm、典型地不超過25mm，且優選地，不超過20mm。在優選 的實施方案中，核心具有約〇. 2mm至約25mm的直徑，且優選地約0. 2mm至約4mm(例如對於 微型藥片或小片劑）或約15mm至約25mm(例如對於某些片劑或膠囊）。術語"直徑"是指 通過核心的最大線性尺寸。
[0115] 所述製劑，尤其在核心"小"，例如直徑小於5_的實施方案中，可包含多個包衣的 核心，以提供藥物的單次劑量。優選包含直徑小於3_的包衣核心的多單元劑型。
[0116] 本發明可應用於多階段藥物釋放製劑，其在同一個劑型（如膠囊）中包含至少兩 種多個包衣的核心（如包衣的微型藥片），其中一種包衣核心的包衣不同於另一種包衣核 心的包衣，或核心包衣彼此不同。一種顆粒與另一種顆粒的包衣的厚度或組成（例如組分 的比例和/或特性）可不同。多階段藥物釋放製劑尤其適合於局限性迴腸炎侵襲腸的不同 區段的患者。
[0117] 本發明的製劑的釋放通常被至少延遲至迴腸末端，並優選結腸。某些製劑的釋放 也可持續。但在優選的製劑中，釋放是脈衝式的。
[0118] 開始暴露於適合於藥物釋放的條件和開始釋放藥物之間的時間被稱為"延滯時 間"。所述"延滯時間"取決於多種因素，包括包衣的厚度和組成，並可隨患者不同而不同。 本發明的製劑在結腸條件下的延滯時間一般至少為10分鐘。在大多數實施方案中，所述延 滯時間為約10分鐘至約8小時。例如，在pH 6. 8糞漿中的延滯時間可以是約10分鐘至約 2小時、例如約30分鐘至約1. 5小時。藥物的完全釋放可以在暴露於這些條件後不超過5 小時、例如不超過4小時內完成。
[0119] 通常將在酸性介質中經2小時釋放小於10wt%的製劑定義為抗胃酸性。本發明的 製劑在酸性介質中通常表現出遠小於l〇wt%的藥物釋放，並可被認為是耐胃酸劑。所述制 劑在酸性介質中通常表現出小於lwt%的藥物釋放，且在酸性介質中通常表現出基本上無 藥物釋放。在澱粉與丙烯酸酯成膜材料的組合以形成核心的包衣的外層時，在模擬胃和小 腸的環境下經5小時，藥物釋放通常小於5%。
[0120] 在一個實施方案中，核心是具有15-25mm的直徑的片劑。外層優選包含高直鏈澱 粉、例如Euryl OnTMVII或VI與聚甲基丙烯酸酯聚合物、例如EudragitTMS的30 :70 的混合 物，且內層優選包含完全中和的聚甲基丙烯酸酯聚合物（例如Eudragit? S)，其由具有約 8的pH的內層包衣製備物塗覆而成。核心優選用內層包衣至約3至約7mg/cm2的厚度（基 於聚甲基丙烯酸酯聚合物的乾重量）以形成內層包衣的核心，然後用外層包衣至約4至約 8mg/cm 2的厚度（基於聚甲基丙烯酸酯聚合物的乾重量）。
[0121] 不同的方面
[0122] 根據本發明第二方面，提供第一方面的製劑用於通過治療的人或動物機體的醫學 處理的方法。
[0123] 所述核心包括至少一種藥物。通常將所述製劑作為單一的治療活性成分用於施用 單個藥物。但是可以在單個製劑施用多於一種藥物。
[0124] 將本發明的製劑設計為施用廣泛的藥物。合適的藥物包括那些已知的用於通過已 知的緩釋口服製劑腸施用的藥物。本發明可用於施用具有局部或全身作用的藥物。
[0125] 本發明的製劑尤其應用於包含至少一個酸性基團（如羧酸基團）藥物的腸施用。 這類藥物可以是酸性藥物或兩性離子藥物。這類藥物的一個實例是5-氨基水楊酸（5ASA 或美沙拉嗪）。
[0126] 所述製劑中的藥物特性顯然取決於待治療的病況。就此而論，所述製劑尤其應用 於IBD(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎）、IBS、便秘、腹瀉、感染和癌症（尤其是結腸癌或 結直腸癌）的治療。
[0127] 對於治療或預防IBD，所述製劑可包含至少一種選自以下的藥物：抗炎劑（例如 5ASA(另外稱為美沙拉嗪或5-氨基水楊酸）、4ASA、柳氮磺吡啶和巴柳氮）；非留體抗炎劑 (例如布洛芬和雙氯芬酸）；留類（例如潑尼松龍；布地奈德或氟替卡松）；免疫抑制劑（例 如硫唑嘌呤；環孢菌素；和甲氨蝶呤）；抗生素；和生物製劑，包括肽類、蛋白質類和抗體片 段。生物製劑的適合的實例包括鹼性磷酸酶和抗-TNF抗體、諸如英夫利昔單抗、阿達木單 抗、certulizumab pegol、戈利木單抗和優特克單抗。
[0128] 對於治療或預防癌症，所述製劑可包含至少一種抗腫瘤劑。合適的抗腫瘤劑包括： 氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生黴素、博來黴素、依託泊苷、泰素、長春新鹼、多柔比星、順鉬、柔紅 黴素、VP-16、雷替曲塞、奧沙利鉬及其藥理活性上可接受的衍生物和鹽。對於主要在患有結 腸炎的患者中預防結腸癌或結直腸癌，所述製劑可含有抗炎劑，5ASA。
[0129] 對於治療或預防IBS、便秘、腹瀉或感染，所述製劑可包含至少一種適合於治療或 預防這些病況的活性試劑。
[0130] 也可在所述製劑中，使用所述藥物的藥理活性上可接受的衍生物和/或鹽。潑尼 松龍的合適的鹽的一個實例是琥珀酸鈉甲基潑尼松龍。另一個實例是丙酸氟替卡松。
[0131] 本發明尤其可應用於治療IBD(尤其是潰瘍性結腸炎）或預防結腸癌或結直腸 癌（主要在結腸炎患者中），均使用5ASA。它還可用作藥物通過結腸進入體循環的入 口。這對於在上胃腸道內不穩定的肽和蛋白藥物尤其有利。本發明還可用於時間治療 (chronotherapy)〇
[0132] 本發明第三個方面提供了將藥物靶向結腸的方法，包括給患者施用如上定義的制 劑。
[0133] 本發明第四個方面提供了如上定義的製劑在製備用於治療或預防IBD(尤其是潰 瘍性結腸炎）、IBS、便秘、腹瀉、感染和癌症的藥物中的用途。
[0134] 還提供至少一種選自抗炎劑和甾類的藥物在製備包含如上定義的用於治療IBD 的製劑的藥物中的用途。另外還提供了至少一種抗腫瘤劑在製備包含如上定義的用於治療 癌症的製劑的藥物中的用途。另外還提供5ASA在製備包含如上定義的用於預防結腸癌或 結直腸癌的製劑的藥物中的用途。
[0135] 本發明第五個方面提供了醫學治療或預防IBD或癌症的方法，包括給患者施用治 療量的如上定義的製劑。
[0136] 所述製劑一般包含治療有效量的藥物或每種藥物，所述藥物佔製劑總重量的約 O.Olwt% - 99wt%。由本領域技術人員使用其公知常識決定實際劑量。然而，通過實施例， "低"劑量製劑一般包含不多於約20wt%的藥物，且優選包含約lwt%至約10wt%，例如約 5wt%的藥物。"高"劑量製劑一般包含至少40wt%的藥物，且優選約45wt%至約85wt%， 例如約50wt%或約80wt%的藥物。
[0137]
[0138] 根據本發明的第六個方面提供了製備根據本發明的第一個方面的用於口服施用 以遞送藥物至結腸的延遲釋放的藥物製劑的方法，所述方法包括：
[0139] 形成包含藥物的核心；
[0140] 在溶劑系統中使用含如上文所定義的第三聚合物材料的內層包衣製備物對核心 包衣以形成內層包衣的核心；
[0141] 在溶劑系統中用含對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5或以 上的pH閾值的第二聚合物材料的外層包衣製備物對內層包衣的核心進行包衣，以形成外 層包衣的核心；
[0142] 其中，當第三聚合物材料是非離子聚合物時，內層包衣製備物包含至少一種選自 緩衝劑和鹼的添加劑。
[0143] 內層包衣製備物的溶劑系統優選是含水的。
[0144] 在其中第三聚合物材料是至少部分中和的聚羧酸聚合物的實施方案中，所述方法 通常包括將聚羧酸聚合物在任選地帶有緩衝劑的溶劑中分散，並加入鹼至所述聚羧酸聚合 物至少部分中和以形成內層包衣製備物。在優選的實施方案中，加入的鹼的量至少足以使 聚羧酸聚合物完全中和。
[0145] 在其中第三聚合物材料是非離子聚合物的實施方案中，優選在包衣前將內層包衣 製備物的pH調節至高於第二聚合物材料的pH閾值至少0. 5pH單位。
[0146] 將內層包衣製備物的pH優選調節至約pH 7. 5至約pH 10、例如約pH 7. 5至約pH 8. 5、優選約pH 7. 8至約pH 8. 2、且更優選約pH 8。
[0147] 可使用W02007/122374A中描述的方法塗覆外層包衣。
[0148] 在本發明的第六個方面的備選項提供了製備根據第一個方面的用於口服施用以 遞送藥物至結腸的延遲釋放的藥物製劑的方法，其中所述方法包括：
[0149] 形成包含藥物的核心；
[0150] 使用至少一種選自以下的包衣製備物對核心包衣：在溶劑系統中的含可溶於腸液 或胃腸液中的非離子聚合物的隔離層包衣製備物和在溶劑系統中的含可溶於腸液或胃腸 液中的第三聚合物材料的內層包衣製備物，以形成中間體包衣核心；和
[0151] 將對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料的含水製備物與具有約pH 5或以上 的pH閾值的第二聚合物材料的有機製備物組合以形成外層包衣製備物；
[0152] 用外層包衣製備物對中間體包衣核心包衣以形成外層包衣的核心，
[0153] 其中第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸及非離子聚合物，條件是當第三 聚合物材料是非離子聚合物時，所述內層包衣製備物包含至少一種選自緩衝劑和鹼的添加 劑。
[0154] 在根據該備選方面的實施方案中，可使用所述隔離層包衣製備物或所述內層包衣 製備物對核心直接包衣以形成所述中間體包衣核心。或者，可使用所述隔離層包衣製備物 對核心直接包衣以形成隔離層包衣的核心，然後使用所述內層包衣製備物對其直接包衣以 形成所述中間體包衣核心。
[0155] 在具有隔離層和內層、且其中內層的第三聚合物材料是非離子聚合物的備選的實 施方案中，可使用不同的非離子聚合物。然而，在這些實施方案中可優選使用用於第三聚合 物材料的相同的非離子聚合物作為隔離層的非離子聚合物。
[0156] 有機介質可選自C1至C4醇類；乙二醇一甲醚；丁基乙二醇；丙酮；乙二醇一甲醚乙 酸酯；及其混合物。然而，有機介質優選包含乙醇。在優選的實施方案中，有機介質是85至 98%的乙醇、例如約96%的乙醇。
[0157] 有機介質可包含約2%至約10%、例如約6%的聚合物固體。
[0158] 所述含水介質可選自水；(^至(：6醇；及其混合物。然而，含水介質優選為水和(^至 C6醇（優選丁 -1-醇）的混合物。在所述混合物中水與醇的比例為至少5:1、優選約11: 1。
[0159] 外層基於總聚合物材料可具有約2mg/cm2、例如約5mg/cm2至約10mg/cm 2、例如約 7mg/cm2的厚度。
