左旋-多巴酯類組合物的製作方法

2023-06-02 15:29:16 5

專利名稱：左旋-多巴酯類組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療帕金森氏病和有關症狀的患者的藥物製劑，該製劑含有高純度的、穩定的、不吸溼L-DOPA(左旋-多巴)乙酯晶體成分。
一般將L-DOPA和DOPA脫羧酶抑制劑，如卡別多巴或羥苄絲肼協同使用來對帕金森氏病患者進行常規治療。遺憾的是，經L-DOPA治療的初期呈現的令人滿意的、平靜和穩定的狀況一般持續2-5年後，許多患者的狀況變壞且他們發展為與複合劑量有關以及不可預料的反應波動。反應波動的原因可能是多方面的並且是複雜的。其中藥物動力學問題(主要是L-DOPA沒有吸收)可能起著主要作用。臨床波動和L-DOPA血漿含量的擺動間存在著一定關係。很多問題都是由於L-DOPA不利的藥物動力特性，即在活體內溶解度極差，生物利用率差和半存留期短所致。
對這些患者進行觀察，發現一個普通的問題是「復發-停止」(on-off)的波動，其中的每天運動是由兩次停止期間的明顯的波動決定的，當時患者極其無力，強直，不能運動，並且不時講話或吞咽，在發作期，對L-DOPA有反應，或多或少能行動。目前在停止期用去水嗎啡、麥角乙脲對這些患者的治療是不能令人滿意的。有人已提議用注射L-DOPA水溶性酯來作為處於停止狀態的患者的搶救治療措施或作為對按長期L-DOPA治療的嚴重運動波動患者進行穩定的一種治療手段。也有人提出(US5，017，607)US4，826，875、US4，873，263、US4，663，349、US4，771，073;Juncos等人，Neurology371742(1987);Cooper等人，J.Pharm.Pharmacol.39809(1987))L-DOPA甲酯作為治療這類患者的適宜的藥物，然而，L-DOPA甲酯的代謝產物是有毒性的甲醇。在少量使用親本藥物的狀況下和/或急發性狀況下甲酯釋放出的甲醇並不存在毒性的危險。但是，每天潛在劑量約為1g/天，理論上的暴射量增加到約4mg/dl，此劑量接近職業暴射量允許的上限。如果考慮到成年人降低了的新陳代謝清除率和降低了的肝代謝能力，此毒性危險變得更為突出。由於帕金森氏病患者大部分是成年人，這種可能的毒性危險就變得很重要了。
用於治療的較適宜的L-DOPA酯是L-DOPA乙酯。然而，目前的文獻指出研製適合藥用形式的L-DOPA乙酯是不可能的，如Stocci.F.等人MovmentDisorder，7249-256(1992)，P254「鑑於甲醇的形成可能出現的毒性，乙酯從理論上講是最適用於人類用的。然而，由於乙酯有吸溼的可能，乙酯不能結晶為乙酯氫氯化物的鹽，因此研製適用於人的甲醇」。在此文獻中介紹了L-DOPA乙酯作為氫氯化物鹽。卻難於以結晶鹽的形式離析出來，因而介紹為不適宜於藥用的一種無定形固體(Fix等人，Pharm.Research6(6)501-505(1989))。Cooper等人在CliniaclNeuropharmacology788-89(1984)指出-L-DOPA乙酯的氫氯化物鹽是吸溼的，在合成期間難於結晶。我們也證實其吸溼性和在藥用方面的不適宜性。很明顯，對藥用目的來說需要一種純的、不吸溼的L-DOPA乙酯。
在GB1342286中提到了L-DOPA鹽和酯，包括L-DOPA乙酯用於治療脫髮。然而此說明書僅僅涉及了L-DOPA乙酯的性質，該酯是由L-DOPA用慣常方法製備的，然而，如上所述，用慣常方法製得的L-DOPA乙酯得到的產品由於純度差、吸溼性和穩定性差不適宜於藥用。
