用saha、卡鉑和紫杉醇治療癌症的方法以及其他聯合治療的製作方法

2023-06-02 07:43:01

專利名稱：用saha、卡鉑和紫杉醇治療癌症的方法以及其他聯合治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療癌症或其他疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用一定量的HDAC抑制劑例如SAHA與一定量的一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇。該方法還可以任選包括一定量的另外的抗癌藥。
本發明還涉及用於治療癌症或其他疾病的藥物組合，所述組合包括一定量的HDAC抑制劑例如SAHA與一定量的一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇，以及任選一定量另外的抗癌藥。
本發明還涉及一定量的HDAC抑制劑例如SAHA與一定量的一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇，以及任選一定量另外的抗癌藥在製備用於治療癌症或其他疾病的一種或多種藥物中的應用。
本發明還涉及在個體中選擇性地誘導腫瘤細胞的末端分化、細胞生長抑制和/或細胞程序死亡，由此抑制這樣的細胞增殖的方法，所述方法包括給個體施用一定量的HDAC抑制劑例如SAHA與一定量的一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇，以及任選一定量另外的抗癌藥，其中所述HDAC抑制劑與一種或多種抗癌藥以有效誘導細胞末端分化、細胞生長抑制或細胞程序死亡的量施用。
在另一個實施方案中，適用於本發明的HDAC抑制劑包括但不限於異羥肟酸衍生物，例如SAHA、短鏈脂肪酸(SCFA)、環四肽、苯甲醯胺衍生物或親電性酮衍生物。
在另外的實施方案中，治療步驟以任何順序按序進行，以任何順序交替進行，同時進行，或其組合。特別是，HDAC抑制劑例如SAHA的給藥與一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇(以及任選一定量另外的抗癌藥)的給藥可以同時進行，連續進行，或例如交替同時和連續給藥。
在另外的實施方案中，HDAC抑制劑例如SAHA與下列活性劑聯合給藥烷化劑例如卡鉑，和植物來源藥例如紫杉醇，以及任選一種或多種另外的HDAC抑制劑、另外的烷化劑、抗生素、激素藥物、另外的植物來源藥、抗血管生成劑、分化誘導劑、細胞生長抑制誘導劑、細胞程序死亡誘導劑、細胞毒害劑、生物藥、基因治療劑、類視色素劑(retinoid agent)、酪氨酸激酶抑制劑、輔助藥物或其任何組合。
在另外的實施方案中，將SAHA與一種或多種卡鉑和紫杉醇(以及任選一定量另外的抗癌藥)聯合給藥，以例如用於治療頭頸癌，膀胱癌，間皮瘤，神經內分泌癌，和肺癌例如非小細胞肺癌(NSCLC)。
因此，在本發明的一個方面，提供了在有此需要的個體中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給個體施用i)由以下結構代表的SAHA(N-辛二醯苯胺異羥肟酸)
或其可藥用鹽或水合物，ii)鉑，二胺[1，1-環丁烷-二甲酸根合(2-)-0，0′]-，(SP-4-2)(卡鉑)或其可藥用鹽或水合物；和iii)具有(2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲氨酸的5-β，20-環氧-1，2-α，4，7-β，10-β，13-α-六羥基紫杉(tax)-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯(紫杉醇)或其可藥用鹽或水合物；其中，在21天周期當中的7-14天，SAHA或其可藥用鹽以最高達600mg的劑量口服給藥；其中卡鉑或其可藥用鹽以足以產生最高達6mg/min/ml的濃度/時間曲線下面積(AUC)的劑量靜脈內給藥，所述濃度/時間曲線下面積(AUC)是用Calvert公式計算的；其中紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以最高達225mg/m2的劑量靜脈內給藥；並且其中SAHA、卡鉑、紫杉醇或其可藥用鹽或水合物的給藥能有效治療癌症。
在一個實施方案中，在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以400mg的劑量每天給藥一次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以200mg/m2的劑量給藥。在另一個實施方案中，在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以400mg的劑量每天給藥一次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以175mg/m2的劑量給藥。在其他實施方案中，在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥一次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以175mg/m2的劑量給藥。在另一個實施方案中，在至少一個21天當中的1-7天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥兩次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以200mg/m2的劑量給藥。
在本發明的某些實施方案中，給藥SAHA；卡鉑和紫杉醇。紫杉醇和卡鉑可以在給藥SAHA的第一天給藥。在其他實施方案中，首先給藥SAHA，並且紫杉醇在卡鉑之前給藥。紫杉醇和卡鉑還可以在給藥SAHA的第一天之後4天給藥，或者紫杉醇和卡鉑在給藥SAHA的第一天之後1天給藥。在另外的實施方案中，卡鉑作為30分鐘輸注給藥，並且紫杉醇作為3小時輸注給藥。
在另一個實施方案中，在紫杉醇的給藥前或給藥後，給個體用能夠減輕或消除過敏反應的藥物進行預先治療。可以在給藥紫杉醇之前或之後給個體施用一種或多種甾族藥物、抗組胺藥物、H2受體拮抗劑。在一個具體實施方案中，在給藥紫杉醇之前或之後給個體施用一種或多種皮質甾族藥物、苯海拉明、H2受體拮抗劑。優選地，在給藥紫杉醇之前6-12小時，給個體口服施用2-25mg地塞米松，在給藥紫杉醇之前30-60分鐘，靜脈內施用20-55mg苯海拉明，以及在給藥紫杉醇之前30-60分鐘，靜脈內施用50mg雷尼替丁或300mg西咪替丁。
在另一個方面，本發明提供了在有此需要的個體中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給個體施用i)由以下結構代表的SAHA(N-辛二醯苯胺異羥肟酸)
或其可藥用鹽或水合物；ii)鉑，二胺[1，1-環丁烷-二甲酸根合(2-)-0，0′]-，(SP-4-2)(卡鉑)或其可藥用鹽或水合物；和iii)具有(2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲氨酸的 5-β，20-環氧-1，2-α，4，7-β，10-β，13-α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯(紫杉醇)或其可藥用鹽或水合物；其中，在21天周期當中的7-14天，SAHA或其可藥用鹽以最高達600mg的劑量口服給藥；其中卡鉑或其可藥用鹽以300-400mg/m2的劑量靜脈內給藥；其中紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以175-250mg/m2的劑量靜脈內給藥；並且其中SAHA、卡鉑和紫杉醇或其可藥用鹽或水合物的給藥能有效治療癌症。
在一個實施方案中，在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以400mg的劑量每天給藥一次。在另一個實施方案中，在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥一次。
或者，在至少一個21天當中的1-7天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥兩次。優選地，給藥SAHA；卡鉑；和紫杉醇。
附圖簡述 附

