用於治療由細胞活素引起的疾病的苯甲醯胺衍生物的製作方法

2023-06-09 02:26:21 1

專利名稱：用於治療由細胞活素引起的疾病的苯甲醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作細胞活素引起地疾病的抑制劑的醯胺衍生物。本發明還涉及製備本發明醯胺衍生物的方法、含有該醯胺衍生物的藥物組合物及其在通過抑制細胞活素引起的疾病的治療方法中的應用。
本發明公開的醯胺衍生物為產生細胞活素的抑制劑，所述細胞活素如腫瘤壞死因子(下文稱TNF)，如TNFα，以及各種白介素(下文稱IL)科，如IL-1、IL-6和IL-8。因此，本發明化合物將用於治療其中發生生成過多細胞活素(如生成過多TNFα或IL-1)的疾病。眾所周知，細胞活素是由多種細胞(如單細胞和巨噬細胞)產生的，它們能夠導致許多生理學作用，這些生理學作用被認為在疾病(如炎症和免疫調節)中非常重要。例如，TNFα和IL-1已經在細胞信號級聯中受到影響，這被認為促成了病態的病理，所述病態如炎症和過敏症及由細胞活素引起的毒性。人們還知道，在某些細胞系中，TNFα的生成領先於或引起了其它細胞活素(如IL-1)的生成。
例如，通過刺激T-輔助細胞、活化導致鈣再吸收的破骨細胞的活性、刺激蛋白聚糖從軟骨中釋放、刺激細胞增殖和促進血管生成素生成，在如生理活性類花生四烯酸(如前列腺素和白細胞三烯)的生成、蛋白水解酶(如膠原酶)釋放的刺激、免疫系統的活化中也可影響細胞活素的非正常水平。
細胞活素也被認為影響著疾病的產生和發展，所述疾病例如炎症和過敏症，如關節炎症(特別是類風溼關節炎、骨關節炎和痛風)、胃腸道炎症(特別是腸炎、潰瘍性大腸炎、節段性迴腸炎和胃黏膜炎)、皮膚病(特別是牛皮癬、溼疹和皮膚炎)和呼吸道疾病(特別是哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎和成年呼吸窘迫綜合症)；以及影響各種心血管和腦血管疾病的產生和發展，這類疾病如充血性心衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化斑塊形成、高血壓、血小板聚集、心絞痛、中風、再灌注受傷、血管受傷(包括再狹窄和末梢血管疾病)，以及各種骨代謝疾病，如骨質疏鬆症(包括老年性骨質疏鬆症和絕經後骨質疏鬆症)、變形性骨炎、骨轉移、高鈣血、甲狀腺機能亢進、骨硬化、骨膜炎和牙周炎，還有可伴隨類風溼性關節炎和骨關節炎的骨代謝異常變化。過量細胞活素生成也可導致一些細菌、真菌和/或病毒感染的併發症，如內毒素休克、膿毒性休克和毒性休克綜合症，以及導致一些CNS外科手術或受傷的併發症，如神經外傷和充血性休克。過量細胞活素產生還可導致或加劇疾病的發展，所述疾病包括軟骨組織或肌肉再吸收、肺纖維變性、硬化、腎纖維變性、在某些慢性疾病中存在的惡變質(如惡性疾病和後天性免疫缺乏綜合症(AIDS))、腫瘤侵襲和腫瘤轉移及多發性硬化症。
通過TNFα抗體的臨床研究，可提供TNFα在導致類風溼關節炎的細胞信號級聯中所起主要作用的證據(The Lancet,1994,344,1125 andBritish Journal of Reheumatology,1995,34,334)。
由此，細胞活素(如TNFα和IL-1)被認為是許多疾病和重要介體。所以人們期望抑制這些細胞活素的生成和/或作用可有利於預防、控制或治療這類疾病。
在不希望僅僅由於對單個生物過程的作用而暗示本發明公開的化合物具有藥理活性的條件下，人們通過化合物可抑制酶p38激酶，從而相信該化合物可抑制細胞活素的作用。p38激酶(也被公知為細胞活素抑制結合蛋白(下文稱為CSBP)和再活化激酶(下文稱為RK))是酶的促細胞分裂劑活化蛋白(下文稱為MAP)激酶科；人們公知它是由生理壓力活化，所述生理壓力由電離輻射、細胞毒素試劑和毒素(例如內毒素，如細菌脂多糖)引起，以及通過許多試劑引起，所述試劑包括細胞活素，如TNFα和IL-1。人們已知，p38激酶可使一些胞內蛋白質磷酸化，該蛋白質包含在酶解步驟的級聯中，能夠導致細胞活素(如TNFα和IL-1)的生物合成和排洩。p38激酶的已知吲唑基綜述在G.J.Hanson in ExpertOpinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733中。p38激酶公知以p38α和p38β異構重整形式存在。
本發明公開的化合物是產生細胞活素(如TNF，特別是TNFα)和各種白介素(特別是IL-1)的抑制劑。
人們從J.Med.Chem.,1996,39,3343-3356中可以知道，一些苯甲醯胺衍生物可以升調節人體肝細胞中低密度脂蛋白(LDL)受體的表達。公開的化合物包括一些N-(2-甲基苯基)-、N-(2-甲氧基苯基)-和N-(2-滷代苯基)-苯甲醯胺衍生物。公開的化合物其中之一為N-[5-(3-環己基丙醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-亞甲基二氧基苯甲醯胺。
人們從美國專利4,367,328(化學文摘，98,144515)可以知道，一些環氧樹脂可通過化學中間體N-[5-[2-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基]-2-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯胺製得。
一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可分解酯，
式Ⅰ其中R3為C1-6烷基或滷素；R1選自下文(A)和(B)定義的取代基
(A)羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲醯基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基、C1-6烷醯基、氰基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷醯氧基、C1-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺醯基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環基和雜環基-C1-6烷基；和
(B)C1-3亞烷基二氧基、滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲醯基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲醯基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、滷素-C2-6烷氨基、羥基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-滷素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺醯氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺醯氨基、滷素-C2-6烷醯氨基、羥基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷醯氨基、氰基-C2-6烷醯氨基、羧基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基、氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、氨基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷醯氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷醯氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳醯氨基、芳磺醯氨基、N-芳基氨磺醯基、芳基-C2-6烷醯氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜芳氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺醯氨基、N-雜芳基氨磺醯基、雜芳基-C2-6烷醯氨基、雜芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜環氧基、雜環氧基-C1-6烷氧基、雜環基氨基、雜環基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基、雜環基羰基氨基、雜環基磺醯氨基、N-雜環基氨磺醯基、雜環基-C2-6烷醯氨基、雜環基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R1取代基中的芳基、雜芳基或雜環基可任意地帶有1或2個選自滷素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；其中上文(B)定義的包含與2個碳原子相連或與和碳原子相連的CH3基團相連的CH2基團的任何取代基可在各個所述的CH2或CH3基團上任意地帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；m為1、2或3；R2為羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二-(C1-6烷基)氨基；p為0、1或2；q為0、1、2、3或4；和R4為芳基或環烷基，其中R4被選自下文(C)和(D)的1、2或3個取代基取代
(C)氫、羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲醯基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基、C1-6烷醯基、氰基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷醯氧基、C1-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺醯基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環基和雜環基-C1-6烷基；和
(D)C1-3亞烷基二氧基、滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲醯基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲醯基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、滷素-C2-6烷氨基、羥基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-滷素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺醯氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺醯氨基、滷素-C2-6烷醯氨基、羥基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷醯氨基、氰基-C2-6烷醯氨基、羧基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基、氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、氨基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷醯氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷醯氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳醯氨基、芳磺醯氨基、N-芳基氨磺醯基、芳基-C2-6烷醯氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜芳氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺醯氨基、N-雜芳基氨磺醯基、雜芳基-C2-6烷醯氨基、雜芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜環氧基、雜環氧基-C1-6烷氧基、雜環基氨基、雜環基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基、雜環基羰基氨基、雜環基磺醯氨基、N-雜環基氨磺醯基、雜環基-C2-6烷醯氨基、雜環基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R4取代基中的芳基、雜芳基或雜環基可任意地帶有1或2個選自滷素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；以及其中上文(D)定義的包含與2個碳原子相連或與和碳原子相連的CH3基團相連的CH2基團的任何取代基可在各個所述的CH2或CH3基團上任意地帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自上文(B)時，R4上的取代基選自上文(C)；以及條件是不包括化合物N-[5-(3-環己基丙醯胺基)-2-甲基苯基]-3,4-亞甲基二氧基苯甲醯胺和N-{5-[2-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯胺基]-2-甲基苯基}-2-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯胺。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯，其中R3為C1-6烷基或滷素；R1選自下文(A)和(B)定義的取代基
(A)羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲醯基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基、C1-6烷醯基、氰基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷醯氧基、C1-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺醯基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環基和雜環基-C1-6烷基；和
(B)C1-3亞烷基二氧基、滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲醯基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲醯基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、滷素-C2-6烷氨基、羥基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-滷素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺醯氨基、滷素-C2-6烷醯氨基、羥基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷醯氨基、氰基-C2-6烷醯氨基、羧基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基、氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N、N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、氨基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷醯氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷醯氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳醯氨基、芳磺醯氨基、N-芳基氨磺醯基、芳基-C2-6烷醯氨基、雜芳氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺醯氨基、N-雜芳基氨磺醯基、雜芳基-C2-6烷醯氨基、雜環氧基、雜環基-C1-6烷氧基、雜環基氨基、雜環基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基、雜環基羰基氨基、雜環基磺醯氨基、N-雜環基氨磺醯基和雜環基-C2-6烷醯氨基，其中R1取代基中的芳基、雜芳基或雜環基可任意地帶有1或2個選自滷素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；m為1、2或3；R2為羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二-(C1-6烷基)氨基；p為0、1或2；q為0、1、2、3或4；和R4為芳基或環烷基，其中R4被選自下文(C)和(D)的1、2或3個取代基取代
(C)羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲醯基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基、C1-6烷醯基、氰基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷醯氧基、C1-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺醯基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環基和雜環基-C1-6烷基；和
(D)C1-3亞烷基二氧基、滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲醯基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲醯基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、滷素-C2-6烷氨基、羥基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-滷素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N、N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺醯氨基、滷素-C2-6烷醯氨基、羥基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷醯氨基、氰基-C2-6烷醯氨基、羧基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基、氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、氨基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷醯氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷醯氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳醯氨基、芳磺醯氨基、N-芳基氨磺醯基、芳基-C2-6烷醯氨基、雜芳氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺醯氨基、N-雜芳基氨磺醯基、雜芳基-C2-6烷醯氨基、雜環氧基、雜環氧基-C1-6烷氧基、雜環基氨基、雜環基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基、雜環基羰基氨基、雜環基磺醯氨基、N-雜環基氨磺醯基和雜環基-C2-6烷醯氨基，其中R4取代基中的芳基、雜芳基或雜環基可任意地帶有1或2個選自滷素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自上文(B)時，R4上的取代基選自上文(C)。
在本說明書中，一般性術語「烷基」包括直鏈和支鏈烷基基團。但是各個烷基基團(如「丙基」)僅僅特指直鏈基團，而各個支鏈烷基基團(如「異丙基」)僅僅特指支鏈基團。類似規則可應用於其它一般性術語。
人們應當理解，上文定義的式Ⅰ化合物可以以含有一個或多個非對稱碳原子的旋光活性或外消旋形式存在，在其定義中，本發明包括具有抑制細胞活素(特別是TNF)性能的旋光活性或外消旋形式．旋光活性形式的化合物的合成可通過本領域公知的有機化學標準方法進行，例如由旋光活性起始原料合成或通過拆分外消旋形式合成．類似地，通過利用下文所述的標準實驗室方法，可以評估對TNF的抑制性能。
上述一般性基團的適宜範圍包括下文所述的基團。
適宜的各種R3、R1或R2基團或R4或R1中的芳基、雜芳基或雜環基基團或R4取代基上的各種取代基包括滷素氟、氯、溴和碘；C1-6烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；C2-6鏈烯基 乙烯基和烯丙基；C2-6炔基 乙炔基和2-丙炔基；C1-6烷氧基 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基
和丁氧基；C1-6烷氨基 甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-(C1-6烷基)氨基二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-
甲氨基。
上文(A)中的R1和上文(C)中的R4上的取代基包括C1-6烷硫基 甲硫基、乙硫基和丙硫基；C1-6烷基亞硫醯基 甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基和丙基
亞硫醯基；C1-6烷磺醯基 甲磺醯基、乙磺醯基和丙磺醯基；C1-6烷氧基羰基 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
基和叔丁氧基羰基；N-C1-6烷基氨基甲醯基 N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯
基和N-丙基氨基甲醯基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基N,N-二甲基氨基甲醯基、N-乙基-N-
甲基氨基甲醯基和N,N-二乙基氨基甲
醯基；C1-6烷醯基 甲醯基、乙醯基和丙醯基；氰基-C1-6烷基氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基
和3-氰基丙基；羥基-C1-6烷基羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基和3-羥
丙基；氨基-C1-6烷基氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基
和3-氨基丙基；C1-6烷醯氧基 甲醯氧基、乙醯氧基和丙醯氧基；C1-6烷醯基氨基 甲醯胺基、乙醯胺基和丙醯胺基；C1-6烷氧基羰基氨基 甲氧基羰基氨基；N-C1-6烷基氨磺醯基 N-甲基氨磺醯基和N-乙基氨磺醯基；N,N-二-(C1-6烷基)氨磺醯基N,N-二甲基氨磺醯基。
適宜的R1或R4或當R4為芳基時R4上的取代基或R1或R4上的取代基為芳硫基、芳基亞硫醯基或芳基磺醯基時的芳基可為如苯基或萘基，優選苯基；當其為芳基-C1-6烷基時，則可為如苄基或2-苯基乙基；當其為芳基C1-6烷氧基時，則可為如苄氧基和2-苯基乙氧基。
適宜的R1或當R4為雜芳基時R4上的取代基或當R1或R4上的取代基為雜芳基-C1-6烷基時的雜芳基基團為如含有最多5個選自氧、氮或硫的環雜原子的芳族5-或6-元單環，或9-或10-元雙環如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯並呋喃基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或噌啉基。雜芳基-C1-6烷基可以為如雜芳基甲基或2-雜芳基乙基。
適宜的R1或當R4為雜環基時R4上的取代基或當R1或R4上的取代基為雜環基-C1-6烷基時的雜環基為如含有最多5個選自氧、氮和硫的雜原子的單環飽和或部分飽和3至10元單環或雙環，如環氧乙烷基、螺[4,4]二氧乙烷基、四氫吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、高哌嗪基、4-C1-6烷基高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基。雜環基-C1-6烷基可以為如雜環甲基或2-雜環乙基。
上文(B)中適宜的R1以及上文(D)中R4上的取代基包括C1-3亞烷基二氧基亞甲基二氧基、亞乙基二氧基和亞丙
基二氧基；滷素-C1-6烷基 氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、
二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-
氯乙基和2-溴乙基；C1-4烷氧基-C1-6烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基
乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基
和3-甲氧基丙基；羧基-C1-6烷基 羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和
3-羧基丙基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、
叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙
基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰
基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧
基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；氨基甲醯基-C1-6烷基氨基甲醯基甲基、1-氨基甲醯基乙基、
2-氨基甲醯基乙基和3-氨基甲醯基丙
基；N-C1-6烷氨基甲醯基-C1-6烷基N-甲基氨基甲醯基甲基、N-乙基氨基
甲醯基甲基、N-丙基氨基甲醯基甲
基、1-(N-甲基氨基甲醯基)乙基、1-
(N-乙基氨基甲醯基)乙基、2-(N-
甲基氨基甲醯基)乙基、2-(N-乙基
氨基甲醯基)乙基和3-(N-甲基氨基
甲醯基)丙基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基 N,N-二甲基氨基甲醯基甲基、N-乙基甲醯基-C1-6烷基 -N-甲基氨基甲醯基甲基、N,N-二乙
基氨基甲醯基甲基、1-(N,N-二甲基
氨基甲醯基)乙基、1-(N,N-二乙基
氨基甲醯基)乙基、2-(N,N-二甲基
氨基甲醯基)乙基、2-(N,N-二乙基
氨基甲醯基)乙基和3-(N,N-二甲
基氨基甲醯基)丙基；C1-6烷氨基-C1-6烷基 甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲基氨
基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨
基乙基和3-甲基氨基丙基；二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基 二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、1-二
甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二
甲氨基丙基；羥基-C2-6烷氧基-C1-6烷基 2-羥基乙氧基甲基、3-羥基丙氧基甲
基和2-(2-羥基乙氧基)乙基；C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-62-甲氧基乙氧基甲基、3-甲氧基丙氧烷基 基甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙
基； 羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基 2-羥基乙氨基甲基、3-羥基丙氨基甲
基和2-(2-羥基乙氨基)乙基；C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-62-甲氧基乙氨基甲基、3-甲氧基丙氨烷基 基甲基和2-(2-甲氧基乙氨基)乙
基；氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基 2-氨基乙氨基甲基、3-氨基丙氨基甲
基和2-(2-氨基乙氨基)乙基；C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-62-甲氨基乙氨基甲基、3-乙氨基丙氨烷基 基甲基和2-(2-甲氨基乙氨基)乙
基；二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基 2-二甲氨基乙氨基甲基、3-二甲氨基-C1-6烷基丙氨基甲基和3-(2-二氨基乙氨
基)丙基；C1-6烷硫基-C1-6烷基甲硫基甲基、2-乙硫基乙基和3-甲硫
基丙基；羥基-C2-6烷硫基-C1-6烷基 2-羥基乙硫基甲基、3-羥基丙硫基甲
基和2-(2-羥基乙硫基)乙基；C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6 2-甲氧基乙硫基甲基、3-甲氧基丙硫烷基 基甲基和2-(2-乙氧基乙硫基)乙基；羥基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基 N-甲基-2-羥基乙氨基甲基、N-乙-C1-6烷基基-3-羥基丙氨基甲基和2-(N-甲
基-2-羥基乙氨基)乙基；C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6 N-甲基-2-甲氧基乙氨基甲基、N-烷氨基-C1-6烷基 乙基-3-甲氧基丙氨基甲基和2-(N-
甲基-2-甲氧基乙氨基)乙基；氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基N-甲基-N-(2-氨基乙基)氨基甲-C1-6烷基 基、N-乙基-N-(3-氨基丙基)氨
基甲基和2-[N-甲基-N-(2-氨基
乙基)氨基]乙基；C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6N-甲基-N-(2-甲氨基乙基)-氨基烷氨基-C1-6烷基 甲基、N-乙基-N-(3-乙氨基丙基)
-氨基甲基和2-[N-甲基-N-(2-甲
氨基乙基)氨基]乙基；二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6 N-甲基-2-二-甲氨基乙氨基甲基、N-烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基乙基-3-二甲氨基丙氨基甲基和3-
(N-甲基-2-二氨基乙氨基)丙
基；滷素-C2-6烷氧基 2-氯乙氧基、2-溴乙氧基和3-氯丙氧
基；羥基-C2-6烷氧基 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥
基-2-甲基乙氧基和4-羥基丁氧基；C1-6烷氧基-C2-6烷氧基 2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-
甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧
基和4-乙氧基丁氧基；氰基-C1-6烷氧基 氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基
丙氧基；羧基-C1-6烷氧基 羧基甲氧基、2-羧基乙氧基和3-羧基
丙氧基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基 甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧
基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基
羰基乙氧基和3-乙氧基羰基丙氧基；氨基甲醯基-C1-6烷氧基 氨基甲醯基甲氧基和2-氨基甲醯基乙
氧基；N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6N-甲基氨基甲醯基甲氧基、2-(N-烷氧基 乙基氨基甲醯基)乙氧基和3-(N-
甲基氨基甲醯基)丙氧基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基 N,N-二甲基氨基甲醯基甲氧基、2--C1-6烷氧基(N,N-二甲基氨基甲醯基)乙氧基和
3-(N,N-二基氨基甲醯基)丙氧基；氨基-C2-6烷氧基2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基和4-氨
基丁氧基；C1-6烷氨基-C2-6烷氧基 2-甲氨基乙氧基、2-甲氨基-1-甲基乙
氧基和3-乙氨基丙氧基；二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基2-二甲氨基乙氧基、2-二氨基乙氧
基、2-二甲氨基-2-甲基乙氧基和3-
二甲氨基丙氧基；滷素-C2-6烷氨基2-氟乙氨基、2-氯乙氨基、2-溴乙氨
基、3-氟丙氨基和3-氯丙氨基；羥基-C2-6烷氨基2-羥基乙氨基、3-羥基丙氨基和4-羥
基丁氨基；C1-6烷氧基-C2-6烷氨基 2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、3-
甲氧基丙氨基和3-乙氧基丙氨基；氰基-C1-6烷氨基氰基甲氨基、2-氰基乙氨基和3-氰基
丙氨基；羧基-C1-6烷氨基羧基甲氨基、2-羧基乙氨基和3-羧基
丙氨基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基 甲氧基羰基甲氨基、2-(乙氧基羰基)
乙氨基和3-(叔丁氧基羰基)丙氨基；氨基甲醯基-C1-6烷氨基 氨基甲醯基甲氨基和2-氨基甲醯基乙
氨基；N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6 N-甲基氨基甲醯基甲氨基、N-乙基氨烷氨基 基甲醯基甲氨基和2-(N-甲基氨基
甲醯基)乙氨基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基 N,N-二甲基氨基甲醯基甲氨基、N,N--C1-6烷氨基二乙基氨基甲醯基甲氨基和2-(N,N-
二甲基氨基甲醯基)乙氨基；氨基-C2-6烷氨基2-氨基乙氨基和3-氨基丙氨基；C1-6烷氨基-C2-6烷氨基 2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-
丙氨基乙氨基、3-甲氨基丙氨基、3-
乙氨基丙氨基和4-甲氨基丁氨基；二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基2-二甲氨基乙氨基、2-(N-乙基-N-
甲氨基)乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、
2-二丙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨
基、3-二乙氨基丙氨基和4-二甲氨
基丁氨基；N-C1-6烷基-滷素-C2-6烷氨基N-(2-氯乙基)-N-甲氨基、N-(2-
溴乙基)-N-甲氨基和N-(2-溴乙基)
-N-乙氨基；N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基N-(2-羥乙基)-N-甲氨基、N-(3-
羥丙基)-N-甲氨基和N-乙基-N-(2-
羥乙基)氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6 N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-烷氨基 甲基-N-(3-甲氧基丙基)氨基和N-
乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基N-(氰基甲基)-N-甲氨基；N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基N-羧甲基-N-甲氨基和N-(2-羧乙基)
-N-甲氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基 N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基、N-(2--C1-6烷氨基乙氧基羰基乙基)-N-乙氨基和N-(2-
叔丁氧基羰基乙基)-N-甲氨基；N-C1-6烷基-氨基甲醯基-C1-6 N-氨基甲醯基甲基-N-甲氨基和N-(2-烷氨基 氨基甲醯基乙基)-N-甲氨基；N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲 N-(N-甲基氨基甲醯基甲基)-N-甲醯基-C1-6烷氨基氨基、N-(N-乙基氨基甲醯基甲基)
-N-甲氨基和N-[2-(N-甲基氨基甲
醯基)乙基]-N-甲氨基；N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6 N-(N,N-二甲基氨基甲醯基甲基)-烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基N-甲氨基和N-[2-(N,N-二甲基氨
基甲醯基)乙基]-N-甲氨基；N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基 N-(2-氨基乙基)-N-甲氨基和N-
(3-乙氨基丙基)-N-氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6 N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基和N-烷氨基(3-乙氨基丙基)-N-乙氨基；N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-氨基-C2-6烷氨基 (2-二乙氨基乙基)-N-甲氨基和N-
(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基；C1-6烷磺醯氨基甲磺醯氨基和乙磺醯氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷磺醯氨基 N-甲基甲磺醯氨基和N-甲基乙磺醯氨
基；滷素-C2-6烷醯氨基 2-氯乙醯氨基和3-氯丙醯氨基；羥基-C2-6烷醯氨基 2-羥基乙醯氨基和3-羥基丙醯氨基；C1-6烷氧基-C2-6烷醯氨基 2-甲氧基乙醯氨基和3-甲氧基丙醯氨
基；氰基-C2-6烷醯氨基 2-氰基乙醯氨基和3-氰基丙醯氨基；羧基-C2-6烷醯氨基 2-羧基乙醯氨基和3-羧基丙醯氨基；C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基2-甲氧基羰基乙醯氨基、2-(叔丁氧
基羰基)乙醯氨基和3-甲氧基羰基丙
醯氨基；氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基 2-氨基甲醯基乙醯氨基、3-氨基甲醯
基丙醯氨基和4-氨基甲醯基丁醯氨
基；N-C1-6烷基氨基甲醯基-C2-6 2-(N-甲基氨基甲醯基)乙醯氨基和烷醯氨基 3-(N-乙基氨基甲醯基)丙醯氨基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基 2-(N,N-二甲基氨基甲醯基)乙醯-C2-6烷醯氨基 氨基、2-(N,N-二乙基氨基甲醯基)
乙醯氨基和3-(N,N-二甲基氨基甲
醯基)丙醯氨基；氨基-C2-6烷醯氨基 2-氨基乙醯氨基、2-氨基丙醯氨基和
3-氨基丙醯氨基；C1-6烷氨基-C2-6烷醯氨基2-甲氨基乙醯氨基、2-乙氨基乙醯氨
基、2-甲氨基丙醯氨基和3-甲氨基丙
醯氨基；二-(C1-6烷基氨基-C2-62-二甲氨基乙醯氨基、2-二乙氨基乙烷醯氨基醯氨基、2-二甲氨基丙醯氨基和3-
二甲氨基丙醯氨基；芳基-C1-6烷氨基苯甲氨基和2-苯乙基氨基；N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基 N-苯甲基-N-甲氨基；芳醯氨基苯甲醯氨基和2-萘甲醯氨基；芳基-C2-6烷醯氨基 苯基乙醯氨基和3-苯基丙醯氨基；芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基 苄氧基和2-苄氧基乙基；芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基 苯甲氨基甲基和2-苯甲氨基乙基；N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基 N-苯甲基-N-甲氨基甲基；-C1-6烷基雜芳基-C1-6烷氧基 雜芳基甲氧基和2-雜芳基乙氧基；雜芳基-C1-6烷氨基 雜芳基甲氨基和2-雜芳基乙氨基；N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基N-雜芳基甲基-N-甲氨基和N-(2-雜
芳基乙基)-N-甲氨基；雜芳基-C2-6烷醯氨基 2-雜芳基乙醯氨基和3-雜芳基丙醯氨
基；雜芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基 雜芳基甲氧基甲基和2-雜芳基乙氧基
甲基；雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基 雜芳基甲氨基甲基和2-雜芳基乙氨基
甲基；N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基- N-雜芳基甲基-N-甲氨基甲基和N-(2-C1-6烷基 雜芳基乙基)-N-甲氨基甲基；雜環基-C1-6烷氧基 雜環基甲氧基、2-雜環基乙氧基、3-
雜環基丙氧基和2-雜環基-2-甲基乙
氧基；雜環基-C1-6烷氨基 雜環基甲氨基、2-雜環基乙氨基和3-雜環基丙氨基；N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基N-雜環基甲基-N-甲氨基和N-(2-雜
環基乙基)-N-甲氨基；雜環基-C2-6烷醯氨基 2-雜環基乙醯氨基、2-雜環基丙醯氨
基和3-雜環基丙醯氨基；雜環基-C1-6烷氧基-C1-6烷基 雜環基甲氧基甲基和2-雜環基乙氧基
甲基；雜環基-C1-6烷氨基--C1-6烷基 雜環基甲氨基甲基和2-雜環基乙氨基
