白細胞介素-8生成抑制劑的製作方法
2023-06-08 17:19:41
專利名稱：白細胞介素-8生成抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及白細胞介素—8生成抑制劑，粒細胞激活抑制劑，炎性疾病治療劑，貝切特疾病治療劑，口炎治療劑，腎炎治療劑和語音障礙治療劑。尤其是，本發明涉及白細胞介素—8抑制劑，粒細胞激活抑制劑，炎性疾病治療劑，貝切特疾病治療劑，口炎治療劑，腎炎治療劑和語音治療劑都含有由以下通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽作為活性組分 [其中R為滷原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)；喹諾酮骨架上取代基的取代部位為喹諾酮骨架的3—或4—位；並且喹諾酮骨架中3—和4—位間的碳—碳鍵為單鍵或雙鍵]，優選為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其鹽。
在日本專利公開號35623/1988中描述了以上通式(I)所示的喹諾酮衍生物及其製備方法。而且，在日本專利申請公開號74329/1991中描述了喹諾酮衍生物用作抗胃潰瘍劑。
在國際公開號WO 92/21342中也描述了這些喹諾酮衍生物用作糖尿病治療劑；在國際公開號WO 94/12182中描述了其作為防止腸黏膜失調劑的用途；在國際公開號WO93/24043中描述了其作為生長激素抑制素分泌減少的抑制劑的用途。
白細胞介素—8(下文簡寫為IL—8)，也稱作嗜中性白細胞激活因子，是一種結合了由72個胺基酸組成的多肽的鹼性肝素，也是一種既由激活的巨噬細胞也由各種類型的人細胞產生的細胞因子。
IL—8具有以下各種生理活性。(1)IL—8是中性白細胞、T細胞和嗜鹼性白細胞的趨化性因子；(2)IL—8激活中性白細胞，釋放溶酶體酶，改變中性白細胞對血內皮細胞的粘合，並加強對念珠菌繁殖的抑制作用；(3)將IL—8注入關節時，引起伴隨有大量中性白細胞潤溼的滑液膜的破壞；(4)IL—8增加了中性白細胞表面上粘附因子的出現；(5)IL—8控制嗜鹼性白細胞釋放組胺；以及(6)IL—8激活人造器官中的中性白細胞。IL—8也被稱作炎性細胞因子，並認為IL—8異常產生和對IL—8的過度反應都會引起炎性疾病。
貝切特疾病是一種特殊的系統炎性疾病，它侵襲口腔、眼、陰部、皮膚和幾乎所有器官的黏膜。據說該疾病的引起與感染、免疫異常等有關，但仍未被澄清。在該疾病的治療中，使用甾體激素、秋水仙素、環磷醯胺、環孢子菌素等，但由於其副作用，必須盡最大可能地小心使用。仍未發現安全且能長期給藥的有用的治療劑。
由諸如口炎等疾病引起的口瘡性口炎在臨床上難以與貝切特疾病引起的口瘡性口炎區分開，並且象貝切特疾病一樣難以治療和經常復發。在治療該疾病中，由於在多數情況下不清楚口炎的起因，採用對症治療，如局部給予甾體激素、包衣硝酸銀等。然而，在這些治療中，進行連接給藥是困難的，這是因為例如所使用物質的副作用並且當停止治療時，經常可見疾病復發。至今仍未發現安全且能長期給藥的有用的治療劑。口炎常表現出潰瘍的症狀，但沒有報告提及任何抗胃潰瘍劑可用於此口炎。
人們認為腎炎不僅由感染和免疫機制引起，也可由非免疫機制引起，由各種其它疾病如血清凝集系統疾病、血纖維蛋白溶解系統疾病、高血壓等引起腎炎時，據說膳食的質量等也誘導腎炎。因此，腎炎是一種非常複雜的疾病且很難治療。由此，進行了許多探索以便找到一種有效的治療腎炎的方法。
迄今為止，腎炎的治療是通過給予各種藥物如甾體藥物、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物、抗凝血劑、抗血小板劑等來進行。然而，當以大劑量長期給藥時，甾體藥物顯示副作用；顯示更驚人副作用的免疫抑制劑必須十分小心地使用和給藥；而且抗凝血劑和抗血小板劑僅僅緩解腎炎的症狀並不治療疾病的根本起因。
因此，需要充分地闡明腎炎的發展機制，建立治療腎炎的合理方法，並開發一種對腎炎有效的且能在長時間內安全使用的藥物。
近年來，經常可見這樣一種情況，就是在特殊職業中由於社會需要的改變而要求過度發音引起聲帶炎和繼之的聲音障礙。在這種情況下，因為過度發言是迫於職業的，當病人不能擺脫工作時，不能通過沉默治療等來治療聲音障礙。其結果是，過度使用具有炎症的發聲帶，而且單單通過常規的保守治療常難以改善聲音的障礙。因此，在適用於治療聲音障礙的藥物上進行了各種探索。常用於治療聲音障礙的方法包括用血管收縮藥或腎上腺皮質激素來噴霧咽喉(這是一種輔助方法)，但當長期連續使用時，噴霧法存在一個安全性問題。所以，需要開發一種副作用低並能長期安全使用的藥物。