[0160] 外層可具有約3%至約8%、例如約5%總增重（TWG)的厚度。
[0161] 兩種方法均可用於製備上文所討論的優選的製劑中的任何一種。
[0162] 會物影響
[0163] 從常規的延遲釋放劑型釋放的藥物釋放特性經常取決於胃的狀態，即胃處於"進 食"狀態或"空腹"狀態。簡言之，"進食狀態"導致增加的胃停留時間，這可以影響t lag，即 藥物從劑型中初始釋放之前的時間。此外，空腹在離開胃後的體內溶出可導致Cniax增加，或 藥物的峰血藥濃度的增加。
[0164] 藥物釋放對於胃狀態的依賴性通俗上被稱為"食物影響"。使用在結腸中的藥物預 期在特定部位釋放的口服劑型，所述食物影響可以導致藥物在小腸中過早釋放。所述釋放 可導致不希望的全身性副作用的增加，這對於患者的順應性可具有不利影響。顯然對於緩 釋口服劑型顯著的食物影響是不受歡迎的。
[0165] 通過將劑型開始暴露於0· IN HCl達2小時（空腹狀態）或暴露於pH 5的進食狀 態的模擬胃液（FeSSGF)達4小時可以在體外模擬空腹和進食狀態。在模擬的空腹或進食狀 態之後，將片劑進一步暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝液達至少4小時（模擬小腸中的狀態）。 如下文討論的實施例中，將片劑暴露長於4小時、例如10小時可以提供片劑的"耐久性"的 指徵。
[0166] FeSSGF 的實例在 Jantratid 等（2008) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract:An update. ，' （Pharm. Res. 25(7) :1663-1676)中描述。簡言之，FeSSGF的該實例由奶和乙酸/乙酸鈉緩衝液和氯 化鈉的混合物（50:50)組成。
[0167] 以例證方式，本發明人已經觀察到與模擬的空腹狀態條件相比，當在體外暴露 於該模擬的進食狀態的條件下時包衣的800mg 5ASA片劑（使用單獨的Eudragit S包 衣）顯示更短的tlag。更早的5ASA的初始釋放可導致藥物在小腸中被吸收，這可導致 全身性副作用增加。在體外和體內對於Li a丨da_?,z M eza va n t_?也觀察到類似的影響， LialdajVMezavant辦是來自 Cosmo Pharmaceuticals/Shire 的 1200mg5ASA 片齊[J制齊[J， 預期用於5ASA的特定部位的結腸釋放。
[0168] 本發明人已經發現根據本發明上文定義的製劑（由"半有機"包衣製備物塗覆外 層）在空腹和進食的模擬胃條件下顯示相似的釋放特性。進食狀態中t lag的增加至少降低 且可能消除不期望的食物影響，這從而導致全身性副作用發生的降低，並潛在地導致患者 順應性的改善，因為所述劑型可以在任何時間、有或沒有食物的情況下服用。
[0169] 如上文關於備選方法所討論的，從第一聚合物材料的含水分散系和第二聚合物材 料的有機（通常，乙醇）溶液製備"半有機"包衣製備物。優選的第一和第二聚合物材料及 它們的相對比例如上文所定義。
[0170] 酒精影響
[0171] 對於包衣的5ASA劑型已經觀察到酒精-誘導的過早釋放（劑量傾卸）（SMFadda 等（2008) "Impairment of drug release from modified release formulations in the presence of alcohol" Int.J. Pharm. 360 ;171_176)。初步結果顯不當暴露於在 0· IN HCl 中的40 %的乙醇中達2小時時，本發明的製劑胃中對於酒精誘導的降解更具耐受性，因此 受酒精影響不明顯。建議進行進一步的研究以確定初步結果。 實施例
[0172] 現在將參照附圖描述本發明的優選的實施方案，其中：_
[0173] 圖1是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於0. IN HCl達2小時、然後暴露 於Kreb' s緩衝液（pH 7. 4)達8小時）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項包衣的400mg 5ASA片劑：(a)單獨Eudragit? S的單層（比較實施例1)，（b)澱粉和Eudragit? s的30:70的混合物的單層（比較實施例2)，（C)完全中和的Eudragit? s的內層和 Eudragit? s的外層（比較實施例3)或⑷完全中和的Eudragit? s的內層和澱粉及 Eudragit# s的3〇:7〇的混合物的外層（實施例1)。
[0174] 圖2是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於pH 6. 8的糞漿達24小時） 的圖，所述藥物釋放來自用以下各項包衣的400mg 5ASA片劑：(a)澱粉和Eudragit# S的30:70的混合物的單層（比較實施例2)，（b)完全中和的Eudragit'? S的內層和 Eudragit? S的外層（比較實施例3)或（c)完全中和的Eudragit? S的內層及澱粉 和Eudragit? s的3〇:7〇的混合物的外層（實施例1)。
[0175] 圖3是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於pH 6. 5的糞漿達24小時）的 圖，所述藥物釋放來自用以下各項包衣的400mg 5ASA片劑：（a)完全中和的Eudragit^ S 的內層和Eudragit? S的外層（比較實施例3)和（b)完全中和的Eudragit'? S的內 層及澱粉和Eudragit? s的3〇:7〇的混合物的外層（實施例1)。
[0176] 圖4是描述作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝液時） 的圖，所述藥物釋放來自用完全中和的Eudragit'? S的內層及澱粉和Eudragit? S的 30:70的混合物的外層包衣400mg 5ASA片劑（實施例1)。
[0177] 圖5是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於0. IN HCl達2小時、然後暴露 於Kreb' s緩衝液（pH 7)達10小時）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項包衣的1200mg 5ASA片劑：（a)完全中和的Eudragit? L30D-55的內層和澱粉及Eudragit? S的30:7〇 的混合物的外層（實施例2)和（b) Eudragit'? L30D-55(未中和）的內層及澱粉和 Eudragit'? S的30:70的混合物的外層（比較實施例4)。
[0178] 圖6是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於pH 6. 5的糞漿達24小時）的 圖，所述藥物釋放來自實施例2和比較實施例4的片劑。
[0179] 圖7是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於0. IN HCl達2小時、然後暴露 於Krebs緩衝液（pH 7. 4)達10小時）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項包衣的1200mg 5ASA片劑：（a)中和的Eudragit? L30D-55的內層及瓜爾膠和Eudragit? L30D-55的 3:1的混合物的外層（實施例3)和（b) Eudragit? L30D-55(未中和的）的內層及瓜爾 膠和Eudragit? L30D-55的3:1的混合物的外層（比較實施例5)。
[0180] 圖8是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於0. IN HCl達2小時、然後暴露 於Hanks緩衝液（pH 6. 8)達10小時）的圖，所述藥物釋放來自實施例3和比較實施例5 的片劑。
[0181] 圖9是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於pH 6. 5的糞漿達24小時）的 圖，所述藥物釋放來自實施例3和比較實施例5的片劑。
[0182] 圖10比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於0. IN HCl達2小時、然後 Krebs緩衝液（pH 7. 4)達10小時）的圖，所述藥物釋放來自用以下各項包衣的1200mg 5ASA片劑：(a)聚乙烯醇（Opadry II 85F)的隔離層、調節至pH 8的聚乙烯醇（Opadry π 85F)和20%緩衝鹽的內層和Eudragit?S/Eudragit? FS共混物與澱粉的70:30 的混合物的外層（實施例4)和（b)由聚乙烯醇（Opadry II 85F)製備的隔離層及由 Eudragit# S/Eudragit@ FS共混物與澱粉的70:30的混合物製備的外層（比較實施 例6)。
[0183] 圖11是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於pH 5的FeSSGF達4小時（進 食狀態）、然後暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝液達10小時（僅存在Hanks緩衝液階段））的 圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層、中和的Eudragit? S的內層和由"半有機"包 衣製備物塗覆的30:70的澱粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片劑（實施例 5)。
[0184] 圖12是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於（a)0. IN HCl達2小時（空 腹狀態）或（b) pH 5的FeSSGF達4小時（進食狀態），然後暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝 液達10小時（僅存在Hanks緩衝液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層和由 "半有機"包衣製備物塗覆的30:70的澱粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片 齊U (比較實施例7)。