甲基；N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基 N-雜環基甲基-N-甲氨基甲基和N-(2--C1-6烷基 雜環基乙基)-N-甲氨基甲基。
當上文(B)或(D)定義的包含與2個碳原子相連或與和碳原子相連的CH3基團相連的CH2基團的任何取代基可在各個所述的CH2或CH3基團上任意地帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基，由此形成的適宜取代基包括如取代雜環基-C1-6烷氧基基團，例如2-羥基-3-哌啶子基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉代丙氧基；取代C1-6烷氨基-C2-6烷氧基，例如2-羥基-3-甲氨基丙氧基；以及取代二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基，例如3-二甲氨基-2-羥基丙氧基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羥基丙氧基。
當R1或R4上的取代基為芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳醯氨基、芳基磺醯氨基、N-芳基氨磺醯基或芳基-C2-6烷醯氨基時，適宜的芳基基團為苯基、萘基，優選苯基。
當R1或R4上的取代基為如雜芳氧基或其它特定的包含雜芳基的基團時，適宜雜芳基基團為上文定義的任何適宜的雜芳基基團。
當R1或R4上的取代基為如雜環氨基或其它特定的包含雜環基的基團時，適宜雜環基基團為上文定義的任何適宜的雜環基基團。
當R4為環烷基時，適宜R4為如非芳族單環或二環5-或10-元碳環，如環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚基和二環[4.4.0]癸基。
式Ⅰ化合物的適宜可藥用鹽為如具有足夠酸性的式Ⅰ化合物酸加成鹽，例如與有機酸或無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)形成的酸加成鹽；或具有足夠酸性的式Ⅰ化合物的鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)或銨鹽或與有機鹼(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺)形成的鹽。
各種前藥形式是本領域公知的。這類前藥衍生物可參見a)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985) and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K. Widder,et al.(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5"Design and Application of Produgs",by H.Bundgaard,p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285(1998)；以及e)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)。
這類實例性前藥可用於形成式Ⅰ化合物的體內可裂解酯。含羧基的式Ⅰ化合物的體內可裂解酯為如在人或動物體中裂解生成母酸的可藥用酯。適宜的含羧基的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷醯氧基甲基酯(如戊醯氧基甲基酯)、2-苯並[c]呋喃酮基酯、C3-8烷環烷氧基羰基氧基C1-6烷基基酯(如1-環己基羰基氧基乙基酯)、1,3-二氧戊環-2-基甲基酯(如5-甲基-1,3-二氧戊環-2-基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰基乙基酯)，該可藥用酯可在式Ⅰ化合物的任何羧基上生成。
本發明特定的新化合物包括如式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中(a)R3為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基和亞丙基，優選甲基和乙基，更優選甲基；以及R1、R2、R4、m、p和q具有上文定義的任何含義，或者在該部分中，涉及本發明新化合物；(b)R3為滷素，如氟、氯和溴，優選氯和溴，更優選氯；以及R1、R2、R4、m、p和q具有上文定義的任何含義，或者在該部分中，涉及本發明特定新化合物；(c)R1選自下文(A)和(B)中定義的取代基
(A)羥基、滷素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基-C1-6烷基；和
(B)滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、吡啶基-C1-6烷氧基、咪唑基-C1-6烷氧基、哌啶氧基、1-C1-6烷基-哌啶氧基、吡咯烷基-C2-6烷氧基、哌啶基-C2-6烷氧基、嗎啉基-C2-6烷氧基、哌嗪基-C2-6烷氧基和4-C1-6烷基哌嗪基-C2-6烷氧基；以及m為1或2，R2、R3、R4、p和q具有上文定義的任何含義，或者在該部分中，涉及本發明特定新化合物；(d)q為0，R4為由選自下文(C)和(D)的1、2或3個取代基取代的苯基
(C)羥基、滷素、三氟甲基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、吡咯烷基-C1-6烷基、哌啶基-C1-6烷基、嗎啉基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基和4-C1-6烷基哌嗪基-C1-6烷基；和
(D)滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、滷素-C2-6烷氨基、羥基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-滷素-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、吡啶基-C1-6烷氧基、咪唑基-C1-6烷氧基、哌啶氧基、1-C1-6烷基哌啶氧基、吡咯烷基-C2-6烷氧基、哌啶基-C2-6烷氧基、嗎啉基-C2-6烷氧基、哌嗪基-C2-6烷氧基和4-C1-6烷基哌嗪基-C2-6烷氧基；
條件是在涉及本發明特定新化合物部分的(c)部分中，只有至少一個R1基團選自(B)，R4上的取代基才能選自上文(C)；以及R2、R3、m和p具有上文定義的任何含義，或者在該部分中，涉及本發明特定新化合物；(e)p為0；以及R1、R3、R4、m和q具有上文定義的任何含義，或者在該部分中，涉及本發明特定新化合物；(f)q為1、2、3或4,R4為環烷基；以及R1、R2、R3、m和p具有上文定義的任何含義，或者在該部分中，涉及本發明特定新化合物。
本發明優選的化合物為其中R3為甲基、乙基、氯或溴的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽；R1選自下文(A)和(B)所定義的取代基
(A)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；和
(B)氯甲基、甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；m為1或2；p為0；q為0；和R4為苯基，其中R4被選自下文(C)和(D)的1或2個取代基取代
(C)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基；和
(D)氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-氯乙氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、2-氨基乙氨基、2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-二甲氨基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲氨基、N-(2-羥乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-氨乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-乙氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二乙氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自緊接著上文定義的R1中的(B)時，R4上的取代基選自緊接著上文的(C)。
本發明進一步優選的化合物為其中R3為甲基或氯的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽；R1選自下文(A)和(B)所定義的取代基
(A)甲氧基；和
(B)氯甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基和3-嗎啉代丙氧基；m為1或2；p為0；q為0；和R4為苯基，其中R4被選自下文(C)和(D)的1或2個取代基取代
(C)氰基和二甲氨基；和
(D)氯甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基和3-嗎啉代丙氧基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自緊接著上文定義的R1中的(B)時，R4上的取代基選自緊接著上文的(C)。
本發明更優選的化合物為其中R3為甲基或氯的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽；p為0；q為0；m為1或2；R1選自下文(A)和(B)所定義的取代基
(A)甲氧基；和
(B)氯甲基、二乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基和3-嗎啉代丙氧基；R4為被選自下文(C)和(D)的1或2個取代基取代的苯基
(C)氰基和二甲氨基；和
(D)氯甲基、3-氯丙氧基、3-羥基丙氧基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基和2-嗎啉代乙氧基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自緊接著上文定義的R1中的(B)時，R4上的取代基選自緊接著上文的(C)。
本發明進一步更優選的化合物為其中R3為甲基或氯的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽；p為0；q為0；m為1或2；R1為甲氧基且R4為被3-羥丙基丙氧基取代基取代的苯基，或R1為2-甲氧基乙氧基或2-(咪唑-1-基)乙氧基且R4為被一個氰基或二甲氨基取代基取代的苯基。
本發明特別優選的化合物包括，如N-{5-[4-(3-羥基丙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺、N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺、N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺和N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲醯氨基)苯基]-4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲醯胺；或其可藥用鹽。
另一方面，本發明提供了一組式Ⅰ新化合物，其中(R1)m表示位於3-和/或4-位的鹼性取代基且R4為在3-和/或4-位也帶有鹼性取代基的苯基。這組化合物在下文描述的PBMC和人全血試驗之一或二者中具有改進的TNFα抑制效力。
本發明這一方面的特定新化合物為式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中m為1，R1基團選自下文(B)定義的取代基且R1基團位於3-或4-位，或m為2，至少一個R1基團選自下文(B)定義的取代基且一個R1基團可選自下文(A)定義的取代基，可以相同或不同的R1基團位於3-或4-位；
(A)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；p為0；R3為甲基；q為0；和R4為被選自下文(D)定義的取代基中的一個取代基取代的苯基且位於3-或4-位，或R4為被2個取代基取代的苯基，其中至少一個取代基選自下文(D)定義的取代基，一個取代基任意地選自下文(C)定義的取代基，這些取代基可相同或不同，位於3-或4-位
(C)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自上文(B)時，R4上的取代基選自上文(C)。
本發明這一方面的進一步特定新化合物為式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中m為1，R1基團選自下文(B)定義的取代基且R1位於3-或4-位，或m為2或3，至少一個R1基團選自下文(B)定義的取代基且位於3-或4-位上，其它可相同或不同的R1基團選自下文定義的(A)或(B)中的取代基
(A)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p為0；R3為甲基；q為0；和R4為被選自下文(C1)、(C2)或(D)定義的取代基中的1、2或3個相同或不同的取代基取代的苯基，條件是一個取代基選自下文(C2)或(D)定義的取代基且位於3-或4-位
(C1)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
(C2)氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。
本發明這一方面優選的新化合物為式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中m為1，R1基團選自下文(B)定義的取代基且R1基團位於3-或4-位，或m為2或3，至少一個R1基團選自下文(B)定義的取代基且位於3-或4-位上，一個R1基團可選自下文(A)定義的取代基，可相同或不同的R1基團位於3-或4-位
(A)羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；p為0；R3為甲基；q為0；和R4為3-位被選自二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基的取代基取代的苯基。
本發明這一方面進一步優選的新化合物為式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中m為1，R1基團選自下文(B)定義的取代基且R1基團位於3-或4-位，或m為2或3，至少一個R1基團選自下文(B)定義的取代基且位於3-或4-位上，其它R1基團可選自下文(A)或(B)定義的取代基
(A)羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p為0；R3為甲基；q為0；和R4為3-位被選自二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的取代基取代的苯基，該苯基可任意地被另外選自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
本發明這一方面進一步更優選的化合物為式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中R3為甲基；p為0；q為0；(R1)m為4-二甲氨基甲基、3-(2-二乙氨基乙氧基)、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)或3-(哌啶-4-基氧基)；和R4為3-嗎啉代苯基。
本發明這一方面進一步更優選的化合物為式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中R3為甲基；p為0；q為0；(R1)m為4-二乙氨基甲基、3-(2-二乙氨基乙氧基)、3-(2-二異丙氨基乙氧基)、3-(3-二乙氨基丙氧基)、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、3-(2-哌啶子基乙氧基)、3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]、4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、4-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-甲氧基-3-(2-二乙氨基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-二乙氨基丙氧基)、4-甲氧基-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、4-(2-吡啶基甲氧基)、4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)、3-哌啶-4-基氧基、4-哌啶-4-基氧基、3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)和3-吡咯烷-3-基氧基；和R4為3-吡咯烷-1-基苯基、3-哌啶子基苯基、3-嗎啉代苯基、3-氟-5-嗎啉代苯基或3-嗎啉代-5-三氟甲基苯基。
本發明這一方面特別優選的化合物包括，例如N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-吡咯烷-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(2-二乙氨基乙氧基)苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醯胺，和N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺；或其可藥用鹽。
本發明這一方面進一步特別優選的化合物包括，例如N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-(2-吡啶基甲氧基)苯甲醯胺N-[5-(3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺和N-[5-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺；或其可藥用鹽。
式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽或其體內可裂解酯可通過應用於製備相關化合物的公知方法製得。適宜的方法參見如下述文獻所述的方法J.Med.Chem.,1996,39,3343-3356。當將其應用於製備式Ⅰ新醯胺衍生物時，該方法提供了本發明的另外特徵，這可通過下述有代表性的方法說明，除非另外說明，其中的變量R1、R2、R3、R4、m、p和q具有上文定義的任何含義。必要的起始原料可由有機化學的標準方法獲得。這些起始原料的製備在接著的實施例中與下述有代表性的方法一起描述。另外，必要的起始原料也可通過所述的類似方法獲得，該類似方法屬於有機化學工作者的普通技術範疇。(a)式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯可通過下述方法製備在生成醯胺鍵的標準條件下，將式Ⅱ苯胺，
與式Ⅲ酸或其活性衍生物反應，
其中可變基團如上文定義，如果需要的話，則可對任何官能團進行保護，以及(ⅰ)除去任何保護基團；(ⅱ)任意地形成可藥用鹽或體內可裂解酯。
適宜的式Ⅲ酸的活性衍生物為如醯基滷，如通過酸與無機醯氯反應形成的醯氯，如亞硫醯氯；混合酸酐，如通過酸與氯甲酸酯(如氯甲酸異丁酯)反應形成的酸酐；活性酯，如通過酸與酚(五氟苯酚)或醇(如N-氰基苯並三唑)反應形成的酯，所述酯如三氟乙酸五氟苯基酯；醯基疊氮化物，如通過酸與疊氮化物反應形成的疊氮化物，如二苯基磷醯基疊氮化物；醯基氰化物，如通過酸與氰化物形成的氰化物，如二乙基磷醯基氰化物；或酸與碳化二亞胺的反應產物，如二環己基碳化二亞胺。
反應優選地在存在適當鹼的條件下進行，所述鹼如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或有機金屬鹼，例如烷基鋰(如正丁基鋰)或二烷氨基鋰(如二異丙基胺化鋰)或有機胺(如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)。反應也可優選地在適當惰性溶劑或稀料(如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亞碸或丙酮)中於如-78℃至150℃的溫度範圍(可方便地在接近環境溫度下)內進行。
典型地，碳化二亞胺偶合劑可在存在有機溶劑(優選無水極性非質子有機溶劑)的條件下，於非極端溫度(如-10至40℃，典型地於大約20℃的環境溫度)下使用。
保護基團一般可選自文獻中描述或本領域技術人員公知的適用於所討論的基團保護的任何基團，該保護基團可通過常規方法引入。保護基團可通過文獻中描述或本領域技術人員公知的適用於去除所討論的保護基團的方法去除，這類方法可選擇成能夠在對該分子的別處影響最小的條件下有效地去除保護基團。
為了簡便起見，保護基團給出如下，其中這裡所述的「低級」(如低級烷基)是指所使用的基團優選地含有1-4個碳原子。人們應當可以理解，這些實例是非窮盡的。去除保護基團方法的特例給出如下，它們也是非窮盡的。沒有特別提到的保護基團的使用和脫保護的方法當然也在本發明的範圍內。
羧基保護基團可以是成酯脂族或芳基脂族醇或成酯矽烷醇(所述醇或矽烷醇優選地包含1-20個碳原子)。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈C1-12烷基基團(如異丙基、叔丁基)；低級烷氧基低級烷基基團(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)；低級脂族醯氧基低級烷基基團(如乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、戊醯氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基基團(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基基團(如苄基、p-甲氧基苄基、o-硝基苄基、p-硝基苄基、二苯甲基和2-苯並[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲矽烷基基團(如三甲基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基)；三(低級烷基)甲矽烷基低級烷基基團(如三甲基甲矽烷基乙基)；以及C2-6鏈烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適用於去除羧基保護基團的方法包括如酸-、鹼-、金屬-或酶-催化水解。
羥基保護基團的實例包括低級烷基基團(如叔丁基)，低級鏈烯基基團(如烯丙基)；低級烷醯基基團(如乙醯基)；低級烷氧基羰基基團(如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基基團(如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基基團(如苯甲醯氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、o-硝基苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基)；三低級烷基甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基)和芳基低級烷基基團(如苄基)。
氨基保護基團的實例包括甲醯基，芳烷基(如苄基和取代苄基、p-甲氧基苄基、硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-p-茴香基甲基和呋喃基甲基基團；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基基團(如苄氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、o-硝基苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基)；亞烷基(如亞甲基)；亞苄基和取代亞苄基。
適用於去除羥基和氨基保護基團的方法包括例如，對於如p-硝基苄氧基羰基，可採用酸-、鹼-、金屬-或酶-催化水解；對於如苄基，可採用氫化反應；以及對於如o-硝基苄氧基羰基，可採用光解作用。
對於反應條件和試劑的一般性知識，讀者可參見Advanced OrganicChemistry,4th Edition,by Jerry March,published by John Wiley& Sons,1992。對於保護基團的一般性知識，讀者可參見ProtectiveGroups in Organic Synthrsis,2nd Edition,by Green et al.,publishedby John Wiley & Sons。
式Ⅱ苯胺可通過還原相應的式Ⅳ硝基化合物製得
典型的反應條件包括在存在催化劑(如Pd/C)和有機溶劑(優選極性質子溶劑)條件下使用甲酸銨，優選在加熱(如加熱至大約60℃)下進行。如果需要的話，任何官能團均可以被保護和脫保護。
式Ⅳ化合物可在適當的生成醯胺鍵的條件下，將式Ⅴ酸或其活性衍生物，
與式Ⅵ苯胺反應製得，
典型的反應條件包括如在環境溫度下，於有機溶劑中，利用滷代試劑(如草醯氯)處理，活化式Ⅴ羧基基團，生成醯基滷，然後將活化的化合物與式Ⅵ苯胺反應。如果需要的話，任何官能團均可以被保護和脫保護。(b)式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯可通過下述方法製備在生成醯胺鍵的標準條件下，將上文定義的式Ⅴ酸或其活性衍生物，
與式Ⅶ苯胺反應，
其中可變基團如上文定義，如果需要的話，則可對任何官能團進行保護，以及(ⅰ)除去任何保護基團；(ⅱ)任意地形成可藥用鹽或體內可裂解酯。
式Ⅶ苯胺可利用如上文描述或實施例說明的常規方法，還原相應的硝基化合物而製得。(c)其中R1或R4上的取代基為C1-6烷氧基或取代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基或取代C1-6烷氨基或雜環氧基的式Ⅰ化合物可在存在適當如上文定義的鹼的條件下，方便地烷基化其中R1或R4上的取代基為羥基、巰基或氨基的式Ⅰ醯胺衍生物而製得。
該反應優選地在存在適當惰性溶劑或稀料的條件下進行，所述溶劑或稀料例如滷代溶劑，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，如四氫呋喃或1,4-二噁烷；芳族溶劑，如甲苯；或偶極非質子溶劑，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞碸。反應可方便地在如10至150℃溫度範圍內進行，優選20至80℃。
例如，適當的烷基化試劑為本領域公知的用於在上文定義的適當鹼存在下將羥基烷基化成烷氧基或取代烷氧基或將巰基烷基化成烷硫基或將氨基烷基化成烷氨基或取代烷氨基或將羥基烷基化成雜環基氧基的任何試劑，例如烷基或取代烷基滷或雜環基滷，如C1-6烷基氯、溴或碘或取代C1-6烷基氯、溴或碘，或雜環基氯、溴或碘。(d)其中R1或R4上的取代基為C1-6烷醯氨基或取代C2-6烷醯氨基的式Ⅰ化合物可通過醯化其中R1或R4上的取代基為氨基的式Ⅰ化合物而製得。
例如，適當的醯化試劑為本領域公知的用於在上文定義的適當鹼存在下方便地將氨基醯化成醯氨基的任何試劑，所述醯化試劑例如醯基滷，如C1-6烷醯基氯或溴；烷醇酸酐或混合酸酐，如C1-6烷醇酸酐(如乙酸酐)或通過烷醇酸和C1-6烷氧基羰基滷在上文定義的適當鹼存在下反應形成的混合酸酐，如C1-6烷氧基羰基氯。一般地，醯化反應可在上文定義的適當惰性溶劑或稀料中，於如-30至120℃溫度範圍(方便地在接近環境溫度)下進行。(e)其中R1或R4上的取代基為C1-6烷磺醯基氨基的式Ⅰ化合物可通過將其中R1或R4上的取代基為氨基的式Ⅰ化合物與C1-6烷磺酸或其活性衍生物反應製得。
適當的C1-6烷磺酸衍生物為如烷磺醯基滷，如通過磺酸與無機醯氯(如硫醯氯)反應形成的烷磺醯基氯。該反應可優選地在上文定義的適當鹼(特別是吡啶)存在下於上文定義的適當惰性溶劑或稀料(特別是二氯甲烷)中進行。(f)其中R1或R4上的取代基為羧基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷-羧基-C1-6烷氨基或羧基-C2-6烷醯氨基的式Ⅰ化合物可通過裂解其中R1或R4上的取代基為C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基所式Ⅰ化合物而製得。
裂解反應可方便地通過本領域公知的許多方法中的任何一種(如轉變作用)進行。反應可通過如在酸性或鹼性條件下水解而進行。適當的鹼為如鹼金屬、鹼土金屬或銨的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨。反應優選地在存在水或適當溶劑或稀料(如甲醇或乙醇)下進行。反應可方便地在10至150℃的溫度範圍下進行，優選接近環境溫度。(g)其中R1或R4上的取代基為氨基-C1-6烷基、雜環基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、取代C2-6烷氨基-C1-6烷基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基的式Ⅰ化合物可通過將其中R1或R4上的取代基為式-C1-6亞烷基-Z(其中Z為可置換的基團)的式Ⅰ化合物與適當的胺或雜環基化合物反應製得。
適當的可置換基團Z為如滷素基團，例如氟、氯或溴；C1-6烷磺醯氧基基團，如甲磺醯氧基；或芳基磺醯氧基基團，如4-甲苯磺醯氧基。
反應可方便地在上文定義的適當鹼和上文定義的適當惰性溶劑或稀料存在下進行。反應可方便地在10至150℃溫度範圍下進行，優選接近50℃。(h)其中R1或R4上的取代基為氨基、雜環基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、取代C1-6烷氨基、取代N-C1-6烷基-C1-6烷氨基、取代C2-6烷氨基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基的式Ⅰ化合物可通過將其中R1或R4上的取代基為上文定義的可置換基團Z的式Ⅰ化合物與適當的胺或雜環基化合物反應製得。
反應可方便地在上文定義的適當鹼和上文定義的適當惰性溶劑或稀料存在下進行。反應可方便地在25至250℃溫度範圍下進行，優選接近150℃。(i)其中R1或R4上的取代基為N-C1-6烷基-C1-6烷磺醯氨基的式Ⅰ化合物可方便地通過在存在上文定義的適當鹼的條件下烷基化其中R1或R4上的取代基為C1-6烷磺醯氨基的式Ⅰ醯胺衍生物而製得。
反應可方便地在上文定義的適當惰性稀料或載體存在下進行，反應溫度可為10至150℃，優選接近環境溫度。(j)其中R1或R4上的取代基為羥基-雜環基-C1-6烷氧基基團(如2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)、羥基-C1-6烷氨基-C2-6烷氧基基團(如2-羥基-3-甲氨基丙氧基)或羥基-二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷氧基基團(如3-二甲氨基-2-羥基丙氧基或3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羥基丙氧基)的式Ⅰ化合物可通過將其中R1或R4上的取代基為環氧基-取代C1-6烷氧基基團的式Ⅰ化合物與雜環基化合物或適當的胺反應製得。
反應可方便地在上文定義的適當惰性稀料或載體存在下進行，反應溫度可為10至150℃，優選接近環境溫度。(k)其中R1、R2或R4上的取代基為氨基基團的式Ⅰ化合物可通過還原其中R1、R2或R4上的取代基為硝基的式Ⅰ化合物製得。
典型的反應條件包括在存在催化劑的條件下使用甲酸銨或氫氣氣體，所述催化劑如金屬催化劑，例如Pd/C。另外，溶解金屬的還原反應可通過如在存在酸的條件下使用鐵進行，所述酸如無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸。反應可方便地在存在有機溶劑(優選極性質子溶劑)下進行，優選在加熱(如大約60℃)下進行。如果需要的話，可對任何官能團進行保護和脫保護。
下列生物鑑定和實施例被用來說明本發明。生物鑑定
下列鑑定用來測定本發明化合物的p38激酶-抑制、TNF-抑制和治療關節炎效果。體外酶測定
測定本發明化合物抑制酶p38激酶的能力。測定試驗化合物對酶的各種p38α和p38β異構重整的活性。
利用與J.Han et al.,Journal of Biological Chemistry,1996,271,2886-2891中公開的類似方法，從圖像克隆45578(Genomics,1996,33,151)分離人體重組體MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)，將其在pGEX媒介動物中用於製備GST融合蛋白質形式的蛋白質。通過文獻(Han et al.,Biochemica et Biophysica Acta,1995,1265,224-227和Y.Jiang,et al.,Journal of Biological Chemistry,1996,271,17920-17926)中描述的類似方法，利用指定為人體p38α和p38β基因5』和3』端的寡核苷酸，分別通過人體淋巴樣幹細胞cDNA(GenBank Accession Number G1416)和人體甲胎腦cDNA[利用Gibco標記cDNA合成器，由mRNA(Clontech,Catalogue no.6525-1)合成]的PCR放大，分離出p38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
兩種p38蛋白質異構重整均以PET載體中的e coli表達。人體重組體p38α和p38β異構重整以5』c-myc,6His標記蛋白質形式生成。MKK6和p38蛋白質均利用標準方法純化GST MKK6通過利用穀胱甘肽瓊脂糖柱純化，p38蛋白質通過利用鎳螯合物柱純化。
p38酶在使用前通過利用MKK6在30℃下孵育3小時活化。未活化的coli-表達MKK￥保留的活性足以完全活化兩種p38異構重整。活化孵育包含p38α(10μl,10mg/ml)和p38β(10μl,5mg/ml)以及MKK6(10μl,1mg/ml)、「激酶緩衝液」[100μl,pH 7.4緩衝液，該緩衝液包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原釩酸鈉(0.1mM)和β-巰乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl,50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)。這就產生足夠的活化p38用於3個微滴定板。
試驗化合物溶解在DMSO中。將於「激酶緩衝液」中的10μl 1∶10稀釋樣品加到微滴定板的孔中。對於單劑量測試，化合物以30μM加入。在加入「標記ATP」[30μl；包含50μM ATP、0.1μCi33P ATP(AmershamInternational cat.no.BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]之後，加入「激酶測定混合物」[30μl；包含Myelin鹼性蛋白質(Gibco BRL cat.no.1322B-010；1ml,3.33mg/ml水溶液)、活化p38酶(50μl)和「激酶緩衝液」(2ml)]。在輕微攪拌條件下，微滴定板在室溫下孵育。包含p38α的滴定板孵育90分鐘，包含p38β的滴定板孵育45分鐘。通過加入50μl 20％三氯乙酸(TCA)，使孵育停止。通過p38激酶磷醯化沉澱的蛋白質，測定試驗化合物抑制這種磷醯化用作的能力。利用Canberra Packard Unifilter過濾滴定板，利用2％TCA洗滌，乾燥過夜，在Top Count閃爍計數器上計數。
起初以單劑量測試試驗化合物，再測試活性化合物，從而測定IC50值。基於體外細胞的測定(ⅰ)PBMC
利用人周圍血單核細胞測定本發明化合物抑制TNFα生成的能力，所述人周圍血單核細胞在由脂多糖刺激時可合成和分泌TNFα。
周圍血單核細胞(PBMC)是通過密度離心(LymphoprepTM；Nycomed)，從肝素化(10單位/ml肝素)人血中分離出來的。將單核細胞再懸浮在培養基[RPMI 1640培養物(Gibco)，該培養物補充有50單位/ml青黴素、50μg/ml鏈黴素、2mM谷醯胺和1％熱滅活人AB血清(Sigma H-1513)]中。將化合物溶解在DMSO，濃度為50mM，在培養基中稀釋1∶100，接著在含1％DMSO的培養基中製備系列稀釋物。在增溼(5％CO2/95％空氣)恆溫箱(Falcon 3072；96孔平底組織培養板)中，在37℃下，利用20μl改變濃度的試驗化合物(一式三份培養基)或μl包含1％DMSO的培養基(對照孔)孵育PBMCs(160μl培養基中包含2.4×105細胞)。將溶解在培養基中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111:B4(Sigma L-4130)，最終濃度為10μg/ml]加入到適當的孔中。將20μl培養基加入到「只有培養基」的對照孔中。每個96孔板中包含六個「只有LPS」和四個「只有培養基」的對照組。在每個試驗中，改變公知TNFα抑制劑的濃度，也就是PDE型Ⅳ酶抑制劑(參見如Semmler,J.Wachtel.Hand Endres,S.,Int.J.Immunopharmac.(1993),15(3),409-413)或proTNFα轉化酶抑制劑(參見如McGeehan,G.M.et al.,Nature(1994)370,558-561)。在從每個孔中去除100μl上清液並存放在-70℃(96孔圓底板；Corning 25850)下之後，將板在37℃下孵育7小時(增溼恆溫箱)。利用人TNFαELISA(參見WO92/10190和CurrentProtocols in Molecular Biology,vol 2,by Frederick M.Ausbel etal.,John Wiley & Sons Inc.)，測定每個樣品的TNFα水平。
抑制％=[(只有LPS-只有培養基)-(測試濃度-只有培養基)]/
(只有LPS-只有培養基)×100(ⅱ)人全血
本發明化合物抑制TNFα的能力也可在人全血測定中測定。當利用LPS刺激時，人全血可分泌TNFα。血的這種性能構成了測定的基礎，該測定是在PBMC試驗中顯示活性的化合物的第二種試驗，
從自願者身上取出肝素化(10單位/ml)人血。將160μl全血加入到96孔圓底板(Corning 25850)中。溶解化合物並順序地在RPMI 1640培養基(Gibco)中稀釋，如上文細述，所述RPMI 1640培養基補充有50單位/ml青黴素、50μg/ml鏈黴素和2mM谷醯胺。將補充有抗生素和谷醯胺的20μl RPMI 1640培養基加入到對照孔中。在加入20μl LPS(最終濃度為10μg/ml)之前，將該板在37℃(增溼恆溫箱)下孵育30分鐘。將RPMI 1640培養基加入到對照孔中。每個板中包含六個「只有LPS」和四個「只有培養基」的對照組。在每個試驗中均包含了公知的合成/分泌抑制劑。在37℃(增溼恆溫箱)下，將板孵育6小時。離心(2000rpm,10分鐘)該板，除去100μl血漿並存放在-70℃(Corning25850板)下。通過ELISA(參見WO92/10190和Current Protocols inMolecular Biology,vol 2,by Frederick M.Ausbel et al.,John Wiley&Sons Inc.)，測定TNFα水平。ELISA中使用的成對抗體是從R&D System(catalogue nos.MAB610 anti-human TNF αcoating antibody,BAF210biotinylated anti-human TNFαdetect antibody)得到的。體外/體內測定
在大鼠或小鼠中測定本發明化合物作為體外TNFα抑制劑的能力。簡單地，通過適當的給藥路線，如經口(p.o.)、腹膜內(i.p.)或皮下(s.c.)，將一組雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)服用化合物(6隻大鼠)或藥物載體(10隻大鼠)。9分鐘後升高CO2的濃度處死大鼠，通過尾部靜脈取血，製成5單位肝素鈉/ml血。將血樣立即放置在冰上，在4℃下利用2000rpm離心10分鐘，收集的血漿在-20℃下冷凍，用於接著的測定(對由LPS-刺激人血產生的TNFα的作用)。融化大鼠血漿，將175μl每份樣品加入到96孔圓底板(Corning 25850)上的一組格式化結構中。然後向各個孔中加入50μl肝素人血並混合，該板在37℃(恆溫箱)下孵育30分鐘。向孔中加入LPS(25μl；最終濃度為10μg/ml)，再繼續孵育5.5小時。利用25μl只含培養基的培養基孵育對照孔。然後在2000rpm下離心該板，將200μl上清液轉移至96孔板中並在-20℃下冷凍，用於在ELISA之後分析TNF濃度。
通過專用軟體對各個化合物/劑量進行數據分析計算TNFα抑制％=[平均TNFα(對照組)-平均TNF α(測試組)]/[平均TNF
α(對照組)]×100
另外，在上述方法中了利用小鼠代替大鼠。作為抗關節炎藥的測試
化合物作為抗關節炎藥的活性的測試如下。Trentham等人[1]指出，酸溶解天然Ⅱ型膠原蛋白在大鼠中具有產生關節炎作用。現在人們知道，由膠原蛋白誘導的關節炎(CIA)或類似疾病可在小鼠和靈長目動物中誘導。最近的研究也表明，抗-TNF單核抗體[2]和TNF受體-IgG聯合蛋白[3]能夠改善移植生長的CIA，這就表明TNF在CIA病理中起著主要的作用。另有報導，在最近的類風溼關節炎臨床試驗中可顯著有效地抵抗TNF單核抗體，這也表明TNF在慢性炎症性疾病中起著重要的作用。由此，正如參考文獻2和3中描述的DAB/1小鼠中的CIA可以是用於說明化合物抗關節炎活性的第三模型。參見參考文獻4。1.Trentham,D.E.et al.,(1977)J.Exp.Med.,146,857.2.Willams,R.O.et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci., 89,9784.3.Willams,R.O.et al.,(1995)Immunology,84,433.4.Badger,M.B.et al.,(1996)The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,279,1453-1461.