為了找到一種因其對細胞因子的活性以及對粒細胞激活和粘附的活性而可用於治療炎性疾病並能長期安全地用於治療貝切特疾病、口炎、腎炎和聲音障礙的藥物，本發明人進行了廣泛研究。其結果是，本發明人發現以上通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽，特別是2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其鹽具有極好的抑制IL—8生長細胞產生IL—8的活性，抑制粒細胞激活的活性和抑制粒細胞粘附因子表達的活性；對貝切特疾病是有效的；對由諸如口炎等疾病引起的和與貝切特疾病症狀相同的疼痛的或無痛的口瘡性口炎的治療是有效的；和作為由IL—8生成增加而引起的疾病的治療劑、作為由粒細胞激活而引起的疾病的治療劑，作為因粒細胞粘附因子表達增加而引起的疾病的治療劑、作為腎炎治療劑及作為聲音障礙的治療劑是有效的。
圖1顯示用作試驗化合物的本發明化合物，即，2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸對Helicobacter Pylori(下文稱作H.Pyroli)促進IL—8生成細胞產生IL—8的抑制活性曲線。
圖2顯示用作試驗化合物的本發明化合物，即2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸對H、Pyroli激活中性白細胞的抑制活性曲線。
本發明的白細胞介素—8生成抑制劑、粒細胞激活抑制劑、炎性疾病治療劑、貝切特疾病治療劑、口炎治療劑、腎炎治療劑和聲音障礙治療劑都是通過將通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽轉變為常規藥用製劑來獲得的。
使用常用的稀釋劑或賦型劑來製備藥用製劑，如填充劑、增量劑、粘合劑、潤溼劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等。藥物製劑可根據打算治療的目的製成各種形式。劑型的典型例子為片劑、丸劑、粉劑、溶液、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑、注射劑(如，溶液或混懸液)以及外用製劑。與增加其持續釋放性的樹脂或類似物混合來使用通式(I)的化合物或其鹽也是可能的。
製備片劑時，可使用現有技術中已知的載體，賦型劑的例子如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等；粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、乳糖溶液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑如幹澱粉、藻酸鈉、粉狀瓊脂、粉狀昆布多糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、澱粉、乳糖等；崩解抑制劑如白糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；溼潤劑如甘油、澱粉等；吸附劑如澱粉、乳糖、高嶺土、皂粘土、膠體矽酸等；和潤滑劑如精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等。該片劑可按需製成常規包衣片形式，如糖衣片、明膠包衣片、腸溶衣片或膜包衣片，或製成雙層片或多層片形式。
製備丸劑時，可使用現有技術已知的各種載體，賦型劑如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等；粘合劑如粉狀阿拉伯膠、粉狀西黃蓍膠、明膠、乙醇等；崩解劑如昆布多糖、瓊脂等。
製備栓劑時，可使用現有技術中已知的載體，例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠及半合成甘油化物。
製備注射劑(溶液、乳液或混懸液)時，通常是滅菌的且優選製成與血液等滲的。製備溶液、乳液或混懸液時，可使用現有技術中常用的所有稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。在這種情況下，注射劑可含有足以使注射劑等滲的氯化鈉、葡萄糖和甘油，且還可含有通常所用的加溶劑、緩衝劑、光滑劑。該注射劑可更進一步地含有(按需)著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑以及其它藥物。
外用製劑被製成藥用的常規外用製劑的形式。藥用的常規外用製劑包括，例如，溶液劑、油劑、洗劑、搽劑、脂肪油基質的軟膏、乳劑型軟膏(如，O/W型親水性軟膏或W/O型水吸附性軟膏)、水溶性軟膏、糊劑、硬膏劑、霜劑及乳劑。藥用的常規外用製劑不受以上實施例的限定。這些劑型都可按常規方法來製備。