[0185] 圖13是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於（a)0. IN HCl達2小時（空 腹狀態）或（b) pH 5的FeSSGF達4小時（進食狀態），然後暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝 液達10小時（（僅存在Hanks緩衝液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層和 由含水包衣製備物塗覆的30:70的澱粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片劑 (比較實施例8)。
[0186] 圖14是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於（a)0. IN HCl達2小時（空 腹狀態）或（b) pH 5的FeSSGF達4小時（進食狀態），然後暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝液 達10小時（僅存在Hanks緩衝液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層、中和 的Eudragit? S的內層和由"半有機，，包衣製備物塗覆的50:50的澱粉：Eudragit? S的外層包衣的1200mg 5ASA片劑（實施例6)。
[0187] 圖15是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於（a)0. IN HCl達2小時（空 腹狀態）或（b) pH 5的FeSSGF達4小時（進食狀態），然後暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝液 達10小時（僅存在Hanks緩衝液階段））的圖，所述藥物釋放來自用HPMC的隔離層、中和 的Eudragit? S的內層和由"半有機"包衣製備物塗覆的30:70的澱粉：Eudragit? S的外層包衣的400mg 5ASA片劑（實施例7)。和
[0188] 圖16是比較作為時間的函數的藥物釋放（當暴露於（a)0. IN HCl達2小時（空 腹狀態）或（b) pH 5的FeSSGF達4小時（進食狀態），然後暴露於pH 6. 8的Hanks緩衝液 達10小時（僅存在Hanks緩衝液階段））的圖，所述藥物釋放來自用中和的Eudragit? S的內層和由"半有機"包衣製備物塗覆的30:70的澱粉：Eudragit? s的外層包衣的 400mg5ASA片劑（實施例1)。
[0189] 材料
[0190] 5_氛基水楊酸（美沙拉曝EP)購自Cambrex Karlskoga AB，Karlskoga，Sweden。乳糖（Tablettose 80)購自 Meggle，Hamburg，Germany。輕 乙酸澱粉鈉（Explotab?)購自 JRS Pharma，Rosenberg，Germany。滑石粉購自 Luzenac Deutschland GmbH，Diisseldorf，Germany。聚乙烯卩比咯焼酮（PVP)購自 ISP Global Technologies, Κ--η，Germany ?硬脂酸儀購自 Peter Greven GmbH，Bad Miinstereifel，Germany。 Eudragit? s 100, Eudragit? L 30D-55 和 Eudragit* FS 30D 均購自 Evonik GmbH, Darmstadt, Germany。玉蜀黍澱粉（NI-460 和 Eurylon VI或6)購自Roquette, Lestrem, France。聚山梨酯80、丁 -I-醇和氫氧化鈉均購自 Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland。磷酸二氫鉀、單硬脂酸甘油酯（GMS)、朽1檬酸三乙酯 (TEC)和氨溶液（?% )均購自 VWR International LTD, Poole, UK。
[0191] 400mg 5ASA片芯的製備
[0192] 如下製備規格14. 5x5. 7mm的橢圓形（oblong)的400mg 5ASA片芯：流化床造粒， 隨後共混，並壓片。每片含76. 9wt% 5ASA(400mg ;藥物）；14· 7wt%乳糖（填充劑）；L 7wt% PVP(粘合劑）；3. 5wt%羥乙酸澱粉鈉（崩解劑）；和2wt%滑石粉和I. 2wt%硬脂酸鎂（潤 滑劑）。
[0193] 如下文實施例1、8和9和在比較實施例1至3和9中所討論對得到的片芯進行包 衣。
[0194] 1200mg 5ASA 片芯的制各
[0195] 通過溼制粒法製備橢圓形的1200mg 5ASA片芯（規格21x10mm)。每片含85. 7wt% 5ASA(1200mg)、9· 2wt%微晶纖維素 、L 7wt% HPMC、2. 9wt%羥乙酸澱粉鈉和(λ 5wt%硬脂 酸鎂。
[0196] 如下文實施例2至7和10和在比較實施例4至7中所討論對得到的片芯進行包 衣。
[0197] 實施例I(中和的Eudragit'? S的內層/ Eudragit# S和澱粉70:30的混合 物的外層）
[0198] 內層
[0199] 使用Eudragi# s 100的含水製備物（將pH調節至8)塗覆內包衣層。內層的 組合物還包含50%檸檬酸三乙酯（基於幹聚合物重量）、10%磷酸二氫鉀（基於幹聚合物 重量）、10 %單硬脂酸甘油酯（GMS ;基於幹聚合物重量）和40 %聚山梨酯80 (基於GMS重 量）。使用IM NaOH調節pH直至達到pH 8。將磷酸二氫鉀和檸檬酸三乙酯溶於蒸餾水中， 隨後在機械攪拌下分散Eudragit@ S 100。然後用IM NaOH將該分散液的pH調節至pH 8,並混合1小時。
[0200] 以10% w/w的濃度製備GMS分散液。將聚山梨酯80 (40%，基於GMS重量）溶於 蒸餾水中，隨後分散GMS。然後在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至75°C達15分鐘，形成 乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0201] 將該GMS分散液加入中和的Eudragit1 s 100溶液中，並使用流化床噴霧包衣 機用最終的製備物在400mg 5ASA片芯上包衣直至包衣量達達5mg聚合物/cm2。包衣溶液 的總固體含量為10%。包衣參數如下：噴霧速度20ml/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar，且 進氣溫度為40°C。
[0202] 外層
[0203] 由含水澱粉分散液和有機Eudragitiis s 100溶液的混合物塗覆外包衣層。
[0204] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍澱粉分散至丁 -1-醇中、隨後至水中製備含水澱粉分散 液。玉蜀黍澱粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液加熱至沸騰，然後在攪 拌下冷卻過夜。基於分散液的最終重量（考慮加熱期間的蒸發）計算冷卻的製備物的％固 體含量。
[0205] 通過在高速攪拌下將Eudragitt s 100溶於96 %的乙醇中製備有機 Eudragitf s loo溶液。最終溶液包含約6%聚合物固體。將所述澱粉分散液滴加至 EudragiP s loo溶液中，得到3〇: 7〇的澱粉：Eudragil^ s的比例。將該混合物混合 2小時，加入20%檸檬酸三乙酯（基於總聚合物重量）和5%單硬脂酸甘油酯（GMS，基於總 聚合物重量），並再混合2小時。
[0206] 加入分散液（以5% w/w的濃度製備）形式的GMS。將聚山梨酯80 (40%，基於GMS 重量）溶於蒸餾水中，隨後分散GMS。然後在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至75°C達15 分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0207] 使用流化床噴霧包衣機、用最終製備物在之前用內包衣層包衣的5ASA片芯上包 衣，直至得到具有7mg總聚合物/cm 2的包衣。噴霧包衣參數如下：噴霧速度14ml/min/kg 片劑，霧化壓力〇· 2bar，且進氣溫度為40°C。
[0208] 實施例2 [或比較實施例9](隔離層/中和的Eudragit'? L30D-55的內層 / Eudragit? S和澱粉的70:30的混合物的外層）
[0209] 隔離層
[0210] 使用含HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)(基於幹聚合物重量）的混合物的 隔尚層。
[0211] 在磁攪拌下將HPMC溶於水中，然後將PEG 6000加入以形成包衣製備物。使用鍋 包衣機（pan-coating machine)將該包衣製備物噴霧至1200mg 5ASA核心上，以達到3mg 聚合物/cm2的包衣量，形成隔離層包衣的片劑。
[0212] 包衣參數如下：噴霧速度3. lg/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進氣體積19m3/h/ kg片芯；且產物溫度為35°C。
[0213] 內層
[0214] 由Eudragit'? L30D-55的含水包衣製備物（已經將pH調節至8)塗覆內層。內 層的組合物還包含20% TEC(基於幹聚合物重量），1%磷酸二氫鉀（基於幹聚合物重量） 和50 %滑石粉（基於幹聚合物重量）。使用IM NaOH調節pH直至達到pH 8。
[0215] 將磷酸二氫鉀和TEC溶於蒸餾水中達15分鐘，之後在機械攪拌下加入 Eudragit? L30D-55分散液，並混合15分鐘。然後用IM NaOH將pH調節至pH 8,並將該 溶液攪拌1小時。然後將滑石粉加入該溶液中，並繼續再混合30分鐘，形成內層包衣製備 物。使用鍋包衣機用該內層包衣製備物在隔離層包衣的片劑上包衣直至包衣量達到5mg聚 合物/cm2以形成內層包衣的片劑。內層包衣製備物的總固體含量為10% (以重量計）。
[0216] 如本文使用的混懸液、分散液或其他製備物的"總固體含量"為用於形成所述製備 物的固體的總重量，作為製備物（固體和溶劑）的總重量的比例。本領域技術人員會理解 一部分的固體溶入溶劑中不影響製備物的總固體含量。