正如所預期，式Ⅰ化合物的藥物性能隨著結構改變而變化，一般地，在濃度高達50μM的PBMC測試中，式Ⅰ化合物能夠抑制30％。在本發明試驗化合物有效劑量範圍內，沒有觀察到生理不適毒性。N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺[實施例8]對p38α的IC50大約為0.1μM；在PBMC中的IC50大約為3μM；以及N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醯胺[實施例7，化合物No.19]對p38α的IC50大約為0.1μM；在PBMC中的IC50大約為1μM；在人全血試驗中的IC50大約為6μM。
另外方面，本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含上文定義的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽或可體內裂解酯以及可藥用稀釋劑或載體。
本發明組合物可以是適於經口使用的劑型(如片劑，錠劑，硬或軟膠囊，水合或油性懸浮液、乳液，可分散粉劑或顆粒劑，糖漿或酏劑)、適於局部使用的劑型(如膏劑，油劑，凝膠，或水合或油性溶液或懸浮液)、適於吸入給藥的劑型(如細磨粉末或液體氣霧劑)、適於吹入給藥的劑型(如細磨粉末)或適於非腸道給藥的劑型(如無菌水合或油性溶液，適於靜內、皮下、肌內給藥；或栓劑，適於直腸給藥)。
本發明組合物可利用本領域公知的常規藥物賦形劑，通過常規的方法製備。由此，用於經口使用的組合物可包含如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑結合生成單個劑量形式的活性成分的量可有必要地根據受治療主體及特殊給藥路線而變化。例如，治療人的經口給藥的製劑一般可包含如與適量賦形劑結合的0.5g至0.5g活性劑，所述賦形劑含量可在組合物總重量大約5至大約98％之間變化。
根據公知的醫學原理，本發明式Ⅰ化合物用於治療或預防目的的劑量大小實質上取決於疾病的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥路線。
在將式Ⅰ化合物用於治療或預防目的時，給藥的日劑量範圍一般為0.5mg至75mg/kg體重，可分次服用。一般地，如果採用非腸道給藥路線，則可服用低劑量。由此例如，對於靜內給藥，一般使用的劑量範圍為0.5mg至30mg/kg體重。類似地，對於吸入給藥，所使用的劑量範圍為0.5mg至25mg/kg體重。但優選經口給藥，特別是以片劑形式給藥。典型地，單位劑型含有大約1mg至500mg本發明化合物。
另一方面，本發明提供了將上文定義的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於通過治療處理人體或動物體的方法。
另一方面，本發明提供了上文定義的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療由細胞活素引起的醫學疾病。
另一方面，本發明提供了治療由細胞活素引起的醫學疾病的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病。
另一方面，本發明提供了治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療由TNF引起的疾病。
另一方面，本發明提供了治療由TNF引起的疾病的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8。
另一方面，本發明提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於抑制TNF。
另一方面，本發明提供了抑制TNF的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療由p38激酶引起的疾病。
另一方面，本發明提供了治療由p38激酶引起的疾病的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於產生p38激酶抑制作用。
另一方面，本發明提供了提供p38激酶抑制作用的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
另一方面，本發明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療類風溼關節炎、哮喘、應急性腸疾病、多發性硬化症、AIDS、膿毒性休克、充血性心衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬。
另一方面，本發明提供了治療類風溼關節炎、哮喘、應急性腸疾病、多發性硬化症、AIDS、膿毒性體克、充血性心衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的方法，該方法包括對熱血動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯。
本發明化合物可與用於治療疾病的其它藥物和治療方法一起使用，所述藥物和治療方法對抑制細胞活素(特另是TNF和IL-1)有利。例如，本發明式Ⅰ化合物可與用於治療本說明書上文所述的類風溼關節炎、哮喘、應急性腸疾病、多發性硬化症、AIDS、膿毒性休克、充血性心衰竭、缺血性心臟病、牛皮癬及其它疾病的藥物和治療方法一起使用。
例如，鑑於其抑制細胞活素的能力，式Ⅰ化合物可用於治療某些炎症性和非炎症性疾病，這類疾病目前是利用環氧酶抑制非甾類抗炎藥物(NSAID)治療，這類藥物如消炎痛、酮咯酸、乙醯水楊酸、布洛芬、舒林酸、託美丁和吡氧噻嗪。式Ⅰ化合物與NSAID共同給藥可導致需要產生治療作用的後者的劑量降低。由此似乎可降低NSAID的副作用，如腸胃反應。因此，本發明的另一特徵在於提供了與環氧酶抑制非甾類抗炎劑結合的藥物組合物，該藥物組合物包含式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可裂解酯以及可藥用鹽稀釋劑或載體。
本發明化合物還可與5-脂氧合酶抑制劑類抗炎劑一起使用。
在治療如類風溼關節炎類疾病方面，式Ⅰ化合物也可與抗關節炎藥一起使用，所述抗關節炎藥如金、氨甲喋呤、類固醇和青黴素胺；在治療骨關節炎中可與類固醇一起使用。
在降解性疾病(如骨關節炎)方面，本發明化合物也可與軟骨保護劑、抗降解劑和/或修補劑一起使用，所述軟骨保護劑、抗降解劑和/或修補劑如雙醋瑞因、玻璃糖醛酸製劑(如Hyalan、Rumalon、Arteparon)及葡萄糖胺鹽(如Antril)。
在治療哮喘方面，式Ⅰ化合物可與抗哮喘劑一起使用，所述抗哮喘劑如支氣管擴張藥和白三烯拮抗劑。
如果是固定劑量的劑型，這類組合製品可在這裡描述的劑量範圍內使用本發明化合物，以及在所承認的劑量範圍內使用其它藥物活性劑。當組合製劑不適當時，可採用連續使用。
儘管式Ⅰ化合物主要用作熱血動物(包括人)的治療劑，但本發明化合物也可根據需要起著抑制細胞活素的作用。由此，這些化合物可用作用於研製新的生物試驗及尋找新藥物製劑的藥物標準。
本發明將通過下列非限定性實施例加以說明，除非另外說明，其中
(ⅰ)除非另外說明，操作在環境溫度(即17至25℃範圍)下，於惰性氣體(如氬氣)氣氛下進行；
(ⅱ)蒸發通過真空旋轉蒸發進行，收集步驟在通過過濾分離殘留固體後進行；
(ⅲ)(快速)柱色譜和中壓液相色譜(MPLC)可在從E.Merck,Darmstadt,Germany得到的Merck Kieselgel矽膠(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相矽膠上進行；高壓液相色譜(HPLC)可在C18反相矽膠上進行，例如在Dynamax C-18 60_製備反相柱上進行；
(ⅳ)收率僅僅是為了說明，而不必是可能獲得的最大值；
(ⅴ)一般地，式Ⅰ最終產物具有滿意的微量分析值，它們的結構可通過核磁共振(NMR)和/或質譜技術確定；利用Platform光譜儀可得到快速原子轟擊(FAB)質譜數據，而且如果適當的話，可得到其正離子數據和負離子數據；NMR化學位移值可在δ-標度上測定[利用在場強為300MHz下工作的Varian Gemini 2000光譜儀或者利用在場強為250MHz下工作的Bruker AM250光譜儀測定質子磁共振光譜]；採用了下列縮略語s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬峰；
(ⅵ)中間體一般不完全表徵，通過薄層色譜、HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析測定純度；
(ⅶ)熔點是未修正的，它可利用Mettler SP62自動熔點設備或油浴設備測定；式Ⅰ最終產物的熔點可在從常規有機溶劑結晶後測定，所述常規有機溶劑包括乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷，可以是單獨的溶劑，也可以是溶劑混合物；以及
(ⅷ)採用下列縮略語
DMAN,N-二甲基乙醯胺
DMFN,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
THF四氫呋喃實施例1N-[5-(3-甲磺醯氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將甲磺醯氯(0.25g)加入到N-[5-(3-氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.84g)、吡啶(0.5ml)和二氯甲烷(25ml)的攪拌混合物中，該混合物在環境溫度下攪拌48小時。利用2N鹽酸和水洗滌混合物，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙醚中研磨，在60℃下真空乾燥所得白色固體。由此得到標題化合物(0.85g),m.p.＞300℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),3.03(s,3H),3.82(s,6H),
7.06(d,1H),7.23(d,1H),7.4(br d,1H),7.47(t,1H),7.55(br m,2H),7.63(m,1H),7.66(br
d,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),9.73(br s,1H),9.91(br s,1H),10.24(br s,1H)；
質譜M-H-482.
用作起始原料的N-[5-(3-氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備
將3,4-二甲氧基苯甲醯氯(11.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到2-甲基-5-硝基苯胺(8.74g)、吡啶(18.6ml)和二氯甲烷(200ml)的攪拌混合物中，該混合物在環境溫度下攪拌18小時。利用2N鹽酸和水洗滌混合物，乾燥(MgSO4)並蒸發。在60℃下真空乾燥所得固體，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(15.9g),m.p.＞300℃；
NMR光譜(CDCl3)2.43(s,3H),3.94(m,6H),6.93(m,1H),7.38(m,2H),7.51
(m,1H),7.75(br s,1H),7.94(d,1H),8.89(br m,1H).
將10％Pd/C(4g)加入到所得物質的甲醇(1500ml)攪拌懸浮液中，混合物在氫氣氣體氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑，蒸發濾液。利用乙醚洗滌殘留物，在60℃下真空乾燥。由此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(11.3g),m.p.157-158℃；
NMR光譜(CDCl3)2.24(s,3H),3.64(br s,2H),3.95(m,6H),6.44
(m,1H),6.93(d,1H),6.98(d,1H),7.38(m,1H),7.54(m,2H),7.6(br s,1H).
利用該實施例涉及製備起始原料部分的第一段描述的類似方法，將所得物質與3-硝基苯甲醯氯反應。由此得到N-[2-甲基-5-(3-硝基苯甲醯氨基)苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺，m.p.232-233℃；
NMR光譜(CDCl3)2.19(s,3H),3.83(s,6H),7.07(d,1H),7.24(d,1H),7.61(m,3H),
7.83(t,2H),8.45(m,2H),8.79(d,1H),9.76(s,1H),10.55(br s,1H).
將10％Pd/C(0.13g)加入到所得物質(1.27g)的甲醇(150ml)攪拌懸浮液中，混合物在氫氣氣體氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑，蒸發濾液。利用乙醚(50ml)洗滌殘留物，在60℃下真空乾燥。由此得到N-[5-(3-氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(1.02g)，m.p.179-180℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.15(s,3H),
3.82(s,6H),5.25(s,2H),6.72(d,1H),7.05(br m,3H),7.1(t,1H),7.19(d,1H),7.52
(m,1H),7.55(d,1H),7.63(m,1H),7.79(d,1H),9.76(br s,1H),10.02(br s,1H).實施例2N-[5-(4-氯甲基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將4-(氯甲基)苯甲醯氯(0.73g)滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(1g)、三乙胺(0.98ml)和二氯甲烷(80ml)的攪拌混合物中，該混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入1N鹽酸溶液(10ml)，所得溶液在環境溫度下攪拌1小時。過濾所得白色固體，利用水和乙醚洗滌，在40℃下真空乾燥，得到標題化合物(1.35g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),3.82(s,6H),4.82(s,2H),7.06(d,1H),7.21(d,1H),
7.58(m,5H),7.81(s,1H),7.94(d,2H),9.76(s,1H),10.23(s,1H)；
質譜M+H+439.實施例3N-{5-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將草醯氯(2.13g)加入到4-(3-氯丙氧基)苯甲酸(3g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(150ml)的攪拌混合物中，混合物在環境溫度下攪拌3小時。蒸發溶劑。將殘留物溶解在二氯甲烷(80ml)中，滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(3.33g)、吡啶(3.77ml)和二氯甲烷(120ml)的攪拌混合物中。所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。依次利用2N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌混合物。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發。殘留物在乙醚中研磨，在60℃下乾燥所得白色固體，得到標題化合物(5.05g)，m.p.186-187℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(m,5H),3.8(t,2H),3.83(s,6H),4.17(t,2H),7.07
(m,3H),7.21(d,1H),7.55(m,1H),7.63(m,1H),7.8(d,1H)；7.95(d,2H),9.74(br s,1H),
10.05(br s,1H)；質譜M+H+483.實施例4N-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將N-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(0.13g)加入到N-[5-(4-羥基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.25g)、碳酸鉀(0.26g)和DMA(5ml)的攪拌混合物中，攪拌所得混合物並加熱至60℃1周。分離所得沉澱，利用水和乙醚洗滌，在60℃下乾燥。由此得到標題化合物(0.208g),m.p.165-166℃；
NMR光譜(DMSOd6)1.17(m,4H),2.17(s,3H),2.49(br m,4H),2.79(t,
2H),3.83(s,6H),4.13(t,2H),7.05(t,3H),7.2(d,1H),7.55(m,2H),7.625(m,1H),7.81(d,
1H)；7.94(d,2H),9.74(br s,1H),10.03(brs,1H)；質譜(M-H)-502.
用作起始原料的N-[5-(4-羥基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備
利用實施例1涉及製備起始原料部分第一段描述的類似方法，將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺與4-苄氧基苯甲醯氯反應，由此得到N-[5-(4-苄氧基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺，m.p.186-187℃；
NMR光譜(CDCl3)2.17(s,3H),3.83
(s,6H),5.18(s,2H),7.07(d,1H),7.13(d,2H),7.2(d,1H),7.37(m,3H),7.45(m,2H),7.55
(m,2H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),7.94(d,2H),9.74(br s,1H),10.04(br s,1H).
將10％Pd/C(0.5g)加入到N-[5-(4-苄氧基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(3.97g)的甲醇(500ml)攪拌懸浮液中，混合物在氫氣氣體氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，利用乙醚洗滌殘留物，在60℃下真空乾燥。由此得到所需的起始原料(2.93g),m.p.258-259℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H),3.83(s,6H),6.84(d,2H),7.05(d,1H),7.19
(d,1H),7.54(m,2H),7.65(d,1H),7.78(d,1H),7.84(d,2H),9.74(br s,1H),9.93(br s,1H).實施例5
利用實施例4描述的類似方法，將適當酚與適當烷基滷反應，得到表Ⅰ描述的化合物。
表Ⅰ
注釋a)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.96(t,6H),2.18(s,3H),2.53
(m,4H),2.76(t,2H),3.83(s,6H),4.08(t,2H),7.04(m,3H),7.2(d,1H),7.55(m,2H),
7.63(m,1H),7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.74(br s,1H),10.03(br s,1H)；質譜
M+H506.b)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.47(t,4H),2.7(t,
2H),3.56(t,4H),3.82(s,6H),4.15(t,2H),7.06(d,1H),7.13(m,1H),7.22(d,1H),
7.42(t,1H),7.51(d,1H),7.56(br m,3H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),9.75(br s,1H),
10.15(br s,1H)；質譜M+H520.
用作起始原料的N-[5-(3-羥基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備利用實施例1涉及製備起始原料部分第一段描述的類似方法，將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺與3-苄氧基苯甲醯氯反應，由此得到N-[5-(3-苄氧基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺,m.p.208-209℃；
NMR:(CDCl3)2.21(s,3H),3.83(s,6H),5.1 8(s,2H),7.06(d,1H),7.21(m,
2H),7.4(m,5H),7.55(m,3H),7.62(m,1H),7.8(d,1H),9.77(br s,1H),10.17(br s,
1H).利用實施例4涉及製備起始原料部分的第一段描述的類似方法，氫解裂化苄氧基基團。由此得到所需的起始原料，m.p.182-183℃；
NMR:(CDCl3)2.17(s,3H),3.83(s,6H),6.95(m,1H),7.06
(d,1H),7.22(d,1H),7.32(m,2H),7.36(d,1 H),7.55(m,2H),7.63(m,1 H),7.82(d,
1H),9.68(br s,2H),9.75(br s,1H),10.13(br s,1H).c)標準步驟應用如下
將嗎啉(0.27g)和碘化鈉(0.33g)依次加入到N-[5-(4-(3-氯苄氧基)苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.5g)的丙酮(15ml)攪拌溶液中，攪拌混合物並回流加熱1周。蒸發混合物，將殘留物分配在二氯甲烷和水之間。利用水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留固體在乙醚中研磨，在60℃下乾燥所得固體。由此得到N-{2-甲基-5-[4-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲醯氨基]苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.47g),m.p.148-149℃；
NMR(DMSOd6)1.87(m,2H),2.1 7(s,3H),2.38(br m,6H),3.55(br
m,4H),3.82(s,6H),4.07(t,2H),7.06(m,3H),7.2(d,1H),7.55(d,2H),7.63(m,1H),
7.8(d,1H),7.94(d,2H),9.76(br s,1H),10.04(br s,1H)；質譜M+H534.d)將酚與溴乙酸叔丁酯反應。產物數據如下m.p.193-194℃；
NMR(DMSOd6)1.43(s,9H),2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.74(s,
2H),7.01(d,2H),7.06(d,1H),7.21(d,1H),7.55(m,2H),7.62(m,1H),7.8(d,1H),
7.93(d,2H),9.75(br s,1H),10.06(br s,1H)；質譜M+H521.e)將酚與溴乙酸叔丁酯反應。產物數據如下m.p.182-183℃；
NMR(DMSOd6)1.43(s,9H),2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.75(s,
2H),7.06(d,2H),7.12(m,1H),7.23(d,1H),7.42(t,1H),7.44(br s,1H),7.58(br m,
1H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),9.77(br s,1H),10.17(br s,1H)；質譜M+H521.f)將反應物加熱至90℃18小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.23(m,2H),3.04(m,2H),3.24(m,2H),3.44(m,2H),
3.82(m,8H),3.92(m,2H),4.15(t,2H),7.06(d,1H),7.14(m,1H),7.22(m,1H),7.43
(t,1H),7.56(m,5H)；7.83(d,2H),9.79(br s,1H),10.3(br s,1H)；質譜M+H534.g)將酚與溴乙酸叔丁酯反應。產物數據如下m.p.156-157℃；
NMR(DMSOd6)1.43(s,1H),2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.89(s,
2H),7.06(d,1H),7.13(m,2H),7.24(d,1H),7.49(t,1H),7.3(m,2H),7.47(m,2H),
7.57(m,2H),7.63(m,1H),7.89(d,2H),9.76(br s,1H),10.39(br s,1 H)；質譜
M+H521.
用作起始原料的N-[5-(2-羥基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備
將草醯氯(1.34g)加入到2-苄氧基苯甲酸(2g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(60ml)的攪拌混合物中，所得溶液在環境溫度下攪拌3小時。蒸發溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷(15ml)中，將其滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(2.09g)、吡啶(2.36ml)和二氯甲烷(45ml)的攪拌混合物中。分離所得沉澱，依次利用二氯甲烷和乙醚洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到N-[5-(2-苄氧基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(2.62g),m.p.215-216℃；
NMR:(DMSOd6)2.13(s,3H),3.83(s,6H),5.24(s,2H),7.11(m,
3H),7.26(m,3H),7.52(m,4H),7.63(m,2H),7.71(m,1 H),7.86(t,2H),9.73(br s,
1H),10.13(d,1H)；質譜M+H497.將10％Pd/C(0.5g)加入到所得物質(2.44g)和甲醇(300ml)的攪拌混合物中，混合物在1大氣壓的氫氣氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑，蒸發濾液。所得固體在60℃下真空乾燥。由此得到所需的起始原料(1.85g)。
NMR:(DMSOd6)2.19(s,3H),3.82(s,6H),6.94(m,2H),7.06(d,1H),7.24(d,1H),
7.42(t,1H),7.47(m,1H),7.53(d,1H),7.62(m,2H),7.76(d,1H),7.96(m,1H),9.75
(br s,1H),10.35(br s,1H),11.83(br s,1H)；質譜M-H405.h)將酚與2-氯甲基吡啶反應，反應物加熱至60℃18小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),3.83
(s,6H),5.4(s,2H),7.08(d,1H),7.1(m,1H),7.23(d,1H),7.43(t,1H),7.3(m,2H),
7.47(m,2H),7.58(m,2H),7.64(m,1H),7.75(d,1H),7.81(m,2H),8.6(d,1H),9.78
(br s,1H),10.56(br s,1H)；質譜M+H498.i)將酚與2-氯甲基吡啶反應，反應物加熱至70℃18小時。產物數據如下m.p.185-186℃；
NMR(DMSOd6)
2.18(s,3H),3.82(s,6H),5.25(s,2H),7.05(d,1H),7.23(m,2H),7.34(m,1H),7.43(t,
1H),7.52(m,4H),7.62(m,2H),7.8(br s,1H),7.84(m,1H),8.57(d,1H),9.73(br s,
1H),10.17(br s,1H)；質譜M+H498.j)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.15(s,3H),3.83(s,6H),5.28
(s,4H),7.07(d,1H),7.49(m,14H),7.55(m,2H),8.4(d,1H),8.58(d,1H),9.75(br s,
1H),10.55(br s,1H)；質譜M+H605.
用作起始原料的N-[5-(2,3-二羥基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備
利用實施例1涉及製備起始原料部分第一段描述的類似方法，將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺與2,3-二苄氧基苯甲醯氯反應，由此得到N-[5-(2,3-苄氧基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺，m.p.166-167℃；
NMR:(DMSOd6)2.16(s,
3H),3.82(s,6H),5.1(s,2H),5.23(s,2H),7.05(d,1H),7.17(m,3H),7.36(m,7H),
7.52(d,2H),7.56(d,1H),7.63(m,1H),7.69(d,1H),9.75(br s,1H),10.46(br s,1H).