圖1A描繪了在治療之前從患者3中的CT掃描。圖1B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者3中的CT掃描，其表明了對於鱗狀細胞癌的有效性。患者是以劑量水平1治療約6周(實施例9)。
附圖2A描繪了在治療之前從患者3中的CT掃描。圖2B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者3中的CT掃描，其表明了從頭頸癌的肝臟轉移的消退。患者是以劑量水平1治療約6周(實施例9)。
附圖3A描繪了在治療之前從患者6中的CT掃描。圖3B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者6中的CT掃描，其表明了對於腺癌的有效性。患者是以劑量水平2治療約9周(實施例9)。
附圖4A描繪了在治療之前從患者7中的CT掃描。圖4B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者7中的CT掃描，其表明了對於腺癌的有效性。患者是以劑量水平2治療約3個月(實施例9)。
附圖5A描繪了在治療之前從患者8中的CT掃描。圖5B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者8中的CT掃描，其表明了對於鱗狀細胞癌的有效性。患者是以劑量水平3治療約4個月(實施例9)。
附圖6A描繪了在治療之前從患者8中的CT掃描。圖6B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者8中的CT掃描，其表明了對於腺癌的有效性。患者是以劑量水平3治療約4個月。
附圖7A描繪了在治療之前從患者11中的CT掃描。圖7B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者11中的CT掃描，其表明了對於大細胞癌的有效性。患者是以劑量水平4治療約5個月(實施例9)。
附圖8A描繪了在治療之前從患者11中的CT掃描。圖8B描繪了在用SAHA、卡鉑和紫杉醇治療後從患者11中的CT掃描，其表明了對於非小細胞肺癌的有效性(實施例9)。
附圖9描繪了在治療的第-4天，在通過口服用400mg SAHA治療之後，在患者12(非小細胞肺癌)中SAHA及其代謝物SAHA葡糖苷酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸的血漿濃度。患者是以劑量水平4治療約5個月(實施例9)。
附圖10描繪了在治療的第-4天和第1天，在通過口服用400mgSAHA治療之後，在患者17(頭頸癌)中SAHA及其代謝物SAHA葡糖苷酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸的血漿濃度。患者是以劑量水平4治療約3個月(實施例9)。
發明詳述 已經出乎意料地發現，聯合治療操作的組合可以提供改善的療效，所述聯合治療操作包括給藥如本文所述的HDAC抑制劑例如SAHA，與一種或多種如本文所述的抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇。每一治療(施用HDAC抑制劑和施用抗癌藥)被用於提供治療有效治療。
本發明涉及在有此需要的個體中治療癌症或其他疾病的方法，所述方法包括在治療操作中給有此需要的個體施用一定量的HDAC抑制劑例如SAHA或其可藥用鹽或水合物，和在另一個治療操作中施用一定量的一種或多種抗癌藥(例如烷化劑如卡鉑，和植物來源藥例如紫杉醇)或其任何鹽或水合物，以及在任選另外的治療操作中施用任選一定量另外的抗癌藥(例如另一種HDAC抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、另一種烷化劑、抗生素、抗代謝藥、另一種植物來源藥和輔助藥物)或其任何鹽或水合物，其中所述量和在一起構成治療有效量。HDAC抑制劑與一種或多種抗癌藥的作用可以是疊加的或協同的。
在一個方面，所述方法包括在一個治療操作中給有此需要的患者施用一定量的組蛋白脫乙醯化酶抑制劑例如SAHA或其可藥用鹽或水合物，與另一量的一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇或其任何可藥用鹽或水合物。該方法還任選包括施用一定量另外的抗癌藥或其任何可藥用鹽或水合物。
本發明還涉及用於治療癌症或其他疾病的藥物組合。在一個方面，所述藥物組合包括一定量的HDAC抑制劑例如SAHA或其可藥用鹽或水合物和另一量的一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇或其任何可藥用鹽或水合物。該方法可任選包括施用一定量另外的抗癌藥或其任何可藥用鹽或水合物。所述量和在一起可構成治療有效量。
本發明還涉及一定量的HDAC抑制劑與一定量的一種或多種抗癌藥在製備用於治療癌症或其他疾病的藥物中的應用。在一個方面，所述藥物包含一定量的HDAC抑制劑例如SAHA或其可藥用鹽或水合物和另一量的一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇或其任何可藥用鹽或水合物，以及任選一定量另外的抗癌藥或其任何可藥用鹽或水合物。定義 在本發明中，各種語法形式的術語「治療」是指預防(例如化學預防)、治癒、逆轉、減弱、減輕、最小化、抑制或停止疾病狀態、疾病進程、疾病病原體(例如細菌或病毒)或其他異常狀態的有害作用。例如，治療可涉及減輕疾病的症狀(即不是必須所有症狀)或減弱疾病的進程。由於某些本發明方法涉及物理除去病原體，本領域技術人員將認識到在下述情況下同樣有效本發明化合物在暴露於病原體之前或暴露於病原體的同時施用本發明化合物(預防治療)，以及在暴露於病原體之後(甚至是好了之後)施用本發明化合物。
如本文所用，治療癌症是指在哺乳動物例如人中，部分或完全抑制、延遲或預防癌症，包括癌症轉移的進程；或者預防癌症的發作或發展(例如化學預防)。此外，本發明方法是用於治療(例如化學治療)人癌症患者。然而，本發明方法在其他哺乳動物的治療中也可能有效。
本發明的「抗癌藥」包括本文描述的那些，包括這樣的抗癌藥的任何可藥用鹽，或者任何游離酸、游離鹼或其他游離形式的這樣的抗癌藥，以及下列非限制性實例A)極性化合物(Marks等人(1987)；Friend，C.，Scher，W.，Holland，J.W.，和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)721003-1006；Reuben，R.C.，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73862-866)；B)維生素D和視黃酸(Abe，E.，Miyaura，C.，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)784990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.2418；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)Cancer Res.40914-919)；C)甾族激素(Lotem，J.和Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer15731-740)；D)生長因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274535，Metcalf，D.(1985)Science，22916-22)；E)蛋白酶(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.＆ Biophys.Res.Comm.109348-354)；F)腫瘤促進劑(Huberman，E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)761293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)765158-5162)；和G) Inhibitors of DNA orRNA合成抑制劑(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.422651-2655，Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)752795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)CancerRes.442807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C.，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.432725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Ikawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.361809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann70235-238)。
本文所用術語「治療有效量」是用於指聯合治療中治療劑的合併的量。該合併的量將實現所需的生物反應。在本發明中，所需生物反應是在哺乳動物例如人中部分或完全抑制、延遲或預防癌症，包括癌症轉移的進程；或者預防癌症的發作或發展(例如化學預防)。
本文所用術語「聯合治療」、「組合治療」、「合併治療」或「聯合的治療」可交替使用，並且是指用至少兩種不同治療劑來治療個體。根據本發明的一個方面，用治療劑例如SAHA或如本文所述的另一種HDAC抑制劑治療個體。另一種治療劑可以是另一種HDAC抑制劑，或如本文描述的任何其他臨床上確立的抗癌藥(例如烷化劑、抗生素、抗代謝藥、激素藥物、植物來源藥、抗血管生成劑、分化誘導劑、細胞生長阻抑誘導劑、細胞程序死亡誘導劑、細胞毒害劑、生物藥、基因治療劑、類視色素劑(retinoid agent)、酪氨酸激酶抑制劑或輔助藥物)。聯合治療可包括第三種、第四種、第五種或甚至更多的治療劑。聯合治療可以連續或並行進行。
本文使用的「類視色素劑」或「類視色素」(例如3-甲基TTNEB)包括任何合成、重組或天然化合物，所述化合物結合一種或多種類視色素受體(retinoid receptor)，包括這樣的活性劑的任何可藥用鹽或水合物，以及這樣的活性劑的任何游離酸、游離鹼或其他游離形式。
「酪氨酸激酶抑制劑」(例如Erlotinib)包括任何合成、重組或天然活性劑，所述活性劑結合一種或多種酪氨酸激酶(例如受體酪氨酸激酶)或者降低一種或多種酪氨酸激酶的活性或水平，包括這樣的抑制劑的任何可藥用鹽或水合物，以及這樣的抑制劑的任何游離酸、游離鹼或其他游離形式。包括作用於EGFR(ErbB-1；HER-1)的酪氨酸激酶抑制劑。還包括特異性地作用於EGFR的酪氨酸激酶抑制劑。本文中提供了酪氨酸激酶抑制劑的非限制性實例。
「輔助藥物」是指用於提高抗癌藥有效性或者用於預防或治療與抗癌藥有關的病症的任何化合物，所述與抗癌藥有關的病症是例如低血細胞計數、中性白細胞減少、貧血、過敏反應、血小板減少、高鈣血、黏膜炎、硬傷、出血、中毒、疲勞、疼痛、噁心和嘔吐。
本文所用的「HDAC抑制劑」(例如SAHA)包括任何合成、重組或天然抑制劑，包括這樣的抑制劑的任何可藥用鹽，或者任何游離酸、游離鹼或其他游離形式的這樣的抑制劑。本文所用的「異羥肟酸衍生物」是指作為異羥肟酸衍生物的組蛋白脫乙醯化酶抑制劑類別。本文提供了抑制劑的具體實例。
本文所用術語「患者」或「個體」是指治療的接受者。包括哺乳動物和非哺乳動物患者。在一個具體實施方案中，患者是哺乳動物例如人、犬、鼠、貓、牛、羊、豬或山羊。在一個特定實施方案中，患者是人。
本文所用術語「間斷」或「間斷地」是指以規則或不規則間隔停止和開始。
術語「水合物」包括半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。組蛋白脫乙醯化酶和組蛋白脫乙醯化酶抑制劑 組蛋白脫乙醯化酶(HDAC)催化從核小體核心組蛋白的氨基末端的賴氨酸殘基脫去乙醯基的酶。這樣，HDAC與組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)一起調節組蛋白的乙醯化狀況。組蛋白乙醯化影響HDAC的基因表達，並且HADC的抑制劑，例如基於異羥肟酸的雜化極性化合物N-辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)在體外誘導轉化細胞的生長抑止、分化和/或細胞程序死亡，並且在體內抑制腫瘤生長。
根據結構同源性，HDAC可以分為三類。第I類HDAC(HDAC 1、2、3和8)與酵母RPD3蛋白具有相似性，它們位於核中並存在於與轉錄輔阻抑物有關的複合物中。第II類HDAC(HDAC 4、5、6、7和9)類似於酵母HDA1蛋白，它們位於細胞核和細胞質亞細胞部位。第I和第II類HDAC都被基於異羥肟酸的HDAC抑制劑例如SAHA抑制。第III類HDAC形成結構關係較遠的NAD依賴性酶類，它們與酵母SIR2蛋白有關，但不被基於異羥肟酸的HDAC抑制劑抑制。
組蛋白脫乙醯化酶抑制劑還稱為HDAC抑制劑，是在體內、體外或者體內和體外都能抑制組蛋白脫乙醯化的化合物。這樣，HDAC抑制劑抑制至少一種組蛋白脫乙醯化酶的活性。作為抑制至少一種阻蛋白的脫乙醯化作用的結果，乙醯化組蛋白增加。乙醯化組蛋白的累積是評價HDAC抑制劑活性的適合的生物學標誌。因此，可檢測乙醯化組蛋白累積的方法可用於測定所關注化合物的HDAC抑制活性。應該清楚，可以抑制組蛋白脫乙醯化酶活性的化合物還可以與其他底物結合，因此可以抑制其他生物活性分子例如酶。還應清楚，本發明化合物能夠抑制任何前述的組蛋白脫乙醯化酶或者任何其他的組蛋白脫乙醯化酶。
例如，在接受HDAC抑制劑的患者中，可以相對於合適的對照，測定用HDAC抑制劑治療的外周單核細胞中以及組織中乙醯化組蛋白的累積。
可以使用例如顯示抑制至少一種組蛋白脫乙醯化酶抑制的酶分析法來在體外測定特定化合物的HDAC抑制活性。此外，測定用特定組合物處理的細胞中乙醯化組蛋白的累積可以確定化合物的HDAC抑制活性。
乙醯化組蛋白的累積的測定是文獻公知的。參見，例如Marks，P.A.等人，J.Natl.Cancer Inst.，921210-1215，2000；Butler，L.M.等人，Cancer Res.605165-5170，2000；Richon，V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，953003-3007，1998；和Yoshida，M.等人，J.Biol.Chem.，26517174-17179，1990。
例如，測定HDAC抑制劑化合物活性的酶分析法可以如下進行。概括地說，HDAC抑制劑化合物對純化的人抗原表位標記的(例如Flag)HDAC1的親和作用可在沒有底物的存在下在冰中將酶製品與所示量的抑制劑化合物培養約20分鐘來進行測定。加入底物(例如[3H]乙醯基-標記的得自鼠紅白血病細胞的組蛋白)，並將總體積為30μl的樣品在37℃培養20分鐘。而後可以使該反應停止，提取釋放的乙酸鹽或酯並通過閃爍計數測定放射性釋放量。另一種用於測定HDAC抑制劑化合物活性的方法是「HDAC Fluorescent Activity Assay；Drug DiscoveryKit-AK-500」，得自