[0217] 包衣參數如下：噴霧速度6. 75g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進氣體積75m3/ h/kg片芯；且產物溫度為31°C。
[0218] 外層
[0219] 由含水澱粉分散液和含水Eudragit? s 100溶液的混合物塗覆外層。
[0220] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍澱粉分散至丁 -1-醇中、隨後至水中來製備含水澱粉分 散液。玉蜀黍澱粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液在回流下加熱至沸 騰，然後在攪拌下冷卻過夜。
[0221] 通過在高速攪拌下將Eudragit? s 100分散在水中、隨後用IN氨溶液（通過稀 釋25%氨溶液得到）部分（15-20%)中和來製備含水Eudragit? s loo溶液。
[0222] 將含水Eudragit^ s loo溶液加入澱粉分散液中，得到30:70的澱 粉：Eudragit? s的比例。將該混合物攪拌1小時，加入60% tec(基於Eudragit? S聚合物重量）、5〇%滑石粉（基於Eudragit'? S聚合物重量）、13.18%氧化鐵紅（基於 ￡|1<^3811：_*3聚合物重量）和2.27%氧化鐵黃（基於￡11(^3811@3聚合物重量），並 再混合30分鐘。
[0223] 在鍋包衣機中將最終製備物噴霧至內層包衣的片劑上直至得到7. 14mg總聚合物 /cm2以製備實施例2的包衣片劑。
[0224] 包衣參數如下：噴霧速度6. 175g/min/kg片芯；霧化壓力0. 4bar ;進氣體積 100m3/h/kg片芯；且產物溫度為35°C。
[0225] 實施例 3 (隔離層 / 中和的 Eudragit? L3OD-55 的內層 /Eudragit? L3OD-55 和瓜爾膠的1:3的混合物的外層）
[0226] 隔離層
[0227] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)(基於幹聚合物重量）的混合物形成隔 尚層。
[0228] 在磁攪拌下將HPMC聚合物溶於水中，然後將PEG 6000加入以形成隔離層包衣制 備物。使用鍋包衣機將該包衣製備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達到3mg聚合物/cm2的 包衣量，形成隔離層包衣的片劑。
[0229] 包衣參數如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進氣體積16m3/h/ kg片芯；且產物溫度為35°C。
[0230] 內層
[0231] 由Eudragit L30D-55的含水製備物（將pH調節至pH 8)塗覆內層。內層的組合 物還包含20 % TEC (基於幹聚合物重量）、1 %磷酸二氫鉀（基於幹聚合物重量）和50 %滑 石粉（基於幹聚合物重量）。使用IM NaOH將pH調節至pH 8。
[0232] 將磷酸二氫鉀和TEC攪拌15分鐘溶於蒸餾水中，之後在機械攪拌下加入Eudragit L30D-55分散液，並混合15分鐘。然後用IM NaOH將pH調節至pH 8,並將該溶液混合1小 時。然後加入滑石粉，並繼續再混合30分鐘，形成內層包衣製備物。使用鍋包衣機用內層 包衣製備物在隔離層包衣的片劑上包衣直至包衣量達到5mg聚合物/cm 2以形成內層包衣 的片劑。最終製備物的總固體含量為10%。
[0233] 包衣參數如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進氣體積30m3/h/ kg片芯；且產物溫度為31 °C。
[0234] 外層
[0235] 由Eudragit? L30D-55和瓜爾膠的混合物塗覆外層。
[0236] 將Eudragit L30D-55溶於異丙醇中。將瓜爾膠與滑石粉分散在水和異丙醇 (50:50)的混合物中達15分鐘，隨後勻化5分鐘。然後將Eudragit L30D-55溶液加入瓜爾 膠分散液中，並將得到的混合物攪拌20分鐘，形成外層包衣製備物。在鍋包衣機中將該包 衣製備物噴霧至內層包衣的片劑上直至包衣量達到9. 71總聚合物/cm2(l:3的乾物質的重 量比例）。將包衣的片劑在40°C乾燥2小時，形成實施例3的片劑。
[0237] 包衣參數如下：噴霧速度8. Og/min/kg片芯；霧化壓力0· 6bar ;進氣體積75m3/h/ kg片芯；且產物溫度為29°C。
[0238] 實施例4[或比較實施例10](隔離層/PVA與緩衝劑和鹼的內層/ Eudragit* S&FS共混物（50:50)和澱粉的70:30的混合物的外層）
[0239] 隔離層
[0240] 隔離層由聚乙烯醇或PVA (Opadry 85F)組成。
[0241] 將聚合物在磁攪拌下混懸於水中，以實現10%的分散液的最終重量的固體的濃 度，形成隔離層包衣製備物。
[0242] 使用鍋包衣機將該包衣製備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達到2%的包衣量 (基於未包衣片劑的重量），形成隔離層包衣的片劑。
[0243] 包衣參數如下：噴霧速度6. 45g/min/kg片劑；霧化壓力0. 6bar ;進氣體積 62. 5m3/h/kg片芯；且產物溫度為40°C。
[0244] 內層
[0245] 內層由聚乙烯醇（Opadry 85F)和20%磷酸二氫鉀（基於Opadry 85F)組成。
[0246] 將磷酸二氫鉀在磁攪拌下溶於水中，然後將聚乙烯醇（Opadry 85F)加入以形成 混懸液。然後用IM NaOH將該混懸液的pH調節至pH 8,並將該混合物攪拌1小時，形成內 層包衣製備物。使用鍋包衣機將該包衣製備物噴霧至隔離層包衣的片劑上直至包衣量達到 2% (基於未包衣片劑的總量），形成內層包衣的片劑。
[0247] 包衣參數如下：噴霧速度8. 2g/min/kg片芯；霧化壓力0· 7bar ;進氣體積62. 5m3/ h/kg片芯；且產物溫度為40°C。
[0248] 外層
[0249] 由含水澱粉分散液與50:50的Eudragit? S 100和 Eudragit* FS 30D 共混 物（基於幹聚合物）的含水分散系的混合物塗覆外層製劑。
[0250] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍澱粉（Eurylon 6)分散至丁-1-醇中來製備含水澱粉分 散液。繼續攪拌的同時加入水。玉蜀黍澱粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分 散液在回流下加熱至沸騰，然後在攪拌下冷卻過夜。
[0251] 通過在高速攪拌下將Eudragit'? s 100分散至水中、隨後用IN氨（通過稀釋 25%氨溶液形成）部分（15-20%)中和來製備Eudragit'? s loo的含水分散系。將tec 加入該分散液中，並混合3〇分鐘。將Eudragit? FS 30D加入以形成與Eudragit? s 100的50:50共混物，並繼續再攪拌30分鐘。
[0252] 將澱粉分散液加入Eudragit? s 100/Eudragit? FS 30D共混物的分散液 中，並將該混合物再攪拌30分鐘。該混合物包含30:70的比例的澱粉：Eudragit S 100/ Eudragit FS 3QD 共混物。
[0253] 在高剪切勻化下形成50 %滑石粉（基於Eudragit?聚合物重量）、13.18 %氧化 鐵紅（基於Eudragit'?:聚合物重量）和2. 27%氧化鐵黃（基於Eudragit?聚合物重 量）在水中的混懸液,並將該混懸液加入澱粉/ Eudragit#共混物的混合物中，並繼續再 攪拌30分鐘，形成外層包衣製備物。
[0254] 在鍋包衣機中將該包衣製備物噴霧至內層包衣的片劑上直至得到 5. 2mg Eudragit^聚合物共混物/cm2,形成實施例4的片劑。
[0255] 包衣參數如下：噴霧速度8. 5g/min/kg片芯；霧化壓力0· 7bar ;進氣體積62. 5m3/ h/kg片芯；且產物溫度為41°C。
[0256] 實施例5(隔離層/中和的Eudragit? S的內層/EudragiP S和澱粉的7〇:3〇 的混合物的外層）
[0257] 隔離層
[0258] 如在實施例3中形成隔離層，但包衣參數如下：噴霧速度2. 33g/min/kg片芯；霧 化壓力〇· 7bar ;進氣體積16. 3m3/h/kg片芯；且產物溫度為33°C。
[0259] 內層
[0260] 如在實施例1中形成內包衣層，不同之處在於：內層的組合物包含70% (不是 50%)檸檬酸三乙酯（基於幹聚合物重量）和1% (不是10%)磷酸二氫鉀（基於幹聚合 物重量），使用開孔的鍋包衣機用包衣製備物對隔離層包衣的1200mg片劑包衣，且包衣參 數如下：噴霧速度2. 9g/min/kg片劑，霧化壓力0. 6bar，進氣體積為16. 3m3/h/kg片劑，且 產物溫度為33°C。
[0261] 外層
[0262] 如實施例1中形成外包衣層，不同之處在於：在高剪切勻化下將13. 18%氧化鐵紅 (基於Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基於Eudragit聚合物重量）混懸於乙 醇中，並將該混懸液加入澱粉和Eudragit的混合物中，並將生成物再混合30分鐘，隨後加 入GMS，使用開孔的鍋包衣機將包衣製備物塗覆至內層包衣的1200mg 5ASA片劑上，且噴霧 包衣參數如下：噴霧速度3. lg/min/kg片劑，霧化壓力0. 4bar，進氣體積21. 7m3/h/kg片劑， 且產物溫度為34°C。
[0263] 實施例6(隔離層/中和的Eudragit? S的內層/Eudragit? S和澱粉的50:50 的混合物的外層）
[0264] 隔離層
[0265] 如實施例3中所述在1200mg 5ASA片芯上形成隔離層。
[0266] 內層
[0267] 如實施例5中所述在隔離層包衣的1200mg 5ASA片芯上形成內層。
[0268] 外層
[0269] 如實施例5所述在內層包衣的5ASA片芯上形成外包衣層，不同在於：玉蜀黍澱 粉：丁-1-醇：水的比例為1:1:?9. 5,澱粉：Eudragit S比例為50:50,且噴霧參數如 下：噴霧速度7. 4g/min/kg片劑，霧化壓力0. 4bar，進氣體積40m3/h/kg片劑，且產物溫度 為 34°C。