將10％Pd/C(0.5g)加入到所得物質(2.6g)的甲醇(300ml)溶液中，混合物在氫氣氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑，蒸發濾液。殘留物在乙醚中研磨。分離所得固體，在60℃下真空乾燥。由此得到所需的起始原料(1.68g),m.p.210-211℃；
NMR:(DMSOd6)2.19(s,3H),
3.84(s,6H),6.33(t,1H),6.75(d,1H),6.95(d,1H),7.06(d,1H),7.25(d,1H),7.47(m,
2H),7.58(d,1H),7.64(m,1H),9.77(br s,1H),10.38(br s,1H).實施例6N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(3-嗎啉代丙氧基)-苯甲醯胺
將4-(3-氯丙基)嗎啉(0.1g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基苯甲醯胺(0.195g)、碳酸鉀(0.21g)和DMA(5ml)的攪拌混合物中，混合物加熱至60℃36小時。將混合物注入到水(150ml)中，收集所得固體，利用水和乙醚洗滌。真空乾燥產物。由此得到標題化合物(0.203g)，為無色固體；
NMR光譜(DMSOd6)
1.88(m,2H),2.18(s,3H),2.36(t,4H),2.41(t,2H),2.96(s,6H),3.58(t,4H),4.08(t,2H),
6.9(m,1H),7.01(d,2H),7.19(m,3H),7.26(t,1H),7.58(d,1H),7.78(s,1H),7.98(d,2H),
9.72(s,1H),10.08(s,1H)；質譜M+H+517.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基苯甲醯胺可通過下述方法製備
將草醯氯(0.5ml)慢慢加入到4-乙醯氧基苯甲酸(1.09g)、二氯甲烷(30ml)和DMF(1滴)的攪拌混合物中，混合物在環境溫度下攪拌2小時。在15分鐘內加入2-甲基-5-硝基苯胺(0.76g)和吡啶(2ml)的二氯甲烷溶液中，再攪拌混合物2小時。利用5％乙酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物。乾燥(MgSO4)有機提取液並蒸發。由乙酸乙酯重結晶殘留物，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-乙醯氧基苯甲醯胺(0.8g),m.p.207-208℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.3(s,3H),7.31(d,2H),7.56(d,1H),8.02(m,3H),8.47(d,1H),
10.12(s,1H).
攪拌部分所得物質(0.5g)、甲酸銨(1g)、10％ Pd/C(0.25g)和甲醇(10ml)的混合物，在60℃下加熱2小時。冷卻反應混合物、過濾並蒸發濾液。殘留物在水中研磨。從水溶液中過濾粗產物並由甲醇結晶，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羥基苯甲醯胺(0.14g)，m.p.277-278℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.03(s,3H),4.85(s,2H),6.39(m,
1H),6.61(d,1H),6.85(m,3H),7.82(d,2H),9.3(s,1H),9.96(s,1H).
將4-二甲氨基吡啶(0.13g)加入到部分所得物質(0.085g)、3-二甲氨基苯甲酸(0.089g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.103g)、二氯甲烷(3ml)和DMF(0.5ml)的混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。蒸發混合物，通過矽膠柱色譜純化殘留物，依次利用50％、60％和70％乙酸乙酯/異己烷洗脫。由此得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基苯甲醯胺(0.017g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H),2.96(s,6H),6.80-6.95(m,3H),7.15-7.35(m,4H),
7.58(m,1H),7.79(d,1H),7.87(d,2H),9.62(s,1H),9.95(s,1H),10.1(s,1H).實施例7
利用實施例6描述的類似方法，將適當酚與適當烷基氯反應，得到表Ⅱ描述的化合物。
表Ⅱ
注釋a)產物數據如下m.p.114-116℃；
NMR(DMSOd6)1.88
(m,2H),2.18(s,3H),2.35(t,4H),2.41(t,2H),2.96(s,6H),3.55(t,4H),3.81(s,3H),
4.08(t,2H),6.91(m,1H),7.05(d,1H),7.18(m,3H),7.25(t,2H),7.58(m,3H),7.78
(d,1H),9.76(s,1H),10.07(br s,1H)；質譜M+H547.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基-3-甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備
將草醯氯(13.0ml)滴加到冷卻至0℃的3-二甲氨基苯甲酸(20.3g)和DMF(幾滴)的攪拌混合物中。允許將混合物溫熱至環境溫度，攪拌4小時。蒸發所得混合物，將殘留物溶解在二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)中，所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物依次利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。所得殘留物在乙酸乙酯和異己烷的混合物中研磨。過濾所得固體，由依次重結晶，得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-二甲氨基苯甲醯胺(6.1g)；
NMR:(DMSOd6)2.46(s,3H),2.95(s,6H),6.92
(d,1H),7.22(m,2H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,
1H)；質譜M+H300.
在重複先前反應之後，將樣品(8.25g)加入到甲酸銨(17.4g)和10％Pd/C(1g)的甲醇(250ml)懸浮液中。攪拌混合物並回流加熱4小時。允許冷卻混合物，然後過濾。蒸發濾液並將水加入到殘留物中。分離所得固體並依次利用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌。在40℃下真空乾燥固體，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(6.89g)；
NMR:(DMSOd6)2.0(s,3H),2.94(s,6H),4.78(s,2H),6.82(m,3H),7.07(s,1H),7.17
(m,2H),7.25(m,1H),9.74(s,1H)；質譜M+H270.
將3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醯氯(3.01g)的二氯甲烷(50ml)溶液加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(2.69g)的二氯甲烷(30ml)攪拌懸浮液中，反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。利用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥並蒸發。固體殘留物在乙醚中攪拌16小時，過濾並乾燥，得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醯胺(0.458g)；
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.96(s,6H),3.82(s,
3H),5.12(s,2H),6.9(m,1H),7.16(t,1H),7.21(d,2H),7.3(t,2H),7.4(m,5H),7.57
(m,3H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.18(s,1H).
在重複先前反應之後，將10％Pd/C(0.25g)加入到所得物質(2.55g)的乙醇(100ml)攪拌懸浮液中。在25℃、1大氣壓氫氣氣氛下攪拌混合物。在終止氫氣攝取之後，過濾分離催化劑，蒸發濾液。在甲醇中結晶殘留物，得到所需的苯酚起始原料(1.90g)；
NMR:(DMSOd6)2.18(s,3H),2.97(s,6H),3.82(s,
3H),6.82(d,1H),6.9(m,1H),7.17(m,3H),7.27(t,1H),7.5(m,1H),7.77(d,1H),
9.58(s,1H),9.62(s,1H),10.06(s,1H).b)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.62(m,4H),2.18(s,3H),2.56(t,4H),2.8(t,2H),2.96(s,6H),4.16(t,2H),6.91(m,1H),7.15(m,1H),7.21(m,3H),
7.3(t,2H),7.46(t,1H),7.50(s,1H),7.57(m,1H),7.78(d,1H),9.86(s,1H),10.08(s,
1H)；質譜M+H487.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯胺)-2-甲基苯基]-3-羥基苯甲醯胺可通過下述方法製備利用上文注釋a)描述的類似方法，將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺與3-苄氧基苯甲醯氯反應，得到中間體苄氧基化合物，將該中間體通過上文注釋a)描述的方法在10％Pd/C上氫化，得到苯酚起始原料，m.p.224-227℃；
NMR:(DMSOd6)2.18(s,3H),2.97(s,6H),6.9(m,1H),6.97(m,1H),7.2(m,3H),7.3
(m,3H),7.38(d,1H),7.48(m,1H),7.78(d,1H),9.7(br s,1H),9.79(s,1H),10.07(br
s,1H).c)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.46(t,4H),2.71
(t,2H),2.96(s,6H),3.57(t,4H),4.18(t,2H),6.9(m,1H),7.18(m,1H),7.21(m,3H),
7.28(t,1H),7.42(t,1H),7.58(m,3H),7.79(d,1H),9.82(s,1H),10.08(s,1H)；
質譜M+H503.d)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.42(t,4H),2.7(t,
2H),2.96(s,6H),3.58(t,4H),4.18(t,2H),6.9(m,1H),7.03(d,2H),7.20(m,3H),
7.27(t,1H),7.57(m,1H),7.78(d,1H),7.96(d,2H),9.71(s,1H),10.08(s,1H)；
質譜M+H503.e)產物數據如下
NMR.(DMSOd6)1.89(m,2H),2.18(s,3H),2.36
(t,4H),2.41(t,2H),2.96(s,6H),3.57(t,4H),4.07(t,2H),6.9(m,1H),7.16(m,1H),
7.2(m,3H),7.26(t,2H),7.4(t,1H),7.54(m,3H),7.79(d,1H),9.82(s,1H),10.08(s,
1H)；質譜M+H517.f)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.42(m,6H),2.7
(t,2H),2.96(s,6H),3.58(t,4H),3.81(s,3H),4.08(t,2H),6.88(m,1H),7.08(d,1H),
7.2(m,3H),7.27(t,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.77(s,1H),10.07(br s,1H)；
質譜M+H533.g)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.37(m,2H),1.42(m,4H),2.18
(s,1H),2.42(t,4H),2.62(t,2H),2.96(s,6H),3.82(s,3H),4.16(t,2H),6.91(m,1H),
7.05(d,1H),7.18(m,3H),7.26(t,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.72(s,1H),10.07
(s,1H)；質譜M+H531.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯胺)-2-甲基苯基]-3-羥基-4-甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備利用上文注釋a)描述的類似方法，將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺與3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醯氯反應，得到中間體苄氧基化合物，將該中間體通過上文注釋a)描述的方法在10％Pd/C上氫化，得到苯酚起始原料，m.p.136-138℃；
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.97(s,6H),3.82(s,3H),6.9(m,1H),
7.0(m,1H),7.18(m,3H),7.25(t,1H),7.40(d,1H),7.48(m,1H)7.57(m,1H),7.78(d,
1H),9.2(s,1H),9.62(s,1H),10.06(s,1H).h)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.64(t,4H),2.18(s,3H),2.52
(t,4H),2.8(t,2H),2.96(s,6H),3.81(s,3H),4.12(t,2H),6.9(m,1H),7.07(d,1H),
7.19(m,3H),7.26(t,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.73(s,1H),10.07(s,1H)；
質譜M+H517.i)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.9(m,2H),2.1 8(s,3H),2.37
(t,4H),2.42(t,2H),2.96(s,6H),3.57(t,4H),3.81(s,3H),4.07(t,2H),6.9(m,1H),
7.05(d,1H),7.20(m,3H),7.28(t,1H),7.56(m,2H),7.61(m,1H),7.78(d,1H),9.75
(s,1H),10.57(s,1H)；質譜M+H547.j)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.1 8(t,3H),2.43(t,4H),2.7(t,
2H),2.97(s,6H),3.57(t,4H),3.82(s,3H),4.17(t,2H),6.9(m,1H),7.06(d,1H),7.19
(m,3H),7.26(t,1H),7.61(m,3H),7.78(d,1H),9.78(s,1H),10.07(s,1H)；質譜
M+H533.k)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.1 8(s,3H),2.97(s,6H),5.26
(s,2H),6.9(m,1H),7.18(d,2H),7.2(m,3H),7.29(t,2H),7.35(m,1H),7.57(m,2H),
7.82(m,2H),7.95(d,2H),8.58(d,1H),9.72(s,1H),10.07(s,1H)；質譜M+H481.l)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.1 8(s,3H),2.96(s,6H),5.25
(s,2H),6.9(m,1H),7.29(m,6H),7.42(t,1H),7.56(m,4H),7.81(m,2H),8.58(d,
1H),9.82(s,1H),10.08(s,1H)；質譜M+H481.m)烷基化試劑為2-溴乙基甲基醚。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.95(s,6H),3.67(m,2H),4.17(m,2H),6.85(d,
1H),7.04(d,2H),7.24(m,4H),7.58(d,1H),7.78(s,1H),7.96(d,2H),9.42(s,1H),
10.09(s,1H)；質譜M+H448.n)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.38(s,4H),2.21(s,3H),2.38
(t,4H),2.81(t,4H),2.97(s,6H),4.35(t,4H),6.89(m,1H),7.11(t,1H),7.25(m,6H),
7.55(m,2H),7.94(d,1H),7.95(s,1H),10.07(br s,1H),10.26(br s,1H)；質譜
M+H487.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-2-羥基苯甲醯胺可通過下述方法製備
將2-苄氧基苯甲醯氯(2.69g)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到冷卻至5℃的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(2.69g)、吡啶(3ml)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。利用水、碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙醚中攪拌16小時，得到沉澱，分離該沉澱並乾燥。由此得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-2-苄氧基苯甲醯胺(4.3g)，m.p.136-139℃；
NMR:(DMSOd6)1.85(s,3H),2.98(s,
6H),5.36(s,2H),6.9(d,1H),7.12(m,2H),7.33(m,7H),7.52(m,4H),7.9(d,1H),
8.12(s,1H),9.7(s,1H),10.08(br s,1H)；質譜M+H480.
將10％Pd/C(0.25 g)加入到部分所得物質(2.4g)的乙醇(125ml)攪拌懸浮液中，所得混合物在環境溫度、1大氣壓氫氣氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑，蒸發濾液。殘留物在甲醇中研磨。由此得到所需的起始原料(1.36g)，m.p.234-238℃；
NMR:(DMSOd6)2.22(s,3H),2.97
(s,6H),6.92(m,3H),7.21(m,3H),7.3(q,1H),7.42(m,1H),7.57(m,1H),8.02(m,
1H),8.21(d,1H),10.15(br s,1H),10.38(br s,1H)；質譜M+H390.o)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.63(m,4H),2.1 8(s,3H),2.52
(t,4H),2.78(t,2H),2.96(s,6H),4.18(t,2H),6.9(m,1H),7.03(d,2H),7.18(m,3H),
7.25(t,1H),7.56(m,1H),7.78(d,1H),7.94(d,2H),9.73(s,1H),10.07(s,1H)；質譜
M+H487.p)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.62(s,4H),2.16(s,3H),2.46
(s,4H),2.8(t,2H),2.96(s,6H),3.82(s,3H),4.1(t,2H),6.88(m,1H),7.08(d,1H),7.2
(d,3H),7.27(t,1H),7.48(m,4H),7.78(s,1H),9.75(s,1H),10.07(s,1H)；質譜
M+H517.q)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.94(s,6H),3.83
(s,3H),5.23(s,2H),6.9(m,1H),7.14(d,1H),7.2(m,3H),7.26(t,1H),7.35(m,1H),
7.53(m,4H),7.77(d,1H),7.82(m,1H),8.58(d,1H),9.75(s,1H),10.07(br s,1H)；
質譜M+H511.r)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.41(s,9H),2.1 8(s,3H),2.94
(s,6H),3.82(s,3H),5.23(s,2H),6.9(m,1H),6.94(d,1H),7.2(m,3H),7.26(t,1H),
7.57(m,3H),7.77(d,1 H),9.78(s,1H),10.08(s,1H)；質譜M+H532.s)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.62(t,4H),2.19(s,3H),2.52
(t,4H),2.8(t,2H),3.17(t,4H),3.76(t,4H),4.16(t,2H),6.9(m,1H),7.15(m,1H),
7.21(m,3H),7.3(t,2H),7.4(t,1H),7.51(s,1H),7.57(m,1H),7.78(s,1H),9.7(s,
1H),9.9(s,1H)；質譜M+H529.
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-羥基苯甲醯胺可通過下述方法製備
將3-嗎啉代苯甲醯氯(0.24g)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到4-甲基-3-硝基苯胺(0.15g)、吡啶(0.24ml)和二氯甲烷(10ml)的攪拌混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。利用水、碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)有機層並蒸發。殘留物在乙醚中研磨，分離所得固體，乾燥得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺(0.28g)；
NMR(DMSOd6)3.2(t,4H),3.3(s,3H),3.78(t,
4H),7.19(s,1H),7.4(m,2H),7.47(d,2H),8.0(d,1H),8.83(s,1H),10.23(s,1H).
將10％Pd/C(0.035g)加入到所得硝基化合物(0.28g)的甲醇(40ml)攪拌溶液中，混合物在環境溫度、1大氣壓氫氣氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑，蒸發濾液，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺；
NMR:(DMSOd6)2.0(s,3H),3.19(t,4H),3.78(t,4H),4.8(s,2H),6.8(q,2H),7.08(s,
1H),7.1(d,1H),7.34(m,2H),7.4(s,1H),9.8(s,1H)；質譜M+H312.
在重複先前步驟之後，將3-苄氧基苯甲醯氯(1.33g)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺(1.55g)、吡啶(1ml)和二氯甲烷(20ml)的攪拌化合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。利用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙醚中攪拌20小時。分離沉澱並乾燥，由此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-苄氧基苯甲醯胺(2.21g),m.p.192-193℃；
NMR:(DMSOd6)2.18(s,3H),3.16(t,4H),3.76(t,4H),5.18
(s,2H),7.15(d,1H),7.21(d,2H),7.4(m,9H),7.56(d,2H),7.58(s,1H),7.8(d,1H),
9.85(s,1H),10.12(br s,1H)；質譜M+H522.
將10％Pd/C(0.2g)加入到部分所得物質(1.94g)的乙醇(200ml)攪拌懸浮液中。在環境溫度、1大氣壓氫氣氣氛下攪拌混合物。在終止氫氣攝取之後，過濾分離催化劑，蒸發濾液。在甲醇中研磨殘留物，得到所需的起始原料(0.825g),.p.227-229℃；
NMR:(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,4H),3.77(t,4H),
6.98(m,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.31(t,1H),7.38(m,5H),7.58(m,1H),7.78
(s,1H),9.68(s,1H),9.78(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H432.
用作起始原料的3-嗎啉代苯甲醯氯可通過下述方法製備
在氬氣氣氛下，攪拌3-溴苯甲酸乙酯(1.92ml)、嗎啉(1.25ml)、2,2』-雙(二苯基膦醯基)-1,1』-二萘基(0.336)、叔丁醇鈉(1.615g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.33g)和甲苯(25ml)並加熱至90℃18小時。反應混合物允許冷卻至環境溫度，利用1N鹽酸水溶液提取。利用氫氧化鈉濃溶液鹼化水相，利用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發。通過矽膠柱色譜純化殘留油狀物，利用47∶3二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液。由此得到N-(3-嗎啉代苯甲醯)嗎啉(0.45g)。
攪拌所得物質、5M氫氧化鈉溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物並加熱至115℃18小時。蒸發混合物，通過加入1N鹽酸溶液(12.5ml)酸化殘留物。分離所得沉澱，利用水洗滌，得到3-嗎啉代苯甲酸(0.15g)；
NMR(DMSOd6)3.1(t,4H),3.73
(t,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.38(t,1H),7.42(s,1H).
將草醯氯(0.14ml)加入到含DMF(2滴)的3-嗎啉代苯甲酸(0.28g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反應混合物在環境溫度下攪拌18小時.蒸發混合物，利用甲苯共沸，得到3-嗎啉代苯甲醯氯(0.3g)；質譜M+H222。t)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.31(m,2H),1.45(m,4H),2.19
(s,3H),2.45(t,4H),2.71(t,2H),3.19(t,4H),3.76(t,4H),4.18(t,2H),7.13(d,2H),
7.22(d,1H),7.4(m,3H),7.43(s,1H),7.53(s,2H),7.57(d,1H),7.78(d,1H),9.82(s,
1H),10.1(s,1H)；質譜M+H543.u)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.46(t,4H),2.7(t,
2H),3.18(t,4H),3.57(t,4H),3.76(t,4H),4.17(t,2H),7.17(m,2H),7.21(d,1H),7.37
(m,2H),7.42(m,2H),7.57(m,3H),7.78(d,1H),9.85(s,1H),10.1(s,1H)；質譜
M+H545.v)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.98(t,6H),1.98(s,3H),2.56
(q,4H),2.78(t,2H),3.18(t,4H),3.77(t,4H),4.08(t,2H),7.14(d,2H),7.21(d,1H),
7.36(m,2H),7.41(m,2H),7.5(m,2H),7.57(m,1H),7.78(d,1H),9.82(s,1H),10.11
(s,1H)；質譜M+H531.w)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.22(s,3H),3.22(t,4H),3.79
(t,4H),5.23(s,2H),7.12(m,1H),7.28(t,3H),7.42(m,3H),7.48(t,2H),7.6(d,1H),
7.62(s,1H),7.65(d,1H),7.85(s,1H),7.9(m,1H),8.6(d,1H),9.9(s,1H),10.15(s,
1H)；質譜M+H523.x)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.62(t,4H),2.18(s,3H),2.47
(t,4H),2.8(t,2H),3.18(t,4H),3.76(t,4H),3.84(s,3H),4.13(t,2H),7.04(d,1H),
7.07(m,1H),7.19(d,1H),7.37(m,3H),7.41(s,1H),7.57(m,2H),7.78(s,1H),9.73
(s,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H559.
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯胺)苯基]-3-羥基-4-甲氧基苯甲醯胺可通過下述方法製備利用上文注釋a)描述的類似方法，將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺與3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醯氯反應，得到中間體苄氧基化合物，將該中間體通過上文注釋a)描述的方法在10％Pd/C上氫化，得到苯酚起始原料，m.p.136-138℃；
NMR(DMSOd6)2.16(s,3H),3.18(t,4H),3.78(t,4H),3,82(s,3H),7.01(m,1H),7.14
(t,1H),7.18(d,1H),7.35(m,6H),7.58(m,1H),9.21(s,1H),9.53(s,1H),10.1(br s,
1H)；質譜M+H462.y)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.32(m,2H),1.44(m,4H),2.18
(s,3H),2.39(t,4H),2.62(t,2H),3.18(t,4H),3.78(t,4H),3.81(s,3H),4.12(t,2H),
7.07(d,1H),7.16(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),7.42(s,1H),7.57(m,3H),7.78
(s,1H),9.73(s,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H573.z)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),3.18(t,4H),3.77
(t,4H),3.83(s,3H),5.21(s,2H),7.1(d,2H),7.21(d,1H),7.37(m,3H),7.42(s,1H),
7.57(m,2H),7.64(m,2H),7.77(s,1H),7.82(m,1H),8.58(d,1H),9.73(s,1H),10.1
(s,1H)；質譜M+H553.aa)據如下質譜M+H 515.bb)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.36(d,2H),1.46(m,4H),1.86
(m,2H),2.18(s,3H),2.4(m,6H),3.19(t,4H),3.75(t,4H),4.06(t,2H),7.11(d,2H),
7.22(d,1H),7.39(m,3H),7.56(m,3H),7.78(s,1H),9.86(s,1H),10.11(s,1H)；質譜
M+H557.cc)將反應物加熱100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.9(m,2H),2.19(s,3H),2.38(t,4H),2.4(d,2H),3.18(t,4H),3.57
(t,4H),3.78(t,4H),4.08(t,2H),7.12(d,2H),7.21(d,1H),7.37(m,4H),7.57(m,3H),
7.78(d,1H),9.82(s,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H559.dd)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.97(d,12H),2.19(s,3H),2.78
(t,2H),3.01(t,3H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),3.93(t,4H),7.1(m,2H),7.21(d,1H),
7.4(m,4H),7.52(m,3H),7.79(s,1H),9.85(s,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H 559.ee)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.96(t,6H),1.83(m,2H),2.19
(s,3H),2.48(m,6H),3.17(t,4H),3.72(t,4H),4.07(t,2H),7.1(m,2H),7.12(d,1H),
7.39(m,4H),7.53(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H 545.ff)通過矽膠柱色譜純化反應產物，利用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.7(m,5H),2.04(m,2H),2.1 7(s,3H),2.23(d,
3H),3.1 8(t,4H),3.75(t,4H),4.07(t,1H),7.1(m,2H),7.22(d,1H),7.4(m,4H),7.53
(m,3H),7.78(s,1H),9.85(d,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H543.gg)將反應物在25下攪拌36小時，而不是在60℃下加熱。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,4H),3.78(t,
4H),5.21(s,2H),7.12(d,2H),7.37(m,5H),7.57(m,2H),7.6(s,1H),7.78(d,1H)
7.86(d,1H),8.54(d,1H),8.7(s,1H),9.95(s,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H523.hh)將反應物在25下攪拌36小時，而不是在60℃下加熱。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.14(s,3H),3.15(t,4H),3.74(t,
4H),5.28(s,2H),7.1(m,1H),7.21(m,2H),7.37(m,2H),7.45(m,4H),7.57(m,3H),
7.78(s,1H),8.58(d,2H),9.91(s,1H),10.12(s,1H)；質譜M+H523.ii)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.2(s,3H),2.63(s,3H),3.18(t,
4H),3.76(t,4H),5.18(s,1H),7.11(d,1H),7.23(t,2H),7.36(m,2H),7.42(t,2H),
7.59(m,4H),7.79(s,1H),9.84(s,1H),10.11(s,1H)；質譜M+H543.jj)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.05(t,4H),2.18(d,6H),3.19
(s,4H),3.73(s,4H),3.89(t,2H),7.1(d,2H),7.19(d,1H),7.39(m,4H),7.53(m,3H),
7.79(s,1H),9.85(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H543.kk)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.7(t,2H),3.17(t,
3H),3.28(m,4H),3.57(t,4H),3.76(t,4H),4.17(t,2H),7.04(d,2H),7.11(m,1H),
7.19(d,1H),7.35(m,2H),7.42(s,1H),7.55(m,1H),7.77(s,1H),7.92(m,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H545.
作為起始原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-羥基苯甲醯胺可通過下述方法製備
將4-苄氧基苯甲醯氯(通過4-苄氧基苯甲酸(8.66g)與草醯氯(4ml)反應製得)的二氯甲烷(300ml)溶液加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺(10.6g)、吡啶(5.42ml)和二氯甲烷(300ml)的攪拌混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。利用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙醚中攪拌2小時。分離沉澱並乾燥，得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-苄氧基苯甲醯胺(16.1g)；
NMR:(DMSOd6)2.19
(s,3H),3.17(t,4H),3.75(t,4H),5.19(s,2H),7.11(d,2H),7.2(d,1H),7.39(m,9H),
7.58(m,1H),7.79(s,1H),7.97(d,2H),9.71(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H522.
將10％Pd/C催化劑(1.8g)加入到部分所得物質(14.6g)的甲醇(750ml)攪拌懸浮液中。混合物在環境溫度、1大氣壓氫氣氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，分離催化劑，利用熱DMF(500ml)洗滌濾餅。真空濃縮濾液至體積約為50ml，注入到水中。分離並乾燥所得固體。得到所需的起始原料(9.95g)；
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,
4H),3.74(t,4H),6.93(m,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,6H),7.58(m,1H),
7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M-H430.ll)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.87(m,2H),2.18(s,3H),2.42
(m,2H),3.17(t,4H),3.54(t,4H),3.75(t,4H),4.07(t,2H),7.03(d,2H),7.12(m,1H),
7.2(d,1H),7.34(m,2H),7.42(s,1H),7.57(m,1H),7.78(s,1H),7.93(d,2H),9.69(s,
1H),10.1(s,1H)；質譜M+H559.mm)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.67(s,4H),2.18(s,3H),2.81
(t,2H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),4.17(t,2H),7.04(d,2H),7.14(m,1H),7.21(d,1H),
7.37(m,2H),7.43(s,1H),7.57(m,1H),7.79(s,1H),7.96(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,
1H)；質譜M+H529.nn)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.36(m,2H),1.47(m,4H),2.17
(s,3H),2.41(m,4H),2.65(t,2H),3.17(t,4H),3.74(t,4H),4.16(t,2H),7.03(d,2H),
7.12(m,1H),7.19(d,1H),7.36(m,2H),7.43(s,1H),7.56(m,1H),7.78(m,1H),7.95
(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H543.oo)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.34(m,2H),1.49(m,4H),1.86
(m,2H),2.19(s,3H),2.37(m,6H),3.19(t,4H),3.76(t,4H),4.07(t,2H),7.02(d,2H),
7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.37(m,2H),7.43(s,1H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),7.95(d,
2H),9.72(s,1H),10.09(s,1H)；質譜M+H557.pp)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.85(m,2H),2.16(d,6H),2.37
(m,10H),3.17(t,4H),3.75(t,4H),4.05(t,2H),7.02(d,2H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),
7.36(m,2H),7.43(s,1H),7.56(m,1H),7.78(s,1H),7.95(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,
1H)；質譜M+H572.qq)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.96(t,6H),2.1 8(s,3H),2.56
(m,4H),2.68(t,2H),3.18(t,4H),3.75(t,4H),4.08(t,2H),7.02(d,2H),7.1(m,1H),
7.20(d,1H),7.35(m,2H),7.43(s,1H),7.54(m,1H),7.78(s,1H),7.93(d,2H),9.68
(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H531.rr)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.95(t,6H),1.82(m,2H),2.18
(s,3H),2.46(m,6H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),4.06(t,2H),7.01(d,2H),7.12(m,1H),
7.19(d,1H),7.35(m,2H),7.42(s,1H),7.56(m,1H),7.77(d,1H),7.94(d,2H),9.7(s.