外用製劑成形時，可使用現有技術中的各種材料。作為基質，例如，可使用至少一種選自各種油性基質或各種水溶性基質的基質。基質的具體例子為油和脂如花生油、芝麻油、豆油、紅花油、鱷梨油、葵花油、玉米油、菜子油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄欖油、罌粟子油、可可油、牛脂、豬脂、羊毛脂等；由上述油和脂進行化學處理(如，氫化)獲得的改良的油和脂；礦物油如凡士林、石蠟、矽油、角鯊烷等；高級脂肪酸酯、高級脂肪醇和蠟如十四烷酸異丙酯、十四烷酸正丁酯、亞油酸異丙酯、蓖麻醇酸丙酯、蓖麻醇酸異丙酯、蓖麻醇酸異丁酯、蓖麻醇酸庚酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、硬脂醇、漂白的蜂蠟、鯨蠟、日本蠟、含水羊毛脂、巴西棕櫚蠟、紫膠蠟等；高級脂肪酸如硬酯酸、油酸、棕櫚酸等；12—18個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的單、二和三甘油酯的混合物；多元醇如乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、鯊肝醇、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇等；粘合物質如阿拉伯膠、安息香膠、愈創木脂、黃蓍膠等；天然水溶性聚合物如明膠、澱粉、酪蛋白、糊精、果膠、果膠酸鈉、藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硝基纖維素、結晶纖維素等；合成的水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、聚乙烯亞胺等；非離子、陰離子或陽離子或兩性表面活性劑；乙醇；異丙醇；和水。在本發明中，這些基質可單獨使用或以兩種或兩種以上的混合物形式來使用。
該外用製劑可按需含有常用的添加劑如膠凝劑、防腐劑、抗氧劑、緩衝劑、PH—控制劑、潤溼劑、消毒劑、著色劑、芳香劑、色素、增稠劑、金屬螯合劑等。
常通過製備含有有效組分的滅菌溶液或混懸液然後加入噴射劑來製備噴霧型製劑。在製備溶液或混懸液時，可使用現有技術中常用的所有稀釋劑，如注射劑中所述的那些。作為噴射劑，可使用現有技術中常用的所有噴射劑，如液化的氣體噴射劑，例如含氯氟烴(如，Flon 12或Foln 123)、壓縮氣體噴射劑(如氮氣和二氧化碳)等。噴霧型製劑還可含有常用的增溶劑、緩衝液等，而且，如果需要，該噴霧型製劑可含有著色劑、防腐劑、香料、調味劑、增甜劑等。
由於具有抑制IL—8生成的活性以及抑制粒細胞激活的活性，本發明的IL—8生成抑制劑可用於預防和治療急性以及慢性炎症疾病。該抑制劑也可用於增加人造器官和人造血管的生物相容性。炎症疾病包括如炎性皮膚疾病如炎性角化病(如，牛皮癬)，特應性皮炎、接觸性皮炎等；慢性炎症疾病如類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、貝切特疾病等(這些是自身免疫疾病)；炎性腸道疾病如節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎等；炎性肝病如B型肝炎、C型肝炎、醇性肝炎、藥物過敏性肝炎等；炎性腎病如腎小球性腎炎(glumerulonephritis)等；炎性呼吸系統疾病如支氣管炎等；口炎；聲帶炎；以及在使用人造器官和人造血管期間所表現出的炎症。可用本抑制劑的炎性疾病不受以上所述例子的限制。
本發明的抑制劑抑制(1)h.Pyroli對IL—8生成細胞(如，外周血單核細胞、組織巨噬細胞、大粒狀淋巴細胞、T淋巴細胞、中性白細胞、纖維細胞、血管內皮細胞、表皮細胞、肝細胞，星狀體細胞、支氣管上皮細胞和胃癌建立的細胞系)產生IL—8的促進作用，據說H.Pyroli與胃黏膜損傷的產生和復發有關，(2)中性白細胞的激活作用和(3)粘合因子的增加。所以，本抑制劑也可用於預防H.Pyroli引起的胃黏膜疾病的產生和復發。鑑於H.Pyroli不僅誘導中性白細胞的激活也促進血管內皮細胞和胃黏膜細胞中ICAM—1(LFA—1配體)的出現，本發明的抑制劑也具有抑制H.Pyroli促進ICAM—1出現的活性。
本發明的貝切特疾病治療劑和口炎治療劑用於治療各種由貝切特疾病引起的口腔、眼、陰部、皮膚等處的黏膜疾病。該治療劑也可用於治療口炎等引起的口腔黏膜疾病。口炎包括如卡他性口炎、潰瘍性口炎、口瘡性口炎、皰疹性口炎和毒性口炎。
本發明的腎炎治療劑用於由各種原因引起的急性、快速進展的或慢性腎炎，尤其是可用於治療慢性腎小球性腎炎等。急性腎炎包括如溶血性鏈球菌等感染後的腎小球性腎炎或IgA腎小球腎炎、慢性增殖性腎炎、新月形成的腎炎、狼瘡腎炎、引起壞死的脈管炎和紫癜腎炎。快速進展性腎炎包括如新月形成性腎炎(小管外增殖性腎小球腎炎)。慢性腎炎包括如腎小球膜增殖性腎小球腎炎、膜腎炎、膜增殖性腎炎、灶性腎小球腎炎、Screlotic腎小球腎炎或紫癜脈管炎，和狼瘡腎炎。
本發明聲音障礙治療劑用於治療由各種原因引起的聲音障礙，尤其是可用於治療以聲音為職業的人們(如歌手、播音員等)的聲音障礙。
本發明藥用製劑中所含的喹諾酮衍生物(I)或其鹽的量不受特別的限制並可在大的範圍內適當選擇，通常其量為藥用製劑重量的1—70％(重量)，優選為5—50％(重量)。