[0270] 實施例7 (隔離層/中和的Eudragit? S的內層/Eudragit? S和澱粉的70:30 的混合物的外層）
[0271] 隔離層
[0272] 使用實施例3中描述的方法將隔離層塗覆至400mg 5ASA片芯上，不同之處在於： 使用流化床噴霧包衣機，且包衣參數如下：噴霧速度3. lg/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar， 且進氣溫度為40°C。
[0273] 內層
[0274] 以與實施例1相同的方式塗覆內包衣層，不同之處在於內層的組合物包含70% (不是50%)檸檬酸三乙酯（基於幹聚合物重量）和1% (不是10%)磷酸二氫鉀（基於 幹聚合物重量）。此外，用所述內包衣層製備物在隔離層包衣的400mg 5ASA片芯上包衣。
[0275] 外層
[0276] 如實施例1中形成外包衣層，不同之處在於：在高剪切勻化下將13. 18%氧化鐵紅 (基於Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基於Eudragit聚合物重量）混懸於乙 醇中，並將該混懸液加入澱粉和Eudragit的混合物中，並將生成物再混合30分鐘，隨後加 入GMS，並用外包衣層製備物在內層包衣的400mg 5ASA片芯上包衣。包衣參數如下：噴霧 速度llml/min/kg片劑，霧化壓力0· 2bar，且進氣溫度為40°C。
[0277] 比較實施例I ( Eudragit? s的單層包衣）
[0278] 將含Eudragitt s 100的包衣層用作有機包衣組合物。包衣組合物含20%檸 檬酸三乙酯（基於幹聚合物重量）、10%單硬脂酸甘油酯（基於幹聚合物重量）和40%聚 山梨酯80 (基於GMS重量）。簡言之，在機械攪拌下將檸檬酸三乙酯溶於96 %的乙醇中、隨 後溶於Eudragit魚s 100中，並繼續混合1小時。
[0279] 加入分散液形式的GMS (以10 % w/w的濃度製備）。將聚山梨酯80 (40%，基於GMS 重量）溶於蒸餾水中，隨後分散GMS。然後在劇烈的磁攪拌下將該製備物加熱至75°C達15 分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0280] 將該GMS分散液加入有機Eudragi#· s溶液中，並使用流化床噴霧包衣機用最 終的包衣溶液在5ASA片芯上包衣，以達到5mg聚合物/cm2的包衣量。包衣參數如下：噴 霧速度16ml/min/kg片劑，霧化壓力0· 2bar，且進氣溫度為40°C。
[0281] 比較實施例2 ( Eudragit'? S和澱粉的70:30的混合物的單層包衣）
[0282] 包衣層組合物包括含水澱粉分散液和有機Eudragit^ s 100溶液的混合物。通 過在磁攪拌下將玉蜀黍澱粉分散至丁-1-醇中、隨後至水中製備含水澱粉分散液。玉蜀黍 澱粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液加熱至沸騰，然後在攪拌下冷卻過 夜。基於分散液的最終重量（考慮加熱期間的蒸發）計算冷卻的製備物的％固體含量。
[0283] 通過在高速攪拌下將Eudragit1 s 100溶於96 %的乙醇中製備有機 Eudragit^ s溶液。最終溶液包含約6%聚合物固體。將所述澱粉分散液滴加至 Eudragit^ S 100溶液中，得到30:70的澱粉：Eudragit S的比例。將該混合物混合2 小時，加入20%檸檬酸三乙酯（基於總聚合物重量）和5%單硬脂酸甘油酯（基於總聚合 物重量），並將該混合物再混合2小時。
[0284] 加入分散液形式的GMS (以5% w/w的濃度製備）。將聚山梨酯80 (40%，基於GMS 重量）溶於蒸餾水中，隨後分散GMS。然後將該製備物在劇烈的磁攪拌下加熱至75°C達15 分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0285] 在流化床噴霧包衣機中用最終製備物在5ASA片芯上包衣直至得到 7mg Eudragiti S聚合物/cm2。噴霧包衣參數如下：噴霧速度14ml/min/kg片劑，霧化 壓力0· 2bar，且進氣溫度為40°C。
[0286] 比較實施例3(中和的Eudragit? S的內層/ Eudragit? S的外層）
[0287] 內層
[0288] 內包衣層由Eudragitt S 100的含水製備物（將pH調節至pH 8)組成。內層的 組合物還包含50%檸檬酸三乙酯（基於幹聚合物重量）、10%磷酸二氫鉀（基於幹聚合物 重量）、10 %單硬脂酸甘油酯（基於幹聚合物重量）和40 %聚山梨酯80 (基於GMS重量）。 使用IM NaOH調節pH直至達到pH 8。將磷酸二氫鉀和檸檬酸三乙酯溶於蒸餾水中、隨後在 機械攪拌下分散Eudragit@ S 100。然後用IM NaOH將pH調節至pH8,並混合1小時。
[0289] 以10% w/w的濃度製備GMS分散液。將聚山梨酯80 (40%，基於GMS重量）溶於 蒸餾水中，隨後分散GMS。然後在劇烈的磁攪拌下將該製備物加熱至75°C達15分鐘，以形 成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0290] 將該GMS分散液加入中和的Eudragi# S溶液中，並使用流化床噴霧包衣機用 最終製備物在5ASA片芯上包衣直至包衣量達到5mg聚合物/cm2。包衣溶液的總固體含量為 10%。包衣參數如下：噴霧速度20ml/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar，且進氣溫度為40°C。
[0291] 外層
[0292] 外包衣層由Eudragitii s 100 (作為有機溶液塗覆）組成。所述包衣溶液包含 20%檸檬酸三乙酯（基於幹聚合物重量）、1〇%單硬脂酸甘油酯（基於幹聚合物重量）和 40%聚山梨酯80 (基於GMS重量）。簡言之，在機械攪拌下將檸檬酸三乙酯溶於96%的乙 醇中、隨後溶於Eudragiti s 100中，並繼續混合1小時。
[0293] 以10% w/w的濃度製備GMS分散液。將聚山梨酯80 (40%，基於GMS重量）溶於 蒸餾水中，隨後分散GMS。然後在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至75°C達15分鐘，以形 成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。
[0294] 將GMS製備物加入Eudragit? S 100溶液中，並使用流化床噴霧包衣機用最終 包衣溶液在5ASA片芯（之前用內包衣層包衣）上包衣以達到5mg Eudragitji S聚合物/ cm2的包衣量。包衣參數如下：噴霧速度16ml/min/kg片劑，霧化壓力0. 2bar，且進氣溫度 為 40°C。
[0295] 比較實施例4(隔離層/ Eudragit? L30D-55的內層/ Eudragit? s/澱粉的 70:30的混合物的外層）
[0296] 隔離層
[0297] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG6000)的混合物（基於幹聚合物重量）形成隔 尚層。
[0298] 將聚合物在磁攪拌下溶於水中，然後加入PEG6000,以形成隔離層包衣製備物。使 用鍋包衣機將該包衣製備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達到3mg聚合物/cm2的包衣量， 形成隔離層包衣的片劑。
[0299] 包衣參數如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進氣體積16m3/h/ kg片芯；且產物溫度為35°C。
[0300] 內層
[0301] 由標準的（非-中和的）Eudragit L30D-55的含水製備物製備內層。內層的組合 物還包含20% TEC (基於幹聚合物重量）和50 %滑石粉（基於幹聚合物重量）。
[0302] 將Eudragit L30D-55在蒸餾水中稀釋，然後加入滑石粉的混懸液和TEC，並混合1 小時，形成內層包衣製備物。使用鍋包衣機用包衣製備物在隔離層包衣的片劑上包衣直至 包衣量達到5mg聚合物/cm 2，形成內層包衣的片劑。最終製備物的總固體含量為10%。
[0303] 包衣參數如下：噴霧速度6. 125g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進氣體積 100m3/h/kg片芯；且產物溫度為33°C。
[0304] 外層
[0305] 由含水澱粉分散液和含水Eudragitle s loo再分散液的混合物製備外層。
[0306] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍澱粉分散至丁 -1-醇中、隨後至水中製備含水澱粉分散 液。玉蜀黍澱粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液在回流下加熱至沸騰， 然後在攪拌下冷卻過夜。
[0307] 通過在高速攪拌下將Eudragit? s loo分散至水中、隨後用in氨（通過稀釋 25%氨溶液得到）部分（15-20% )中和來製備含水Eudragit? s再分散液。
[0308] 將含水Eudragit? S再分散液加入澱粉分散液中，得到30:70的澱粉：Eudragit S的比例。將該混合物攪拌1小時，加入60% TEC(基於Eudragit'? S聚合物重量）、50% 滑石粉（基於Eudragit? s聚合物重量）、i3· is %氧化鐵紅（基於Eudragit? s聚合 物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基於Eudragit? s聚合物重量），並將該混合物再攪拌30 分鐘，形成外層包衣製備物。在鍋包衣機中將該外層包衣製備物噴霧至內層包衣的片劑上 直至得到7. 14mg總聚合物/cm2以製備比較實施例4的片劑。
[0309] 包衣參數如下：噴霧速度10. Og/min ;霧化壓力0. 4bar ;進氣體積100m3/h/kg片 芯；且產物溫度為35°C。
[0310] 比較實施例5 (隔離層/Eudragit L30D-55的內層/Eudragit L30D-55/瓜爾膠的 1:3的混合物的外層）
[0311] 隔離層