1H),10.09(s,1H)；質譜M+H545.ss)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.97(d,12H),2.19(s,3H),2.78
(t,2H),3.01(m,2H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),3.95(t,2H),7.01(d,2H),7.13(m,1H),
7.2(d,1H),7.37(m,2H),7.43(s,1H),7.55(m,1H),7.77(d,1H),7.95(d,2H),9.7(s,
1H),10.09(s,1H)；質譜M+H559.tt)產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.05(m,1H),1.7(m,6H),2.17
(d,6H),2.61(m,1H),2.79(m,1H),3.17(t,4H),3.74(t,4H),3.91(m,2H),7.03(d,
2H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.35(m,2H),7.42(s,1H),7.55(m,1H),7.77(s,1H),
7.95(d,2H),9.69(s,1H),10.09(s,1H)；質譜M+H543.uu)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,4H),3.73
(t,4H),5.23(s,2H),7.12(d,3H),7.2(d,1H),7.34(m,3H),7.42(s,1H),7.54(m,2H),
7.8(m,2H),7.97(d,2H),8.58(d,1H),9.72(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H523.vv)產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.63(s,3H),3.17
(t,4H),3.75(t,4H),5.19(s,2H),7.1(d,3H),7.2(d,1H),7.37(m,2H),7.43(s,1H),
7.57(m,2H),7.79(d,1H),7.95(d,2H),9.72(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H543.ww)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.42(t,4H),2.7(t,2H),3.18(t,4H),3.56(t,4H),3.77(t,
4H),3.82(s,3H),4.17(t,2H),7.05(d,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.35(m,2H),
7.42(s,1H),7.58(m,3H),7.78(s,1H),9.75(s,11H),10.1(s,1H)；質譜M+H575.xx)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.82(m,2H),2.15(s,3H),2.37(t,4H),2.4(t,2H),3.18(t,4H),3.56
(t,4H),3.76(t,4H),4.03(t,2H),7.02(d,1H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.37(m,2H),
7.41(s,1H),7.52(m,2H),7.6(m,1H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；質譜
M+H589.yy)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.42(m,2H),1.56(m,4H),1.96(m,2H),2.22(s,3H),2.4(t,4H),
2.46(t,2H),3.22(t,4H),3.82(t,4H),3.9(s,3H),4.13(t,2H),7.11(d,1H),7.2(m,
1H),7.23(d,1H),7.4(t,1H),7.42(s,1H),7.5(s,1H),7.61(d,2H),7.65(m,1H),7.82
(d,1H),9.81(s,1H),10.17(s,1H)；質譜M+H 587.zz)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.82(t,2H),2.15(s,3H),2.19(s,3H),2.38(m,10H),3.19(t,4H),
3.77(t,4H),3.82(s,4H),4.03(t,2H),7.05(d,1H),7.1(m,1H),7.17(m,1H),7.37(m,
2H),7.41(s,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H602.aaa)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.52(m,1H),1.73(m,2H),2.02(m,2H),2.15(s,3H),2.22(s,3H),
2.45(m,2H),2.56(m,2H),3.1 6(t,4H),3.75(t,4H),3.82(s,3H),4.07(t,2H),7.05(d,
1H),7.12(m,1H),7.18(d,1H),7.33(m,2H),7.37(s,1H),7.48(s,1H),7.52(d,1H),
7.57(d,1H),7.78(s,1H),9.72(s,1H),10.08(s,1H)；質譜M+H573.bbb)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.1(m,1H),1.44(m,1H),1.63(m,2H),1.93(m,3H),2.18(s,3H),
2.19(s,3H),2.6(m,1H),2.81(m,1H),3.18(t,4H),3.78(t,4H),3.82(s,3H),3.91(m,
2H),7.03(d,1H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.37(t,1H),7.38(s,1H),7.42(s,1H),7.57
(s,2H),7.6(t,1H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),1 0.09(s,1H)；質譜M+H573.ccc)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.98(t,6H),2.18(s,3H),2.52(m,4H),2.8(t,2H),3.18(t,4H),3.78
(t,4H),3.82(s,3H),4.05(t,2H),7.05(d,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),
7.41(s,1H),7.57(m,3H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H561.ddd)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.95(t,6H),1.81(m,2H),2.18
(s,3H),2.43(m,6H),3.1 8(t,4H),3.75(t,4H),3.82(s,3H),4.03(t,2H),7.03(d,1H),
7.12(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),7.42(s,1H),7.52(s,2H),7.57(m,1H),7.76(d,
1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H575.eee)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.98(d,12H),2.18(s,3H),2.78(t,2H),3.0 (m,2H),3.18(t,4H),3.77
(t,4H),3.82(s,3H),3.93(t,2H),7.05(d,1H),7.13(m,1H),7.2(d,1H),7.35(t,1H),
7.37(s,1H),7.42(s,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.08(s,1H)；質譜
M+H589.fff)將反應物加熱至100℃24小時。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.63(s,3H),3.18(t,4H),3.76(t,4H),3.82(s,3H),5.17
(s,2H),7.11(d,1H),7.16(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),7.42(s,1H),7.5(s,1H),
7.57(m,1H),7.62(m,1H),7.7(d,1H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；質譜
M+H573.實施例8N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺
將2-溴乙基甲基醚(0.023ml)加入到N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基苯甲醯胺(0.06g)和碳酸鉀(0.045g)的DMF(3ml)懸浮液中，攪拌反應混合物並加熱至80℃5小時。將混合物注入到水中，利用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發。殘留物在乙醚中研磨，分離所得固體並在55℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(0.038g)；
NMR光譜；(DMSOd6)2.19(s,3H),3.27(s,3H),3.66(s,2H),
4.17(m,2H),7.04(d,2H),7.24(d,1H),7.57(d,1H),7.82(s,1H),7.96(m,4H),8.1(d,2H),
9.71(s,1H),10.44(s,1H)；質譜M-H-428.
用作起始原料的N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基苯甲醯胺可通過下述方法獲得
將三乙胺(23ml)加入到3-硝基-4-甲基苯胺(10g)、4-氰基苯甲醯氯(13.1g)、4-二甲氨基吡啶(0.8g)的二氯甲烷(200ml)懸浮液中，將其冷卻至0℃。反應混合物允許溫熱至環境溫度，攪拌5小時。將混合物分配在二氯甲烷和0.5N鹽酸溶液之間。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發，殘留物在異己烷中研磨。分離固體並在55℃下真空乾燥。由此得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲醯胺(18.3g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.5(s,3H),7.49
(d,1H),7.96(m,1H),8.05(d,2H),8.12(d,2H),8.51(d,1H),10.77(s,1H).
將於濃鹽酸(80ml)中的氯化錫(Ⅱ)二水合物(15.4g)加入到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲醯胺(6.39g)的乙酸(120ml)懸浮液中。攪拌混合物並回流加熱2小時。混合物允許冷卻至環境溫度，通過加入2N氫氧化鈉溶液鹼化。分離沉澱並在55℃下真空乾燥，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲醯胺(5.62g)；
NMR光譜(DMSOd6)
2.01(s,3H),4.85(s,2H),6.8(d,1H),6.86(d,1H),7.11(s,1H),7.96(d,2H),8.06(d,2H),
10.11(s,1H).
將草醯氯(0.31ml)滴加到冷卻至0℃的4-乙醯氧基苯甲酸(0.54g)和DMF(幾滴)的二氯甲烷(25ml)溶液中。混合物允許溫熱至環境溫度並攪拌4小時。蒸發混合物，將殘留物溶解在二氯甲烷(20ml)中。加入於二氯甲烷(5ml)的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲醯胺(0.5g)、三乙胺(0.7ml)和4-二甲氨基吡啶(0.024g)混合物，反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。蒸發混合物，殘留物在2N鹽酸溶液中研磨。分離沉澱，利用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在55℃下真空乾燥。由此得到N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-乙醯氧基苯甲醯胺(0.443g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),
2.26(s,3H),7.25(m,3H),7.57(d,1H),7.84(s,1H),8.0(m,4H),8.11(d,2H),9.91(s,1H),
10.46(s,1H).將所得物質、甲醇鈉(0.113g)和甲醇(20ml)的混合物在環境溫度下攪拌4小時。通過減壓蒸發，將混合物濃縮至大約5ml，通過加入2N鹽酸酸化。利用水洗滌所得固體，在55℃下真空乾燥，得到N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基苯甲醯胺(0.32g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),6.84(d,2H),7.22(d,1H),7.57(d,1H),7.83
(m,3H),7.98(d,2H),8.1(d,2H),10.13(s,1H),10.43(s,1H)；質譜M-H-370.實施例9N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)苯甲醯胺
將溴乙酸甲酯(0.023ml)加入到N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-羥基苯甲醯胺(0.06g)和碳酸鉀(0.045g)的DMF(3ml)懸浮液中，攪拌混合物並在80℃下加熱5小時。將混合物注入到水中，利用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)有機提取相併蒸發。殘留物在乙醚中研磨。在55℃下乾燥所得固體，得到標題化合物(0.024g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)2.2(s,3H),3.71(s,3H),4.9(s,2H),7.05(d,2H),7.23
(d,1H),7.56(d,1H),7.81(s,1H),7.97(m,4H),8.1(d,2H),9.75(s,1H),10.44(s,1H).實施例1ON-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲醯胺
將三乙胺(0.55ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲醯胺(0.40g)、4-(氯甲基)苯甲醯氯(0.45g)和4-二甲氨基吡啶(0.019g)的二氯甲烷(12ml)懸浮液中，混合物在環境溫度下攪拌16小時蒸發混合物，殘留物在水中研磨。分離所得固體，依次利用2N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在55℃下乾燥固體，得到所需的起始原料(0.64g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.2(s,3H),4.82(s,2H),7.23(d,1H),7.58(m,3H),7.84(s,1H),
7.99(m,4H),8.1(d,2H),9.91(s,1H),10.46(s,1H)；質譜M-H-402.實施例11N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(氯甲基)苯甲醯胺
利用實施例10描述的類似方法，將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲醯胺與3-(氯甲基)苯甲醯氯反應，得到標題化合物，為固體(0.267g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.2(s,3H),4.84(s,
2H),7.25(d,1H),7.55(m,2H),7.64(m,1H),7.83(s,1H),7.99(m,4H),8.1(d,2H),9.97(s,
1H),10.46(s,1H)；質譜M-H-402.實施例12N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(二甲氨基甲基)苯甲醯胺
將二乙胺鹽酸鹽(0.024g)加入到N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲醯胺(0.06g)、碳酸鉀(0.082g)和丙酮(5ml)的攪拌混合物中，攪拌混合物並加熱至55℃16小時。加入另外的二乙胺鹽酸鹽和碳酸鉀(數量與以前相同)，混合物在55℃下再加熱4天。蒸發反應混合物，殘留物在水中研磨。分離固體，在55℃下真空乾燥，得到標題化合物(0.044g)，為固體；
NMR光譜(CDCl3)1.06(t,6H),2.28(s,3H),2.53(m,4H),3.63(s,2H),7.2
(d,1H),7.5(d,2H),7.74(m,4H),7.81(d,2H),7.97(d,2H),8.15(s,1H),8.27(s,1H)；
質譜M-H-439.實施例13N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氨基甲基)苯甲醯胺
將2-甲氧基乙胺(0.019ml)加入到N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲醯胺(0.060g)和天津市(0.041g)的丙酮(5ml)攪拌溶液中，混合物在55℃下加熱過夜。加入另外的2-甲氧基乙胺和碳酸鉀(數量與以前相同)，混合物在55℃下再加熱4天。蒸發反應混合物，殘留物在水中研磨。分離固體，在55℃下真空乾燥，得到標題化合物(0.039g,59％)，為固體；
NMR光譜(CDCl3)2.27(s,3H),2.83(m,2H),3.37(m,4H),3.56
(t,2H),3.91(s,2H),7.19(d,1H),7.49(d,2H),7.77(m,7H),7.95(d,2H),8.13(s,1H),8.3
(s,1H)；質譜M-H-441.實施例14N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺
將磷醯氯(0.03ml)滴加到冷卻至-15℃的N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲醯胺(0.08g)、4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸(J.Org.Chem.,1973,38,3160；0.062g)和吡啶(4ml)攪拌混合物中。反應混合物在-15℃下攪拌3小時，然後允許溫熱至環境溫度。攪拌混合物18小時。利用水稀釋反應混合物並攪拌過夜。分離沉澱，利用乙醚洗滌，在55℃下乾燥，得到標題化合物(0.024g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.15
(t,3H),3.49(m,2H),3.73(m,2H),4.19(m,2H),9.86(s,1H),10.62(s,1H)；
質譜M-H-462.實施例15N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲醯氨基)苯基]-4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲醯胺
利用實施例14描述的類似方法，將N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲醯胺與4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酸(J.Med.Chem.,1985,28,1427)反應，得到標題化合物，收率為75％；
NMR光譜(DMSOd6)4.48(t,2H),4.65(m,2H),7.09(d,1H),7.51(d,1H),7.68
(m,3H),7.82(s,1H),8.0(m,4H),8.1(m,2H),8.73(d,1H),9.18(s,1H),9.89(s,1H),10.66
(s,1H)；質譜M-H-484.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲醯胺可通過下列方法製備
將4-氰基苯甲醯氯(11.92g)慢慢加入到4-氯-3-硝基苯胺(10.4g)的吡啶(20ml)攪拌溶液中，攪拌混合物並加熱至115℃18小時。將混合物冷卻至環境溫度，注入到水(150ml)中並攪拌30分鐘。分離所得沉澱，利用水洗滌，得到N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-氰基苯甲醯胺(18g)，m.p.213℃；
NMR光譜(DMSOd6)7.78(d,1H),8.05(m,3H),8.1(d,2H),8.58(s,1H),10.93
(s,1H).
將得到的部分物質(3.6g)加入到於乙醇(130ml)、水(30ml)和冰醋酸(4ml)中的鐵粉(10g)攪拌懸浮液中。將混合物加熱至75℃1小時，然後趁熱通過加入碳酸鈉鹼化。過濾混合物並蒸發濾液。所得固體在水中攪拌3小時。分離固體，乾燥得到所需起始原料(2.7g)，m.p.237.7℃；
NMR光譜(DMSOd6)5.44(s,2H),6.98(m,
1H),7.21(d,1H),7.42(d,1H),8.07(d,2H),8.14(d,2H),10.36(s,1H).實施例16N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺
將草醯氯(0.087ml)滴加到冷卻至0℃的4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸(J.Org.Chem.,1973,38,3160；0.21g)和DMF(幾滴)的攪拌溶液中。混合物允許溫熱至環境溫度並攪拌5小時。將所得溶液蒸發至幹，將殘留物溶解在二氯甲烷(10ml)中。依次加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二-甲氨基苯甲醯胺(0.135g)和三乙胺(0.189ml)，混合物在環境溫度下攪拌16小時。所得溶液利用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙酸乙酯和乙醚的混合物中研磨。分離所得固體並在40℃下乾燥，得到標題化合物(0.164g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.1(m,3H),2.18(s,3H),2.97(s,6H),3.5(m,2H),3.7
(m,2H),4.16(m,2H),7.02(m,3H),7.2(d,1H),7.34(m,3H),7.59(d,1H),7.79(s,1H),
7.95(d,2H),9.74(s,1H),10.12(s,1H)；質譜M+H+462.實施例17N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲醯氨基)苯基]-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺
將草醯氯(0.11ml)加入到冷卻至0℃的3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.246g)的二氯甲烷(10ml)攪拌懸浮液中。加入DMF(1滴)，攪拌混合物16小時並允許溫熱至環境溫度。蒸發溶劑，得到橘黃色固體。將所得醯氯加入到N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲醯胺(0.255g)和吡啶(3ml)的混合物中，攪拌反應混合物並加熱至100℃12小時。冷卻之後，蒸發吡啶，加入水(25ml)。利用乙酸乙酯提取水相，乾燥(MgSO4)有機相併蒸發，油狀殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用9∶1乙酸乙酯和甲醇混合物洗脫。由此得到標題化合物(0.031g)，為固體，m.p.177-179℃；質譜M+H+489。
用作起始原料的3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸可通過下列方法製備
將偶氮羧酸二乙酯(2.3ml)滴加到冷卻至5℃的三苯基膦(3.9g)、3-羥基苯甲酸乙酯(2.3g)和4-羥基-1-甲基哌啶(1.15g)的THF(40ml)攪拌懸浮液中。混合物允許溫熱至環境溫度並攪拌18小時。蒸發溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中。利用2N鹽酸提取有機相。利用乙酸乙酯洗滌水合提取液，利用碳酸鉀鹼化並利用乙酸乙酯提取。乾燥所得有機相(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用49∶1二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。由此得到3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(0.552g)，為油狀物；
NMR光譜(DMSOd6)
1.33(t,3H),1.78(m,2H),1.95(m,2H),2.23(m,5H),2.62(m,2H),4.32(m,3H),7.02(m,
1H),7.24(t,1H),7.52(d,1H),7.55(d,1H).
將所得物質溶解在含氫氧化鈉(0.16g)的乙醇(5ml)和水(0.5ml)的混合物中。攪拌混合物並加熱至50℃1小時，然後存放在環境溫度下18小時。蒸發混合物。加入1N鹽酸溶液(4ml)。再蒸發混合物。殘留物利用二氯甲烷洗滌並乾燥。由此得到3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.265g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)
1.7(m,2H),1.96(m,2H),2.34(s,3H),2.46(m,2H),7.17(m,1H),7.37(t,1H),7.42(d,1H),
7.5(d,1H).實施例18N-[5-(3-羧基甲氧基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將三氟乙酸(5ml)加入到N-[5-(3-叔丁氧基羰基甲氧基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.455g)的二氯甲烷(5ml)攪拌溶液中，混合物在環境溫度下攪拌1小時。蒸發混合物，殘留物利用甲苯共沸。在60℃下乾燥所得固體。由此得到標題化合物(0.375g)，m.p.206-207℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.74(s,
2H),7.06(d,1H),7.11(m,1H),7.23(d,1H),7.43(t,1H),7.48(d,1H),7.55(br m,1H),7.63
(m,1H),7.8(d,1H),9.75(br s,1H),10.17(br s,1H)；質譜M+H+465.實施例19N-{5-[4-(3-羥基丙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將S,S-二氧代噻嗎啉三氟乙酸鹽(0.22g)加入到N-{5-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.5g)、四正丁基碘化銨(0.096g)、二異丙基乙胺(0.29g)和DMA(4ml)的攪拌混合物中，攪拌混合物並加熱至100℃1周。允許將反應混合物冷卻至環境溫度，將其注入到水(100ml)中。分離所得沉澱，利用水和乙醚洗滌。所得固體通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液。依次得到(a)在60℃下真空乾燥泡沫，得到標題化合物(0.146g)；
NMR光譜(DMSOd6+CD3CO2D)1.86(m,2H),2.19(s,3H),3.55(t,2H),
3.82(s,6H),4.11(t,2H),7.03(d,2H),7.06(d,1H),7.2(d,1H),7.56(m,2H),7.62(m,1H),
7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.75(br s,1H),10.03(br s,1H)；質譜M+H+465；
元素分析實測值C,66.3；H,5.9；N,6.0；
C26H28N2O60.5H2O理論值C,66.0；H,6.1；N,5.9％；(b)在60℃下乾燥玻璃狀褐色固體,得到N-{5-[4-(3-(S,S-二氧代噻嗎啉-1-基)丙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.057g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.86(m,2H),2.17(s,3H),
2.62(t,2H),2.88(m,4H),3.05(m,4H),3.83(s,6H),4.09(t,2H),7.03(d,2H),7.06(d,1H),
7.21(d,1H),7.54(m,2H),7.62(m,1H),7.8(d,1H),7.93(d,2H),9.73(br s,1H),10.03
(br s,1H)；質譜M+H+582.實施例20N-{5-[4-(N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺(0.325g)加入到N-[5-(4-氟苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.38g)、碳酸鉀(0.39g)和DMSO(5ml)的攪拌混合物中。攪拌混合物並加熱至130℃10天。混合物允許冷卻至環境溫度，將其分配在乙酸乙酯和水之間。利用水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到油狀物，該油狀物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液。所得物質在乙醚中研磨，在60℃下真空乾燥所得固體。由此得到標題化合物(0.16g)，m.p.164-165℃；
NMR光譜(DMSOd6)1.6(m,2H),2.16(s,3H),2.2(s,6H),2.3(t,2H),2.94(s,3H),
3.4(t,2H),3.83(s,6H),6.72(d,2H),7.06(d,1H),7.18(d,1H),7.55(m,2H),7.63(m,1H),
7.79(d,2H),7.84(d,2H),9.71(br s,1H),9.8(br s,1H)；質譜M+H+505；
元素分析 實測值C,65.9；H,7.0；N,10.4；
C29H36N4O41.3H2O理論值C,66.0；H,7.4；N,10.6％.
用作起始原料的N-[5-(4-氟苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺可通過下列方法製備
利用實施例3描述的類似步驟，將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺與4-氟苯甲醯氯反應。由此得到所需的起始原料，m.p.210-211℃；
NMR光譜
(DMSOd6)2.18(s,3H),3.83(s,6H),7.07(d,1H),7.23(d,1H),7.35(t,2H),7.55(m,2H),
7.57(d,1H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),8.03(m,2H),9.75(br s,1H),10.39(br s,1H).實施例21N-[5-(3-氯甲基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
利用實施例2描述的類似步驟，將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺與3-(氯甲基)苯甲醯氯反應，得到標題化合物，收率為87％；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),
3.82(s,6H),4.84(s,2H),7.06(d,1H),7.23(d,1H),7.57(m,5H),7.80(s,1H),7.9(d,1H),
8.0(s,1H),9.76(s,1H),10.26(s,1H)；質譜M+H+439.實施例22N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲醯氨基)苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺
將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺(0.141g)和三乙胺(0.121g)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到3-三氟甲基苯甲醯氯(0.104g)中，所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。混合物依次利用1M檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。蒸發氧基溶液，殘留物在研磨和乙酸乙酯的混合物中研磨。分離所得固體並真空乾燥。由此得到標題化合物(0.042g)；質譜M+H+487。
用作起始原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺可通過下列方法製備
將草醯氯(2.7ml)加入到4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸(5.25g)和DMF(1ml)的二氯甲烷(100ml)混合物中，反應混合物在環境溫度下攪拌4小時。蒸發混合物，將殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中。依次加入2-甲基-5-硝基苯胺(3.17g)、4-二甲氨基吡啶(0.254g)和三乙胺(7.3ml)，所得反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。蒸發混合物，將殘留物分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥有機相併蒸發，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺，為油狀物，該油狀物可在未經純化的條件下使用。
將10％Pd/C催化劑(0.72g)加入到所得物質的甲醇(300ml)溶液中。加入甲酸銨(13.1g)，攪拌反應混合物並回流加熱1.75小時。過濾混合物並蒸發濾液。殘留物在水中研磨，分離所得固體並在55℃下真空乾燥。將所得固體溶解在熱甲醇銨鹽中，通過加入水得到沉澱。由此得到所需的起始原料(4.33g)，為固體；質譜M+H+278。實施例23
利用實施例22模式的類似步驟，將適當的苯甲醯氯與N-(5-氨基-2-甲基苯基)苯甲醯胺反應，得到表Ⅲ中描述的化合物。
表Ⅲ
注釋a)產物數據如下質譜M+H+419。b)產物數據如下質譜M+H+437。c)產物數據如下質譜M+H+453。d)產物數據如下質譜M+H+487。e)產物數據如下質譜M+H+444。f)產物數據如下質譜M+H+449。g)產物數據如下質譜M+H+464。h)產物數據如下質譜M+H+447。i)產物數據如下質譜M+H+461。j)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+416。
用作起始原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺可通過下列方法製備
將4-氯甲基苯甲醯氯(21.4g)加入到2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(31.5ml)和二氯甲烷(600ml)的攪拌混合物中，所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。分離沉澱，利用1N鹽酸水溶液和乙醚洗滌，在40℃下真空乾燥。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-氯甲基苯甲醯胺(18g)；
NMR(DMSOd6)2.38(s,
3H),4.83(s,2H),7.54-7.61(m,3H),7.98-8.02(m,3H),8.34(s,1H),10.15(s.1H)；
質譜M+H305.
將二乙基氯化銨(64.2g)加入到所得物質和碳酸鉀(18.2g)的丙酮(750ml)攪拌懸浮液中。混合物在54℃下攪拌16小時。蒸發所得混合物，殘留物溶解在二氯甲烷中。利用水洗滌有機溶液並蒸發。分離所得固體，在40℃下真空乾燥。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺(18.1g)；
NMR(DMSOd6)0.97(t,6H),2.36(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.58(s,2H),
7.43(d,2H),7.51(d,1H),7.94(s,3H),8.38(s,1H)；質譜M+H342.
將鐵粉(29.5g)加入到所得物質的乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)的攪拌懸浮液中。回流加熱混合物5小時。加入水(50ml)，通過加入碳酸鉀鹼化混合物。過濾混合物並蒸發濾液。殘留物在水中研磨。分離所得固體，利用乙醚洗滌，在40℃下乾燥。由此得到所需的起始原料(18g)；
NMR(DMSOd6)0.97(t,6H),2.02(s,3H),2.44-2.49
(m,4H),3.56(s,2H),6.37(d,1H),7.59(s,1H),6.85(d,1H),7.41(d,2H),7.87(d,2H),
9.53(s,1H)；質譜M+H312.k)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+434。l)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+434。m)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+450。n)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+485。o)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+485。p)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+484。q)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+474。r)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+441。s)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+446。t)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+460。u)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下 質譜M+H+476。v)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。反應產物的研磨得不到固體。蒸發有機混合物，殘留物在離子交換柱(isolute SCX柱，購自International Sorbent Technology Limited,Hengoed,Mid-Glamorgan,UK)上柱色譜純化，利用99∶1甲醇和飽和氫氧化銨水溶液作為洗脫液。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.0(t,6H),2.19(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.15-3.18
(m,4H),3.58(s,2H),3.70-3.76(m,4H),7.08-7.15(m,1H),7.2(d,1H),7.32-7.38(m,
2H),7.44-7.48(m,3H),7.53-7.6(m,1H),7.90-7.94(m,2H),9.82(s,1H),10.11(s,
1H)；質譜M+H501.w)在18小時反應時間內，產物以沉澱形式沉積。分離沉澱利用二氯甲烷洗滌。產物數據如下質譜M+H+500。x)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下質譜M+H+508。
用作起始原料的3-苯氧基苯甲醯氯可通過下列方法製備
將草醯氯(0.11ml)滴加到冷卻至0℃的3-苯氧基苯甲酸(0.214g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(4ml)的攪拌混合物中。混合物在環境溫度下攪拌24小時。蒸發溶劑，得到所需的無需進一步純化即可使用的醯氯。y)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下質譜M+H+494。z)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下質譜M+H+527。
用作起始原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺可通過下列方法製備
將3-氯甲基苯甲醯氯(24.8ml)加入到2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(49ml)和二氯甲烷(800ml)的混合物中，混合物在環境溫度下攪拌16小時。分離沉澱，利用1N鹽酸水溶液和乙醚洗滌，在40℃下乾燥。由此得到3-氯甲基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-苯甲醯胺(43.5g)；
NMR(DMSOd6)2.38(s,3H),2.85(s,
2H),7.53-7.58(m,2H),7.67(d,1H),7.95(d,1H),8.01-8.04(m,2H),8.32(s,1H),
10.19(s,1H)；質譜M+H305.