給予藥用製劑的方法不受特別的限制。它取決於製劑的形式、病人的年齡、性別和其它因素、病人的病情等。例如，口服給予片劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或膠囊劑。單一地或與葡萄糖或胺基酸等常規輔助溶液混合靜脈給予注射劑，或者根據需要，單一地肌內、真皮內、皮下或腹腔給予注射劑。直腸內給予栓劑。口服給予溶液、混懸液或糖漿型製劑。噴霧型製劑可直接噴到咽喉。
本發明藥用製劑的劑量可依據給藥方法、病人的年齡，性別和其它因素、病人的病情等來適當選擇，而且理想的劑量通常以喹諾酮衍生物(1)或其鹽的量來計為每天每公斤體重約0.6—50mg。在各個給藥單位中，有效組分的理想含量為10—1,000mg。
下文通過顯示製備實施例和藥理試驗來更具體地描述本發明的試劑。製備實施例12—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)
丙酸 150gAvicel(微晶纖維素的商品名，由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd生產) 40g玉米澱粉30g硬脂酸鎂 2g羥丙基甲基纖維素10g聚乙二醇6000 3g蓖麻油 40g甲醇40g將2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸、Avicel、玉米澱粉和硬脂酸鎂混合在一起並研磨，然後用帶有衝頭(半徑10mm)的製片機將混合物製成片劑。用羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、蓖麻油和甲醇組成的膜包衣劑來包衣片劑而獲得膜包衣片。製備實施例22—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸 150g枸櫞酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二鈣 70.0gPrulonic F—6830.0g十二烷基硫酸鈉15.0g
聚乙烯吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g玉米澱粉30.0g乾燥十二烷基硫酸鈉 3.0g乾燥的硬脂酸鎂 3.0g乙醇 定量將2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸、枸櫞酸、乳糖、磷酸二鈣、Prulonic F—68和十二烷基硫酸鈉混合在一起。
將混合物過60號篩。所得過篩的混合物用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和Carbowax 6000的乙醇溶液進行溼法制粒。按需加入乙醇使混合物轉化為糊狀團塊。加入玉米澱粉並繼續混合直到形成均勻顆粒。所得材料過10號篩，然後放在盤中，並在100℃的烘箱中乾燥12—14小時。幹顆粒過16號篩。將乾燥十二烷基硫酸鈉和乾燥硬脂酸鎂加到所得材料中。用製片機將混合物壓成所需形狀的片心。
用塗劑處理片心，然後用滑石噴塗以防止吸溼。在所得的片心上形成包衣內層。交替地進行多次的塗劑包衣。形成包衣內層和拋光包衣層來獲得圓的且光滑的片劑。進行著色包衣直到獲得理想的色澤。乾燥後，磨光包衣片以獲得均勻光澤的片劑。製備實施例3
2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸 5g聚乙二醇(分子量4000) 0.3g氯化鈉 0.9g聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯 0.4g焦亞硫酸鈉 0.1g羥苯甲酸甲酯0.18g羥苯甲酸丙酯0.02g注射用蒸餾水 10.0ml在80℃攪拌下，將羥苯甲酸酯、焦亞硫酸鈉和氯化鈉溶於以上一半體積的蒸餾水中。將溶液冷卻到40℃，並將2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯溶解在其中。將剩餘的蒸餾水加到溶液中使達到最終體積。經合適濾紙過濾來使溶液滅菌，製得注射劑。藥理試驗1抑制IL—8生成的活性。1)使用的細胞在含有10％熱滅活的FCS(胎兒腓腸血清)的RPMI1640培養基中保溫培養的人胃癌株MKN45。2)1L—8生成刺激物臨床上分離的H.Pyroli C0001(由Departmont of InternalMedicine，the ohkura National Hospital獲得)。