[0312] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)的混合物（基於幹聚合物重量）塗覆隔 尚層。
[0313] 將HPMC聚合物在磁攪拌下溶於水中，然後加入PEG 6000,形成隔離層包衣製備 物。使用鍋包衣機將該包衣製備物噴霧至1200mg5ASA片芯上以達到3mg聚合物/cm 2的包 衣量，形成隔離層包衣的片劑。
[0314] 包衣參數如下：噴霧速度2. 7g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進氣體積16m3/h/ kg片芯；且產物溫度為35°C。
[0315] 內層
[0316] 由標準的（非中和的）Eudragit L30D-55的含水製備物塗覆內層。內層的組合物 還包含20% TEC (基於幹聚合物重量）和50 %滑石粉（基於幹聚合物重量）。
[0317] 將Eudragit L30D-55在蒸餾水中稀釋，然後加入TEC和滑石粉，形成混合物，將其 攪拌1小時，形成內層包衣製備物。使用鍋包衣機用該包衣製備物在隔離層包衣的片劑上 包衣直至包衣量達到5mg聚合物/cm 2，形成內層包衣的片劑。最終製備物的總固體含量為 10% (基於混懸液的最終重量）。
[0318] 包衣參數如下：噴霧速度2. 45g/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進氣體積25m3/ h/kg片芯；且產物溫度為33°C。
[0319] 外層
[0320] 外層包含Eudragit L30D-55和瓜爾膠的混合物。
[0321] 將Eudragit L30D-55溶於異丙醇中，並將瓜爾膠與滑石粉分散至水和異丙醇的混 合物（50. 50)中達15分鐘，隨後勻化5分鐘。然後將Eudragit L30D-55溶液加入瓜爾膠 分散液中，並攪拌20分鐘，形成外層包衣製備物。在鍋包衣機中將該包衣製備物噴霧至內 層包衣的片劑上直至得到9. 71總聚合物/cm2 (乾物質的重量比例1:3)。將包衣的片劑在 40°C乾燥2小時，形成比較實施例5的片劑。
[0322] 包衣參數如下：噴霧速度8. Og/min/kg片芯；霧化壓力0. 6bar ;進氣體積75m3/h/ kg片芯；且產物溫度為29°C。
[0323] 比較實施例6 (隔離層/ Eudragit'? S&FS共混物（50:50)和澱粉的70:30的混 合物的外層）
[0324] 隔離層
[0325] 隔離層由聚乙烯醇（Opadry 85F)組成。
[0326] 在磁攪拌下將聚乙烯醇（Opadry 85F)混懸於水中以達到10%固體的濃度（基於 混懸液的最終重量），形成隔離層包衣製備物。
[0327] 使用鍋包衣機將該包衣製備物噴霧至1200mg 5ASA片芯上以達到2%的包衣量 (基於未包衣片劑的重量），形成隔離層包衣的片劑。
[0328] 包衣參數如下：噴霧速度6. 45g/min/kg片劑；霧化壓力0. 6bar ;進氣體積 62. 5m3/h/kg片芯；且產物溫度為40°C。
[0329] 外層
[0330] 由含水澱粉分散液與Eudragit? s 100和Eudragit? FS 30D的5〇:5〇共混 物（基於幹聚合物）的水分散系的混合物塗覆外層製劑。
[0331] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍澱粉（Eurylon 6)分散至丁-1-醇中來製備含水澱粉分 散液。加入水，同時繼續攪拌。玉蜀黍澱粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分 散液在回流下加熱至沸騰，然後在攪拌下冷卻過夜。
[0332] 通過在高速攪拌下將Eudragit'? s 100分散至水中、隨後用IN氨（通過稀釋 25%氨溶液形成）部分（15-20% )中和來製備EudragiP SlOO的水分散系。將TEC加 入該分散液中，並混合30分鐘。將Eudragit? FS 30D加入,形成與Eudragit? s loo 的50:50共混物，並繼續再攪拌30分鐘。
[0333] 將澱粉分散液加入Eudragit# S 100/Eudragit_、& FS 30D共混物的分散液 中，並將該混合物再攪拌30分鐘。該混合物包含30:70比例的澱粉：Eudragit S 100/ Eudragit FS 3QD 共混物。
[0334] 在高剪切勻化下形成50 %滑石粉（基於Eudragit'?聚合物重量）、13.18 %氧化 鐵紅（基於Eudragit?.聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基於Eudragit?聚合物重 量）在水中的混懸液，並將該混懸液加入澱粉/ Eudragit'?共混物的混合物中，並繼續再 攪拌30分鐘，形成外層包衣製備物。
[0335] 在鍋包衣機中將該包衣製備物噴霧至隔離層包衣的片劑上直至得到 5. 2mg Eudragit^:聚合物共混物/cm2,形成實施例4的片劑。
[0336] 包衣參數如下：噴霧速度8. 5g/min/kg片芯；霧化壓力0. 7bar ;進氣體積62. 5m3/ h/kg片芯；且產物溫度為41°C。
[0337] 比較實施例7 [或實施例8](隔離層/30:70的澱粉：Eudragit S的外層）
[0338] 隔離層
[0339] 如在比較實施例4中製備隔離層包衣的1200mg 5ASA片芯。
[0340] 外層
[0341] 由含水澱粉分散液和有機Eudragit? s 100溶液的混合物將外包衣層塗覆內 層包衣的片芯。
[0342] 通過在磁攪拌下將玉蜀黍澱粉分散至丁 -1-醇中、隨後至水中製備含水澱粉分散 液。玉蜀黍澱粉：丁-1-醇：水的比例為1:2:22。將得到的分散液加熱至沸騰，然後在攪 拌下冷卻過夜。基於分散液的最終重量計算冷卻的製備物的％固體含量（考慮加熱期間的 蒸發）。
[0343] 通過在高速攪拌下將Eudragit⑧s loo溶於96 %的乙醇中製備有機 Eudragit? s loo溶液。最終溶液包含約6%聚合物固體。將澱粉分散液滴加至 Eudragit? s loo溶液中，得到3〇:7〇的澱粉：Eudragit? s的比例。
[0344] 將該混合物混合2小時，加入20%檸檬酸三乙酯（基於總聚合物重量）和5%單 硬脂酸甘油酯（GMS，基於總聚合物重量），並再混合2小時。將13. 18%氧化鐵紅（基於 Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化鐵黃（基於Eudragit聚合物重量）在高剪切勻化下 混懸於乙醇中，將該混懸液加入澱粉和Eudragit的混合物中，並再混合30分鐘。
[0345] 加入乳液（以5% w/w濃度製備）形式的GMS。將聚山梨酯80 (40%，基於GMS重 量）溶於蒸餾水中，隨後溶於GMS的分散液中。然後在劇烈的磁攪拌下將該分散液加熱至 75°C達15分鐘，形成乳液。將該乳液在室溫、和在攪拌下冷卻。使用開孔的鍋包衣機用最 終製備物在隔離層包衣的片芯上包衣直至得到具有5mg Eudragit? S聚合物/cm2的包 衣。噴霧包衣參數如下：噴霧速度3. lg/min/kg片劑，霧化壓力0. 4bar，進氣體積21. 7m3/ h/kg片劑，且產物溫度為34°C。
[0346] 比較實施例8 (隔離層/30:70的澱粉：Eudragit S的外層）
[0347] 隔離層
[0348] 如在比較實施例4中製備隔離層包衣的1200mg 5ASA片芯。
[0349] 外層
[0350] 由含水澱粉分散液和含水Eudragit S 100再分散液的混合物塗覆外層。
[0351] 如實施例1中所述製備含水澱粉分散液。
[0352] 通過在高速攪拌下將Eudragit S 100分散於水中、隨後用IN NH3 (通過稀釋25% 氨得到）部分中和來製備含水Eudragit S再分散液。
[0353] 將含水Eudragit S再分散液加入澱粉分散液中，得到30:70的比例的澱粉與 Eudragit S。將其混合1小時，並加入60% TEC(基於Eudragit S聚合物重量）、50%滑石 粉（基於Eudragit S聚合物重量）、13. 18%氧化鐵紅（基於Eudragit S聚合物重量）和 2. 27 %氧化鐵黃（基於Eudragit S聚合物重量），並再混合30分鐘，形成外層包衣製備物。
[0354] 在鍋包衣機中將外層包衣製備物噴霧至內層包衣的1200mg5ASA片芯上直至得到 7. 14mg總聚合物/cm2。包衣參數如下：噴霧速度6. 175g/min. kg片芯，霧化壓力0· 4bar, 進氣體積l〇〇m3/h/kg片芯和產物溫度35°C。
[0355] 藥物釋放試駘#1 - DH單獨的影響
[0356] 使用50rpm的槳速度和37±0. 5°C的介質溫度在USP II型儀器上進行體外溶出研 究。將片劑首先在〇. IM HCl中測試2小時、隨後在Krebs緩衝液（pH 7. 4)中測試8或10 小時。通過持續通入5% C02/95% O2將緩衝液的pH穩定在7. 4±0. 05。以5分鐘的間隔 進行吸光度測定，吸光度波長在HCl中為301nm，且在Krebs緩衝液中為330nm。每升Krebs 緩衝液組成為 〇· 16g ΚΗ2Ρ04、6· 9g NaCl、0· 35g KCl、0· 29g MgSO4. 7Η20、0· 376g CaCl2. 2H20 和2. Ig NaHCO3。圖I僅描述了以15分鐘間隔進行的測量。
[0357] 藥物釋放試駘#2 - DH 6. 8的槳
[0358] 用於測試製劑的發酵試驗基於Hughes等（"In vitro fermentation of oat and barley derived beta-glucans by human faecal microbiota，'FEMS Microbiol.Ecol.； 2008 ;64 (3);第482至493頁）描述的方法。
[0359] 根據Hughes等製備用於允許細菌生長的基礎培養基，並將其以1:1的比例與糞漿 (以40% w/w的濃度，通過將新鮮的人糞便（3個不同的供體）在磷酸鹽緩衝鹽水（pH 6. 8) 中勻化製備）混合。製備的糞漿（用基礎培養基稀釋）的最終濃度為20% w/w。在進行使 用糞漿的研究前，供體至少三個月不接受抗生素治療。
[0360] 在210ml調節至所需pH的糞漿中、並在持續的攪拌下測試片劑。在厭氧培養室中 (在37°C和70% RH)中進行測試。經帶有UV檢測器的HPLC分析樣品的5ASA含量。
[0361] 藥物釋放試駘#3 - pH 6. 5的槳