將1-甲基哌嗪(8.03ml)加入到部分所得物質(20g)、碳酸鉀(18.2g)和丙酮(750ml)的攪拌混合物中，混合物加熱至54℃並攪拌6小時。蒸發所得溶液，殘留物溶解在二氯甲烷中。利用水洗滌有機溶液並蒸發。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺(26.4g)；
NMR(DMSOd6)
2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.31-2.37(m,8H),3.52(s,2H),7.48-7.57(m,3H),7.87(d,
2H),8.01(m,1H),8.33(s,1H)；質譜M+H369.
將鐵粉加入到部分所得物質(18.0g)、乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)的攪拌混合物中。回流加熱混合物5小時。加入水(50ml)，通過加入碳酸鉀鹼化混合物。過濾混合物並蒸發濾液至幹。殘留物在水中研磨。分離所得固體，在40℃下真空乾燥。由此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺(11.1g)；
NMR(DMSOd6)2.03(s,3H),2.13(s,3H),2.24-2.4(m,8H),3.5(s,2H),4.86(s,2H)
6.35(d,1H),6.57(s,1H),6.86(d,1H),7.40-7.48(m,2H),7.78-7.83(m,2H),9.57(s,
1H)；質譜M+H339.aa)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下質譜M+H+527。bb)省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟。產物數據如下質譜M+H+535。實施例24N-[2-甲基-5-(2-萘醯氨基)苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺
利用實施例22描述的類似方法，將2-萘醯氯與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醯胺反應，得到標題化合物，收率為23％；質譜M+H+470。實施例25N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g)加入到冷卻至0℃的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.321g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺(0.311g)、1-羥基苯並三唑(0.202g)和DMF(5ml)的攪拌混合物中。反應混合物一組溫熱至環境溫度，攪拌16小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯和水之間。利用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。由此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺(0.307g)；
NMR光譜(DMSOd6)
1.36(s,9H),1.53(m,2H),1.92(m,2H),2.16(s,3H),3.18(t,4H),3.22(m,2H),3.62(m,
2H),3.75(t,4H),4.62(m,1H),7.18(m,3H),7.37(m,2H),7.41(m,2H),7.52(s,1H),7.58
(m,2H),7.78(d,1H),9.84(s,1H),10.13(s,1H)；質譜M+H+615.
將三氟乙酸(0.80ml)加入到冷卻至0℃的所得物質的的二氯甲烷(10ml)攪拌溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。蒸發混合物，殘留物在乙酸乙酯中研磨，得到標題化合物(0.162g)，為其三氟乙酸鹽；
NMR光譜(DMSOd6)1.9(m,2H),2.12(m,2H),2.19(s,3H),3.05(m,2H),
3.15(t,4H),3.5(m,2H),3.78(t,4H),4.78(m,1H),7.12(m,1H),7.21(d,2H),7.38(m,4H),
7.57(m,3H),7.8(s,1H),9.02(m,2H),9.9(s,1H),10.15(s,1H)；質譜
M+H+515.
將所得固體溶解在水(5ml)中，通過加入碳酸鉀鹼化。收集所得沉澱並真空乾燥，得到標題化合物(0.07g)，m.p.162-166℃；質譜M+H+515。
用作起始原料的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸可通過下列方法製備
N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶可通過商業購得(如購自Neosystem,F67100,Strasbourg,France)或通過下述步驟製得。將二碳酸二叔丁酯(53.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到冷卻至0℃的4-羥基哌啶(25g)、三乙胺(50ml)和二氯甲烷(250ml)的攪拌混合物中。允許將所得混合物溫熱至環境溫度並攪拌18小時。蒸發混合物，殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用2∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。所得油狀物在60℃下真空乾燥，得到N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶(49.1g)，為白色固體；
NMR光譜
(DMSOd6)1.39(s,9H),1.55(m,2H),1.78(m,2H),2.95(m,2H),3.76(m,2H).
在5分鐘內，將偶氮二羧酸二乙酯(1.95ml)滴加到冷卻至0℃的N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶(2g)、3-羥基苯甲酸乙酯(1.66g)、三苯基膦(3.2g)和THF(40ml)的攪拌混合物中。混合物在環境溫度下攪拌40小時。蒸發溶劑，殘留物在9∶1異己烷和乙酸乙酯混合物(40ml)中研磨。過濾混合物並蒸發濾液。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用9∶1異己烷和乙酸乙酯混合物(40ml)作為洗脫液。由此得到3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.82g)，為油狀物；
NMR光譜(CDCl3)1.41(t,3H),1.46(s,9H),1.93(m,2H),3.38(m,2H),3.7
(m,2H),4.36(q,2H),4.52(m,1H),7.1(m,1H),7.35(t,3H),7.58(s,1H),7.62(d,1H).
將氫氧化鈉溶液(10M,1.0ml)加入到所得酯的乙醇(10ml)溶液中，混合物在環境溫度下攪拌18小時。蒸發混合物，將殘留物溶解在水(5ml)中。依次加入1M鹽酸水溶液(10ml)和冰醋酸(1ml)，利用二氯甲烷提取混合物。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發，得到所需的起始原料(1.32g)，為無色固體，m.p.148-150℃；質譜M+H+322。實施例26N-{5-[3-(N-甲基甲磺醯氨基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將N-[5-(3-甲磺醯氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(0.3g)的DMF(5ml)溶液滴加到於DMF(5ml)中的氫化鈉(0.025g)攪拌混合物中。所得混合物在環境溫度下攪拌40分鐘。加入甲基碘(0.088g)，混合物在環境溫度下攪拌3小時。將混合物注入到水(150ml)中。分離所得沉澱，依次利用水和乙醚洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(0.18g)，m.p.168-169℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),2.99(s,3H),3.82(s,6H),7.07(d,1H),7.21(d,1H).
7.59(m,5H),7.79(s,1H),7.87(d,1H),7.93(s,1H),9.75(br s,1H),10.25(br s,1H)；
質譜M+H+498.實施例27N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-甲磺醯氨基苯甲醯胺
將甲磺醯氯(0.46g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-氨基苯甲醯胺、吡啶(0.56ml)和二氯甲烷(30ml)的攪拌混合物中，所得混合物在環境溫度下攪拌48小時。分離沉澱，依次在二氯甲烷和乙醚中洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(1.64g)；m.p.239-240℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),3.03(s,9H),7.24(m,
2H),7.45(m,5H),7.59(m,1H),7.71(m,1H),7.27(m,1H),7.77(d,1H),7.82(d,1H),9.94
(br s,1H),10.24(br s,1H)；質譜M-H-465.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-氨基苯甲醯胺可通過下列方法製備
將3-硝基苯甲醯氯(1.52g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(2g)、吡啶(1.2ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，所得混合物在環境溫度下攪拌96小時。分離沉澱，依次利用二氯甲烷和乙醚洗滌，在60℃下乾燥。由此得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-硝基苯甲醯胺(2.48g)；m.p.219-220℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.2
(s,3H),2.95(s,6H),6.92(d,1H),7.23(m,3H),7.28(t,1H),7.58(m,1H),7.83(m,2H),
8.43(m,2H),8.8(d,1H),10.12(br s,1H),10.33(br s,1H)；質譜M-H-417.
將10％PD/C(0.3g)加入到所得物質的甲醇(300ml)溶液中，混合物在氫氣氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑並蒸發濾液。殘留物在60℃下真空乾燥。由此得到所需的起始原料(1.81g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),2.95(s,6H),5.26
(br s,2H),6.73(m,1H),6.89(m,1H),7.15(m,3H),7.21(m,3H),7.27(m,1H),7.57(m,
1H),7.77(d,1H),9.63(br s,1H),10.07(br s,1H)；質譜M+H+390.實施例28N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(N-甲基甲磺醯氨基)苯甲醯胺
將甲基碘(0.1g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-甲磺醯氨基苯甲醯胺(0.3g)、碳酸銫(0.23g)和DMF(20ml)的混合物中，所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物注入到水(250ml)中。分離沉澱，依次利用水和乙醚洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(0.23g)；m.p.168-169℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),2.95
(s,6H),3.0(s,3H),6.9(d,1H),7.21(m,3H),7.29(t,1H),7.58(m,3H),7.81(d,1H),7.9(d,
1H),7.98(d,1H)9.97(br s,1H),10.09
(brs,1H)；質譜M+H+481.實施例29N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)苯甲醯胺
將哌啶(3g)加入到於二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)的混合物中的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-環氧丙基)苯甲醯胺(0.19g)。所得溶液在環境溫度下攪拌18小時。蒸發混合物，殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液。由此得到標題化合物(0.19g)；
NMR光譜
(DMSOd6)1.6(m,6H),2.18(s,3H),2.92(m,12H),4.02(m,2H),4.22(m,1H),6.9(m,1H),
7.2(m,4H),7.29(t,1H),7.43(t,1H),7.57(m,3H),7.8(d,1H),9.92(br s,1H),10.12(br s,
1H)；質譜M+H+531.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-環氧丙基)苯甲醯胺可通過下列方法製備
將1-溴-2,3-環氧丙烷(2.64g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-羥基苯甲醯胺(1.5g)、碳酸銫(3.14g)和DMA(100ml)的攪拌混合物中，所得溶液在環境溫度下攪拌18小時。將混合物注入到水(750ml)中。分離沉澱並依次利用水和乙醚洗滌。將所得物質溶解在二氯甲烷中，乾燥(MgSO4)並蒸發。在60℃下真空乾燥固體。由此得到所需的起始原料(1.55g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H),2.72(m,1H),2.85(m,1H),2.94(s,6H),3.14(m,
2H),3.9(m,1H),4.41(m,1H),6.89(d,1H),7.2(m,4H),7.27(t,1H),7.43(t,1H),7.56(m,
3H),7.79(d,1H),9.87(br s,1H),10.09(br s,1H)；質譜M-H-444.實施例30N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)苯甲醯胺
利用實施例29描述的類似方法，將嗎啉與N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-環氧丙基)苯甲醯胺反應，得到標題化合物，收率為64％；
NMR光譜(DMSOd6)2.2(s,3H),
2.44(m,4H),2.94(s,6H),3.15(m,1H),3.55(t,4H),3.96(m,2H),4.06(m,1H),4.89(m,
1H),6.9(m,1H),7.14(m,1H),7.21(m,3H),7.32(t,1H),7.42(t,1H),7.56(m,3H),7.79(d,
1H),9.88(br s,1H),10.08(br s,1H)；質譜M+H+533.實施例31N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羥基-3-甲氨基丙氧基)苯甲醯胺
利用實施例29描述的類似方法，將33％甲胺的乙醇溶液加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-環氧丙基)苯甲醯胺的1∶1二氯甲烷和甲醇混合物的溶液中，所得溶液在環境溫度下攪拌18小時。蒸發混合物，殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液。由此得到標題化合物，收率為59％；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),2.56
(s,3H),2.94(s,6H),3.11(m,2H),4.05(m,2H),4.75(m,1H),6.9(m,1H),7.2(m,4H),7.29
(t,1H),7.45(t,1H),7.57(m,3H),7.8(d,1H),9.09(br s,1H),10.11(br s,1H)；
質譜M+H+477.實施例32N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羥基-3-二甲氨基丙氧基)苯甲醯胺
利用實施例31描述的類似方法，將N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-環氧丙基)苯甲醯胺與二甲氨反應，得到標題化合物，收率為68％；
NMR光譜
(DMSOd6)2.18(s,3H),2.56(s,6H),2.95(s,6H),2.78(m,24),4.03(m,2H),4.18(m,1H),
6.9(m,1H),7.16(m,1H),7.23(m,3H),7.3(t,1H),7.43(t,1H),7.57(m,3H),7.8(d,1H),
9.93(br s,1H),10.11(br s,1H)；質譜M+H+491.實施例33N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-羧基甲氧基苯甲醯胺將三氟乙酸(10ml)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-叔丁氧基羰基甲氧基苯甲醯胺(0.5g)的二氯甲烷(10ml)攪拌溶液中，混合物在環境溫度下攪拌1小時。所得膠狀物在乙醚中研磨。分離所得固體，在60℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(0.39g)，為其三氟乙酸鹽形式；
NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H),2.93(s,6H),4.76
(s,2H),6.93(m,1H),7.13(m,1H),7.23(m,3H),7.3(t,1H),7.43(t,1H),7.51(d,1H),7.59
(d,2H),7.78(d,1H),9.88(br s,1H),10.1(br s,1H)；質譜M-H-446.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-叔丁氧基羰基甲氧基苯甲醯胺可通過下列方法製備
將溴乙酸叔丁酯(0.24g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-羥基苯甲醯胺(0.45g)、碳酸鉀(0.64g)和DMA(8ml)的攪拌混合物中，攪拌所得溶液，加熱至60℃18小時。允許將反應混合物冷卻至環境溫度，注入到水(150ml)中。分離所得沉澱，依次在水(50ml)和乙醚(50ml)中洗滌，在60℃下真空乾燥。依次得到所需的起始原料(0.516g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.42(s,
9H),2.18(s,3H),2.94(s,6H),4.73(s,2H),6.89(d,1H),7.11(d,1H),7.21(m,2H),7.28(t,
1H),7.43(t,1H),7.48(s,1H),7.59(d,2H),7.78(s,1H),9.86(s,1H),10.09(s,1H)；
質譜M+H+504.實施例34N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(3-嗎啉代丙氨基)苯甲醯胺
利用實施例20描述的類似方法，將N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-氟苯甲醯胺與3-嗎啉代苯胺反應，收率為3％；
NMR光譜
(DMSOd6)1.77(m,2H),2.24(s,3H),2.46(m,6H),3.02(s,6H),3.16(q,2H),3.65(t,4H),
6.33(t,1H),6.67(d,2H),6.97(m,1H),7.28(m,2H),7.36(t,1H),7.62(m,1H),7.83(m,
3H),9.45(s,1H),10.06(s,1H)；質譜M+H+516.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-氟苯甲醯胺可通過下列方法製備
將草醯氯(13.0ml)滴加到冷卻至0℃的3-二甲氨基苯甲酸(20.3g)和DMF(幾滴)的攪拌混合物中。允許將混合物溫熱至環境溫度，攪拌4小時。蒸發所得混合物，將殘留物溶解在二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)，所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物依次利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙酸乙酯和異己烷的混合物中研磨。過濾所得固體，由乙醇重結晶，得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(6.1g)；
NMR光譜
(DMSOd6)2.46(s,3H),2.95(s,6H),6.92(d,1H),7.22(m,2H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),
7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,1H)；質譜M+H+300；
在重複先前反應之後，將產物樣品(8.25g)加入到甲酸銨(17.4g)和10％Pd/C(1g)甲醇(250ml)攪拌懸浮液中。攪拌混合物並回流加熱4小時。允許冷卻混合物，然後過濾。蒸發濾液，向殘留物中加入水。分離所得固體，依次利用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌。在40℃下乾燥固體，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(6.89g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.0(s,
3H),2.94(s,6H),4.78(s,2H),6.82(m,3H),7.07(s,1H),7.17(m,2H),7.25(m,1H),9.74
(s,1H)；質譜M+H+270.
將4-氟苯甲醯氯(1.3g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(2g)、吡啶(0.88g)和二氯甲烷(15ml)的混合物中，所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。利用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌並乾燥(MgSO4)。所得固體利用乙醚洗滌並在60℃下真空乾燥，依次得到所需的起始原料(1.39g)。
NMR光譜
(DMSOd6)2.18(s,3H),2.95(s,6H),6.9(m,1H),7.21(m,3H),7.26(d,1H),7.35(t,2H),
7.58(m,1H),7.8(d,1H),8.05(m,2H),9.9(br s,1H),10.08(br s,1H)；質譜
M+H+392.實施例35N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-2-(3-嗎啉代丙氨基)苯甲醯胺
利用實施例20描述的類似方法，將N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-2-氟苯甲醯胺與3-嗎啉代苯胺反應，收率為33％；m.D.239-240℃；
NMR光譜(DMSOd6)1.7(m,2H),2.17(s,3H),2.31(m,6H),2.95(s,6H),3.15(q,
2H),3.53(t,4H),6.6(t,1H),6.72(d,1H),6.89(m,1H),7.2(m,3H),7.3(m,2H),7.54(m,
1H),7.65(m,1H),7.75(m,2H),9.69(s,1H),10.06(s,1H)；質譜M+H+516.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-2-氟苯甲醯胺可通過下列方法製備利用實施例10描述的類似方法，將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺與2-氟苯甲醯氯反應。產物數據如下
NMR光譜
(DMSOd6)2.22(s,3H),2.95(s,6H),6.9(d,1H),7.26(m,6H),7.56(m,2H),7.71(t,1H),
7.92(s,1H),9.82(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H+392.實施例36N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(3-二甲氨基-N-甲基丙氨基)苯甲醯胺
利用實施例20描述的類似方法，將N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-2-氟苯甲醯胺與N,N,N-三甲基-1,3-丙二胺反應，得到標題化合物，收率為29％；m.p.178-179℃；
NMR光譜(DMSOd6)1.64(m,2H),2.13(s,6H),2.17(s,3H),2.22(t,2H),2.95
(m,9H),3.41(t,2H),6.73(d,2H),6.89(m,1H),7.19(m,3H),7.29(t,1H),7.56(m,1H),7.8
(d,1H),7.84(d,2H),9.44(s,1H),10.05(s,1H)；質譜M+H+488.實施例37N-(5-苯甲醯氨基-2-甲基苯基)-3-(氯甲基)苯甲醯胺
將三乙胺(2.0ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲醯胺(3.0g)、3-氯甲基苯甲醯氯(2.76g)、4-二甲氨基吡啶(0.162g)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中，反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。蒸發混合物，殘留物在2N鹽酸水溶液中研磨。分離所得固體，依次利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和異己烷洗滌，在55℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(5.1g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),4.85(s,2H),7.23(d,1H),7.55(m,5H),
7.66(d,1H),7.84(s,1H),7.95(m,3H),8.05(s,1H),9.96(s,1H),10.22(s,1H)；
質譜M-H-377.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲醯胺可通過下列方法製備
將苯甲醯氯(1.9ml)加入到2,4-二氨基甲苯(2g)、三乙胺(5.57ml)和二氯甲烷(80ml)的攪拌混合物中，混合物在環境溫度下攪拌16小時。混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發。殘留物利用乙酸乙酯和乙醚的混合物研磨。由此得到所需的起始原料(1.32g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.01(s,3H),4.8(s,2H),6.82
(m 2H),7.11(s,1H),7.5(m,3H),7.91(m,2H),9.86(s,1H)；質譜M+H+227.實施例38N-(5-苯甲醯氨基-2-甲基苯基)-4-(氯甲基)苯甲醯胺
利用實施例37描述的類似方法，將4-氯甲基苯甲醯氯與N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲醯胺反應，得到標題化合物，收率為99％；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),4.84(s,2H),
7.22(d,1H),7.54(m,6H),7.84(s,1H),7.96(m,4H),9.92(s,1H),10.22(s,1H)；
質譜M-H-377.實施例39N-[5-(3-三氟甲基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(氯甲基)苯甲醯胺
利用實施例37描述的類似方法，將3-氯甲基苯甲醯氯與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲醯胺反應，得到標題化合物，收率為94％；
NMR光譜
(DMSOd6)2.2(s,3H),4.85(s,2H),7.25(d,1H),7.6(m,3H),7.8(m,2H),7.95(d,2H),8.05
(s,1H),8.16(m,2H),9.96(s,1H),10.44(s,1H)；質譜M-H-445.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲醯胺可通過下列方法製備
攪拌3-三氟甲基苯甲醯氯(9.9ml)、3-硝基-4-甲基苯胺(10g)和吡啶(100ml)的混合物，加熱至80℃2小時。蒸發反應混合物，殘留物在2N鹽酸水溶液中研磨。分離所得固體，依次利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和異己烷洗滌，在55℃下真空乾燥，得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲醯胺(21.9g)，為固體；
NMR光譜
(DMSOd6)7.49(d,1H),7.78(m,1H),7.99(m,2H),8.27(m,2H),8.51(s,1H),10.77(s,1H)；
質譜M-H-323.
將10％Pd/C(1.0g)加入到部分所得物質(10g)的甲醇(250ml)溶液中。加入甲酸銨(19.0g)，攪拌所得混合物並回流加熱1小時。通過硅藻土過濾混合物並蒸發濾液。殘留物在水中研磨。分離所得固體並在55℃下真空乾燥，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲醯胺(7.98g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)
2.01(s,3H),4.83(s,2H),6.85(m,2H),7.08(s,1H),7.74(t,1H),7.92(d,1H),8.2(d,1H),
10.11(s,1H)；質譜M-H-293.實施例40N-[5-(3-三氟甲基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲醯胺
利用實施例37描述的類似方法，將4-氯甲基苯甲醯氯與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲醯胺反應，得到標題化合物，收率為94％；
NMR光譜
(DMSOd6)2.21(s,3H),4.84(s,2H),7.25(d,1H),7.57(m,3H),7.76(t,1H),7.83(d,1H),
7.96(m,3H),8.26(m,2H),9.92(s,1H),10.44(s,1H)；質譜M-H-445.實施例41N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(二乙氨基甲基)苯甲醯胺
將二乙胺鹽酸鹽(0.33g)加入到N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-氯甲基苯甲醯胺(0.4g)、碳酸鉀(0.5g)和丙酮(6ml)的攪拌混合物中，攪拌反應混合物並加熱至55℃16小時。蒸發反應混合物，殘留物在水中研磨。分離固體並在55℃下真空乾燥，得到標題化合物(0.24g)；
NMR光譜(DMSOd6)0.95(t,6H),2.19(s,3H),3.58(s,2H),7.22(d,1H).7.5(m,3H),
7.85(m,3H),7.99(d,2H),8.12(d,2H)；質譜M-H-439.實施例42
利用實施例41描述的步驟，將適當的胺與適當的氯甲基苯甲醯胺反應，得到表Ⅳ中描述的化合物。
表Ⅳ
注釋a)胺反應物為3-甲氧基丙胺。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.72(m,2H),2.2(s,3H),3.2(m,7H),3.63(s,2H),7.24(d,1H),7.48
(m,2H),7.6(d,1H),7.79(m,2H),7.95(m,3H),8.27(m,2H),9.85(s,1H),10.47(s,
1H)；質譜M-H498.b)胺反應物為N-甲基-N-丙胺。產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.94(t,3H),1.46(m,2H),2.11(s,3H),2.2(s,3H),2.3(t,2H),
3.51(s,2H),7.22(d,1H),7.42(d,2H),7.57(d,1H),7.82(d,1H),7.93(d,2H),7.98(d,
2H),8.12(d,2H)；質譜M-H439.c)產物數據如下
NMR(DMSOd6)0.98(t,6H),2.19(s,3H),2.95
(s,6H),3.59(s,2H),6.9(d,1H),7.2(m,3H),7.29(d,1H),7.45(d,2H),7.58(d,1H).
7.80(s,1H),7.93(d,2H),9.81(s,1H),10.08(s,1H)；質譜M+H460.d)胺反應物為N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺。產物數據如下
NMR(DMSOd6)1.58(m,2H),2.09(s,6H),2.13(s,3H),2.21(m,
5H),2.36(t,2H),3.52(s,2H),7.23(d,1H),7.4-8.0(m,8H),8.27(m,2H)；質譜M-H
525.e)胺反應物為2-嗎啉代乙胺。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.2-2.6(m,8H),3.55(m,4H),3.73(d,2H),7.21(d,1H),
7.4-7.6(m,6H),7.83(s,1H),7.94(m,4H),9.84(s,1H),10.22(s,1H)；質譜M-H 471.f)胺反應物為N-苄基-N-甲胺。產物數據如下
NMR(DMSOd6)2.1(s,3H),2.19(s,3H),3.52(s,2H),3.58(s,2H),7.2-7.6(m,
12H),7.82(s,1H),7.95(m,4H),9.85(寬單峰，1H),10.22(寬單峰，1H)；質譜
M-H462.實施例43N-[5-(3-環己基丙醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(二乙氨基甲基)苯甲醯胺
利用實施例22描述的類似方法，只是省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟，將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與3-環己基丙醯氯(利用常規方法，由3-環己基丙酸與草醯氯反應製得)反應，得到標題化合物；質譜M+H+450。實施例44N-[5-(4-環己基丁醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(二乙氨基甲基)苯甲醯胺
利用實施例22描述的類似方法，只是省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟，將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與4-環己基丁醯氯(利用常規方法，由4-環己基丁酸與草醯氯反應製得)反應，得到標題化合物；質譜M+H+464。實施例45N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯胺
將1-溴-2,3-環氧丙烷(1.5ml)加入到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-羥基苯甲醯胺(1.5g)、碳酸銫(2.48g)和DMA(100ml)的攪拌化合物中，所得溶液在環境溫度下攪拌18小時。將混合物注入到水(750ml)中。分離沉澱，利用水洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(1.3g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),2.73(m,1H),2.85(m,1H),
3.2(t,4H),3.75(t,4H),3.91(m,1H),4.43(m,1H),7.2(m,3H),7.37(m,4H),7.66(m,3H),
7.56(m,3H),7.8(s,1H),9.9(s,1H),10.14(s,1H)；質譜M-H-486.實施例46N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-{3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羥基丙氧基}苯甲醯胺
利用實施例31描述的類似方法，將N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯胺與N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺反應，得到標題化合物，收率為45％；
NMR光譜(DMSOd6)1.8(m,2H),2.18(s,3H),2.33(s,3H),2.58(s,6H),2.6
(m,2H),2.92(t,2H),2.96(s,6H),4.03(m,5H),6.9(m,1H),7.15(m,1H),7.2(m.3H),7.28
(t,1H),7.48(t,1H),7.56(m,2H),7.8(d,1H),9.95(s,1H),10.13(s,1H)；質譜
M+H+562.實施例47N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯甲醯胺
將4,6-二氯嘧啶(0.103g)加入到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-羥基苯甲醯胺(0.3g)、碳酸銫(0.453g)和DMA(7.5ml)的攪拌混合物中，所得溶液在環境溫度下攪拌18小時。將混合物注入到水(200ml)中，利用乙酸乙酯提取。利用水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液。所得物質在乙醚中研磨。分離所得固體，利用乙醚洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(0.2g)；
NMR光譜
(DMSOd6)2.19(s,3H),3.2(t,4H),3.74(t,4H),7.12(m,1 H),7.23(m,1H),7.41(m,6H),
7.58(m,1H),7.82(d,3H)；8.06(d,2H),8.67(s,1H),9.93(s,1H),10.12(s,1H)；
質譜M+H+544.實施例48N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯甲醯胺
利用實施例47描述的類似方法，將4,6-二氯嘧啶與N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-羥基苯甲醯胺反應，得到標題化合物，收率為42％；
NMR光譜(DMSOd6)
2.18(s,3H),3.14(t,4H),3.73(t,4H),7.22(d,1H),7.34(m,2H),7.47(m,3H),7.57(m,1H),
7.63(t,H),7.81(d,1H),7.93(d,1H),8.66(s,1H),9.96(s,1H),10.14(s,1H)；
質譜M+H+544.實施例49N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-甲氧基-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
利用實施例25描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺反應，得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲醯胺，收率為48％，利用三氟乙酸處理該產物。蒸發反應混合物，向殘留物中加入水(40ml)，通過加入1N氫氧化鈉水溶液鹼化混合物。潷析出水，殘留物在乙醚中研磨。分離所得固體，溶解在水(30ml)中，通過加入碳酸鉀鹼化。分離沉澱並乾燥。由此得到標題化合物，收率為26％；
NMR
光譜(DMSOd6)1.48(m,2H),1.9(m,2H),2.18(s,3H),3.19(m,4H),3.75 (m,4H),
3.83(s,3H),4.39(m,1H),7.1(m,2H),7.21(d,1H),7.4(m,3H),7.6(m,3H),7.79(s,1H),
9.72(s,1H),10.1(s,1H)；質譜M+H+545.