Research Laboratories，Inc.，PlymouthMeeting，PA。
如下進行體內研究。可對動物例如小鼠腹膜內注射HDAC抑制劑化合物。可在給藥後的預定時間分離選定的組織，如腦、脾臟、肝臟等。基本按照Yoshida等在J.Biol.Chem.26517174-17179，1990中的描述方法分離組蛋白。可基本上按照文獻中描述的方法(參見例如Yoshida等人，J.Biol.Chem.26517174-17179，1990)來分離組蛋白。使等量的組蛋白(約1μg)在15％ SDS-聚丙烯醯胺凝膠上進行電泳並將其轉移到Hybond-P過濾器(得自Amersham)上。過濾器可用3％乳阻滯並用兔純化的多克隆抗乙醯化組蛋白H4抗體探針(aAc-H4)和抗乙醯化組蛋白H3抗體(aAc-H3)(Upstate Biotechnology，Inc.)探測。用辣根過氧化酶軛合的山羊抗兔抗體(1:5000)和SuperSignal化學發光底物(Pierce)顯現乙醯化組蛋白水平。可以平行使用相同的凝膠進行並用考馬斯藍(CB)染色，作為組蛋白的負載對照。
基於異羥肟酸的HDAC抑制劑也已顯示出上調p21WAF1基因的表達。採用標準方法，在各種轉化細胞中在與HDAC抑制劑培養2小時內誘導p21WAF1蛋白。p21WAF1基因的誘導與該基因染色質區域的乙醯化組蛋白的累積有關。因此，可認為p21WAF1的誘導與由轉化細胞中HDAC抑制劑引起的G1細胞周期靜止有關。
授予某些本發明者們的U.S.專利5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990公開了可用於選擇性地誘導瘤形成細胞的末期分化，所述化合物具有兩個極性末端基團，所述兩個極性末端基團被柔性亞甲基鏈或者被剛性苯基分隔開，其中一個或兩個極性末端基團是大的疏水性基團。某些化合物在與第一個疏水性基團相同的分子末端具有另外的大疏水性基團，所述基團在酶測定中將分化活性進一步提高了約100倍，在細胞分化測定中，將分化活性進一步提高了約50倍。上述專利中充分描述了合成本發明方法和藥物組合物中使用的化合物的方法，這些專利全文引入本文以供參考。
因此，本發明在其寬範圍組合物中包括HDAC抑制劑，所述HDAC抑制劑是1)異羥肟酸衍生物；2)短鏈脂肪酸(SCFA)；3)環狀四肽；4)苯甲醯胺類；5)親電性酮類；和/或任何其他類的能抑制組蛋白脫乙醯化酶的化合物，所述組合物用於抑制組蛋白脫乙醯化酶，包括誘導瘤形成細胞的末期分化、細胞生長抑止和/或細胞程序死亡，和/或誘導腫瘤中腫瘤細胞的末期分化、細胞生長抑止和/或細胞程序死亡。
下面描述了這樣的HDAC抑制劑的非限制性實例。應該理解，本發明包括本文所述的HDAC抑制劑的任何鹽、晶體結構、非晶結構、水合物、衍生物、代謝物、立體異構體、結構異構體和前藥，以及任何游離酸、游離鹼或其他游離形式。
A.異羥肟酸衍生物，例如N-辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)(Richon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；間羧基肉桂酸雙羥肟醯胺(CBHA)(Richon等人，上文)；Pyroxamide；曲古抑菌素類似物，例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等人.1998.Biochem.Pharmacol.561359-1364)；水楊基雙異羥肟酸(Andrews等人，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二醯雙異羥肟酸(SBHA)(U.S.專利5,608,108)；壬二酸雙異羥肟酸(ABHA)(Andrews等人，上文)；壬二酸-1-異羥肟酸-9-醯替苯胺(AAHA)(Qiu等人，Mol.Biol.Cell 11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲基)己酸異羥肟酸(3Cl-UCHA)；Oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯基磺醯基)氨基]苯基]-戊-2-烯-4-炔基異羥肟酸](Kim等人.Oncogene，182461 2470(1999))；A-161906，Scriptaid(Su等人.2000 Cancer Research，603137-3142)；PXD-101(Prolifix)；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews等人，上文)；MW2996(Andrews等人，上文)；或U.S.專利5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中描述的任何異羥肟酸化合物。
B.環狀四肽，例如Trapoxin A(TPX)-環四肽(環-(L-苯基丙氨醯基-L-苯基丙氨醯基-D-2-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代-9，10-環氧癸醯基))(Kijima等人，J.Biol.Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK228，縮肽)(Nakajima等人，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497環四肽(H.Mori等人，PCT申請WO 00/08048(17 February 2000))；Apicidin環四肽[環(N-O-甲基-L-色氨醯基-L-異亮氨醯基-D-2-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸醯基)](Darkin-Rattray等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，13143-13147(1996))；Apicidin Ia，Apicidin Ib，Apicidin Ic，Apicidin IIa和Apicidin IIb(P.Dulski等人，PCT申請WO 97/11366)；CHAP，HC-毒素環四肽(Bosch等人，Plant Cell 7，1941-1950(1995))；WF27082環四肽(PCT申請WO 98/48825)；和Chlamydocin(Bosch等人，上文)。
C.短鏈脂肪酸(SCFA)衍生物，例如丁酸鈉(Cousens等人，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；異戊酸鹽或酯(McBain等人，Biochem.Pharm.531357-1368(1997))；戊酸鹽或酯(McBain等人，上文)；4-苯基丁酸鹽或酯(4-PBA)(Lea和Tulsyan，Anticancer Research，15，879-873(1995))；苯基丁酸鹽或酯(PB)(Wang等人，Cancer Research，59，2766-2799(1999))；丙酸鹽或酯(McBain等人，上文)；丁醯胺(Lea和Tulsyan，上文)；異丁醯胺(Lea和Tulsyan，上文)；苯基乙酸鹽或酯(Lea和Tulsyan，上文)；3-溴丙酸鹽或酯(Lea和Tulsyan，上文)；Tributyrin(Guan等人，Cancer Research，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸鹽和PivanexTM。
D.苯甲醯胺衍生物，例如CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲醯胺](Saito等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等人，上文)。
E.親電性酮衍生物，例如三氟甲基酮類(Frey等人，Bioorganic & Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮基醯胺類，例如N-甲基-α-酮基醯胺類。
F.其他HDAC抑制劑，例如突然產物、psammaplins和Depudecin(Kwon等人.1998.PNAS 953356-3361)。
基於異羥肟酸的HDAC抑制劑包括N-辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、間羧基肉桂酸雙羥肟醯胺(CBHA)和pyroxamide。據顯示，SAHA直接結合於組蛋白脫乙醯化酶的催化袋。SAHA誘導培養的轉化細胞的細胞周期抑止、分化和/或細胞程序死亡，以及抑制嚙齒類動物中的腫瘤生長。SAHA在實體瘤和血液學癌症中都有效誘導這些作用。已經顯示，SAHA有效抑制動物中的腫瘤生長但對動物沒有毒性。SAHA誘導的腫瘤抑制作用與腫瘤中乙醯化組蛋白的累積有關。SAHA有效抑制大鼠中致癌物(N-甲基亞硝基脲)誘發的乳腺癌的發展和持續生長。將SAHA加入食物中給大鼠施用的研究進行了130天以上。因此，SAHA是無毒的口服活性抗腫瘤劑，其作用機制與組蛋白脫乙醯化酶活性的抑制有關。
HDAC抑制劑包括在授予某些本發明者們的U.S.專利5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公開的那些，這些專利全文引入本文以供參考，下面列出其非限制性實例 具體的HDAC抑制劑包括N-辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA；N-羥基-N′-苯基辛二醯胺)，其由下面的結構式代表
這樣的化合物的其他實例和其他HDAC抑制劑可參見下列文獻1994年11月29日公布的U.S.專利5,369,108，1997年12月23日公布的U.S.專利5,700,811，1998年6月30日公布的U.S.專利5,773,474，1999年8月3日公布的U.S.專利5,932,616，和2003年1月28日公布的U.S.專利6,511,990，所有這些專利都授予Breslow等人；1991年10月8日公布的U.S.專利5,055,608，1992年12月29日公布的U.S.專利5,175,191，和1997年3月4日公布的U.S.專利5,608,108，所有這些專利都授予Marks等人；以及Yoshida，M.，等人，Bioassays 17，423-430(1995)；Saito，A.，等人，PNAS USA 96，4592-4597，(1999)；FuramaiR.等人，PNAS USA 98(1)，87-92(2001)；Komatsu，Y.，等人，CancerRes.61(11)，4459-4466(2001)；Su，G.H.，等人，Cancer Res.60，3137-3142(2000)；Lee，B.I.等人，Cancer Res.61(3)，931-934；Suzuki，T.，等人，J.Med.Chem.42(15)，3001-3003(1999)；於2001年3月15日公開的PCT申請WO 01/18171，其授予Sloan-Kettering Institute for CancerResearch和The Trustees of Columbia University；公開的PCT申請WO02/246144，授予Hoffmann-La Roche；公開的PCT申請WO 02/22577，授予Novartis；公開的PCT申請WO 02/30879，授予Prolifix；公開的PCT申請WO 01/38322(2001年5月31日公開)、WO 01/70675(2001年9月27日公開)和WO 00/71703(2000年11月30日公開)，這些都授予Methylgene，Inc.；1999年10月8日公開的PCT申請WO 00/21979，其授予Fuiisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.；1998年3月11日公開的PCT申請WO 98/40080，其授予Beacon Laboratories，L.L.C.；和Curtin M.(HDAC抑制劑的目前法律狀態Expert Opin.Ther.Patents(2002)12(9)1375-1384以及其中所引用的文獻)。
SAHA或任何其他HDAC可以根據實驗詳述章節中顯示的方法來合成，或者根據U.S.專利5,369,108、5,700,811，5,932,616和6,511,990中提出的方法來合成，所述專利的內容引入本文以供參考，或者根據本領域技術人員已知的任何其他方法來合成。
下表中提供了HDAC抑制劑的非限制性具體實例。應當注意，本發明包括在結構上與下面顯示的化合物類似，並且能夠抑制組蛋白脫乙醯化酶的任何化合物。