在含有7％FCS的布魯桿菌液體培養基中保溫培養細菌(H.Py-roli)並在指數生長期使用。3)試驗化合物2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸。4)試驗方法將人胃癌細胞系MKN 45以0.3×106個細胞/孔的量接種在24孔培養板上。細胞粘合到板上之後，將培養基變為無抗菌物的含有10％FCS的RPMI培養基。在5％CO2濃度37℃溫度下保溫培養24小時後，以1.2×107cfu(細胞∶細菌＝1∶400)的量加入H.Pyroli。將所得混合物離心，回收上清液；並用Sandwich法[Microbiol.Im-munol.，Vol.36(5)，PP.507—516，1992]的EIA(酶免疫測定)測量上清液中IL—8的量。5)試驗結果試驗結果顯示在圖1中，在圖1中，各數據顯示四次測量的平均值±SE，且***均表示P＜0.001。如圖1所示，依據使用的試驗化合物量，試驗化合物抑制人胃癌MKN 45細胞產生IL—8。順便提一句，當使用高達5mM的濃度時，試驗化合物不顯示細胞毒性。藥理試驗2對粒細胞激活作用的影響1)使用的細胞用葡糖漿Ficoll Paque沉降法分離的人中性白細胞。2)激活物H.Pyroli培養的上清液。
將H.Pyroli(標準菌株ATCC43504)在含有7％熱滅活的FCS的布魯桿菌液體培養基中保溫培養3天。所得培養基以3,500rpm的轉速離心10分鐘。將上清液過濾死菌。3)試驗化合物2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸用NaOH製成20mM溶液然後用測定培養基稀釋該溶液來使用該試驗合物。
作為表面抗原的抗體(CD11b)，使用FITC標記的CD11b(由Bec-ton，Dicuinson Co.製造)。
作為測定培養基，使用含有10％FCS的RPMI培養基。4)試驗方法將人中性白細胞以5×105個細胞/孔的量接種在24孔培養板上。將24孔板分為不加物質(僅含有中性白細胞)的(A)組，加H.Pyloli培養的上清液(最終濃度＝2％)的(B)組，和加H.Pyroli培養的上清液(最終濃度＝2％)和試驗化合物(最終濃度＝10μm，50μm，100μm或500μm)的(C)組。
將各個24孔培養板在含10％CO2環境下的培養器中並在37℃溫度下保溫培養2小時。保溫培養後，回收各孔中的中性白細胞，用FCM緩衝溶液(0.1％牛血清白蛋白、0.1％NaN3/磷酸鹽緩衝的鹽水)洗滌一次，然後在冰上與FITC標記的CD11b(抗體)反應30分鐘。反應後，用FCM緩衝溶液洗滌反應混合物並用細胞流量計進行分析。由所得直方圖計算平均螢光強度。用未刺激的中性白細胞(不含H.Pyroli培養的上清液)中出現的CD11b作為100％，計算各組中相對出現的CD11b。5)試驗結果試驗結果顯示在圖2中，在圖2中，各數據為四次測量的平均值±SE；**表示P＜0.01；和***均表示P＜0.001。符號A為(A)組的結果；B為(B)組的結果；和C1、C2、C3及C4為(C)組的結果且分別為試驗化合物加到10μm、50μm、100μm和500μm最終濃度時的結果。如圖2所示，依據使用化合物的量，試驗化合物抑制H.Pyroli對表面抗原的促進活性。藥理試驗3檢測口炎作用的試驗1)試驗對象對8名口腔中有口瘡貴瘍的貝切特疾病患者進行試驗(年齡18—45歲，5男和3女)。2)給藥方法除已進行治療的外，每天給予2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸三次(每次一片(每片含有100mg所述化合物)共6個月。3)方法的評價要求每個受試者每天記錄「口腔中口瘡潰瘍數」和「疼痛的程度」。按月計算各自的總數並如下計算其變化情況。
(a)給藥一個月內口瘡潰瘍的總數(b)給藥前一個月內口瘡潰瘍的總數 (c)給藥一個月內疼痛程度的總點數(d)給藥一個月前疼痛程度的總點數順便提一句，疼痛的程度按下列6級標準來表示點數。
0無疼痛1無折磨疼痛2不強烈的疼痛3折磨性疼痛4強烈疼痛5非常強烈的疼痛根據變化情況(％)，按下列7級標準來進行評價。
明顯改善60％或以上改善30％到低於60％略有改善10％到低於30％無變化10％到-10％以上略有惡化-10％到-30％以上惡化-30％到-70％以上明顯惡化-70％或以下4)結果關於對口腔中口瘡潰瘍數目的影響，4個病人顯示明顯的改善；一個病人顯示改善；兩個病人顯示略有改善；和一個病人顯示惡化。關於對疼痛的影響，5個病人顯示明顯改善；一個病人顯示稍有改善；和兩個病人顯示惡化。藥理試驗4檢驗對腎炎作用的試驗1)受試者十六名經診斷確證患有慢性腎小球腎炎的病人(年齡18—66歲，十男和六女)。2)給藥方法每天口服三次每片含100mg2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸的片劑(每次一片)共12周。3)評價方法分別累積各受試者在給藥前2—3天和給藥12周後2—3天排出的尿。測量每個累積尿中的尿蛋白的量。由獲得的各個尿蛋白的量計算其每天的平均值。由下式計算尿蛋白量的減少值(％)。 (e)給藥後每天尿蛋白量的平均值；(f)給藥前每天尿蛋白量的平均值。
根據尿蛋白的減少值(％)，按下列4級標準來進行評價。
改善50％或以上略有改善25％或以上到50％以下沒有改變-25％或以上到25％以下惡化低於-25％4)試驗結果六名病人顯示改善；兩名病人顯示略有改善；七名病人沒有變化；和一名病人顯示惡化。因此，半數受試者顯示改善或略有改善。藥理試驗5