GB1，364，505和相應的US3，803，120授予了Hoffman-LaRoche其中記載有L-DOPA乙酯鹽酸鹽和游離鹼的合成。合成的該化合物用作合成其他化合物的中間體，但在該專利說明書中沒有描述它的特性。我們根據文獻(Fix等人Pharm.Research6(6)501-505;(1989);和Cooper等人Clin.Pharmacol.788-89(1984))的介紹已發現用這些專利文獻中的方法合成的L-DOPA乙酯氫氯化物鹽是吸溼的，不穩定的難於結晶的並因此而難於純化。該物質不能用於藥物組合物。同樣，按上述這二篇專利文獻中介紹的方法製備的L-DOPA乙酯游離鹼不純，不穩定，因而也不適宜用於藥物組合物，最多也只不過能用作按所引專利文獻所述方法進行進一步化學合成的中間體。
在兩份參考文獻(Ginssberg等人Zh.obshch.Khim.391168-1170(1969)和Venter等人S.Afr.Tydskr.Chem.31135-137(1978)指出了外消旋乙酯的合成。這些參考文獻中沒有一份參考文獻製備了適宜於藥用形式的L-DOPA乙酯的結晶，當然也沒有教導或暗示製備適宜於藥用形式的L-DOPA乙酯晶體。這兩篇參考文獻製備的物質是作為其他重要物質的中間體。
本發明提供了一種包括藥學上可接受的載體和活性成分的組合物。此活性成分包括用量至少為活性成分的97%(重量計的)L-DOPA乙酯和用量在活性成分1%(重量計的)以下的L-DOPA。
本發明還提供了一種包括用量至少為此組合物97%(重量計)、作為游離鹼的醫藥上可接受的、晶體非吸溼L-DOPA乙酯和用量在所說組合物1%(重量計)以下的L-DOPA組合物的製備方法。
本發明還提供了一種對帕金森氏病患者進行治療的方法，該方法包括給這類患者使用有效治療量的包括有效治療量L-DOPA乙酯和醫藥上可接受的載體的組合物。
本發明提供了一種包括藥學上可接受的載體和活性成分的組合物，所說活性成分包括按重量計，用量至少為所說活性成分97%的L-DOPA乙酯和按重量計，用量為所說活性成分1%以下的L-DOPA。此組合物的特徵還在於下述事實，在40℃下保溫6個月後，此L-DOPA乙酯含量仍至少為所說活性成分的97%(重量計)。L-DOPA乙酯可以游離鹼形式存在於此組合物中。
本發明還提供了一種包括藥學上可接受的載體和上述的包含有效治療濃度的L-DOPA乙酯的活性成分的藥用組合物。
為實現本發明的目的，「藥學上可接受的載體」是指任何標準的藥學載體。合適載體的例子是本領域內眾所周知的，它包括但並不被限定，任何標準的藥學載體。本發明的一實施方案中，藥學上可接受的載體是水溶液。本發明的另一實施方案中，水溶液是酸性緩衝溶液，這種酸性緩衝溶液可以包括氫氯酸、硫酸、酒石酸、磷酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或乙酸。本發明的另一實施方案中，L-DOPA乙酯有效治療濃度為相當於約10-1000mg的L-DOPA/ml。本發明的另一實施方案中，L-DOPA乙酯有效治療濃度為相當於50-250mg的L-DOPA/ml。本發明的藥用組合物優選PH約為1.5-5.5。
本發明還提供了一種包括有效治療量的L-DOPA乙酯，作為藥學上可接受的載體的酸性溶液，抑制量的脫酸抑制劑，如卡別多巴或羥苄絲肼，或抑制量的MAOB抑制劑。如含脫異戊二烯基(deprenyl)的藥用組合物。在本發明的另一實施方案中，所說酸性溶液為酸性緩衝溶液。
本發明也提供了一種包括非水溶液形式的藥學上可接受的載體和有效治療濃度的L-DOPA乙酯的藥用組合物。為實現本發明目的所用的「非水溶液」包括油或任何其他生理學上相容的溶劑，但並不局限於此。
本發明還提供了一種包括藥學上可接受的載體和活性成分的藥用組合物，所說活性成分包括量至少為所說活性成分97%(重量計)的L-DOPA乙酯和量在所說活性成分1%以下(重量計)的L-DOPA，其中藥學上可接受的載體為固體。所說L-DOPA所存在的量為有效治療量。本發明的一實施方案中，有效治療量的L-DOPA乙酯為相當於10-1000mg的L-DOPA。另一實施方案中，有效治療量的L-DOPA乙酯為相當於50-250mg的L-DOPA。本發明還提供了一種固形的帶還包括有效抑制量MAOB抑制劑，如含脫異戊二烯基的，或者有效抑制量脫羧酶抑制劑，如卡別多巴或羥苄絲肼的藥用組合物。