立體化學 許多有機化合物存在光學活性形式，其能夠使平面的平面偏振光旋轉。在描述光學活性化合物時，前綴D和L或者R和S用於表示圍繞其手性中心的分子的絕對構型。前綴d和l或者(+)和(-)用於指示化合物的平面偏振光的旋轉標記，(-)表示該化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物則是右旋的。對於給定的化學結構，除它們是彼此的不可疊加的鏡像以外，被稱為立體異構體的這些化合物是相同的。具體立體異構體還可以稱為對映體，並且這樣的異構體的混合物經常被稱為對映體混合物。50:50的對映體混合物被稱為外消旋混合物。
本文描述的許多化合物具有一個或多個手性中心，因此可以以不同的對映體形式存在。如果需要，手性碳可以用星號(*)標示。在本發明的結構式中，當與手性碳鍵合的鍵被描述為直線形式時，應理解為該手性碳是(R)和(S)構型的，因此該結構式包括其兩種對映體及其混合物。如本領域中使用的那樣，當需要說明手性碳的絕對構型時，與手性碳鍵合的一個鍵被描述為楔式(與平面上的原子鍵合)，並且與手性碳鍵合的另一個鍵被描述為虛線方式或者短平行楔形式(與平面下的原子鍵合)。可使用Cahn-Inglod-Prelog系統命名手性碳的(R)或(S)構型。
當本發明的HDAC抑制劑包含一個手性中心時，化合物以兩種對映體形式存在，因此本發明包括這兩種對映體以及對映體混合物，如特定的被稱為外消旋混合物的50:50混合物。對映體可以通過本領域技術人員已知的方法拆分，例如可以下方法來拆分形成的非對映體鹽，其可例如通過結晶來分離(參見CRC Handbook of Optical Resolutionsvia Diastereomeric Salt Formation by David Kozma(CRC Press，2001))；形成非對映體衍生物或複合物，其可通過，例如結晶、氣-液或液相色譜分離；一種對映體與對映體特異性試劑的選擇性反應，例如酶促酯化；或者手性環境下的氣-液或液相色譜，例如在結合了手性配體的手性載體，如矽石上或者在手性溶劑的存在下進行色譜。應該清楚，在將所需對映體通過上述一種分離方法轉化為另一種化學實體時，進一步需要釋放所需對映體形式的步驟。或者，可使用光學活性試劑、底物、催化劑或溶劑通過不對稱合成方法來合成特定的對映體，或者通過不對稱轉化反應將一種對映體轉化為另一種對映體。
本發明化合物的手性碳的特定絕對構型的標示應理解為是指所標示的對映體形式化合物是對映體過量(ee)的，或者換句話說，其基本上不含另一種對映體。例如，(R)構型的化合物基本不含(S)構型的化合物，因此相對於(S)構型是對映體過量的。相反，(S)構型的化合物基本不含(R)構型的化合物，因此相對於(R)構型是對映體過量的。本文使用的對映體過量是特定對映體以超過50％的量存在。例如對映體過量可以為約60％或更高，如約70％或更高，例如約80％或更高，如約90％或更高。在一個特定的實施方案中，當標示一種特定的絕對構型時，所述化合物的對映體過量至少為約90％。在更優選的實施方案中，化合物的對映體過量為至少約95％，如至少約97.5％，例如至少99％對映體過量。
當本發明化合物具有兩個或多個手性碳時，它可以具有兩種以上的光學異構體，因此可以以非對映體形式存在。例如當具有兩個手性碳時，化合物可以具有最多達4種光學異構體和2對對映體((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。成對的對映體(例如(S，S)/(R，R))彼此是鏡像立體異構體。非鏡像的立體異構體(例如(S，S)和(R，S))則是非對映體。非對映體對可通過本領域專業技術人員已知的方法，例如色譜或者結晶方法分離，並且可如上所述分離每對中的對映體單體。本發明包括這樣的化合物的每一種非對映體及其混合物。
本文使用的不定冠詞和定冠詞「一種」、「一個」和「該」包括單數和複數指示物，除非本文另有清楚的指示。因此，例如「一種活性劑」或「一種藥理學活性劑」包括單一的活性物質以及組合的兩種或多種不同的活性物質，提及的「一種載體」包括兩種或多種載體的混合物以及單一載體等。
本發明還包括所公開的HDAC抑制劑的前藥。任何化合物的前藥可以採用公知的藥學技術製備。
除上面列出的化合物外，本發明包括這樣的化合物的同系物和類似物。在本文中，同系物是基本結構與上述化合物相似的分子，類似物是基本生物學作用類似的分子，而不論其結構是否相似。
烷化劑 烷化劑的實例包括但不限於雙氯乙胺類(氮芥例如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、氮芥、美法侖、烏拉莫司汀)、吖丙啶類(例如塞替派)、烷基酮磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲類(例如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非典型烷化劑(六甲蜜胺、達卡巴嗪和丙卡巴肼)、鉑化合物(卡鉑和順鉑)。這些化合物與磷酸酯、氨基、羥基、巰基(sulfihydryl)、羧基和咪唑基反應。其他鉑化合物包括在U.S.6,894,049、U.S.5,244,919和U.S.5,072,011中公開的那些，所述專利引入本文以供參考。
順鉑(例如

Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ)是一種重金屬絡合物，其中含有鉑中心原子，該鉑中心原子被兩個氯原子和兩個氨分子以順式位置環繞。順鉑的化學名稱是順式-二氨合二氯化鉑(例如順式-二氨合二氯化鉑(II))。
環磷醯胺(例如

Baxter Healthcare Corp.，Deerfield，IL)與氮芥化學相關。作為

獲得的環磷醯胺一水合物是2-[二(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-1，3，2-氧氮磷雜環己二烯(oxazaphosphorine)2-氧化物一水合物。
奧沙利鉑(例如EloxatinTM，Sanofi-Synthelabo，Inc.，New York，NY)是一種有機鉑絡合物。奧沙利鉑的化學名稱是順式-[(1R，2R)-1，2-環己烷二胺-N，N′][草酸根合(oxalate)(2-)-O，O′]鉑。
卡鉑(例如

Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ)是一種鉑配位化合物，描述在例如U.S.專利4,657,927中，該專利引入本文以供參考。卡鉑的化學名稱是鉑，二胺[1，1-環丁烷-二甲酸根合(2-)-0，0′]-，(SP-4-2)，由以下結構代表
沙鉑(JM-216；Spectrum Pharmaceuticals，Inc.，Irvine，CA)是一種口服有效的鉑類似物。沙鉑的化學名稱是二-(乙酸根合(acetate))-胺二氯-(環己基胺)鉑IV，由以下結構代表
在生理條件下，這些藥物離子化，產生與敏感核酸和蛋白質連接的帶正電荷的離子，導致細胞周期抑止和/或細胞死亡。烷化劑是細胞周期階段非特異性藥物，因為他們獨立於細胞周期的具體期而發揮它們的活性。氮芥類和烷基酮磺酸酯類對G1或M期細胞最有效。亞硝基脲類、氮芥類和吖丙啶類影響由G1和S期到M期的發展。Chabner和Collins編輯(1990)「Cancer ChemotherapyPrinciples and Practice」，PhiladelphiaJB Lippincott。
烷化劑對多種瘤性疾病有活性，治療白血病和淋巴瘤以及實體瘤具有顯著的活性。在臨床上，此類藥物通常用於治療急性和慢性白血病；霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤；多發性骨髓瘤；原發性腦瘤；乳腺、卵巢、睪丸、肺、膀胱、子宮頸、頭頸的癌和惡性黑素瘤。
抗生素 抗生素(例如細胞毒性抗生素)通過直接抑制DNA或RNA合成起作用，因而在整個細胞周期中有效。抗生素藥物的實例包括蒽環黴素類(例如多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星和蒽二酮)、絲裂黴素C、博來黴素、放線菌素D和普卡黴素(plicatomycin)。這些抗生素通過靶向不同的細胞成分而幹擾細胞生長。例如，通常認為蒽環類黴素在轉錄活性DNA的區域中幹擾DNA拓撲異構酶II的作用，導致DNA解鏈。
伊達比星(例如Idamycin

Pharmacia & Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)是一種DNA插入性類似物，5，12-並四苯二酮，9-乙醯基-7-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-7，8，9，10-四氫-6，9，11-三羥基鹽酸鹽，(7S-順式)。
多柔比星(例如

Ben Venue Laboratories，Inc.，Bedford，OH)是一種細胞毒性蒽環類抗生素。多柔比星鹽酸鹽是(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)-氧基]-8-羥乙醯基-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-並四苯二酮鹽酸鹽。
通常認為博來黴素螯合鐵，且形成活化絡合物，然後它與DNA的鹼基結合，導致解鏈和細胞死亡。
抗生素藥物已用作多種瘤性疾病的治療藥物，包括乳腺、肺、胃和甲狀腺的癌、淋巴瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤和肉瘤。
抗代謝藥 抗代謝藥(即抗代謝物)是一類幹擾對癌細胞的生理機能和增殖至關重要的代謝過程的藥物。增殖活躍的癌細胞需要不斷合成大量核酸、蛋白質、脂質和其他重要的細胞成分。
許多抗代謝物抑制嘌呤或嘧啶核苷合成或抑制DNA複製的酶。某些抗代謝物還幹擾核糖核苷和RNA合成和/或胺基酸代謝和蛋白質合成。通過幹擾重要的細胞成分合成，抗代謝物可延遲或抑制癌細胞生長。抗有絲分裂劑包括在這類中。抗代謝藥物的實例包括但不限於氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達拉濱、克拉曲濱(2-CDA)、天冬醯胺酶、吉西他濱和培美曲塞。
吉西他濱(例如

HCl，Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)是一種核苷類似物。鹽酸吉西他濱是2′-去氧-2′，2′-二氟胞苷一鹽酸鹽(β-異構體)。
Bortezomib(例如

Millennium Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)是修飾的二肽基硼酸。Bortezomib，單體硼酸，是[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]propyl]氨基]丁基]硼酸。
培美曲塞(例如

Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)是一種抗葉酸劑。培美曲塞二鈉七水合物具有化學名稱L-穀氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-，二鈉鹽，七水合物。
阿扎胞苷(例如VidazaTM，Pharmion Corp.，Boulder，CO)是一種胞苷的嘧啶核苷類似物。阿扎胞苷的化學名稱是4-氨基-1β-D-呋喃核糖基-s-trianzin-2(1H)-酮。
Flavopiridol(例如L86-8275；Alvocidib；Aventis Pharmaceuticals，Inc.，Bridgewater，NJ)是一種合成黃酮。在Alvocidib中發現的Flavopiridol的化學名稱是(-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-[(3R，4S)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯並吡喃-4-酮鹽酸鹽。
氟尿嘧啶(例如Fluorouracil Injection，Gensia Sicor Pharmaceuticals，Inc.，Irvine，CA；

SP Pharmaceuticals Albuquerque，NM；5FU)是一種氟代嘧啶。氟尿嘧啶的化學名稱是5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
抗代謝藥物已廣泛用於治療若干常見種類的癌症，包括結腸、直腸、乳腺、肝、胃和胰腺的癌、惡性黑素瘤、急性和慢性白血病、毛細胞性白血病。
激素藥物 激素藥物是調節其靶器官生長和發育的一類藥物。大多數激素藥物是性類固醇及其前藥和類似物，例如雌激素、孕激素、抗雌激素藥、雄激素、抗雄激素藥和孕酮。這些激素藥物可作為性類固醇受體的拮抗劑，下調受體表達和重要基因轉錄。此類激素藥物的實例有合成雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素藥(例如他莫昔芬、託瑞米芬、fluoxymesterol和雷洛昔芬)、抗雄激素藥(比卡魯胺、尼魯米特和氟他胺)、芳化酶抑制劑(例如氨魯米特、阿那曲唑和四唑)、促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物(例如酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙立德、醋酸甲地孕酮和米非司酮)。
強的松(例如