用作起始原料的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸可通過下列方法製備利用實施例25涉及製備起始原料部分描述的類似方法，將N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶與3-羥基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(J.Amer.Chem.Soc.,1953,75,2630-2631)反應。由此得到所需的起始原料，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)1.2(s,9H),1.5(m,2H),1.85(m,2H),3.18
(m,2H),3.64(m,2H),3.81(s,3H),4.48(m,1H),7.05(d,1H),7.48(m,1H),7.58(m,1H)；
質譜M-H-350.實施例50N-[5-(3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g)加入到冷卻至0℃的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸(0.321g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-嗎啉代苯甲醯胺(0.329g)、1-羥基苯並三唑(0.202g)和DMF(5ml)的攪拌混合物中。允許將反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌40分鐘。將反應混合物分配在乙酸乙酯和水之間。利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液。由此得到N-[5-(3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺(0.423g)；
NMR光譜(DMSOd6)
1.38(s,9H),1.57(m,2H),1.93(m,2H),2.18(s,3H),3.16(m,2H),3.2(t,4H),3.65(m,2H),
3.74(t,4H),4.65(m,1H),6.95(m,1H),7.12(m,1H),7.2(m,2H),7.28(d,1H),7.41(t,1H),
7.57(m,3H),7.78(d,1H),9.82(s,1H),10.15(s,1H)；質譜M+H+633.
將三氟乙酸(0.9ml)加入到冷卻至0℃的所得物質的二氯甲烷攪拌溶液中。攪拌反應混合物3小時，溫熱至環境溫度。蒸發混合物，殘留物在乙醚中研磨，得到標題化合物，為三氟乙酸鹽形式。將所得固體溶解在水(20ml)中，通過加入碳酸鉀鹼化。收集所得沉澱，真空乾燥，得到標題化合物(0.214g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.6(m,2H),1.97(m,2H),2.18(s,
3H),2.77(m,2H),3.03(m,2H),3.2(t,4H),3.76(t,4H),4.56(m,1H),6.96(d,1H),7.1(d,
1H),7.18(d,1H),7.21(d,1H),7.27(s,1H),7.4(t,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,
1H),10.15(s,1H)；質譜M+H+533.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-嗎啉代苯甲醯胺可通過下列方法獲得
將3,5-二氟苯甲醯氯(2.82g)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到4-甲基-3-硝基苯胺(2.28g)、三乙胺(4.35g)和二氯甲烷(80ml)的攪拌混合物中。所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。分離沉澱，利用二氯甲烷洗滌並乾燥。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,5-二氟苯甲醯胺；
NMR光譜
(DMSOd6)2.43(s,3H),7.43(m,2H),7.63(m,2H),7.95(m,2H),8.43(d,1H),10.42(s,1H)；
質譜M+H+293.攪拌部分所得物質(1g)和嗎啉(5ml)的混合物並加熱至100℃48小時，然後加熱至120℃24小時。冷卻反應混合物並將其注入到水(100ml)中。分離所得固體，利用水洗滌並乾燥。所得物質通過矽膠柱色譜純化，利用1∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-嗎啉代苯甲醯胺(0.53g)，為固體；
NMR
光譜(DMSOd6)2.46(s,3H),3.22(t,4H),3.75(t,4H),6.98(m,1H),7.12(d,1H),7.27
(s,1H),7.46(d,1H),7.96(m,1H),8.43(d,1H),10.48(s,1H)；質譜M+H+360.
將部分所得化合物(0.483g)溶解在乙酸乙酯(40ml)中，在氫氣氣氛下於10％PD/C(0.6g)催化劑上氫化，直至終止氫氣攝取。通過過濾分離催化劑並蒸發濾液。殘留物在乙醚(25ml)中研磨。收集所得固體，利用乙醚洗滌並乾燥。由此得到所需的起始原料(0.341g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.99(s,
3H),3.19(t,4H),3.76(t,4H),4.8(s,2H),6.75(d,1H),6.82(d,1H),6.9(d,1H),7.02(s,1H),
7.04(d,1H),7.23(s,1H),9.81(s,1H).實施例51N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
利用實施例25描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-嗎啉代苯甲醯胺反應，得到N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲醯氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺，收率為57％；
NMR光譜(DMSOd6)1.39(s,9H),1.54(m,4H),1.62(m,4H),1.91(m,
2H),2.19(s,3H),3.2(m,4H),3.65(m,2H),4.64(m,4H),7.09(m,1H),7.19(m,2H),7.27
(m,2H),7.41(t,2H),7.58(m,2H),7.79(m,1H),9.83(s,1H),10.09(s,1H)；質譜
M-C3H7+557.
利用實施例25第二段描述的類似方法，利用三氟乙酸處理所得產物。蒸發反應混合物，殘留物在乙醚中研磨。將所得固體溶解在水(60ml)中，通過加入1N氫氧化鈉水溶液鹼化溶液。分離所得固體並乾燥，由此得到標題化合物，收率為66％；
NMR光譜(DMSOd6)1.5(m,8H),1.91(m,
2H),2.18(s,3H),2.57(m,2H),2.93(m,2H),3.2(m,2H),4.45(s,1H),7.1(m,2H),7.2(d,
1H),7.28(d,2H),7.4(m,2H),7.56(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.09(s,1H)；
質譜M+H+513.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-嗎啉代苯甲醯胺通過下列方法製備
攪拌哌啶(20.9ml)、3-氟苄腈(4.36g)和DMSO(30ml)的混合物並加熱至100℃64小時。允許將混合物冷卻至環境溫度，將其分配在乙醚和水之間，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用9∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。由此得到3-哌啶子基苄腈(5.7g)，為油狀物；
NMR光譜(CDCl3)1.52(m,2H),1.6(m,4H),3.17(t,4H),6.95(d,1H),
7.02(m,2H),7.21(m,1H).
攪拌所得物質、5N氫氧化鈉水溶液(30ml)和正丁醇(25ml)的混合物，回流加熱24小時。蒸發混合物，殘留的固體在乙醚(100ml)和水(50ml)的混合物中研磨。分離水層，通過加入1N乙酸水溶液酸化，利用二氯甲烷提取(2×50ml)。乾燥(MgSO4)並蒸發合併的以及提取液。由此得到3-哌啶子基苯甲酸(3.1g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.57(m,6H),3.18(t,4H),7.17
(m,1H),7.27(m,2H),7.41(d,1H),12.72(s,1H).
在環境溫度下攪拌所得物質、草醯氯(0.93ml)、DMF(3滴)和二氯甲烷(80ml)的混合物4小時。蒸發所得混合物。將所得物質溶解在二氯甲烷(80ml)中，加入到4-甲基-3-硝基苯胺(1.14g)、三乙胺(2.19ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。混合物在環境溫度下攪拌18小時。然後依次利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌混合物，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用9∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-哌啶子基苯甲醯胺(0.82g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)1.5(m,2H),1.61(m,4H),2.5(s,3H),3.2(t,4H),
7.1(m,1H),7.28(m,2H),7.42(m,1H),7.46(s,1H),8.52(d,1H).
在氫氣氣氛下於環境溫度下攪拌所得物質、10％Pd/C催化劑(0.15g)和甲醇(150ml)的混合物18小時。過濾催化劑，蒸發濾液，得到所需的起始原料(0.561g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)1.54(t,4H),
1.63(m,4H),2.01(s,3H),3.19(t,4H),4.78(s,2H),6.68(m,1H),6.82(d,1H),7.06(m,
2H),7.24(m,2H),7.39(s,1H),9.77(s,1H).實施例52N-[5-(3-氟-5-哌啶子基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
利用實施例50第一段描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-哌啶子基苯甲醯胺反應，得到N-[5-(3-氟-5-哌啶子基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺，收率為59％；
NMR光譜(DMSOd6)1.38(s,9H),1.59(m,8H),
1.95(m,1H),2.19(s,3H),3.20(m,6H),3.64(m,2H),4.63(m,1H),6.90(d,1H),7.02(d,
1H),7.22(m,3H),7.41(t,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.13(s,1H)；
質譜M+H+631.
利用實施例50第二段描述的類似方法，將所得產物利用三氟乙酸處理。由此得到標題化合物，收率為72％；
NMR光譜(DMSOd6)1.41(m,2H),1.59(m,8H),1.9
(m,1H),2.19(s,3H),2.58(m,2H),2.96(m,2H),3.24(m,4H),4.43 (m,1H),6.9(d,1H),
7.02(d,1H),7.17(d,1H),7.21(d,1H),7.27(s,1H),7.41(t,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),
9.83(s,1H),10.13(s,1H)；質譜M+H+531.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-哌啶子基苯甲醯胺可通過下列方法製備
攪拌N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,5-二氟苯甲醯胺(1g)和哌啶(5ml)的混合物並加熱至100℃36小時。冷卻反應混合物，將其分配在乙酸乙酯和水之間。有機相利用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用7∶3異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-哌啶子基苯甲醯胺(1.12g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)1.78(m,6H),2.5(s,3H),3.18(t,4H),6.62
(m,1H),6.75(m,1H),7.09(d,1H),7.23(d,1H),7.78(m,1H),7.82(s,1H),8.18(d,1H).
將部分所得化合物(0.8g)溶解在乙醇(80ml)中，在氫氣氣氛下於10％Pd/C催化劑(0.1g)上氫化，直至終止氫氣攝取。通過過濾分離催化劑並蒸發濾液。殘留物在乙酸乙酯中研磨，得到所需的起始原料(0.48g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.56(m,6H),2.0(s,3H),3.21(t,4H),
4.78(s,2H),6.76(m,1H),6.82(d,1H),6.84(m,1H),6.98(d,1H),7.03(d,1H),7.22(s,1H),
9.80(s,1H)；質譜M+H+328.實施例53N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
利用實施例25描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基苯甲醯胺反應，得到N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲醯氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺，收率為69％；
NMR光譜(DMSOd6)1.39(s,9H),1.56(m,2H),1.87(m,2H),3.2(m,
2H),3.64(m,2H),4.62(m,1H),6.69(d,1H),7.02(s,1H),7.2(m,4H),7.42(t,1H),7.56(m,
3H),7.79(s,1H),9.83(s,1H),10.05(s,1H)；質譜M+H+599.
利用實施例25第二段描述的類似方法，將所得產物利用三氟乙酸處理。蒸發反應混合物，殘留物在乙醚中研磨。將所得固體溶解在水(50ml)中，通過加入1N氫氧化鈉水溶液鹼化。分離並乾燥所得固體。由此得到標題化合物，收率為62％；
NMR光譜(DMSOd6)1.46(m,2H),1.94(m,
4H),2.19(s,3H),2.6(m,2H),2.98(m,2H),3.3(m,4H),4.48(m,1H),6.68(d,1H),7.02(s,
1H),7.2(m,4H),7.4(m,1H),7.56(m,3H),7.8(s,1H),9.83(s,1H),10.05(s,1H)；
質譜M+H+499.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基苯甲醯胺可通過下列方法製備
攪拌吡咯烷(7.1g)、3-氟苄腈(2.23g)和DMSO(25ml)的混合物並加熱至100℃20小時。允許將混合物冷卻至環境溫度，將其分配在乙醚和水之間，利用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用9∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液。由此得到3-吡咯烷-1-基苄腈(1.94g)，為固體；
NMR光譜(CDCl3)2.03(t,4H),3.23(t,4H),6.7(m,2H),6.86(t,
1H),7.21(d,1H).
攪拌部分所得物質(1.23g)、5N氫氧化鈉水溶液(10ml)和正丁醇(8ml)的混合物，回流加熱20小時。蒸發混合物加入1N鹽酸溶液(50ml)，接著加入足夠的飽和碳酸氫鈉水溶液，使得混合物為pH6。收集固體並乾燥，得到3-吡咯烷-1-基苯甲酸(1.8g)；
NMR
光譜(DMSOd6)1.93(t,4H),3.21(t,4H),6.85(m,1H),7.07(d,1H),7.18(d,1H),7.22
(t,1H).
在環境溫度下攪拌所得物質、草醯氯(0.93ml)、DMF(3滴)和二氯甲烷(80ml)的混合物4小時。蒸發所得混合物。將所得物質溶解在二氯甲烷(80ml)中，加入到4-甲基-3-硝基苯胺(1.14g)、三乙胺(2.19ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。混合物在環境溫度下攪拌18小時。然後依次利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌混合物，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙醚中研磨。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基苯甲醯胺(1.24g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.95(t,4H),2.43
(s,3H),3.23(t,4H),6.73(m,1H),7.02(s,1H),7.17(d,1H),7.26(t,1H),7.42(d,1H),7.98
(m,1H),8.52(d,1H),11.83(s,1H).
在氫氣氣氛下於環境溫度下攪拌所得物質、10％Pd/C催化劑(0.15g)和甲醇(150ml)的混合物48小時。過濾催化劑，蒸發濾液。殘留物在乙醚中研磨，得到所需的起始原料(0.5g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)1.95(m,4H),2.0(s,3H),3.27(m,4H),4.77(s,2H),6.65
(m,1H),6.8(m,2H),6.99(s,1H),7.1(m,2H),7.23(m,1H),9.7(s,1H)；質譜
M+H+296.實施例54N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-吡咯烷-3-基氧基苯甲醯胺
利用實施例25第-段描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺反應，得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲醯胺，收率為58％；
NMR光譜(DMSOd6)1.38(s,9H),2.1 (m,2H),2.18(s,3H),3.18(t,4H),
3.35(m,1H),3.41(m,2H),3.75(t,4H),5.1(m,1H),7.12(td,1H),7.21(d,1H),7.37(m,
3H),7.41(t,2H),7.5(s,1H),7.57(d,1H),7.78(d,1H),9.83(s,1H),10.1(s,1H)；
質譜M+H+601.
通過實施例25第二段描述的類似方法，利用三氟乙酸處理該產物。由此得到標題化合物，收率為66％；
NMR光譜(DMSOd6)1.9(m,2H),2.12(s,3H),2.85
(m,2H),3.12(t,4H),3.41(m,2H),3.72(t,4H),4.9(m,1H),7.08(m,2H),7.21(d,1H),7.35
(m,3H),7.52(m,3H),7.63(m,1H),7.72(m,1H),9.92(s,1H),10.21(s,1H)；
質譜M+H+501.
用作起始原料的3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸可通過下列方法製備
利用實施例25第一段涉及製備起始原料部分描述的類似方法，將N-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷(J.Amer.Chem.Soc.,1982,104,5852-5853)與3-羥基苯甲酸乙酯反應。通過實施例25第二段涉及製備起始原料部分描述的類似方法，利用氫氧化鈉水解所得產物。由此得到所需的起始原料；
NMR光譜(DMSOd6)1.38(s,
9H),2.06(m,2H),3.1(m,3H),3.55(m,1H),5.03(寬單峰,1H),7.18(m,1H),7.38(m,2H),
7.52(d,1H)；質譜M+H+308.實施例55N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
利用實施例25第一段描述的類似方法，將4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺反應。粗反應產物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的異己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液。由此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺，收率為51％；質譜M+H+615。
通過實施例25第二段描述的類似方法，利用三氟乙酸處理該產物。反應產物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的異己烷和甲醇混合物作為洗脫液。由此得到標題化合物，收率為62％；
NMR光譜(DMSOd6)1.53(m,2H),1.95(m,2H),2.16(s,3H),2.7(m,2H),3.03(m,
2H),3.18(t,4H),3.73(t,4H),4.57(m,1H),7.05(d,2H),7.13(m,1H),7.2(d,2H),7.35(m,
2H),7.44(d,1H),7.56(m,1H),7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；
質譜M+H+515.
用作起始原料的4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸可通過下列方法製備
利用實施例25第一段涉及製備起始原料部分描述的類似方法，將N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶與4-羥基苯甲酸乙酯反應，粗反應產物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的異己烷和甲醇混合物作為洗脫液。通過實施例25第二段涉及製備起始原料部分描述的類似方法，利用氫氧化鈉水解所得產物。由此得到所需的起始原料；
NMR光譜(DMSOd6)1.38(s,9H),1.51(m,2H),1.9(m,2H),3.15(m,2H),3.64(m,
2H),4.65(m,1H),7.03(d,2H),7.84(d,2H)；質譜M+H+322.實施例56N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-四氫呋喃-3-基氧基苯甲醯胺
將偶氮羧酸二異丙酯(0.21ml)加入到冷卻至5℃的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-羥基苯甲醯胺(0.15g)、3-羥基四氫呋喃(0.31g)、三苯基膦(0.275g)和二氯甲烷(5ml)的攪拌混合物中。所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。將所得混合物注入到預溼(二氯甲烷)離子交換柱(isolute SCX 5g柱，購自InternationalSorbent Technology Limited)中，依次利用二氯甲烷(40ml)、含20％甲醇的二氯甲烷(40ml)和含20％甲醇和3％飽和氫氧化銨水溶液的二氯甲烷洗脫。所得產物進一步通過矽膠柱色譜純化，利用4∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液。由此得到標題化合物(0.52g)，為固體；質譜M+H+502。實施例57N-(5-[3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯氨基]-2-甲基苯基)-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺
利用實施例25第一段描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯胺反應。粗反應產物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的異己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液。由此得到N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯氨基}-2-甲基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺，收率為63％；
NMR光譜
(DMSOd6)1.38(s,9H),1.54(m,2H),2.19(s,3H),2.96(s,3H),3.2(m,5H),3.5(m,4H),
3.65(m,2H),4.63(m,1H),6.88(d,1H),7.2(m,5H),7.41(t,3H),7.57(m,3H),7.79(s,1H),
9.83(s,1H),10.06(s,1H)；質譜M-C3H7+561.
利用實施例25第二段描述的類似方法，將所得產物利用三氟乙酸處理。反應產物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液。由此得到標題化合物，收率為62％；
NMR光譜(DMSOd6)1.53(m,2H),1.95(m,2H),2.16(s,3H),2.7(m,2H),3.03(m,
2H),3.18(t,4H),3.73(t,4H),4.57(m,1H),7.05(d,2H),7.13(m,1H),7.2(d,2H),7.35(m,
2H),7.44(d,1H),7.56(m,1H),7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；
質譜M+H+515.用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯胺可通過下列方法獲得
在環境溫度下攪拌3-溴苄腈(3.64g)、(S)-(-)-2,2』-二(二苯基膦醯基)-1,1』-二萘基(0.279g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(0.274g)、叔丁醇鈉(3.86g)和甲苯(25ml)的混合物2分鐘。加入N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(2.57ml)，攪拌所得混合物，回流加熱18小時。冷卻混合物並將其分配在甲苯和水之間。利用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過柱色譜純化，利用9∶1異己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液。由此得到3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苄腈(2.51g)；
NMR光譜
(CDCl3)2.98(s,3H),3.36(s,3H),3.5(t,4H),6.9(m,3H),7.23(m,1H).
攪拌所得物質、10N氫氧化鈉水溶液(6.5ml)、水(6.5ml)和正丁醇(15ml)的混合物，回流加熱18小時。蒸發混合物，殘留物分配在二氯甲烷和稀鹽酸溶液之間。乾燥(MgSO4)有機提取液並蒸發。剩下油狀物，該油狀物在異己烷中研磨成固體。由此得到3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酸(1.42g)；
NMR光譜(DMSOd6)
2.9(s,3H),3.22(m,3H),3.43(m,4H),6.92(m,1H),7.2(m,3H).
在環境溫度下攪拌所得物質、草醯氯(0.67ml)和二氯甲烷(70ml)的混合物3小時。蒸發所得混合物。將所得物質溶解在二氯甲烷(70ml)中，加入到4-甲基-3-硝基苯胺(0.82g)、三乙胺(1.58ml)和二氯甲烷(70ml)的混合物中。混合物在環境溫度下攪拌18小時。然後依次利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌混合物，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯胺(1.11g)，為固體；
NMR光譜
(DMSOd6)2.98(s,3H),2.45(s,3H),3.4(s,3H),3.52(m,4H),6.91(d,1H),7.1 8(s,2H),7.26
(t,1H),7.43(d,1H),7.98(m,1H),8.52(s,1H),10.41(s,1H).
在氫氣氣氛下於環境溫度下攪拌所得物質、10％Pd/C催化劑(0.15g)和甲醇(150ml)的混合物18小時。過濾催化劑，蒸發濾液。由此得到所需的起始原料(0.86g)，為固體；
NMR光譜
(DMSOd6)2.0(s,3H),2.96(s,3H),3.25(s,3H),3.51(m,4H),4.79(s,2H),6.82(m,3H),7.1
(m,3H),7.23(m,1H),9.73(s,1H)；質譜M+H+314.實施例58N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯氨基}-2-甲基苯基)-3-吡咯烷-3-基氧基苯甲醯胺
利用實施例25第一段描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯胺反應，得到N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯氨基}-2-甲基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲醯胺，收率為59％；
NMR光譜
(DMSOd6)1.39(s,9H),2.08(m,2H),2.18(s,3H),2.96(s,3H),3.22(s,3H),3.25(m,2H),
3.52(m,6H),5.07(s,1H),6.87(d,1H),7.2(m,5H),7.43(t,1H),7.55(m,3H),7.79(s,1H),
9.86(s,1H),10.06(s,1H)；質譜M-C3H7+547.
利用實施例25第二段描述的類似方法，將所得產物利用三氟乙酸處理。由此得到標題化合物，收率為26％；
NMR光譜(DMSOd6)1.77(m,1H),2.02(m,1H),
2.18(s,3H),2.78(m,2H),2.95(s,3H),3.06(m,2H),4.92(m,4H),6.87(d,1H),7.2(m,
5H),7.47(m,4H),7.79(s,1H),9.84(s,1H),10.06(s,1H)；質譜M+H+503.實施例59N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯氨基}-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺
攪拌N-甲基哌嗪(3ml)和N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯氨基}-2-甲基苯基)-3-氯甲基苯甲醯胺(0.21g)的混合物，加熱至80℃3小時。將混合物冷卻至環境溫度，分配在乙酸乙酯和水之間。蒸發有機相，殘留物在乙醚中研磨，由此得到標題化合物(0.17g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.17(d,6H),2.33(m,8H),2.98(s,3H),3.23(s,3H),
3.50(m,6H),6.87(d,1H),7.2(m,4H),7.46(m,2H),7.57(m,1H),7.8(s,1H),7.86(m,2H),
9.87(s,1H),10.06(s,1H)；質譜M+H+530.
作為起始原料的N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯氨基}-2-甲基苯基)-3-氯甲基苯甲醯胺可通過下列方法獲得
利用實施例37描述的類似方法，將3-氯甲基苯甲醯氯與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲醯胺反應。反應混合物依次利用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用極性漸增的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液。由此得到所需的固體起始原料，收率為74％，該起始原料可在不進行進一步純化條件下使用。實施例60N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-甲磺醯氨基苯甲醯胺
將甲磺醯氯(0.16ml)加入到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-氨基苯甲醯胺(0.765g)、吡啶(0.29ml)和二氯甲烷(30ml)的攪拌混合物中，所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。第二部分甲磺醯氯(0.158ml)加入到攪拌的混合物中在環境溫度下18小時。利用水洗滌反應混合物，乾燥(MgSO4)並蒸發。殘留物在乙醚中研磨。在60℃下真空乾燥所得固體。由此得到標題化合物(0.97g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.2(s,3H),3.03
(s,3H),3.2(t,4H),3.74(t,4H),7.17(m,1H),7.23(d,1H),7.4(m,5H),7.59(m,1H),7.7(d,
1H),7.8(m,2H),9.93(d,2H),10.14(s,1H)；質譜M+H+509.
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-氨基苯甲醯胺可通過下列方法獲得
將3-硝基苯甲醯氯(1.31g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺(2g)、三乙胺(1.79ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。分離沉澱，依次利用二氯甲烷和乙醚洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-硝基苯甲醯胺(0.95g)；m.p.247-248℃；
NMR
光譜(DMSOd6)2.22(s,3H),3.2(t,4H),3.75(t,4H),7.13(m,1H),7.24(d,1H),7.35
(m,2H),7.44(d,1H),7.59(m,1H),7.84(m,2H),8.43(m,2H),8.79(d,1H),10.13(s,H),
10.3(s,1H)；質譜M-H-459.
將10％Pd/C(0.13g)加入到所得物質的甲醇(150ml)溶液中，混合物在氫氣氣氛下攪拌。在終止氫氣攝取之後，通過過濾分離催化劑並蒸發濾液。在60℃下真空乾燥殘留物。由此得到所需的起始原料(0.77g)；m.p.171-172℃；
NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),
3.14(t,4H),3.26(s,2H),3.73(t,4H),6.72(m,1H),7.11(m,4H),7.19(d,1H),7.35(m,2H),
7.43(d,1H),7.56(m,1H)；7.76(d,1H),9.63(s,1H),10.1(s,1H)；質譜
M+H+431.實施例61N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(N-甲基甲磺醯氨基)苯甲醯胺
將甲基碘(0.023g)加入到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-甲磺醯氨基苯甲醯胺(0.17g)、碳酸銫(0.121g)和DMF(10ml)的混合物中，攪拌所得混合物，加熱至50℃72小時。將反應混合物注入到水(200ml)中。分離沉澱，依次利用水和乙醚洗滌，在60℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(0.1g)；m.p.208-209℃；
NMR光譜(DMSOd6)
2.19(s,3H),3.0(s,3H),3.18(t,4H),3.75(t,4H),7.13(m,1H),7.23(d,1H),7.36(m,2H),
7.45(d,1H),7.59(m,3H),7.81(d,1H),7.91(d,1H),7.99(d,1H),9.98(s,1H),10.12(s,
1H)；質譜M+H+523.實施例62N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(N-乙基甲磺醯氨基)苯甲醯胺
利用實施例61描述的類似方法，將N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-甲磺醯氨基苯甲醯胺與乙基碘反應，得到標題化合物，收率為64％；m.p.192-193℃；
NMR光譜
(DMSOd6)1.05(t,3H),2.21(s,3H),3.16(t,4H),3.73(m,6H),7.13(m,1H),7.23(d,1H),
7.36(m,2H),7.43(d,1H),7.58(m,3H),7.81(d,1H),7.95(m,2H),7.99(d,1H),10.0(s,
1H),10.12(s,1H)；質譜M+H+537.實施例63N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-氯甲基苯甲醯胺
將三乙胺(1.55ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺(3.0g)、3-氯甲基苯甲醯氯(2.76g)和二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中，反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。蒸發混合物，殘留物在水中研磨。分離所得固體，依次利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和異己烷洗滌，在55℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(4.8g)；
NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),2.96(s,6H),
4.84(s,2H),6.9(d,1H),7.26(m,3H),7.5-7.7(m,3H),7.8-8.1(m,4H),9.97(s,1 H),10.09
(s,1H)；質譜M-H-420.實施例64N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-氯甲基苯甲醯胺
利用實施例37描述的類似方法，將4-氯甲基苯甲醯氯與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲醯胺，只是反應產物在水中研磨，而不是2N鹽酸水溶液中研磨。由此得到標題化合物；
NMR光譜
(DMSOd6)2.19(s,3H),2.95(s,6H),4.28(s,2H),6.9(d,1H),7.21(m,3H),7.29(d,1H),
7.58(d,3H),7.8(s,1H),7.96(d,2H),9.9(s,1H),10.08(s,1H)；質譜M-H-420.實施例65N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-溴甲基苯甲醯胺
利用實施例63描述的類似方法，將3-氯甲基苯甲醯氯與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺反應，由此得到標題化合物，收率為98％；
NMR
光譜(DMSOd6)2.19(s,3H),3.17(m,4H),3.75(m,4H),4.85(s,2H),7.13(d,1H),
7.22(d,1H),7.34(m,2H),7.44(s,1H),7.54(m,2H),7.65(d,1H),7.79(s,1H),7.95(d,1H),
8.03(s,1H),9.96(s,1H),10.12(s,1H)；質譜M+H+464.實施例66N-[5-(4-氟-3-三氟甲基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺
將草醯氯(0.1ml)加入到4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(0.2g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(8ml)的攪拌混合物中，反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。蒸發溶劑，殘留物溶解在吡啶(5ml)中，加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺(0.2g)的二氯甲烷(4ml)溶液。蒸發混合物，殘留物在水中研磨。利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得固體，在55℃下真空乾燥，得到標題化合物(0.3g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.23(寬單峰，6H),2.21(s,3H),3.03(寬單峰,
4H),3.3(m,2H),7.26(d,1H),7.58(d,1H),7.7(m,3H),7.82(s,1H),8.04(d,2H),8.35(d,
2H),9.96(s,1H),10.48(s,1H)；質譜M+H+502.實施例67N-[5-(3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺
攪拌N-[5-(3,5-二氟苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺(0.069g)和嗎啉(3ml)的混合物，加熱至100℃6天。將混合物冷卻至環境溫度，注入到水中。分離所得固體，依次利用水和乙醚洗滌，在40℃下真空乾燥。由此得到標題化合物(0.033g)；
NMR光譜
(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.46-2.49(m,4H),3.20-3.24(m,4H),3.58(s,2H),3.72-
3.75(m,4H),6.95(d,1H),7.14(d,1H),7.21(d,1H),7.3(s,1H),7.45(s,2H),7.58(d,1H),
7.78(s,1H),7.91(d,2H),9.82(s,1H),10.15(s,1H)；質譜M+H+519.
