4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽的製備方法

2023-06-08 16:08:06 6

專利名稱：：4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物製備方法。具體涉及藥物中間體的製備方法，尤其涉及4-卣代異H引哚啉鹽酸鹽的製備方法。
背景技術：
：4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽是用於製備抗C型肝炎(HCV)的藥物中間體，其結構式如下式I:文獻WO2007015824、WO200712124、WO2008005511、WO2008051477、WO200812124、WO2008128921和WO2008121227等報導了4-滷代異喹啉鹽酸鹽可以用來製備抗C型肝炎(HCV)藥物。文獻Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,18(14)，4159-4162;2008和JournalofMedicinalChemistry,33(2)，596-600;簡以及US5726197等報導了製備4-滷代異吲哚啉的方法，它可以通過還原3-滷代鄰苯二甲醯亞胺而製得，如下式所示，4BH，-THFNHNH或BH3-Me2SX=F，Cl，BrX=F,Cl,Br其中使用硼烷-四氫呋喃溶液(BHrTHF)或硼垸-二甲硫醚溶液(BH3-Me2S)作為還原試劑，但是，該方法有以下缺點(1)由於使用硼烷絡合物作為還原試劑，因而在反應過程中產生大量氫氣，而且硼烷絡合物在高溫的情況也易發生爆炸，此反應有一定危險性。(2)由於使用的還原試劑為硼垸絡合物，生成的產品也會和硼垸形成絡合物，而該絡合物不容易被破壞分解，因而得到的產品純度較低。(3)反應周期長、收率低(21~33%)、成本高。因而該方法不宜工業化。歐洲專利EP343560(1989)報導了製備4-滷代異吲哚啉方法，如下式所示X-CH2Brp-MeC6H4S02NH2-CH2BrNaHX=F,Cl,Br式IIIX=F,Cl,Br，'48%HBrPhenolPropionicacidX=F,Cl,Br該方法將2，3-二溴甲基-3-滷代苯(式III)在氫化鈉(NaH)的作用下,與対甲苯磺醯胺反應得到2-対甲苯磺醯基-4-滷代異吲哚啉，然後再在48%氫溴酸、苯酚和丙酸的水解作用下，得到4-滷代異吲哚啉。該方法存在以下缺點(1)反應條件較苛刻。由於使用氫化鈉，與水很容易著火，因而要求反應溶劑必須無水，這樣，在大生產的時候危險程度高。(2)反應總收率低(18~36%)，成本昂貴。
發明內容本發明所要解決的技術問題是克服上述不足之處，設計一種反應條件簡單、易於操作、原輔料來源容易、宜於工業化生產的4-滷代異口引哚啉鹽酸鹽(式I)的製備方法。本發明提供了一種4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)的製備方法，該方法包括下列步驟(a)以2,3-二溴甲基-3-滷代苯(式III)為起始原料，在鹼與甲苯的存在下，與苄胺反應得到2-苄基-4-滷代異n引哚啉(式II)。其中式III與苄胺和鹼的摩爾比為1:1~2:1~3，優選l:1.2:2。其中鹼為Na2C03，K2C03，Et3N，吡啶等，優選K2C03。反應溫度為105~110°C，反應時間為816小時。(b)2-苄基-4-滷代異吲哚啉(式II)，在鈀炭、甲酸的作用下於醇溶劑中還原，然後再與氯化氫成鹽即可得4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)。X其中式II與鈀碳的質量比為10:1，式II與甲酸的摩爾比為1:4。其中鈀炭包括520%鈀炭(含水5055%)等，優選5%鈀炭(含水50~55%)。甲酸包括85%-98%甲酸等，優選85%甲酸。醇溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇等，優選乙醇。反應溫度為6065'C，反應時間23小時。在該步驟中本發明優選5%鈀炭(含水50~55%)作為還原催化劑，這樣在實際生產過程中可以更加安全，避免了520%鈀炭(無水)粉末與空氣等容易著火的問題。現有文獻報導的脫去苄基保護基的方法，通常有以下兩種(1)在鈀炭的催化下，於高壓釜中通氫氣還原。但使用這種方法，需要高壓釜，對設備要求高。同時由於使用大量氫氣，生產操作危險度較高。(2)在鈀炭的催化下，使用甲酸胺作為還原劑。但是在實際生產過程中，使用這種方法，會在冷凝器管道中凝結大量白色固體副產物，容易堵塞管道，造成排氣不暢，甚至發生爆炸。而本發明專利，使用鈀炭作為催化劑，用甲酸替代甲酸胺作為還原試劑，使用普通搪玻璃反應釜即可完成反應。這樣不僅避免了使用高壓釜，也避免了管道堵塞的問題。另外市場上存在85%甲酸和98°/。甲酸兩種規格，其中85%甲酸供應量最大，價格也非常便宜。在本發明中我們優選85%甲酸作為還原試劑，降低了生產成本。本發明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料2，3-二溴甲基-3-滷代苯(式III)化合物也可以根據已知方法(EP343560)自行製備，宜於工業化生產。