，Pharmacia & Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)是一種腎上腺皮質甾族藥物，並且也是一種合成糖皮質激素。強的松的化學名稱是孕-1，4-二烯-3，11，20-三酮，17，21-二羥基-(以及1，4-孕二烯-17α，21-二醇-3，11，20-三酮；1-皮質酮；17α，21-二羥基-1，4-孕二烯-3，11，20-三酮；和脫氫可的松)。
激素藥物用於治療乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和腦膜瘤。因為激素的主要作用通過類固醇受體介導，所以60％受體-陽性乳腺癌對一線激素治療產生反應；且小於10％受體-陰性腫瘤產生反應。激素藥物所帶來的主要副作用是潮紅。頻繁的表現是骨疼痛突然增加、皮膚損傷周圍的紅斑以及引起高鈣血。
孕激素尤其用於治療子宮內膜癌，因為這些癌症發生在暴露於孕激素不能拮抗的高水平雌激素的婦女中。
抗雄激素藥主要用於治療前列腺癌，它是激素依賴性的。他們用於降低睪酮水平，因而抑制腫瘤生長。
激素治療乳腺癌涉及在乳腺瘤性細胞中降低依賴激活雌激素受體的雌激素水平。抗雌激素藥通過與雌激素受體結合併防止募集輔激活物因而抑制雌激素信號起作用。
LHRH類似物用於治療前列腺癌，降低睪酮水平從而使腫瘤生長減少。
芳化酶抑制劑通過抑制合成激素所需的酶起作用。在絕經後的婦女中，雌激素的主要來源是通過芳化酶轉化雄烯二酮。
植物來源藥物 植物來源藥物是來源於植物的藥物或在這些藥物的分子結構基礎上修飾的一類藥物。他們通過阻止對細胞分裂至關重要的細胞成分裝配來抑制細胞複製。
植物來源藥物的實例包括長春花生物鹼(例如長春新鹼、長春鹼、長春醯胺、長春利定和長春瑞濱)、鬼臼毒素(例如依託泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))和紫杉烷類(例如紫杉醇和多西他賽)。這些植物來源藥物通常與抗有絲分裂藥物的作用相同，他們與微管蛋白結合而抑制有絲分裂。認為鬼臼毒素例如依託泊苷通過與拓撲異構酶II相互作用，導致DNA解鏈而幹擾DNA合成。
長春新鹼(例如長春新鹼sulfate，Gensia Sicor Pharmaceuticals，Irvine，CA)是一種從常見花類中藥，長春花植物(Vinca rosea Linn)中獲得的生物鹼。硫酸長春新鹼是長春花鹼，22-氧代-，硫酸鹽(1:1)(鹽)。依託泊苷(例如

Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ，還常稱為VP-16)是一種鬼臼毒素的半合成衍生物。磷酸依託泊苷的化學名稱是4』-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-O-(R)-亞乙基-b-D-吡喃葡萄糖苷]，4』-(磷酸二氫鹽)。依託泊苷的化學名稱是4』-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-0-(R)-亞乙基-b-D-吡喃葡萄糖苷]。
紫杉醇(例如

Bristol-Myers Squibb Company，Princeton，NJ)是從Taxus baccata獲得的半合成產物。紫杉醇的化學名稱是具有(2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲氨酸的 5-β，20-環氧-1，2-α，4，7-β，10-β，13-α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯，由以下結構式代表
紫杉醇顆粒(例如

ABRAXIS Oncology，Schaumburg，IL)包括白蛋白結合的紫杉醇形式。化學名稱是具有(2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲氨酸的5-β，20-環氧-1，2-α，4，7-β，10-β，13-α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯，由以下結構式代表
植物來源藥可用於治療多種癌症。例如，長春新鹼用於治療白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤和兒童腫瘤成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤和維爾姆斯瘤。長春鹼用於抗淋巴瘤、睪丸癌、腎細胞癌、蕈樣真菌病和卡波西肉瘤。已證實多西他賽有望具有抗晚期乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的活性。
依託泊苷具有抗多種瘤的活性，其中小細胞肺癌、睪丸癌和NSCLC最敏感。
生物藥 生物藥是單獨使用或與化療和/或放療聯合使用時引起癌症/腫瘤消退的一類生物分子。生物藥的實例包括免疫調節蛋白，例如細胞因子、抗腫瘤抗原的單克隆抗體、腫瘤抑制基因和癌疫苗。
細胞因子具有極強的免疫調節活性。某些細胞因子例如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和α-幹擾素(IFN-α)證實抗腫瘤活性，已批准用於治療患有轉移性腎細胞癌和轉移性惡性黑素瘤的患者。IL-2是對T細胞介導的免疫反應很重要的T細胞生長因子。認為IL-2對某些患者的選擇性抗腫瘤作用是細胞介導的自我和非自我之間有區別免疫反應的結果。
α-幹擾素包括具有疊加活性的大於23個的有關亞型。IFN-α證實具有抗多種實體瘤和血液惡性腫瘤的活性，後者似乎尤其敏感。
幹擾素的實例包括α-幹擾素、β-幹擾素(成纖維細胞幹擾素)和γ-幹擾素(成纖維細胞幹擾素)。其他細胞因子的實例包括紅細胞生成素(Epoietin-α，EPO)、粒細胞-CSF(非格司亭)和粒細胞、巨噬細胞-CSF(沙格司亭)。其他非細胞因子免疫調節劑包括卡介苗、左旋咪唑和奧曲肽，作用類似天然產生的激素生長抑素的長效八肽。
此外，抗癌治療可包括使用抗體和腫瘤接種疫苗方法使用的試劑的免疫療法的治療。此類療法中的主要藥物是單獨或攜帶例如毒素或化療藥物/對癌細胞產生細胞毒的化合物的抗體。抗腫瘤抗原的單克隆抗體是引起抗腫瘤表達抗原，特別是腫瘤特異性抗原的抗體。例如，提出用單克隆抗體

(曲妥單抗)抗在某些乳腺腫瘤中過度表達的人表皮生長因子受體2(HER2)，包括轉移性乳腺癌。HER2蛋白過度表達與更具攻擊性疾病和臨床預後較差有關。

單獨用於治療患有腫瘤過度表達HER2蛋白的轉移性乳腺癌患者。
抗腫瘤抗原的單克隆抗體的另一個實例為

(利妥昔單抗)，提出其抗淋巴瘤性細胞上的CD20和選擇性減少正常和惡性CD20+前B細胞和成熟B細胞。
RITUXAN單獨用於治療患有復發或頑固性低級別或濾泡性、CD20+B細胞非霍奇金淋巴瘤的患者。

(吉姆單抗奧佐米星)和

(阿侖單抗)是可使用的抗腫瘤抗原的單克隆抗體的又一個實例。
內皮生長抑素是用於目標血管生成的纖維溶酶原的裂解產物。
腫瘤抑制基因是作用為抑制細胞生長和分裂周期的基因，因而阻止瘤發展。腫瘤抑制基因突變導致細胞忽略一種或多種抑制信號網絡成分，克服細胞周期關卡，且導致控制細胞更高速度的生長-癌。腫瘤抑制基因的實例包括DPC4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC4涉及胰腺癌，並參與抑制細胞分裂的胞質途徑。NF-1編碼抑制Ras的蛋白，它是胞質抑制蛋白。NF-1涉及神經系統的神經纖維瘤和嗜鉻細胞瘤和骨髓性白血病。NF-2編碼涉及神經系統的腦膜瘤、神經鞘瘤和室管膜細胞瘤的核蛋白。RB編碼pRB蛋白，它是細胞周期的主要抑制劑核蛋白。RB涉及成視網膜細胞瘤和骨、膀胱、小細胞肺和乳腺癌。P53編碼調節細胞分裂的p53蛋白，並可誘導調亡。發現在多種癌中p53突變和/或失活。WTI涉及腎維爾姆斯瘤。BRCA1涉及乳腺和卵巢癌，BRCA2涉及乳腺癌。腫瘤抑制基因可轉移到其中可發揮其腫瘤抑制功能的腫瘤細胞中。
癌疫苗是誘導身體對腫瘤產生特異性免疫反應的一類藥物。處於研究、開發和臨床試驗中的大多數癌疫苗是腫瘤相關抗原(TAA)。TAA是存在於腫瘤細胞上，且在正常細胞上相對不存在或減少的結構(即蛋白、酶或碳水化合物)。由於對腫瘤細胞相當獨特，TAA為免疫系統識別提供靶，並導致它們的破壞。TAA的實例包括神經節苷脂(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、甲胎球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由結腸癌和其他腺癌例如乳腺、肺、胃和胰腺癌產生)、黑素瘤有關的抗原(MART-1、gap100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳頭瘤病毒E6和E7片斷、自體腫瘤細胞和異源腫瘤細胞的全細胞或部分/溶胞產物。
類視色素劑 用於本發明的類視色素或類視色素劑包括維生素A的所有天然、重組與合成衍生物或模擬物，例如棕櫚酸視黃酯、視黃基(retinoyl)-β-葡糖苷酸(維生素A1 β-葡糖苷酸)、磷酸視黃酯(維生素A1磷酸酯)、視黃基酯、4-氧代視黃醇、4-氧代視黃醛、3-去氫視黃醇(維生素A2)、11-順式-視黃醛(11-順式-視黃醛、11-順式或新b維生素A1醛)、5，6-環氧視黃醇(5，6-環氧維生素A1醇)、脫水視黃醇(脫水維生素A1)和4-酮基視黃醇(4-酮基-維生素A1醇)、所有反式視黃酸(ATRA；Tretinoin；維生素A酸；3，7-二甲基-9-(2，6，6，-三甲基-1-cyclohenen-1-基)-2，4，6，8-壬四烯酸[CAS No.302-79-4])、全-反式視黃酸的脂質製劑(例如ATRA-IV)，9-順式視黃酸(9-順式-RA；Alitretinoin；

LGD1057)，(e)-4-[2-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸、 3-甲基-(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸、芬維A胺(N-(4-羥基苯基)視黃醯胺；4-HPR)、阿維A酯(2，4，6，8-壬四烯酸)、阿維A(Ro10-1670)、他扎羅汀(6-[2-(4，4-二甲基二氫苯並噻喃-6-基)-乙炔基]煙酸乙酯)、Tocoretinate(9-順式-託可維A酸)、阿達帕林(6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)、莫維A胺(三甲基甲氧基苯基-N-乙基視黃醯胺)和視黃醛。
類視色素還包括類視色素相關分子例如CD437(還稱為6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-萘甲酸和AHPN)、CD2325、ST1926([E-3-(4′-羥基-3′-金剛烷基聯苯-4-基)丙烯酸)、ST1878(2-[3-[2-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯氧基]乙氧基]苯氧基]異丁酸甲酯)、ST2307、ST1898、ST2306、ST2474、MM11453、MM002(3-C1-AHPC)、MX2870-1、MX3350-1、MX84和MX90-1(Garattini等人，2004，Curr.Pharmaceut.Design 10433-448；Garattini和Terao，2004，J.Chemother.1670-73)。對於用於本發明，還包括與一種或多種RXR結合的類視色素劑。還包括與一種或多種RXR結合，但是不與一種或多種RAR的類視色素劑(即選擇性結合RXR；rexinoids)，例如二十二碳六酸(DHA)、植烷酸、甲氧普烯酸(methoprene acid)、LG100268(LG268)、LG100324、LGD1057、SR11203、SR11217、SR11234、SR11236、SR11246、AGN194204(參見例如Simeone和Tari，2004，Cell Mol.Life Sci.611475-1484；Rigas和Dragnev，2005，The Oncologist 1022-33；Ahuja等人，2001，Mol.Pharmacol.59765-773；Gorgun and Foss，2002，Blood 1001399-1403；Bischoff等人，1999，J.Natl.Cancer Inst.912118-2123；Sun等人，1999，Clin.Cancer Res. 5431-437；Crow和Chandraratna，2004，Breast Cancer Res.6R546-R555)。還包括9-順式-RA的衍生物。特別包括3-甲基TTNEB和相關物質，例如