用作起始原料的N-[5-(3,5-二氟苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺可通過下列方法獲得
將3,5-二氟苯甲醯氯(0.088g)加入到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺(0.14g)、三乙胺(0.12g)和二氯甲烷(5ml)的攪拌混合物中，混合物在環境溫度下攪拌16小時。混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸發有機相，殘留物在乙酸乙酯和乙醚的混合物中研磨。由此得到所需的起始原料(0.115g)；
NMR光譜(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.43-2.49(m,4H),3.59(s,2H),7.24(d,
1H),7.43-58(m,4H),7.68(d,2H),7.81(s,1H),7.92(d,2H),9.83(s,1H),10.44(s,1H)；
質譜M+H+452.實施例68N-[5-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺
利用實施例67描述的類似方法，只是反應混合物加熱至100℃16小時，而不是6天，將N-[5-(3,5-二氟苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與吡咯烷反應。由此得到標題化合物，收率為81％；
NMR光譜
(DMSOd6)0.98(t,6H),1.95-2.0(m,4H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.3(m,4H),3.6(s,
2H),6.4-6.5(m,1H),6.85-6.95(m,2H),7.2(d,2H),7.45(d,2H),7.58(m,1H),7.8(m,1H),
7.95(d,2H),9.8(s,1H),10.1(寬單峰,1H)；質譜M+H+503.實施例69N-[5-(3-氟-5-哌啶子基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺
利用實施例67描述的類似方法，只是反應混合物加熱至100℃16小時，而不是6天，將N-[5-(3,5-二氟苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與哌啶反應。由此得到標題化合物，收率為83％；
NMR光譜
(DMSOd6)0.98(t,6H),1.3-1.7(m,8H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,2H),3.2-3.4(m,4H),6.85-
6.95(m,1H),7.0-7.1(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.45(d,2H),7.5-7.6(m,1H),7.8(m,1H),7.9
(d,2H),9.8(s,1H),10.13(寬單峰,1H)；質譜M+H+517.實施例70N-[2-甲基-5-(5-嗎啉代-2-硝基苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺
利用實施例67描述的類似方法，只是反應混合物加熱至105℃16小時，而不是加熱至100℃6天，將N-[5-(5-氯-2-硝基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與嗎啉反應。將所得固體溶解在二氯甲烷中，溶液利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發。由此得到標題化合物，收率為64％；
NMR光譜(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.6(m,4H),3.4-3.5(m,
4H),3.6(s,2H),3.7-3.8(m,4H),7.0-7.1(m,2H),7.2(m,1H),7.4-7.5(m,2H),7.7(m,1H),
7.9(d,2H),8.05(d,1H),9.85(s,1H),10.38(寬單峰，1H)；質譜M+H+546.
用作起始原料的N-[5-(5-氯-2-硝基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺可通過下列方法獲得
利用實施例67涉及製備起始原料部分描述的類似方法，將5-氯-2-硝基苯甲醯氯(由5-氯-2-硝基苯甲酸與草醯氯反應製得)與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺反應，得到所需的起始原料，收率為69％；質譜M+H+495。實施例71N-[5-(2-氨基-3-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺
攪拌N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代-2-硝基苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺(1.21g)、鐵粉(1.24g)冰醋酸(0.44ml)、水(2.2ml)和乙醇(22.2ml)的混合物，加熱至95℃9小時。所得混合物冷卻至環境溫度，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH9。過濾混合物，蒸發濾液。將殘留物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。乾燥(MgSO4)有機相併蒸發。由此得到標題化合物(0.826g)，為固體；質譜M+H+516。
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代-2-硝基苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺可通過下列方法獲得
利用實施例67涉及製備起始原料部分描述的類似方法，將3-氯-2-硝基苯甲醯氯(由3-氯-2-硝基苯甲酸與草醯氯反應製得)與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺反應。由此得到N-[5-(3-氯-2-硝基苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺，收率為55％；
NMR光譜(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.6(s.2H),7.2-
7.25(m,1H),7.4-7.45(m,3H),7.7-7.8(m,2H),7.9-8.0(m,4H),9.8(s,1H)；質譜
M+H+495.
利用實施例67描述的類似方法，只是將反應混合物加熱至100℃16小時，而不是6天，將N-[5-(3-氯-2-硝基苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與嗎啉反應。將所得固體溶解在二氯甲烷中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液。乾燥(MgSO4)有機溶液並蒸發。依次得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代-2-硝基苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺，收率為73％；
NMR光譜
(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),2.9-2.95(m,4H),3.6(s,2H),3.6-3.7(m,
4H),7.2-7.25(m,1H),7.4-7.45(m,3H),7.5-7.6(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.75(m,1H),7.9-
7.95(d,2H),9.8(s,1H),10.62(寬單峰，1H)；質譜M+H+546.實施例72N-[5-(5-環己基戊醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(二乙氨基甲基)苯甲醯胺
利用實施例22描述的類似方法，只是省略利用1M檸檬酸水溶液洗滌反應混合物的步驟，將N-{5-氨基-2-甲基苯基}-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與5-環己基戊醯氯(由5-環己基戊酸與草醯氯通過常規方法反應製得)反應，得到標題化合物；質譜M+H+478。實施例73N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺
正如上文實施例7描述，將2-(2-氯乙基)-N-甲基吡咯烷與N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-羥基苯甲醯胺反應，反應混合物通過矽膠柱色譜純化，利用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液。由此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯甲醯胺(實施例7，化合物No.32)。在進一步洗脫中，得到異構副產物。由此得到標題化合物；
NMR光譜(DMSOd6)1.6(m,1H),1.79(m,
3H),2.04(m,2H),2.17(s,3H),2.24(s,3H),2.52(m,4H),3.18(t,4H),3.76(t,4H).4.66(m,
1H),7.1(m,2H),7.21(d,1H),7.4(m,4H),7.5(d,1H),7.56(m,1H),7.78(d,1H).9.83(s
1H),10.11(s,1H)；質譜M+H+543.實施例74N-{5-[3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-4-二乙氨基苯甲醯胺
利用實施例67描述的類似方法，只是反應混合物加熱至100℃16小時，而不是6天，將N-[5-(3,5-二氟苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺與3-吡咯烷反應。由此得到標題化合物，收率為58％；
NMR光譜
(DMSOd6)1.0(t,6H),2.2(s,3H),2.5(m,4H),3.6(s,2H),4.15(s,4H),6.05(m,1H),6.45-
6.55(m,1H),6.9(s,1H),6.97(m,1H),7.22(m,1H),7.45(d,2H),7.57(m,1H),7.8(m,1H),
7.95(d,2H),9.8(s,1H),10.12(寬單峰，1H)；質譜 M+H+501.實施例75N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-四氫呋喃-3-基氧基苯甲醯胺
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.165g)加入到冷卻至0℃的3-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸(0.15g)、1-羥基苯並三唑(0.146g)和DMF(5ml)的攪拌混合物中。反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代苯甲醯胺(0.224g)的DMF(1ml)溶液。允許將反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌16小時。將反應混合物注入到水中，分離所得固體並通過矽膠柱色譜純化，利用99∶1二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液。由此得到標題化合物(0.228g)；
NMR光譜(DMSOd6)
1.99(m,1H),2.18(s,3H),2.25(m,1H),3.17(t,4H),3.72(t,4H),3.88(m,4H),5.13(m,
1H),7.11(m,2H),7.21(d,1H),7.39(m,5H),7.56(m,2H),7.79(m,2H),9.83(s,1H),10.11
(s,1H)；質譜M+H+502.
用作起始原料的3-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸可通過下列方法獲得
將偶氮羧酸二乙酯(2.09g)加入到冷卻至0℃的3-羥基苯甲酸乙酯(1.662g)、3-羥基四氫呋喃(0.881g)、三苯基膦(3.41g)和THF(40ml)攪拌混合物中。所得混合物允許溫熱至環境溫度並攪拌18小時。蒸發該混合物並己烷和乙酸乙酯9∶1比例研製。過濾形成的固體三苯基膦氧化物。蒸發濾液，殘留物通過矽膠柱色譜純化，利用99∶1二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫液。由此得到3-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酸乙酯(1.56g)；
NMR光譜(DMSOd6)1.27(t,3H),1.93(m,1H),2.22(m,
1H),3.82(m,4H),4.27(m,2H),5.08(m,1H),7.19(m,1H),7.42(m,2H),7.52(d,1H).
向所得酯的乙醇(20ml)溶液中加入氫氧化鈉溶液(1N,10.22ml),混合物在環境溫度下攪拌48小時。蒸發混合物，將殘留物分配在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間。利用水和1N鹽酸水溶液洗滌有機相。有機相利用水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到所需的起始原料(0.3g)，為固體；
NMR
光譜(DMSOd6)1.9(m,1H),2.2(m,1H),3.8(m,4H),5.03(m,1H),7.07(m,1H),7.36
(t,1H),7.41(s,1H),7.52(d,1H).實施例76N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代-5-三氟甲基苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基苯甲醯胺
利用實施例50第一段描述的類似方法，將3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代-5-三氟甲基苯甲醯胺反應，得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代-5-三氟甲基苯甲醯氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺，收率為77％；
NMR光譜
(DMSOd6)1.37(s,9H),1.55(m,2H),1.95(m,2H),2.19(s,3H),3.2(m,2H),3.25(t,4H),
3.63(m,2H),3.77(t,4H),4.63(m,1H),7.18(m,1H),7.22(d,1H),7.37(s,1H),7.41(t,1H),
7.5(s,2H),7.57(m,1H),7.62(s,1H),7.7(s,1H),7.78(d,1H),9.83(s,1H),10.31(s,1H)；
質譜M+H+683.
通過實施例50第二段描述的類似方法，利用三氟乙酸處理所得產物。由此得到標題化合物，收率為62％；
NMR光譜(DMSOd6)1.38(m,2H),1.85(m,2H),
2.16(s,3H),2.45(m,2H),2.88(m,2H),3.22(t,4H),3.7(t,4H),4.4(s,1H),7.05(d,1H),
7.12(d,1H),7.26(s,1H),7.31(t,1H),7.47(m,3H),7.6(s,1H),7.7(d,2H),10.15(m,2H)；
質譜M+H+583.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉代-5-三氟甲基苯甲醯胺可通過下列方法獲得
通過Brown等人描述的方法(Tetrahedron Lett.,1999,40,1219),由3-氟-5-三氟甲基苯甲酸乙酯製備3-嗎啉代-5-三氟甲基苯甲酸乙酯。所得化合物的數據如下
NMR光譜
(CDCl3)1.36(t,3H),3.19(t,4H),3.81(t,4H),4.34(m,2H),7.22(d,1H),7.72(d,1H),7.76
(s,1H).
攪拌3-嗎啉代-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(0.67g)、1N氫氧化鈉水溶液(3.3ml)和乙醇(6ml)的混合物，回流加熱15分鐘，然後放置16小時。蒸發乙醇，殘留物溶解在水(6ml)中。加入鹽酸(1M,3.3ml)，分離所得固體，利用水洗滌並乾燥。由此得到3-嗎啉代-5-三氟甲基苯甲酸(0.464g)，為固體；
NMR光譜(DMSOd6)3.25(t,4H),
3.73(t,4H),7.4(s,1H),7.53(s,1H),7.65(s,1H),13.3(s,1H).
將3-嗎啉代-5-硝基甲基苯甲醯氯(11.43g，由苯甲酸與草醯氯通過常規方法反應製得)的二氯甲烷(200ml)溶液加入到4-甲基-3-硝基苯胺(5.47g)、三乙胺(10ml)和二氯甲烷(200ml)的攪拌混合物中。所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。利用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物，乾燥(MgSO4)並蒸發。利用乙醚(300ml)攪拌所得油狀物16小時。收集所得固體，利用乙醚洗滌並乾燥。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-嗎啉代-5-氟苯甲醯胺(10.4g)，為固體；
NMR光譜(CDCl3)
2.58(s,3H),3.22(t,4H),3.83(t,4H),7.21(s,2H),7.32(d,1H),7.41(s,1H),7.58(s,
1H),7.82(m,1H),8.02(s,1H),8.23(d,1H).
將所得化合物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，在3大氣壓氫氣氣氛下於10％Pd/C(1.1g)上氫化，直至終止氫氣攝取。通過過濾分離催化劑並蒸發濾液。殘留物在乙酸乙酯中研磨，得到所需的起始原料(8.1g)；
NMR光譜(CDCl3)2.01(s,3H),3.23(t,4H),3.75(t,4H),4.81(s,2H),
6.77(m,1H),6.83(d,1H),7.02(d,1H),7.25(s,1H),7.58(s,1H),7.63(s,1H),9.9(s,1H).實施例77藥物組合物
下列實施例說明了用於在人中治療或預防的本發明定義(活性成分用「化合物X」表示)的有代表性的劑量形式(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)(h)(i)(j)(k)(l)注釋
上述製劑可通過藥物領域公知的常規方法製得。片劑(a)-(c)可通過常規的方法帶有腸衣，如提供纖維素乙酸間苯二甲酸酯包衣。氣霧劑(h)-(k)可與步驟測定劑量的氣霧分散器結合，懸浮劑三油酸山梨醇酯和大豆卵磷脂可由另外的懸浮劑替代，如單油酸山梨醇酯、一倍半油酸山梨醇酯、多乙氧基醚80、聚乙二醇油酸酯或油酸。
權利要求
1．式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或體內可分解酯，
其中R3為C1-6烷基或滷素；R1選自下文(A)和(B)定義的取代基
(A)羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲醯基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1- 6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基、C1-6烷醯基、氰基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷醯氧基、C1-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺醯基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環基和雜環基-C1-6烷基；和
(B)C1-3亞烷基二氧基、滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲醯基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲醯基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、滷素-C2-6烷氨基、羥基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1- 6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-滷素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺醯氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺醯氨基、滷素-C2-6烷醯氨基、羥基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷醯氨基、氰基-C2-6烷醯氨基、羧基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基、氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、氨基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷醯氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷醯氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳醯氨基、芳磺醯氨基、N-芳基氨磺醯基、芳基-C2-6烷醯氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜芳氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-6烷氨基、N-C1- 6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺醯氨基、N-雜芳基氨磺醯基、雜芳基-C2-6烷醯氨基、雜芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜環氧基、雜環氧基-C1-6烷氧基、雜環基氨基、雜環基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基、雜環基羰基氨基、雜環基磺醯氨基、N-雜環基氨磺醯基、雜環基-C2-6烷醯氨基、雜環基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R1取代基中的芳基、雜芳基或雜環基可任意地帶有1或2個選自滷素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；其中上文(B)定義的包含與2個碳原子相連或與和碳原子相連的CH3基團相連的CH2基團的任何取代基可在各個所述的CH2或CH3基團上任意地帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；m為1、2或3；R2為羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二-(C1-6烷基)氨基；p為0、1或2；q為0、1、2、3或4；和R4為芳基或環烷基，其中R4被選自下文(C)和(D)的1、2或3個取代基取代
(C)氫、羥基、滷素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲醯基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基、C1-6烷醯基、氰基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷醯氧基、C1-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺醯基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環基和雜環基-C1-6烷基；和
(D)C1-3亞烷基二氧基、滷素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲醯基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲醯基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羥基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、滷素-C2-6烷氧基、羥基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、滷素-C2-6烷氨基、羥基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-滷素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羥基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺醯氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺醯氨基、滷素-C2-6烷醯氨基、羥基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷醯氨基、氰基-C2-6烷醯氨基、羧基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氧基羰基-C2- 6烷醯氨基、氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N-C1-6烷基氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲醯基-C2-6烷醯氨基、氨基-C2-6烷醯氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷醯氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷醯氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳醯氨基、芳磺醯氨基、N-芳基氨磺醯基、芳基-C2-6烷醯氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜芳氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺醯氨基、N-雜芳基氨磺醯基、雜芳基-C2-6烷醯氨基、雜芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-雜芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、雜環氧基、雜環基-C1-6烷氧基、雜環基氨基、雜環基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基、雜環基羰基氨基、雜環基磺醯氨基、N-雜環基氨磺醯基、雜環基-C2-6烷醯氨基、雜環基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R4取代基中的芳基、雜芳基或雜環基可任意地帶有1或2個選自滷素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；以及其中上文(D)定義的包含與2個碳原子相連或與和碳原子相連的CH3基團相連的CH2基團的任何取代基可在各個所述的CH2或CH3基團上任意地帶有選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自上文(B)時，R4上的取代基選自上文(C)；以及條件是不包括化合物N-[5-(3-環己基丙醯胺基)-2-甲基苯基]-3,4-亞甲基二氧基苯甲醯胺和N-{5-[2-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯胺基]-2-甲基苯基}-2-(2,3-環氧丙氧基)苯甲醯胺。
2．根據權利要求1所述的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中R3為甲基、乙基、氯或溴；R1選自下文(A)和(B)所定義的取代基(A)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；和
(B)氯甲基、甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；m為1或2；p為0；q為0；和R4為苯基，其中R4被選自下文(C)和(D)的1或2個取代基取代
(C)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基；和
(D)氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-氯乙氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、2-氨基乙氨基、2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-二甲氨基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲氨基、N-(2-羥乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-氨乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-乙氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二乙氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自緊接著上文定義的R1中的(B)時，R4上的取代基選自緊接著上文的(C)。
3．根據權利要求1所述的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中m為1，R1基團選自下文(B)定義的取代基且R1基團位於3-或4-位，或m為2，至少一個R1基團選自下文(B)定義的取代基且一個R1基團可選自下文(A)定義的取代基，可以相同或不同的R1基團位於3-或4-位；
(A)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；p為0；R3為甲基；q為0；和R4為被選自下文(D)定義的取代基中的一個取代基取代的苯基且位於3-或4-位，或R4為被2個取代基取代的苯基，其中至少一個取代基選自下文(D)定義的取代基，一個取代基任意地選自下文(C)定義的取代基，這些取代基可相同或不同，位於3-或4-位
(C)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-6甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-6基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；條件是僅僅當至少一個R1基團選自上文(B)時，R4上的取代基選自上文(C)。
4．根據權利要求1所述的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中m為1，R1基團選自下文(B)定義的取代基且R1位於3-或4-位，或m為2或3，至少一個R1基團選自下文(B)定義的取代基且位於3-或4-位上，其它可相同或不同的R1基團選自下文定義的(A)或(B)中的取代基
(A)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二異丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p為0；R3為甲基；q為0；和R4為被選自下文(C1)、(C2)或(D)定義的取代基中的1、2或3個相同或不同的取代基取代的苯基，條件是一個取代基選自下文(C2)或(D)定義的取代基且位於3-或4-位
(C1)羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
(C2)氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。
5．根據權利要求1所述的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中m為1，R1基團選自下文(B)定義的取代基且R1基團位於3-或4-位，或m為2，至少一個R1基團選自下文(B)定義的取代基且位於3-或4-位上，其它R1基團可選自下文(A)或(B)定義的取代基
(A)羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-異丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p為0；R3為甲基；q為0；和R4為3-位被選自二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的取代基取代的苯基，該苯基可任意地被另外選自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
6．根據權利要求1所述的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽，其中R3為甲基；p為0；q為0；(R1)m為4-二甲氨基甲基、3-(2-二乙氨基乙氧基)、3-(2-二異丙氨基乙氧基)、3-(3-二乙氨基丙氧基)、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、3-(2-哌啶子基乙氧基)、3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]、4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、4-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-甲氧基-3-(2-二乙氨基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-二乙氨基丙氧基)、4-甲氧基-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、4-(2-吡啶基甲氧基)、4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)、3-哌啶-4-基氧基、4-哌啶-4-基氧基、3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)和3-吡咯烷-3-基氧基；和R4為3-吡咯烷-1-基苯基、3-哌啶子基苯基、3-嗎啉代苯基、3-氟-5-嗎啉代苯基或3-嗎啉代-5-三氟甲基苯基。
7．根據權利要求1所述的式Ⅰ化合物，該化合物選自下列化合物或其可藥用鹽N-{5-[4-(3-羥基丙氧基)苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺，N-[5-(3-二甲氨基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺，N-[5-(4-氰基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺，N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲醯氨基)苯基]-4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-吡咯烷-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(2-二乙氨基乙氧基)苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲醯氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基苯甲醯胺，N-[5-(3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲醯胺，N-[2-甲基-5-(3-嗎啉代苯甲醯氨基)苯基]-4-(2-吡啶基甲氧基)苯甲醯胺N-[5-(3-氟-5-嗎啉代苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺和N-[5-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯甲醯氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲醯胺。
8．製備權利要求1所述式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽或體內可分解酯的方法，該方法包括(a)在生成醯胺鍵的標準條件下，將式Ⅱ化合物，
與式Ⅲ酸或其活性衍生物反應，
其中可變基團如權利要求1定義，如果需要的話，則可對任何官能團進行保護，以及
(ⅰ)除去任何保護基團；
(ⅱ)任意地形成可藥用鹽或體內可分解酯；(b)在生成醯胺鍵的標準條件下，將式Ⅴ酸或其活性衍生物，
與式Ⅶ苯胺反應，
其中可變基團如權利要求1定義，如果需要的話，則可對任何官能團進行保護，以及
(ⅰ)除去任何保護基團；
(ⅱ)任意地形成可藥用鹽或體內可分解酯；(c)對於製備其中R1或R4上的取代基為C1-6烷氧基或取代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基或取代C1-6烷氨基或雜環氧基的權利要求1式Ⅰ化合物，可在存在適當鹼的條件下，方便地烷基化其中R1或R4上的取代基為羥基、巰基或氨基的式Ⅰ醯胺衍生物；(d)對於製備其中R1或R2上的取代基為C1-6烷醯氨基或取代C2-6烷醯氨基的權利要求式Ⅰ化合物，可醯化其中R1或R4上的取代基為氨基的式Ⅰ化合物；(e)對於製備其中R1或R4上的取代基為C1-6烷磺醯基氨基的權利要求1式Ⅰ化合物，可通過將其中R1或R4上的取代基為氨基的式Ⅰ化合物與C1-6烷磺酸或其活性衍生物反應；(f)對於製備其中R1或R4上的取代基為羧基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷-羧基-C1-6烷氨基或羧基-C2-6烷醯氨基的權利要求1式Ⅰ化合物，可通過裂解其中R1或R4上的取代基為C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基-C2-6烷醯氨基的式Ⅰ化合物；(g)對於製備其中R1或R4上的取代基為氨基-C1-6烷基、雜環基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、取代C2-6烷氨基-C1-6烷基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基的權利要求1式Ⅰ化合物，可通過將其中R1或R4上的取代基為式-C1-6亞烷基-Z(其中Z為可置換的基團)的式Ⅰ化合物與適當的胺或雜環基化合物反應；(h)對於製備其中R1或R4上的取代基為氨基、雜環基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、取代C1-6烷氨基、取代N-C1-6烷基-C1-6烷氨基、取代C2-6烷氨基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基的權利要求1式Ⅰ化合物，可通過將其中R1或R4上的取代基為上文定義的可置換基團Z的式Ⅰ化合物與適當的胺或雜環基化合物反應；(i)對於製備其中R1或R4上的取代基為N-C1-6烷基-C1-6烷磺醯氨基的權利要求1式Ⅰ化合物，可方便地在存在適當鹼的條件下，烷基化其中R1或R4上的取代基為C1-6烷磺醯氨基的式Ⅰ醯胺衍生物；(j)對於製備其中R1或R4上的取代基為羥基-雜環基-C1-6烷氧基基團、羥基-C1-6烷氨基-C2-6烷氧基基團或羥基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基基團的權利要求1式Ⅰ化合物，可通過將其中R1或R4上的取代基為環氧基-取代C1-6烷氧基基團的式Ⅰ化合物與雜環基化合物或適當的胺反應；或(k)對於製備其中R1、R2或R4上的取代基為氨基基團的權利要求1式Ⅰ化合物，可通過還原其中R1、R2或R4上的取代基為硝基的式Ⅰ化合物。
9．一種藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1所述的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽或體內可分解酯以及可藥用稀釋劑或載體。
10．權利要求1所述的式Ⅰ醯胺衍生物或其可藥用鹽或體內可分解酯在製備用於治療由細胞活素引起的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)醯胺衍生物、其製備方法、包含該衍生物的藥物組合物以及所述衍生物在治療由細胞活素引起的疾病中的用途。其中在式(Ⅰ)中,R3為C1－6烷基或滷素;m為1—3以及R1選自下述取代基:(A)羥基、滷素、C1－6烷基、C1－6烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基;(B)二－C1-6烷氨基－C1－6烷基、C1－6烷氧基－C2－6烷氧基、二－(C1-6烷基)氨基－C2-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳基－C1－6烷氧基、雜環氧基和雜環基－C1-6烷氧基;p為0—2及R2為取代基,如羥基和滷素;q為0—4;以及R4為帶有1—3個取代基的芳基或環烷基,所述取代基如(C)氫、羥基、滷素和雜環基;(D)雜芳基－C1-6烷氧基和雜環基－C1-6烷氧基,條件是僅僅當至少一個R1基團選自(B)時,R4上的取代基選自(C)。
文檔編號C07D211/22GK1300278SQ9980614
公開日2001年6月20日 申請日期1999年5月11日 優先權日1998年5月15日
發明者D·S·布朗, G·R·布朗 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司