本發明的L-DOPA乙酯組合物可配製為以下給藥途徑的劑型口服、頰的、舌下、非腸胃的、直腸的、肌內、靜脈內的、皮下的、鼻內的、十二指腸內的或頸靜脈內給藥的劑型。這些製劑可為溶液、懸浮液，可再配製的粉狀或片狀形式。這些製劑的製備是本領域的技術人員所熟知的。
本發明還提供了一種製備包括量至少為組合物97%(重量計)的作為游離鹼的藥學上可接受的晶體形的，非吸溼性的L-DOPA乙酯和量為此組合物1%以下的(重量計)L-DOPA組合物的方法。此法包括在亞硫醯二氯或一種酸催化劑存在下，使L-DOPA同乙醇反應得粗L-DOPA乙酯氫氯化物。經減壓蒸餾從粗L-DOPA乙酯氫氯化物中除去任何揮發性物質。殘餘物用含適宜抗氧化劑的水稀釋，用適宜的鹼把PH調至6.0-7.0得含L-DOPA乙酯游離鹼的溶液。為在溶劑相中得到游離鹼，在適宜抗氧化劑存在下，用適宜溶劑對該溶液進行萃取。於低於40℃的溫度下濃縮溶劑相形成沉澱。在含另一種適宜抗氧化劑的另一種適宜的溶劑存在下，對此沉澱進行重結晶得藥學上可接受的、晶形、非吸溼的L-DOPA乙酯游離鹼。所說的另一適宜的溶劑和另一種適宜的抗氧化劑分別和第一種溶劑和第一種抗氧化劑相同或不同。
在本發明的一個實施方案中，用於製備藥學上可接受的、晶形、非吸溼的L-DOPA乙酯游離鹼的酸催化劑是氫氯酸或甲苯磺酸。在本發明的優選實施方案中，在亞硫醯二氯存在下，L-DOPA同乙醇反應。
製備L-DOPA乙酯游離鹼適宜的抗氧化劑有抗壞血酸、BHT、BHA、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、櫚酸丙基酯或維生素E。適宜的溶劑有乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。適宜的鹼可為有機或無機鹼。然而，在本發明的優選方案中，適宜的鹼是氫氧化鈉或碳酸鈉，或其混合物。
上面簡述的製備L-DOPA乙酯的方法提供了活性成分，即按重量計，至少為所說活性成分97%的L-DOPA乙酯和低於1%的L-DOPA，它們分別包含在本發明所提到的該組合物的部分中。此活性成分以及藥學上可接受的載體一起包括本發明提供的組合物和藥用組合物中。
最後，本發明提供了治療帕金森氏病患者的治療方法。該法包括給患者使用有效治療劑量的上述藥用組合物。
實施例含L-DOPA乙酯製劑的單位劑量為相當於10-1000mg的L-DOPA，優選相當於50-250mg的L-DOPA。本發明的藥用組合物還可含MAO-B抑制劑或脫羧酶抑制劑。此組合物也可含MAO-B抑制劑和脫羧酶抑制劑。MAO-B抑制劑含脫異戊間二烯基的和lazabemide。脫羧酶抑制劑包括羥苄絲肼和卡別多巴。
本發明的藥用組合物用於治療帕金森氏病或帕金森氏痴呆的患者或從多巴胺替換治療中受益的患者。
下述實施例用於較詳細說明本發明，而不是限制本發明。
實施例1合成L-DOPA乙酯按份把左旋多巴(50g)加到冷卻(2-8℃)的亞硫醯二氯(30ml)的無水乙醇(250ml)溶液中。把所得混合物加熱到40℃16小時，減壓除去揮發物，殘餘物溶解在50ml水中，用碳酸氫鈉(20g)，硫酸鈉(26g)和抗血酸(50mg)的水溶液(400ml)稀釋，用10%氫氧化鈉水溶液仔細把PH調到7，用含0.01%BHT的無氧乙酸乙酯萃取。
用硫酸鈉乾燥合併的乙酸乙酯溶液，於最低溫度下部分濃縮並放置16小時。過濾分離所得沉澱，相繼用冷乙酸乙酯和己烷洗滌，用脫氧的含0.01%BHT乙酸乙酯重結晶得產率為88%的標題化合物。
熔點87-89°。
計算值(對於C11H15NO4的)值C，58.67;H，6.67;N，6.22。
測量值C，58.87;H，6.77;N，6.19。
IR(kBr)3430cm-1.3320cm-1.3285cm-1.3200cm-1.1720cm-1.1600cm-1。