Bexarotene；LGD1069；4-[1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸或其可藥用鹽或水合物。
酪氨酸激酶抑制劑 用於本發明的酪氨酸激酶抑制劑包括能夠降低一種或多種酪氨酸激酶(例如受體酪氨酸激酶)的活性或水平的所有天然、重組和合成物質，所述酪氨酸激酶是例如EGFR(ErbB-1；HER-1)、HER-2/neu(ErbB-2)、HER-3(ErbB-3)、HER-4(ErbB-4)、discoidin域受體(DDR)、ephrin受體(EPHR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、肝細胞生長因子受體(HGFR)、胰島素受體(INSR)、白細胞酪氨酸激酶(Ltk/Alk)、肌肉特異性激酶(Musk)、轉化生長因子受體(例如TGF-β-RI和TGF-β-RII)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)。對於受體酪氨酸激酶，抑制劑包括內源性或修飾配體，例如表皮生長因子(例如EGF)、神經生長因子(例如NGF-α、NGF-β、NGF-γ)、heregulins(例如HRG-α、HRG-β)、轉化生長因子(例如TGF-α、TGF-β)、epiregulins(例如EP)、amphiregulins(例如AR)、betacellulins(例如BTC)、肝素結合EGF-樣生長因子(例如HB-EGF)、neuregulins(例如NRG-1、NRG-2、NRG-4、NRG-4，還稱為神經膠質生長因子)、乙醯膽鹼受體誘導活性(ARIA)和感覺運動神經元衍生的生長因子(SMDGF)。
EGFR的抑制劑的實例有例如西妥昔單抗(Erbitux；IMC-C225；MoAb C225)和Gefitinib(IRESSATM；ZD1839；ZD1839；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉)、ZD6474(AZD6474)和EMD-72000(Matuzumab)、Panitumab(ABX-EGF；MoAb ABX-EGF)，ICR-62(MoAb ICR-62)，CI-1033(PD183805；N-[-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺)、Lapatinib(GW572016)，AEE788(吡咯並嘧啶；Novartis)、EKB-569(Wyeth-Ayerst)和EXEL 7647/EXEL 09999(EXELIS)。還包括Erlotinib和衍生物，例如

NSC 718781，CP-358774，OSI-774，R1415；N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺或其可藥用鹽或水合物(例如甲磺酸鹽、一鹽酸鹽)。
另外的抗癌藥 除用傳統的細胞毒性和激素療法治療癌症外，還引入新近發展的治療癌症的其他療法。例如，多種形式的基因療法正在進行臨床前或臨床試驗。此外，目前在開發基於腫瘤血管形成(血管生成)抑制的方法。這些方法的目的是切斷由新形成的腫瘤血管系統提供的腫瘤營養和氧供給。此外，還嘗試通過誘導瘤性細胞終末分化的癌療法。合適的分化劑包括在以下任何一篇或多篇參考文獻中公開的化合物，這些文獻的內容通過引用結合到本文中。
A)極性化合物(Marks等人(1987)；，Friend，C.，Scher，W.，Holland，J.W.，和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)721003-1006；Reuben，R.C.，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73862-866)； B)維生素D和視黃酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura，C.，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)784990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24 18；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)Cancer Res.40914-919)； C)甾族激素(Lotem，J.and Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer 15731-740)； D)生長因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274535，Metcalf，D.(1985)Science，22916-22)； E)蛋白酶(Scher，W.，Scher，B.M.，and Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.& Biophys.Res.Comm.109 348-354)； F)腫瘤啟動子(Huberman，E.and Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)761293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)765158-5162)；和 G)DNA和RNA合成的抑制劑(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.422651-2655，Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)752795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)CancerRes.442807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C.，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.432725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Ikawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.361809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann 70235-238)。
其他抑制劑包括DMPQ(5，7-二甲氧基-3-(4-吡啶基)喹啉二鹽酸鹽)、氨基金雀異黃素(4′-氨基-6-羥基黃酮)、Erbstatin類似物(2，5-二羥基甲基肉桂酸酯，2，5-二羥基肉桂酸甲酯)、伊馬替尼(GleevecTM GlivecTM；STI-571；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲醯胺甲磺酸鹽)、LFM-A13(2-氰基-N-(2，5-二溴苯基)-3-羥基-2-丁烯醯胺)、PD153035(ZM 252868；4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽)、Piceatannol(反式-3，3′，4，5′-四羥基均二苯代乙烯、4-[(1E)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-1，2-苯二酚)、PP1(4-氨基-5-(4-甲基苯基)-7-(叔丁基)吡唑並[3，4-d]嘧啶)、PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(叔丁基)吡唑並[3，4，d]嘧啶)、Pertuzumab(OmnitargTM；rhuMAb2C4)，SU4312(3-[[4-(二甲基氨基)苯基]亞甲基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮)、SU6656(2，3-二氫-N，N-二甲基-2-氧代-3-[(4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-2-基)亞甲基]-1H-吲哚-5-磺醯胺)、貝伐單抗(

rhuMAbVEGF)、Semaxanib(SU5416)，SU6668(Sugen，Inc.)和ZD6126(Angiogene Pharmaceuticals)。
用於治療肺癌(例如NSCLC)藥物包括上述抑制劑，以及培美曲塞

Bortezomib

Tipifarnib、Lonafarnib、BMS214662、Prinomastat、BMS275291、Neovasta、ISIS3521(AffinitakTM；LY900003)、ISIS 5132、Oblimersen(

G3139)和Carboxyamidotriazole(CAI)(參見例如Isobe T，等人，Semin.Oncol.32315-328，2005)。
所有這些方法與HDAC抑制劑例如SAHA聯合的應用都在本發明範圍內。
其他藥物 其他藥物也可用於本發明，例如用於輔助治療。合適的輔助藥物可用於提高抗癌藥有效性或者用於預防或治療與抗癌藥有關的病症，例如低血細胞計數、中性白細胞減少、貧血、過敏反應、血小板減少、高鈣血、黏膜炎、硬傷、出血、中毒(例如亞葉酸)、疲勞、疼痛、噁心和嘔吐。止吐劑(例如5-HT受體阻斷劑或苯並二氮雜

類)、抗炎劑(例如腎上腺皮質甾族藥物或抗組胺藥物)以及降酸劑(例如H2受體阻斷劑)可用於提高患者對於癌症治療的耐受性。H2受體阻斷劑的實例包括雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁。抗組胺藥物的實例包括苯海拉明、氯馬斯汀、氯苯那敏、馬來酸二甲茚和異丙嗪。甾族藥物的實例包括地塞米松、氫化可的松和潑尼松。其他藥物包括生長因子例如用於刺激血紅細胞生成的依泊汀α(例如


)，用於刺激嗜中性白細胞生成的G-CSF(粒細胞集落刺激因子；filgrastim，例如

)，用於刺激幾種白細胞，包括巨噬細胞生成的GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)，以及用於刺激血小板生成的IL-11(白介素-11例如

)。
亞葉酸(例如亞葉酸鈣，Roxane Laboratories，Inc.，Columbus，OH；也稱為甲醯四氫葉酸，甲醯四氫葉酸鈣，檸膠因子)可以用作葉酸拮抗劑的解毒藥，並且還可以增強一些藥物例如氟尿嘧啶的活性。亞葉酸鈣是N-[4-[[(2-氨基-5-甲醯基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲醯基]-L-穀氨酸的鈣鹽。
地塞米松(例如

Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ)是一種合成的腎上腺皮質甾族藥物，其可用作抗炎藥物來控制過敏反應，例如藥物過敏。用於口服給藥的地塞米松片劑包含9-氟-11-β，17，21-三羥基-16-α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，其由以下結構式代表
用於靜脈內給藥的磷酸地塞米松包含9-氟-11β，17-二羥基-16α-甲基-21-(膦醯基氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮二鈉鹽，其由以下結構式代表
苯海拉明(例如

Parkedale Pharmaceuticals，Inc.，Rochester，MI)是一種用於減輕過敏反應的抗組胺藥物。鹽酸苯海拉明(例如注射用苯海拉明HCl)是2-(二苯基甲氧基)-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽，其由以下結構式代表
雷尼替丁(例如

GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)是一種在組胺H2-受體上的組胺的競爭性抑制劑，並且可用於減少胃酸。鹽酸雷尼替丁(例如片劑或注射劑)是N[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫基]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，其由以下結構式代表
西咪替丁(例如

GlaxoSmithKline，Research TrianglePark，NC)也是一種在組胺H2-受體上的組胺的競爭性抑制劑，並且可用於減少胃酸。西咪替丁是N″-氰基-N-甲基-N′-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫基]-乙基]-胍，其由以下結構式代表
Aprepitant(例如

Merck & Co.，Inc.)是P物質/神經激肽1(NK1)受體拮抗劑和止吐劑。Aprepitant是5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其由以下結構式代表
昂丹司瓊(例如

GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)是一種5-HT3血清素受體的選擇性阻斷劑和止吐劑。鹽酸昂丹司瓊(例如用於注射)是(±)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，一鹽酸鹽，二水合物，其由以下結構式代表
蘿拉西泮(例如蘿拉西泮Injection；Baxter Healthcare Corp.，Deerfield，IL)是具有抗驚厥作用的苯並二氮雜