具體實施方式通過以下實施例對本發明做進一步闡述。實施例l:製備2-苄基-4-氟異吲哚啉(式n，X=F)將2,3-二溴甲基-3-氟苯(式m，X=F)(282.0g，l.Omol)、怖(108.6g，1.2mo1)和無水碳酸鉀(276.4g，2.0mol)加入至甲苯(1OOOml)中，然後加熱至105~110°C，反應10~12小時至反應結束。然後降溫至室溫，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。合併有機相，水洗(500mlx2)。有機相用活性炭脫色，然後用無水硫酸鈉千燥，過濾，濾液減壓蒸乾得油狀物200.0g，收率88%。HNMR(CDC13)3.89(2H,S)，3.95(2H，S),4.00(2H，S)，6.70-7.50(8H,m)。實施例2-4:製備2-苄基-4-氟異剛哚啉(式n，X=F)使用其他鹼替代碳酸鉀，其他操作同實施例l，結果見表一。表一2-苄基-4-氟異吲哚啉的製備tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9實施例5:製備2-苄基-4-氯異吲哚啉(式II，X=C1)將2,3-二溴甲基-3-氯苯(式III，X=C1)(298.4g，l.Omol)、節胺(108.6g，1.2mol)和無水碳酸鉀(276.4g，2.0mol)加入至甲苯(1000ml)中，然後加熱至105110°C，反應10~12小時至反應結束。然後降溫至室溫，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。合併有機相，水洗(500mlx2)。有機相用活性炭脫色，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾得油狀物202.3g，收率83%。'HNMR(CDC13)3.91(2H，S)，3.95(2H,S)，4.00(2H,S),6.90-7.60(8H,m)。實施例6-8:製備2-苄基-4-氯異吲哚啉(式n，X=C1)使用其他鹼替代碳酸鉀，其他操作同實施例5，結果見表二。表二2-節基-4-氯異噴哚啉的製備tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10實施例9:製備2-苄基-4-溴異吲哚啉(式II，X=Br)將2，3-二溴甲基-3-溴苯(式m，X=Br)G43.0g，l.Omol)、苄胺(雨.6g，1.2mol)和無水碳酸鉀(276.4g，2.0mol)加入至甲苯(1000ml)中，然後加熱至105~110°C，反應1012小時至反應結束。然後降溫至室溫，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。合併有機相，水洗(500mlx2)。有機相用活性炭脫色，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾得油狀物245.0g，收率85%。iHNMR(CDC13)3.90(2H，S)，3.96(2H,S),4.02(2H,S)，7.02陽7.50(8H，m)。實施例10-12:製備2-苄基-4-溴異吲哚啉(式n，X=Br)使用其他鹼替代碳酸鉀，其他操作同實施例9，結果見表三。表三2-節基-4-溴異吲哚啉的製備tableseeoriginaldocumentpage10溴甲基-3-溴苯吡啶83.00/0(343.0g，l,Omol)(158.2g，2.0mol)實施例13:4-氟異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X=F)將2-苄基-4-氟異吲哚啉(式II，X=F)(200.0g，0.88mol)和5°/0鈀炭(含水50~55%)(20.0g)混合，然後加入乙醇(腦ml)，再加入85%甲酸(190.6g，3.52mol)。加熱至6065。C，反應2~3小時至反應完全。降溫至室溫，抽濾，向濾液中加入水(500ml)，然後用25。/。NaOH溶液調至溶液PH=12~13。減壓蒸餾除去乙醇，降溫至室溫。甲基叔丁基醚(500mlx3)提取，有機相分別用飽和食鹽水(500ml)、純水(500ml)洗滌。有機相加入無水硫酸鈉乾燥至水份小於0.5%。抽濾，濾液降溫至0~10°C，然後慢慢通入氯化氫氣體成鹽。抽濾，甲基叔丁基醚洗滌濾餅。真空乾燥得灰白色固體130.0g，收率85.0%'HNMR(DMSO-d6)4.55(2H，S)，4.58(2H,S),7.19-7.46(3H,m)，10.26(2H,br)實施例14:4-氯異吲哚啉鹽酸鹽(式I,X-C1)將2-苄基-4-氯異吲哚啉(式II，X=C1)(200.0g,0.82mol)和5%鈀炭(含水5055%)(20.0g)混合，然後加入乙醇(800ml)，再加入85%甲酸(177.5g，3.28mol)。加熱至6065"C，反應23小時至反應完全。其他操作同實施例13，得灰白色固體127.8g，收率82.0%iHNMR(DMS0-d6)4.52(2H，S),4.58(2H，S),7.37-7.45(3H,m),10,11(2H,br)實施例15:4-溴異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X-Br)將2-節基-4-溴異口引哚啉(式II，X=Br)(200.0g，0.69mol)禾卩5%鈀炭(含水5055%)(20.0g)混合，然後加入乙醇(800ml)，再加入85%甲酸(149.4g，2.76mol)。