[0362] 如用於藥物釋放試驗#2,但將糞漿的pH保持在pH 6. 5。
[0363] 藥物釋放試駘#4 -在pH 6. 8的Hanks緩衝液中的溶Hi
[0364] 使用50rpm的槳速度和37±0. 5°C的介質溫度在USP II型儀器上進行體外溶出研 究。將片劑首先在〇. IM HCl中測試2小時，隨後在Hanks緩衝液（pH 6. 8)中測試8或10 小時。通過持續通入5% C02/95% O2將緩衝液的pH穩定在6. 8±0. 05。以5分鐘的間隔 進行吸光度測定，吸光度波長在HCl中為301nm且在pH 6. 8的Hanks緩衝液中為330nm。 每升 Hanks 緩衝液組成為 0.06g KH2P04、0.06g Na2HPO4. 2Η20、8· Og NaCl、0.4g KCl、0.2g MgSO4. 7Η20、0· 139g CaCl2. 2H20 和 0· 350g NaHC03。
[0365] 藥物釋放試駘#5 -樽擬的講會/宇腹狀傑、然後pH 6. 8的Hanks緩衝液
[0366] 使用50rpm的槳速度和37±0. 5°C的介質溫度在USP II型儀器上進行體外溶出研 究。當模擬"空腹"狀態時，以對藥物釋放試驗#4所述的方式進行研究。
[0367] 當模擬"進食"狀態時，將片劑首先在pH 5. 0的進食狀態的模擬胃液（FeSSGF)中 測試4h，隨後在Hanks緩衝液（pH 6. 8)中測試10小時。FeSSGF如上文Jantrid等（2008) 所述。
[0368] 藥物釋放試駘#5 - 40 %在0. IN HCl中的乙醇（v/v)
[0369] 在崩解裝置中使用0. IN HCl的含水酒精溶液（40%的乙醇）測試包衣片劑達2小 時。在2小時末尾，目視評價片劑的形態，檢查裂縫和/或隆起的存在。
[0370] 益果
[0371] 圖1至4中出現的結果證實了本發明的包衣片劑明顯優於比較實施例的片劑。在 這一點上，在高於第二聚合物材料的pH閾值（pH 7)的pH (pH 7.4)和在低於pH閾值的 pH (pH 6. 8或pH 6. 5)，對於本發明的片劑均觀察到藥物釋放的加速（相對於比較片劑）。
[0372] 在pH 7. 4的水溶液中（藥物釋放試驗#1 ;圖1)，在片劑暴露於模擬的胃條件下的 2小時內，沒有5ASA從任何測試的片劑釋放。然而，應注意到，一旦片劑暴露於pH 7. 4, 5ASA 從實施例1的片劑的初始釋放的發生顯著早於比較實施例1(為常規的特定部位的結腸釋 放製劑）和比較實施例2 (為W02007/122374中描述的特定部位的結腸釋放製劑）。5ASA從 實施例1的釋放特性與比較實施例3接近。相似的釋放特性可通過製劑自身的相似性（僅 在外層包衣中存在澱粉時，實施例1會不同）及周圍介質中缺乏消化澱粉的任何結腸的酶 類解釋。
[0373] 在pH 6. 8的糞漿中（藥物釋放試驗#2 ;圖2)，在約1小時後出現5ASA從實施例 1的片劑的初始釋放，並在初始釋放後約3小時內完全釋放。相比之下，從比較實施例2和 3的片劑的初始釋放均發生在約2小時後，從比較實施例3的片劑顯著釋放僅在6小時後才 發生。此外，雖然比較實施例2的片劑在約5小時後提供完全釋放，但比較實施例3的片劑 在超過24小時後提供低於40%的釋放。該結果表明在結腸條件下可溶性內層的存在加速 藥物從具有含澱粉和Eudragit S的混合物的外層的片劑釋放。該結果還表明，在結腸條件 下外層中沒有多糖（比較實施例3)時釋放不完全。
[0374] 在pH 6. 5的糞漿中（藥物釋放試驗#3 ;圖3)，在約2小時後出現5ASA從實施例 1的片劑的初始釋放，而僅約8小時後才出現從比較片劑的初始釋放。此外，雖然周圍介質 的pH顯著低於Eudragit S的pH閾值，但在約8小時後實施例1的片劑釋放了約40 %的 5ASA。相比之下，在24小時之後比較實施例3的片劑釋放了少於10%的5ASA。這些結果 表明當暴露於結腸酶時，儘管周圍介質PH遠低於第二聚合物材料的pH閾值，但外層中澱粉 的存在能釋放顯著量的活性成分。
[0375] 本領域技術人員會理解，即使實施例1中的包衣的完整性方面受損，但8小時後， 沒有釋放所有的活性物質。本發明人相信這是由於該測試是在體外。在體內，片劑會受到 機械壓力（由於結腸運動），其應該有助於片劑的完全崩解。
[0376] 本發明人還觀察到當暴露於pH 6. 8的水溶液達24小時時，從實施例1的片劑釋 放少於10%的5ASA(參見藥物釋放試驗#4 ;圖4)。該結果證實了周圍介質中需要存在結 腸酶類以實現活性物質從本發明的片劑的顯著釋放，並需要對小腸條件的耐受性，由此有 效地防止過早的藥物釋放。
[0377] 對於其中內層包含中和的Eudragit? L30D-55、且外層包含澱粉/Eudragit? S 100的30:70的混合物的本發明的製劑，當與其中內層未中和的同等製劑比較時，觀察到 在結腸條件下加速的藥物釋放。如圖5中所示，當暴露於0. IM HCl達2小時時，從兩種制 劑均沒有觀察到釋放。然而，當暴露於pH 7. 4的Krebs緩衝液時，在30分鐘後觀察到從本 發明的製劑（實施例2)的初始釋放，而從比較製劑（比較製劑4)的初始釋放直至約150 分鐘才發生。當這些製劑暴露於PH 6. 5的糞漿時，觀察到相似的初始釋放的加速，從具有 中和的內層（實施例2)的片劑的初始釋放在約2小時後發生，而具有未中和的內層的片劑 (比較實施例4)為約4小時後（圖6)。
[0378] 還證實本發明的製劑相對於US5422121中列舉的製劑的具有明顯的優點。在 這點上，本發明人儘可能接近地複製了 US5422121的實施例2的製劑（其中片芯首先用 Eudragit? L30D的內層包衣、然後用Eudragit# L30D和瓜爾膠的1:3的混合物的外 層包衣）（比較實施例5)，和在不同的條件下、相對於時間的、從該製劑及從根據本發明的 一個實施方案的同等製劑（其中內層的Eudragit'? L30D是完全中和的）（實施例3)的 對比的藥物釋放。在所有測試的結腸條件下，具有中和的內層的製劑的初始藥物釋放均加 速（參見圖7至9)。
[0379] 當與其中內層不包含鹼或緩衝劑的同等製劑相比時，還證明具有含非離子聚合 物、鹼和緩衝劑的內層的製劑具有加速的初始藥物釋放。在這點上，本發明人已經證明了當 暴露於Krebs緩衝液時，在具有PVA聚合物內層和含Eudragit? S/ Eudragit? FS (50:50)共混物和澱粉的70:30的混合物的外層的實施方案中初始釋放可從4小時減少至 3小時，條件是內層包含喊和緩衝劑（圖10)。
[0380] 在一些在結腸條件下進行達10小時後的測試中觀察到不完全的藥物釋放（參見 特別是圖8和9)。本發明人注意到該觀察可通過以下事實來解釋：在這些測試中測試的是 高劑量（1200mg)片劑，且所使用的低容量緩衝液（Krebs和Hanks緩衝液）或所使用的糞 漿的受限的體積（210ml)不能達到下沉條件。
[0381] 相比之下，在測試的持續時間內，當暴露於模擬的進食狀態條件下時，實施例5至 7的片劑不顯示顯著的過早釋放（圖11、14和15)。此外，在測試的持續時間內，當暴露於 模擬的進食和空腹狀態下時，實施例7的片劑不顯示顯著的"食物影響"（圖15)。換言之， 這些片劑在測試末尾前不僅顯示少於10%藥物釋放，而且模擬的進食和空腹狀態下的釋放 特性均非常相似（實施例7 ;圖15)或幾乎相同（實施例6 ;圖14)。
[0382] 所述結果似乎支持以下結論：通過提供具有本發明的包衣的片劑可減少或甚至消 除與包衣的5ASA片劑有關的食物影響。特別地，所述結果似乎表明使用"半有機"包衣制 備物而不是含水包衣製備物來塗覆外層包衣可以消除食物影響（實施例1 ;圖16)。
[0383] 因此可以看到本發明的延遲釋放製劑明顯優於比較製劑。
[0384] 雖然參照優選的實施方案描述了本發明，但會理解可在如以下權利要求所定義的 本發明的精神或範圍內進行各種修飾。
[0385] 在本說明書中，除非另有明確說明，否則使用詞語"或"的意思是當符合所述條件 之一或兩者時作運算符都返回真值，其與需要僅有其一符合條件的運算符"異或"相反。使 用詞語"包含"的意思是"包括"，而不是意指"由......組成"。以上公認的所有現有教導 均通過引用併入本文。本文中沒有公認的任何現有公開文件應理解為承認或代表其教導為 澳大利亞或其它地方在其日期的一般常識。
【權利要求】
1. 用於口服施用以遞送藥物至受試者的結腸的延遲釋放的藥物製劑，所述製劑包含： 核心和用於核心的包衣，所述核心包含藥物，且包衣包括外層和核心和外層之間的至 少一種選自隔離層和內層的層， 所述外層包含對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約PH5或以上的pH閾 值的第二聚合物材料的混合物， 所述內層包含可溶於腸液或胃腸液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料選自至 少部分中和的聚羧酸聚合物及非離子聚合物，條件是當所述第三聚合物材料是非離子聚合 物時，所述內層包含至少一種選自緩衝劑和鹼的添加劑， 所述隔離層包含可溶於腸液或胃腸液中的非離子聚合物， 其中使用通過將在含水介質中的所述第一聚合物材料與在有機介質中的所述第二聚 合物材料組合而形成的包衣製備物將外層直接塗覆於內層或隔離層。
2. 如權利要求1中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述有機介質選自q至C4醇類； 乙二醇一甲醚；丁基乙二醇；丙酮；乙二醇一甲醚乙酸酯；及其混合物。
3. 如權利要求1或權利要求2中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述有機介質包含 乙醇。
4. 如權利要求1至3中任意一項中所述的延遲釋放的藥物遞送製劑，其中所述有機介 質是85至98%的乙醇。
5. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物遞送製劑，其中所述有機介質包 含約2%至約10%聚合物固體。
6. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述有機介質包含約 6%聚合物固體。
7. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述含水介質選自 水；(；至C6的醇；及其混合物。
8. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述含水介質是水和 Q至C6的醇、優選丁 -1-醇的混合物。