化合物。蘿拉西泮是7-氯-5(2-氯苯基)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-苯並二氮雜

-2-酮，其由以下結構式代表
HDAC抑制劑的給藥 給藥途徑 可通過任何本領域技術人員已知的給藥方法給予HDAC抑制劑(例如SAHA)。給藥途徑的實例包括但不限於口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、局部、舌下、肌內、直腸、經頰、鼻內、脂質體；通過吸入、陰道、眼內；通過導管或支架(stent)局部釋放、皮下、脂肪內、關節腔內、鞘內或緩釋(例如持續釋放)劑型。SAHA或任一種HDAC抑制劑可以依據任何劑量和能夠與抗癌藥的作用一起實現有效治療疾病的劑量的給藥方案給藥。
當然，SAHA或其他HDAC抑制劑中任何一種的給藥途徑可以獨立於一種或多種抗癌藥的給藥途徑。特別優選的SAHA的給藥途徑為口服給藥。因此，按照該實施方案，經口給予SAHA，並且可經口、胃腸外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、經頰、鼻內、脂質體；通過吸入、陰道、眼內；通過導管或支架局部釋放、皮下、脂肪內、關節腔內、鞘內或以緩釋劑型(例如持續釋放)給予一種或多種抗癌藥。
作為實例，本發明HDAC抑制劑可以在口服劑型中給藥，所述口服劑型是例如片劑、膠囊(每粒膠囊包含持續釋放或按時釋放製劑)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿劑和乳劑。同樣，HDAC抑制劑可以靜脈內給藥(例如快速濃注或輸注)、腹膜內給藥、皮下給藥、肌內給藥或使用藥物領域技術人員眾所周知的劑型經由其他途徑給藥。HDAC抑制劑的一個具體給藥途徑是口服給藥。
HDAC抑制劑還可以以貯庫注射劑或植入製劑的形式給藥，所述製劑可以配製成容許持續釋放活性組分的形式。可以將活性組分壓製成小丸或小圓柱體，並且作為貯庫注射劑或植入物皮下或肌內植入。植入物可以採用惰性材料例如生物可降解或合成矽酮，例如Silastic，矽酮橡膠或由Dow-Corning Corporation生產的其他聚合物。
HDAC抑制劑還可以以脂質體遞送系統，例如小單層囊、大的單層囊和多層囊的形式給藥。可用各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂形成脂質體。一種或多種抗癌藥物的脂質體製劑還可以在本發明方法中使用。可以使用一種或多種抗癌藥物的脂質體來提高對藥物的耐受性。
也可用與化合物分子偶聯的單克隆抗體作獨立載體來遞送HDAC抑制劑。
HDAC抑制劑也可用可溶性聚合物作為靶向藥物載體製備。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基-天冬醯胺-酚或被棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷-多熔素。此外，可用可生物降解的聚合物製備HDAC抑制劑，用於實現控制釋放藥物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
在一個具體實施方案中，用明膠膠囊經口給予HDAC抑制劑例如SAHA，該明膠膠囊可含有賦形劑例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。另一個優選的實施方案是含有200mg固體SAHA和89.5mg微晶纖維素、9mg交聯羧甲基纖維素鈉和1.5mg硬脂酸鎂的明膠膠囊。
劑量和劑量方案 使用HDAC抑制劑的劑量方案可根據多種因素選擇，包括種類、物種、年齡、體重、性別和所治療疾病類型；所治療疾病的嚴重程度(即期)；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和使用的具體化合物或其鹽。可以使用劑量方案來例如預防、抑制(完全或部分)或使該疾病發展停止。
根據本發明，HDAC抑制劑(例如SAHA或其可藥用鹽或水合物)可以通過連續或間斷劑量來給藥。例如，HDAC抑制劑的間斷給藥可以每周給藥1-6天，或者其可以指在周期中給藥(例如在2-8周連續期間內，每天給藥，然後是不給藥的停藥期，最長達1周)，或者其可以是指在交替的天給藥。組合物可以在周期中給藥，給藥周期之間是停藥期(例如治療2-8周，治療之間是最長達1周的停藥期)。在本發明的某些實施方案中，HDAC抑制劑可以根據本文中描述的劑量和給藥方案，作為藥物組合物，與一種或多種抗癌藥物(任選與另一種抗癌藥物)一起或單獨給藥。
例如，SAHA或任一種HDAC抑制劑可以以最高達800mg的總日劑量給藥。作為其他實例，SAHA可以在至少一個21天周期當中的7-14天給藥期，以最高達600mg(例如200-400mg或約200-400mg、200-600mg或約200-600mg或者400-600mg或約400-600mg)的總日劑量給藥。HDAC抑制劑可以每天給藥一次(QD)，或者分成多個日劑量例如每日給藥兩次(BID)和每次給藥三次(TID)。HDAC抑制劑可以以最高達800mg，例如最高達200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或800mg的總日劑量給藥，其可以以一個日劑量給藥，或者可以如上所述分成多個日劑量給藥。在具體方面，給藥是口服給藥。
HDAC抑制劑以200-600mg或約200-600mg的劑量每日給藥一次。HDAC抑制劑還可以以200-400mg或約200-400mg的劑量每日給藥兩次。HDAC抑制劑可以以200-400mg或約200-400mg的劑量每日給藥兩次，其是間斷地給藥，例如每周給藥3、4或5天。在本發明的某些方面，日劑量是200mg、300mg或400mg，其可以每日給藥一次、每日給藥兩次或每日給藥三次。
SAHA或任一種HDAC抑制劑可以依據任何劑量和能夠與抗癌藥的作用一起實現有效治療癌症的劑量的給藥方案給藥。HDAC抑制劑可以以總日劑量給藥，所述總日劑量在患者與患者之間可以改變，並且可以以不同劑量方案給藥。例如，SAHA或任一種HDAC抑制劑可以以25-4000mg/m2的總日劑量對患者給藥。特別是，SAHA或任一種HDAC抑制劑可以以最高達800mg的總日劑量給藥，尤其是口服給藥，每日給藥一次、兩次或三次，連續(每天)或間斷地(例如每周3-5天)給藥。此外，給藥可以是連續的，即每天給藥，或者間斷地給藥。
一個治療方案可以包括以200mg或約200mg-600mg或約600mg的總日劑量連續給藥(即每天給藥)，其中每天給藥一次、兩次或三次。另一個治療方案包括以200mg或約200mg-600mg或約600mg的總日劑量間斷地給藥，每周給藥3-5天，其中每天給藥一次、兩次或三次。
HDAC抑制劑可以連續給藥，以400mg的劑量每日給藥一次，或者以200mg的劑量每日給藥兩次。或者，HDAC抑制劑可以間斷地給藥，每周給藥3天，以400mg的劑量每日給藥一次，或者以200mg的劑量每日給藥兩次。HDAC抑制劑還可以間斷地給藥，每周給藥4天，以400mg的劑量每日給藥一次，或者以200mg的劑量每日給藥兩次。HDAC抑制劑還可以間斷地給藥，每周給藥5天，以400mg的劑量每日給藥一次，或者以200mg的劑量每日給藥兩次。
例如，HDAC抑制劑可以連續給藥，以600mg的劑量每日給藥一次，以300mg的劑量每日給藥兩次，或者以200mg的劑量每日給藥三次。在一個實施方案中，HDAC抑制劑可以間斷地給藥，每周給藥3天，以600mg的劑量每日給藥一次，以300mg的劑量每日給藥兩次，或者以200mg的劑量每日給藥三次。或者，HDAC抑制劑可以間斷地給藥，每周給藥4天，以600mg的劑量每日給藥一次，以300mg的劑量每日給藥兩次，或者以200mg的劑量每日給藥三次。HDAC抑制劑還可以間斷地給藥，每周給藥5天，以600mg的劑量每日給藥一次，以300mg的劑量每日給藥兩次，或者以200mg的劑量每日給藥三次。
此外，HDAC抑制劑可以根據上述任何方案，連續給藥幾周，然後是停藥期。例如，HDAC抑制劑可以根據上述任一任何方案給藥2-8周，然後是1周的停藥期，例如以300mg的劑量每日給藥兩次，每周給藥3-5天。HDAC抑制劑還可以每日給藥三次，連續給藥兩周，然後是1周的停藥期。
HDAC抑制劑可以連續給藥(即每日給藥)或間斷地給藥(例如每周給藥至少3天)，其中以300mg或約300mg、400mg或約400mg、500mg或約500mg、600mg或約600mg、700mg或約700mg或者800mg或約800mg的劑量每日給藥1次。
HDAC抑制劑在至少一個21天當中的7天給藥期(例如21天周期當中的連續7天或者第1-7天)，以300mg或約300mg、400mg或約400mg、500mg或約500mg、600mg或約600mg、700mg或約700mg或者800mg或約800mg的劑量每日給藥1次。
HDAC抑制劑在至少一個21天當中的14天給藥期(例如21天周期當中的連續14天或者第1-14天)，以200mg或約200mg、300mg或約300mg、400mg或約400mg、500mg或約500mg、600mg或約600mg的劑量每日給藥1次。優選地，HDAC抑制劑在至少一個21天當中的14天給藥期(例如21天周期當中的連續14天或者第1-14天)，以300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量每日給藥1次。
在其他實施方案中，HDAC抑制劑在至少一個28天當中的14天給藥期(例如28天周期當中的連續14天或者第1-14天)或者在至少一個28天當中的21天給藥期(例如28天周期當中的連續21天或者第1-21天)，以300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量每日給藥1次。
在某些實施方案中，HDAC抑制劑可以連續給藥(即每日給藥)或間斷地給藥(例如每周給藥至少3天)，其中以200mg或約200mg、250mg或約250mg、300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
例如，HDAC抑制劑可以在至少一個7天當中的3天給藥期(例如連續給藥3天，然後是連續4天的停藥期)，或者在至少一個7天當中的4天給藥期(例如連續給藥4天，然後是連續3天的停藥期)，或者在至少一個7天當中的5天給藥期(例如連續給藥5天，然後是連續2天的停藥期)，以200mg或約200mg、250mg或約250mg或者300mg或約300mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
HDAC抑制劑還可以在至少一個21天周期中的7天當中的3天給藥期(例如在21天周期中，連續3天或在第1-3天給藥，給藥最長達3周)，或者在至少一個21天周期中的7天當中的4天給藥期(例如在21天周期中，連續4天或在第1-4天給藥，給藥最長達3周)，或者在至少一個21天周期中的7天當中的5天給藥期(例如在21天周期中，連續5天或在第1-5天給藥，給藥最長達3周)，以200mg或約200mg、250mg或約250mg或者300mg或約300mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
或者，HDAC抑制劑還可以在至少一個28天周期中的7天當中的3天給藥期(例如在28天周期中，連續3天或在第1-3天給藥，給藥最長達4周)，以200mg或約200mg、250mg或約250mg或者300mg或約300mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
在另一個實施方案中，HDAC抑制劑例如在至少一個21天周期中的7天當中的3天給藥期(例如在21天周期中，連續3天或在第1-3天給藥)，或者在至少兩個21天周期中的7天當中的3天給藥期(例如在21天周期的第1周和第2周，連續3天或在第1-3天以及第8-10天給藥)，或者在至少三個21天周期中的7天當中的3天給藥期(例如在21天周期的第1周、第2周和第3周，連續3天或在第1-3天、第8-10天以及第15-17天給藥)，以200mg或約200mg、250mg或約250mg或者300mg或約300mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
HDAC抑制劑可以在至少四個28天周期中的7天當中的3天給藥期(例如在28天周期的第1周、第2周、第3周和第4周，連續3天或在第1-3天、第8-10天、第15-17天和第22-24天給藥)，以200mg或約200mg、250mg或約250mg或者300mg或約300mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
HDAC抑制劑可以例如在至少一個14天當中的7天給藥期(例如在14天周期中，連續給藥7天或者在第1-7天給藥)，以100mg或約100mg、200mg或約200mg、300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
或者，HDAC抑制劑可以例如在至少一個21天當中的7天給藥期(例如在21天周期中，連續給藥7天或者在第1-7天給藥)，以100mg或約100mg、200mg或約200mg、300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑可以例如在至少一個21天當中的11天給藥期(例如在21天周期中，連續給藥11天或者在第1-11天給藥)，以200mg或約200mg、300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
在另一個實施方案中，HDAC抑制劑可以例如在至少一個21天當中的10天給藥期(例如在21天周期中，連續給藥10天或者在第1-10天給藥)，以200mg或約200mg、300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量(每次給藥)每日給藥一次或兩次。
在其他實施方案中，HDAC抑制劑可以例如在至少一個21天當中的14天給藥期(例如在21天周期中，連續給藥14天或者在第1-14天給藥)，以200mg或約200mg、300mg或約300mg或者400mg或約400mg的劑量(每次給藥)每日給藥兩次。
患者可以以足以遞送(約)3-1500mg/m2/天，例如(約)3、30、60、90、180、300、600、900、1200或1500mg/m2/天的量靜脈內或皮下接受HDAC抑制劑。這樣的量可以以多種合適的途徑給藥，例如將大體積的低濃度HDAC抑制劑在一個延長時間內給予，或者每天給藥幾次。該量可以每周(7天時間)一天或連續多天給藥，在間斷的天給藥，或者其組合。或者，在短期內例如每周(7天時間)連續、間斷或其組合的一天或多天，一日一次給予小體積高濃度的HDAC抑制劑。例如，對於每次治療總共1500mg/m2的劑量，以每天300mg/m2的劑量連續給藥5天。在另一個給藥方案中，對於3000mg/m2和4500mg/m2的總治療，連續天數也可以是5天，治療持續連續2或3周。
典型地，可以製備靜脈內給藥製劑，使其含有濃度為(約)1.0mg/mL-(約)10mg/mL，例如2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL的HDAC抑制劑，並且以達到上述劑量的量給藥。在一個實例中，一天給予患者足量體積的靜脈內給藥製劑，使得該天的總劑量為(約)300-(約)1500mg/m2。
可按本領域中熟知的方法，在pH約5至約12製備皮下給藥製劑，皮下給藥製劑還包括合適的下述緩衝劑和等滲劑。可將它們配製成通過每日一次或多次例如每日一次、兩次或三次皮下給藥，遞送日劑量的HDAC抑制劑。
也可通過局部使用合適的鼻內載體或通過透皮途徑，用本領域普通技術人員熟知的透皮貼劑給予HDAC抑制劑。為按透皮釋放系統的形式給藥，在整個劑量方案中，給藥劑量自然是連續的而非間斷的。
對本領域技術人員而言是顯而易見的是，HDAC抑制劑的一個或多個具體劑量和劑量方案也適用於聯合治療中使用的任何一種或多種抗癌藥。此外，抗癌藥的具體劑量和劑量方案可以進一步改變，並且最佳劑量、給藥方案和給藥途徑可以基於所使用的具體抗癌藥來確定。另外，本文中所述的各種給藥模式、劑量和給藥方案僅描述具體的實施方案，無意限定本發明的廣義範圍。劑量和給藥方案的任何排列、變化和組合均包括在本發明的範圍內。
抗癌藥的給藥 HDAC抑制劑的任一個或多個具體劑量和劑量方案也適用於聯合治療中使用的任何一種或多種抗癌藥。
此外，抗癌藥的具體劑量和劑量方案可以進一步改變，並且最佳劑量、給藥方案和給藥途徑可以基於所使用的具體抗癌藥來確定。
當然，SAHA或其他HDAC抑制劑中任何一種的給藥途徑可以獨立於一種或多種抗癌藥的給藥途徑。特別優選的SAHA的給藥途徑為口服給藥。因此，按照該實施方案，經口給予SAHA，並且可經口、胃腸外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、經頰、鼻內、脂質體；通過吸入、陰道、眼內；通過導管或支架局部釋放、皮下、脂肪內、關節腔內、鞘內或以緩釋劑型(例如持續釋放)給予其他抗癌藥。
此外，可通過相同的給藥模式給予HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥，即例如口服、IV給予兩種藥物。但是，通過一種給藥模式例如口服給予HDAC抑制劑，且通過另一種給藥模式例如IV或上述任何一種或多種其他給藥模式給予一種或多種抗癌藥也在本發明範圍內。
通常給予的常用抗癌藥和日劑量包括但不限於 抗代謝藥甲氨蝶呤 20-40mg/m2i.v. 甲氨蝶呤 4-6mg/m2p.o. 甲氨蝶呤 12000mg/m2大劑量療法 6-巰基嘌呤100mg/m2 6-硫鳥嘌呤1-2 x 80mg/m2p.o. 噴司他丁 4mg/m2i.v. 磷酸氟達拉濱 25mg/m2i.v. 克拉曲濱 0.14mg/kg BWi.v. 5-氟尿嘧啶500-2600mg/m2i.v. 卡培他濱 1250mg/m2p.o. 阿糖胞苷 200mg/m2i.v. 阿糖胞苷 3000mg/m2i.v.大劑量療法 吉西他濱 800-1250mg/m2i.v. 羥基脲 800-4000mg/m2p.o. 培美曲塞 250-500mg/m2i.v. 抗有絲分裂藥 長春新鹼 1.5-2mg/m2i.v. 和 植物來源藥 長春鹼 4-8mg/m2i.v. 長春醯胺 2-3mg/m2i.v. 依託泊苷(VP16) 100-200mg/m2i.v. 依託泊苷(VP16) 100mg p.o. 替尼泊苷(VM26) 20-30mg/m2i.v. 紫杉醇(Taxol)175-250mg/m2i.v. 多西他賽 100-150mg/m2i.v. (Taxotere) 抗生素 放線菌素D 0.6mg/m2i.v. 柔紅黴素 45-6.0mg/m2i.v. 多柔比星 45-60mg/m2i.v. 表柔比星 60-80mg/m2i.v. 伊達比星 10-12mg/m2i.v. 伊達比星 35-50mg/m2p.o. 米託蒽醌 10-12mg/m2i.v. 博來黴素 10-15mg/m2i.v.，i.m.，s.c. 絲裂黴素C 10-20mg/2i.v. 伊 立 替 康350mg/m2i.v. (CPT-11) 託泊替康 1.5mg/m2i.v. 烷化劑 氮芥 6mg/m2i.v. 磷酸雌莫司汀 150-200mg/m2i.v. 磷酸雌莫司汀 480-550mg/m2p.o. 美法侖8-10mg/m2i.v. 美法侖 15mg/m2i.v. 苯丁酸氮芥 3-6mg/m2i.v. 潑尼莫司汀 40-100mg/m2p.o. 環磷醯胺750-1200mg/m2i.v. 環磷醯胺50-100mg/m2p.o. 異環磷醯胺 1500-2000mg/m2i.v. 曲磷胺 25-200mg/m2p.o. 白消安 2-6mg/m2p.o. 曲奧舒凡5000-8000mg/m2i.v. 曲奧舒凡750-1500mg/m2p.o. 塞替派 12-16mg/m2i.v. 卡莫司汀(BCNU) 100mg/m2i.v. 洛莫司汀(CCNU) 100-130mg/m2p.o. 尼莫司汀(ACNU) 90-100mg/m2i.v. 達卡巴嗪(OTIC) 100-375mg/m2i.v. 丙卡巴肼100mg/m2p.o. 順鉑20-120mg/m2i.v. 卡鉑300-400mg/m2i.v. 激素、細胞因子 幹擾素-α2-10 x 106IU/m2 和維生素 潑尼松 40-100mg/m2p.o. 地塞米松 8-24mg p.o. G-CSF5-20μg/kg BW s.c. 所有反式視黃酸 45mg/m2 白介素-2 18 x 106IU/m2 GM-CSF 250mg/m2 紅細胞生成素 150IU/kg tiw 使用本文描述的抗癌藥(或這樣的抗癌藥的任何可藥用鹽或水合物，或者任何游離酸、游離鹼或其他游離形式的這樣的抗癌藥)的劑量方案可以按照本文的示例性劑量，包括對於HDAC抑制劑所提供的劑量。劑量可根據多種因素選擇，包括種類、物種、年齡、體重、性別和所治療疾病類型；所治療疾病的嚴重程度(即期)；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和使用的具體化合物或其鹽。可以使用劑量方案來例如預防、抑制(完全或部分)或使該疾病發展停止。
在一個具體實施方案中，將植物來源藥(例如紫杉醇；