加熱至6065"，反應23小時至反應完全。其他操作同實施例13，得灰白色固體138.0g，收率85.0%'HNMR(DMSO畫d6)4.53(2H，S),4.58(2H，S)，7.28國7.45(3H，m),10.10(2H,br)實施例16-24:4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X=F，Cl,Br)操作同實施例13，結果如見表四。表四4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X-F，Cl，Br)的製備實施例底物鈀炭含水50~55%甲酸醇收率162-苄基-4-氟異吲哚啉(200.0g，0.88mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(190.6g，3.52mo1)甲醇80%172-節基-4-氟異吲哚啉(200.0g，0.88mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(跳6g,3.52mol)異丙醇78%182-苄基-4-氟異吲哚啉(200.0g，0.88mol)5%鈀炭(20.0g)98%甲酸(165.2g，3.52mo1)乙醇75%192-苄基-4-氟異柳朵啉(200.0g，0.88mol)10%鈀炭(10.0g)85Q/o甲酸(190.6g,3.52mo1)乙醇75%202-苄基-4-氟異吲哚啉(200.0g，(X88mo1)20%鈀炭(10.0g)85%甲酸(190.6g,3.52mol)乙醇62%212-節基-4-氯異噴哚啉(200.0g，0.82mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(177.5g,3.28mol)甲醇76%222-節基-4-氯異fl引哚啉(200.0g，0.82mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(177.5g，3.28mo1)異丙醇75%12tableseeoriginaldocumentpage13權利要求1、一種4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽式I的製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟(a)以2，3-二溴甲基-3-滷代苯式III為起始原料，在鹼與甲苯的存在下，與苄胺反應得到2-苄基-4-滷代異吲哚啉式II(b)2-苄基-4-滷代異吲哚啉式II，在鈀炭、甲酸的作用下於醇溶劑中還原，然後再與氯化氫成鹽即可得4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽式I2、根據權利要求1所述的一種製備4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽式I的方法，其特徵在於所述步驟(a)中式III與苄胺和鹼的摩爾比為1:12:1~3;所述鹼為Na2C03、K2C03、Et3N或卩比啶；反應溫度為10511(TC;反應時間為8~16小時。3、根據權利要求2的方法，其特徵在於所述步驟(a)的鹼為K2C03。4、根據權利要求2的方法，其特徵在於所述步驟(a)中式III與苄胺和鹼的摩爾比為1:1.2:2。5、根據權利要求1所述的一種製備4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)的方法，其特徵在於所述步驟(b)中，式II與鈀碳的質量比為10:1，式II與甲酸的摩爾比為1:4。6、根據權利要求5的方法，其特徵在於所述步驟(b)中的鈀炭為5~20%鈀炭，所述鈀炭含水50~55%;甲酸為85%-98%的甲酸；醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；反應溫度為6065"C;反應時間為23小時。7、根據權利要求5的方法，其特徵在於所述步驟(b)中的鈀炭為5%鈀炭，所述鈀炭含水50~55°/。。8、根據權利要求5的方法，其特徵在於所述步驟(b)中甲酸為85%甲酸。9、根據權利要求5的方法，其特徵在於所述步驟(b)中醇溶劑為乙醇。全文摘要本發明公開了一種製備4-滷代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)化合物的方法。採用2，3-二溴甲基-3-滷代苯(式III)與苄胺反應得到2-苄基-4-滷代異吲哚啉(式II)，式II在鈀炭、甲酸的作用下於醇溶劑中還原，然後再與氯化氫成鹽得到式I化合物。本發明原料易得，方法簡便，宜於工業化生產。文檔編號C07D209/00GK101560180SQ20091005131公開日2009年10月21日申請日期2009年5月15日優先權日2009年5月15日發明者俊宋,磊張,譚宙宏申請人:上海清松製藥有限公司