測驗對聲音障礙作用的試驗1)受試者十名經診斷確證因發音而過度使用聲帶導到患有聲帶炎並繼之聲音障礙的患者(歌手、教師、中國詩歌朗誦的教員、音樂學院聲樂專業的學生等)。其年齡範圍為19到65歲且由兩名男性和八名女性組成。2)給藥方法每天三次給予，每片含100mg2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸的片劑(每次一片)。給藥連續進行2—4周直到炎症(客觀判斷時)和聲音障礙(主觀和客觀判斷時)顯示改善。3)評價方法仍未建立通過聲學分析來客觀測量聲音障礙程度的方法。同時，據說專搞聲學的人們甚至在其正常情況下聲帶黏膜也發紅。在這種情況下，評價治療聲音障礙的效果主要基於沙啞聲音的改善程度(主觀判斷)和客觀進行的聽音檢查，它藉助於使用簡接的候鏡、動態鏡等來客觀地觀察炎症(如，聲帶黏膜的紅或腫)。
沙啞聲音的程度分為以下四級。
3很強2強1略有0沒有使用以上分類，按以下標準來評價治療聲音障礙的效果。
顯著有效在四周中沙啞聲音的程度改善了三級。
有效在四周中沙啞聲音的程度改善了二級。
略有效在四周中沙啞聲音的程度改善了一級。
無效沙啞的程度沒有改善。4)結果十名受試者中，三名顯示有效；三名顯示略有效；且沒有顯示無效的受試者。而且，沒有因使用試驗化合物而產生副作用。
權利要求
1.一種白細胞介素—8生成、粒細胞粘附表達或粒細胞激活的抑制劑，它含有作為活性組分的通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽 (其中R為滷原子；式 側鏈取代基的位置為喹諾酮骨架的3—或4—位；且喹諾酮骨架上3—和4—位間的碳—碳為單鍵或雙鍵)。
2.權利要求1的抑制劑，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用的鹽。
3.一種炎性皮膚病、自身免疫病、炎性腎臟病、炎性呼吸病、口炎或聲帶炎的預防或治療劑，它含有作為有效成分的權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
4.權利要求3的預防或治療劑，其中通式(1)所示的喹諾酮衍生物或其鹽為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
5.一種由Helicobacter Pyroli感染引起的胃黏膜損傷的預防或治療劑，它含有作為活性組分的權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
6.權利要求5的預防或治療劑，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
7.一種人造器官或人造血管的生物相容性改善劑，它含有作為有效成分的權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
8.權利要求7的改善劑，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
9.一種貝切特疾病治療劑，它含有作為活性組分的權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
10.權利要求9的治療劑，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
11.一種口炎治療劑，它含有作為活性組分的權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
12.權利要求11的治療劑，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
13.一種腎臟疾病治療劑，它含有作為活性組分的權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
14.權利要求13的治療劑，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
15.一種聲音障礙治療劑，它含有作為活性組分的權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
16.權利要求15的治療劑，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
17.抑制白細胞介素—8生成、抑制粒細胞粘附表達或抑制粒細胞激活的方法，它是給予通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽 (其中R為滷原子；式 側鏈取代基的位置為喹諾酮骨架的3—或4—位；且喹諾酮骨架中3—和4—位間的碳—碳鍵為單鍵或雙鍵)。
18.權利要求17的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