9. 如權利要求8中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中混合物中水與醇的比例為至少 5:1、優選約11:1。
10. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述外層基於總聚 合物材料具有約2mg/cm2至約10mg/cm 2的厚度。
11. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述外層基於總聚 合物材料具有約7mg/cm2的厚度。
12. 如權利要求1至9中任意一項中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述外層具有約 3 %至約8 %總增重（TWG)的厚度。
13. 如權利要求1至9中任意一項中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中外層具有約5% TWG的厚度。
14. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中在外層中第一和第 二聚合物材料以高至約60:40的比例存在。
15. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中在外層中第一和第 二聚合物材料以約25:75至約35:65、優選約30:70的比例存在。
16. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中第一材料是澱粉。
17. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中第二材料是聚（甲 基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物，其具有約125, OOOg/mol的分子量、約1:2的酸：酯 比例和約PH7的pH閾值。
18. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述第三聚合物材 料是所述至少部分中和的聚羧酸聚合物。
19. 如權利要求18中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述聚羧酸聚合物的至少 10%、優選至少25%、更優選至少50%、和最優選至少90%的羧酸基團為羧酸根陰離子形 式。
20. 如權利要求18或權利要求19中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述聚羧酸聚合 物是完全中和的。
21. 如權利要求18至20中任意一項中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述第二聚合 物材料基於與所述第三聚合物材料相同的聚羧酸聚合物，所述第三聚合物材料具有比第二 聚合物材料更高的中和的程度。
22. 如權利要求18至21中任意一項中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述第三聚合 物材料的所述聚羧酸聚合物選自聚甲基丙烯酸酯；鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP);聚醋酸 乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP);醋酸羥丙甲纖維素 琥珀酸酯（HPMC-AS);乙酸偏苯三酸纖維素（CAT);黃原膠；藻酸鹽；和紫膠。
23. 如權利要求18至22中任意一項中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述第三聚合 物材料是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸Ci_ 4烷基酯的至少部分中和的共聚物。
24. 如權利要求18至23中任意一項中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述第三聚合 物材料是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸甲酯的完全中和的共聚物。
25. 如權利要求18至24中任意一項中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述內層包含 至少一種選自緩衝劑和鹼的添加劑。
26. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述內層的非離子 聚合物和隔離層的所述非離子聚合物獨立地選自甲基纖維素（MC);羥丙基纖維素（HPC); 羥丙基甲基纖維素（HPMC);聚（環氧乙烷）-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮（PVP);聚 乙二醇（PEG);和聚乙烯醇（PVA)。
27. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述製劑包含所述 隔離層和所述內層。
28. 如權利要求27中所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述第三聚合物材料是與隔離 層的非離子聚合物相同的非離子聚合物。
29. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中內層包含至少一種 緩衝劑和至少一種喊。
30. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述緩衝劑選自具 有1至16個碳原子的羧酸、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和可溶性金屬鹽。
31. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述緩衝劑是磷酸 鹽。
32. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述緩衝劑是磷酸 二氫鉀。
33. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中在內層中所述緩衝 劑基於第三聚合物材料的乾重量以約〇. lwt%至約20wt%的量存在。
34. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述鹼選自氫氧化 物鹼、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬檸檬酸鹽或生理耐受的胺類。
35. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述鹼是氫氧化物 鹼。
36. 如前述權利要求中任意一項所述的延遲釋放的藥物製劑，其中所述鹼是氫氧化鈉。
37. 製備如權利要求1中所述的用於口服施用以遞送藥物至結腸的延遲釋放的藥物制 劑的方法，所述方法包括： 形成包含藥物的核心； 使用至少一種選自以下的包衣製備物對核心包衣：在溶劑系統中的含可溶於腸液或胃 腸液中的非離子聚合物的隔離層包衣製備物和在溶劑系統中的含可溶於腸液或胃腸液中 的第三聚合物材料的內層包衣製備物，以形成中間體包衣核心；和 將對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料的含水製備物與具有約PH5或以上的pH 閾值的第二聚合物材料的有機製備物組合以形成外層包衣製備物； 用外層包衣製備物對中間體包衣核心包衣以形成外層包衣的核心， 其中第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸及非離子聚合物，條件是當第三聚合 物材料是非離子聚合物時，所述內層包衣製備物包含至少一種選自緩衝劑和鹼的添加劑。
38. 如權利要求37中所述的方法，其中使用所述隔離層包衣製備物對核心直接包衣以 形成所述中間體包衣核心。
39. 如權利要求37中所述的方法，其中使用所述內層包衣製備物對核心直接包衣以形 成所述中間體包衣核心。
40. 如權利要求37中所述的方法，其中使用所述隔離層包衣製備物對核心直接包衣以 形成隔離層包衣的核心，然後使用所述內層包衣製備物對其直接包衣以形成所述中間體包 衣核心。
41. 如權利要求37至40中任意一項中所述的方法，其中所述製劑如權利要求2至36 中任意一項中所定義。
42. 如權利要求37至41中任意一項中所述的方法，其中內層包衣製備物或隔離層包衣 製備物的溶劑系統是含水的。
43. 如權利要求37至42中任意一項中所述的方法，其中所述第三聚合物材料是所述至 少部分中和的聚羧酸聚合物，所述方法包括將聚羧酸聚合物分散至任選地帶有緩衝劑的溶 劑中，並加入鹼以至少部分中和該聚羧酸聚合物，形成內層包衣製備物。
44. 如權利要求43中所述的方法，其中添加的鹼的量至少足以中和聚羧酸聚合物中的 至少10%、優選至少25%、更優選至少50%、且最優選至少90%的羧酸基團。
45. 如權利要求43或權利要求44中所述的方法，其中添加的鹼的量超過足以使聚羧酸 聚合物完全中和的量。
46. 如權利要求37至42中任意一項中所述的方法，其中所述第三聚合物材料是所述非 離子聚合物，在包衣前將內層包衣製備物的pH調節至高於第二聚合物材料的pH閾值至少 0. 5pH單位。
47. 如權利要求37至46中任意一項中所述的方法，其中將內層包衣製備物的pH調節 至約ρΗ7· 5至約pHIO、優選約ρΗ7· 5至約ρΗ8· 5、且更優選約pH8。
48. 如權利要求37至47中任意一項中所述的方法，其中所述鹼選自氫氧化物鹼、鹼金 屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬檸檬酸鹽或生理耐受的胺類。
49. 如權利要求37至48中任意一項中所述的方法，其中所述鹼是氫氧化物。
50. 如權利要求37至49中任意一項中所述的方法，其中所述鹼是氫氧化鈉。
【文檔編號】A61K47/32GK104271113SQ201380022727
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年4月29日 優先權日:2012年4月30日
【發明者】R·C·布拉沃岡薩雷斯, T·布塞爾, F·J-C·古特, A·W·巴西特, F·J·O·沃魯姆, A·C·弗萊雷 申請人:狄洛特醫藥有限公司