實施例2按GB1，364，505中所述方法合成L-DOPA乙酯a)完全按GB1，364，505(F.Hoffman-LaRocheCo.1974)實施例11所述方法合成。接著按該專利第10頁92行所述方法加入碳酸氫鈉水溶液，PH為8.5。正如下面指出的那樣，所獲得的L-DOPA乙酯不適宜於藥用。
對該專利文獻(GB1，364，505)中的步驟進行如下優化b)除加入碳酸氫鈉後，PH為7.4外，重複上述步驟，因此改變碳酸氫鈉的加入量。
c)除加加入碳酸氫鈉後，PH為7.1外，重複上述步驟，因此改變碳酸氫鈉的加入量。
正如下面將要表明的那樣，所有上述合成所得產品均為劣質產品。都不適宜藥用。此專利文獻中介紹的合成方法得不到藥學上適用的產品。
實施例3
本發明的L-DOPA乙酯及實施例2中合成的產品純度和穩定性實施例1和2中合成的物質純度列於以下表1中表1化合物分析雜質MP(熔點)L-DOPA其他實施例1101.7%0.1%無88℃實施例2a87.0%1.6%13%70℃實施例2b87.9%1.3%8.4%70℃實施例2c95.8%0.5%3.1%無法測得實施例1和2的化合物的穩定性和純度列於表2
表2按實施例1和2條件製備的L-DOPA乙酯的穩定性40℃25℃-N2分析t=01m2m4m1m2m4m實施例198.999.699.798.099.499.5實施例2a87%82.680.0nd83.184.4nd實施例2b85.183.379.288.086.888.1實施例2c95.8%91.7939394.093.694.4顏色實施例1ABCABC實施例2aEENDDEND實施例2bD/ED/EGD/ED/ED/E實施例2cDD/EGDD/EG雜質實施例12.40.70.51.20.70.6實施例2a20.919.3nd16.917.2nd實施例2b14.018.2nd13.013.99.7實施例2c5.74.86.45.65.15.6顏色代號;
A=灰白色顆粒D=黃色B=奶油色E=深黃色C=淺黃色F=灰色nd=無法測得實施例4純化左旋多巴乙酯的嘗試用乙酸乙酯對按實施2(c)方法製備的左旋多巴進行重結晶。所得物質不符合藥學上所要求的純度表3雜質分析左旋多巴其他熔點a)95.5%0.3%1.3%無法測得b)94.7%0.3%1.4%85℃實施例5L-DOPA乙酯口服液L-DOPA乙酯50mgHCl至PH＝4.5純化水至100ml可任意將調味品和增甜劑(如山梨糖醇)加到此溶液中，也可將非水載體，如甘油按量0.01-90%(按溶液總體積計)加到此溶液中。
實施例6L-DOPA乙酯和卡別多巴口服液L-DOPA乙酯50.0mg.
卡別多巴5.0g.
EDTA的二鈉鹽0.5mg.
焦亞硫酸鈉5.0mg.
對羥基苯甲酸甲酯1.5mg.
對羥基苯甲酸丙酯0.2mg.
檸檬酸5.0mg.
HCl至PH＝2純化水至100ml可將調味品和增甜劑(如山梨糖醇)任意加到此溶液中，也可將非水載體(如甘油)按0.01-90%(以此溶液總體積為基準計算)量加到此液中。
實施例7L-DOPA乙酯和羥苄絲肼口服液L-DOPA乙酯50.0mg.
羥苄絲肼5.0mg.
EDTA二鈉鹽0.5mg.
焦亞硫酸鈉5.0mg.
對羥基苯甲酸甲酯1.5mg.
對羥基苯甲酸丙酯0.2mg.
檸檬酸5.0mg.
HCl至PH＝4純化水至100ml可任意將調味品和增甜劑(如山梨糖醇)加到此液中，也可將非水載體如甘油按0.01-90%(以此溶液的總體積計)的量加入到此液中。
實施例8L-DOPA乙酯口服液
L-DOPA乙酯50.0mg.
EDTA二鈉鹽0.5mg.
焦亞硫酸鈉5.0mg.
對羥基苯甲酸甲酯1.5mg.
對羥基苯甲酸丙酯0.2mg.
檸檬酸5.0mg.
HCl至PH＝4純化水至100ml可任意在此液中加入調味品和增甜劑(如山梨糖醇)，也可按0.01%-90%(以此液總體積計)的量加入非水載體如甘油。
實施例9含L-DOPA乙酯的片劑L-DOPA乙酯250mg.