19.預防或治療炎性皮膚病、自身免疫病、炎性腎臟病、炎性呼吸病、口炎和聲帶炎的方法，它是給予權利要求17中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
20.權利要求19的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
21.預防或治療因Helicobacter Pyroli感染引起的胃黏膜損傷的方法，它是給予權利要求17中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
22.權利要求21的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽是2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
23.改善人造器官或人造血管生物相容性的方法，它是給予權利要求17中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
24.權利要求23的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽是2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
25.權利要求19的方法，其中炎性皮膚病是炎性角化病(牛皮癬)。
26.權利要求25的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
27.權利要求19的方法，其中炎性皮膚病為特應性皮炎。
28.權利要求27的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
29.權利要求19的方法，其中炎性皮膚病是接觸性皮炎。
30.權利要求29的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
31.權利要求19的方法，其中自身免疫疾病為類風溼性關節炎。
32.權利要求31的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
33.權利要求19的方法，其中自身免疫疾病為系統性紅斑狼瘡(SLE)。
34.權利要求33的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
35.權利要求19的方法，其中自身免疫疾病為貝切特疾病。
36.權利要求35的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
37.權利要求19的方法，其中炎性腎臟疾病為腎小球腎炎。
38.權利要求37的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
39.權利要求19的方法，其中炎性呼吸系統疾病為支氣管炎。
40.權利要求39的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
41.治療貝切特疾病的方法，它是給予權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
42.權利要求41的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
43.治療口炎的方法，它是給予權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
44.權利要求43的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
45.治療腎炎的方法，它是給予權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
46.權利要求45的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
47.治療聲音障礙的方法，它是給予權利要求1中通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其鹽。
48.權利要求47的方法，其中通式(I)所示的喹諾酮衍生物為2—(4—氯苯甲醯基氨基)—3—(2—喹諾酮—4—基)丙酸或其可藥用鹽。
全文摘要
本發明提供了白細胞介素-8生成和粒細胞激活的抑制劑以及新的治療炎性疾病的方法。白細胞介素-8生成抑制劑、粒細胞激活抑制劑和炎性疾病治療劑含有作為活性組分的通式(I)所示的喹諾酮衍生物或其可藥用鹽(其中R為滷原子)；式
文檔編號A61K31/47GK1117268SQ94190812
公開日1996年2月21日 申請日期1994年10月17日 優先權日1993年10月21日
發明者松田隆秀, 大和田滋, 牟田弘, 相原美紀, 滝澤壽男, 今川健一, 菊地幹雄 申請人:大製藥株式會社