澱粉16.5mg.
羥基乙酸澱粉鈉36mg.
聚乙烯吡咯烷酮7.3mg.
微晶纖維素44mg.
硬脂酸鎂1.5mg.
實施例10含L-DOPA乙酯和卡別多巴的片劑L-DOPA乙酯250mg.
卡別多巴25mg.
澱粉16.5mg.
羥基乙酸澱粉鈉36mg.
聚乙烯吡咯烷酮7.3mg.
微晶纖維素44mg.
硬脂酸鎂1.5mg.
實施例11含L-DOPA乙酯和羥苄絲肼的片劑L-DOPA乙酯250mg.
羥苄絲肼25mg.
澱粉16.5mg.
羥基乙酸澱粉鈉36mg.
聚乙烯吡咯烷酮7.3mg.
微晶纖維素44mg.
硬脂酸鎂1.5mg.
實施例12L-DOPA乙酯的生物利用率把每一組包括4隻雄性和4隻雌性大鼠的三組鼠每公斤皮下注射與100mgL-DOPA相當L-DOPA乙酯。此L-DOPA乙酯是按實施例1方法製備並採用實施例4的配方配製，注射後，按下列時間從尾部抽取血樣並按下T.Wikberg，J.ofPharmaceuticalBiomedicalAnalysis9167-176(1991)所述方法分析L-DOPA。在任一血樣中都未測出L-DOPA乙酯。注射後的L-DOPA血漿分布型如下
表4時間(分)血漿L-DOPA的平均含量(ug./ml.)00.3±0.06105.0±2.7208.3±0.7303.6±1.3604.1±0.5902.5±0.41201.8±0.41800.8±0.22400.5±0.2這表明皮下注射的L-DOPA乙酯按類似於L-DOPA動力分布型全部轉化為L-DOPA，有易於注射的優點。通過比較可知，注射相同用量的L-DOPA需要約100倍大的注射容量。
實施例13給自願者口服L-DOPA乙酯志願者口服接受相當於100mgL-DOPA的L-DOPA乙酯(按實施例1方法製備和實施例5所配製)。典型患者給藥後的血漿中L-DOPA含量列於以下表5中。這些數據證明L-DOPA乙酯在人體中迅速轉化為L-DOPA。
表5血漿中L-DOPA的含量(ug/ml)時間(分)患者1患者2患者300.020.020.03101.750.861.26201.292.392.50300.841.851.91450.581.341.32600.430.921.09750.360.800.88900.320.620.711050.280.500.6實施例14口服臨床試驗總結通過臨床試驗來確定八個波動性帕金森氏患者亞慢性口服L-DOPA乙酯的安全性。耐受性和初步功效。
在第二期試驗的患者中用L-DOPA乙酯進行了一系列口服臨床試驗。第1期臨床試驗是在住院的5個波動性帕金森氏患者中進行，規定兩天時間給藥4次，未觀察到參加第一期臨床試驗的任何患者有副反應。
在第二期臨床試驗中，參加試驗的所有患者試驗開始前至少10天每天填寫日卡以確保他們的可靠性。一旦試驗開始，要求在服用L-DOPA乙酯期間10天內患者每天都填寫日卡。
每天服用正常劑量左旋多巴/卡別多巴或左旋多巴/羥苄絲肼患者中的三名改為每天服用L-DOPA乙酯共10天。在此10天開始結束時，均對其進行體格檢查並進行血液化學分析。
試驗結果表明在服用L-DOPA乙酯的10天療程沒有患者進行抱怨或有副反應。對接受治療的患者的血清化學分析評價表明沒有不正常或改變的。
試驗的所有個體對藥物L-DOPA乙酯均具有好的耐受性，對有效數據的分析表明L-DOPA乙酯對抑制作用的潛伏期及抗帕金森氏效果的持續期的有突出的良好作用。當服用L-DOPA乙酯時，患者對藥物影響反應的變異性也有明顯的減少。
這些研究結果表明參加試驗的八個帕金森氏病患者在10天期間每天3次用藥亞慢性使用的L-DOPA乙酯是安全的，耐受性較好，並且當給接受一般治療的具有不可預料的發作/停止反應的波動性患者服用時對降低藥物反應的不可預料性似乎有一個潛在的優勢。
權利要求
1.一種組合物，它包括藥學上可接受的載體和活性成分，所說活性成分包括量至少為所說活性成分的97%(按重量計)的L-DOPA乙酯和量為所說活性成分1%(重量計)以下的L-DOPA。
2.權利要求1的組合物，其中所說L-DOPA乙酯是作為游離鹼存在的。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所說的藥學上可接受的載體是溶液，所說L-DOPA乙酯的濃度為有效治療濃度。
4.權利要求3的藥物組合物，其中所說溶液是水溶液。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所說溶液是酸性水溶液。
6.權利要求5的藥物組合物，其中所說酸性水溶液包括氫氯酸、硫酸、酒石酸、磷酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或乙酸。
7.權利要求5或6的藥物組合物，其中所說酸性水溶液是有緩衝性的。
8.權利要求5或6的藥物組合物，其中PH為1.5-5.5。
9.權利要求5、6或7中任一項的藥物組合物，其中所說的L-DOPA乙酯有效治療濃度為每毫升相當於約10-1000mg的L-DOPA。
10.權利要求9的藥物組合物，其中所說L-DOPA乙酯濃度為每毫升相當於約50-250mg的L-DOPA。
11.權利要求5的藥物組合物，其中還包括有效抑制量的MAOB抑制劑。
12.權利要求5的藥物組合物，其中還包括有效抑制量的脫羧酶抑制劑。
13.權利要求3的藥物組合物，其中所說溶液是非水溶液，所說L-DOPA乙酯的濃度為有效治療濃度。
14.權利要求1的藥物組合物，其中所說藥學上接受的載體是固體，所說L-DOPA乙酯存在的量為有效治療量。
15.權利要求14的藥物組合物，其中所說L-DOPA乙酯的有效治療量為相當於10-1000mg的L-DOPA。
16.權利要求15的藥物組合物，其中所說的L-DOPA乙酯的有效治療量為相當於50-250mg的L-DOPA。
17.權利要求14的藥物組合物，還包括有效抑制量的MAOB抑制劑。
18.權利要求14的藥物組合物，其中還包括有效抑制量的脫羧酶抑制劑。
19.一種製備包括藥學上可接受的、量至少為組合物97%(重量計)的，作為游離鹼的、晶體不吸溼L-DOPA乙酯和量在組合物的1%(重量計)以下的L-DOPA的組合物的方法，該方法包括(a)在亞硫醯二氯或酸催化劑存在下，使L-DOPA同乙醇反應得粗L-DOPA乙酯;(b)從此粗L-DOPA乙酯中除去任何揮發性物質，溶解殘餘物以除去亞硫醯二氯和任何過量的乙醇;(c)用含適宜抗氧化劑的水稀釋所說溶液，用適宜的鹼把PH調到6.0-7.0以產生含L-DOPA乙酯游離鹼的溶液;(d)在適宜抗氧化劑存在下，用適宜溶劑萃取溶液，在溶劑相中得到游離鹼;(e)在低於40℃的溫度下濃縮溶劑相以形成沉澱;和(f)在含有第2種適宜抗氧化劑的第2種適宜溶劑存在下，對所得沉澱重結晶得藥學上可接受的、晶體、不吸溼的、L-DOPA乙酯游離鹼組分。
20.權利要求19的方法，其中所說酸催化劑是HCl或甲苯磺酸。
21.權利要求19的方法，其中所說適宜的抗氧化劑是抗壞血酸、BHT、BHA、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、棓酸丙酯或維生素E。
22.權利要求19的方法，其中所說適宜的溶劑是乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。
23.權利要求19的方法，其中所說適宜鹼是有機鹼。
24.權利要求19的方法，其中所說適宜鹼是無機鹼。
25.權利要求19的方法，其中所說適宜鹼是氫氧化鈉。
全文摘要
一種包括藥學上可接受的載體和本發明提供的活性成分的組合物。此活性成分包括量至少為此活性成分97％(重量計)的L-DOPA乙酯和量在此活性成分1％(重量計)以下的L-DOPA。本發明還提供了製備這種組合物的方法及治療帕金森氏病患者的方法，該方法包括給此類患者使用包括有效治療量L-DOPA乙酯和藥學上可接受的載體的組合物。
文檔編號A61K31/216GK1094950SQ93119969
公開日1994年11月16日 申請日期1993年12月23日 優先權日1992年12月24日
發明者I·米蘭, A·懷恩堡, D·阿特拉斯, E·梅拉米德 申請人:特瓦製藥工業有限公司, 耶路撒冷希伯來大學伊森姆研究發展公司