)與SAHA聯合給藥。例如，紫杉醇可以以最高達225或250mg/m2(例如(約)150-225mg/m2、(約)150-250mg/m2、(約)175-200mg/m2或者(約)175-250mg/m2)的劑量給藥。特別是，紫杉醇可以以(約)135mg/m2、(約)150mg/m2、(約)170mg/m2、(約)175mg/m2、(約)190mg/m2、(約)200mg/m2、(約)225mg/m2或者(約)250mg/m2的劑量給藥，例如通過輸注給藥。輸注可以進行例如至少3小時或至少24小時。紫杉醇可以在至少一個7天、14天、21天或28天周期當中的給藥期給藥(例如在21天周期中在第1天給藥)。紫杉醇可以給藥至少1、3、6、9或12個周期。作為實例，SAHA(例如Vorinostat)可以以最高達400mg或600mg的總日劑量給藥，並且紫杉醇可以以最高達175mg/m2或200mg/m2的總日劑量給藥。在一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以400mg的劑量每天一次口服給藥，並且紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175-200mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥。在另一個組合中，SAHA在至少一個21天周期中的7天給藥期(例如21天周期中的第1-7天)以300mg的劑量每天兩次口服給藥，並且紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175-200mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥。在另一個組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以300mg的劑量每天一次口服給藥，並且紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥。
在另一個具體實施方案中，將烷化劑(例如卡鉑；

)與SAHA聯合給藥。例如，卡鉑可以以最高達400mg/m2(例如(約)250-400mg/m2或(約)300-400mg/m2)的劑量給藥。特別是，卡鉑可以以(約)250mg/m2、(約)300mg/m2、(約)360mg/m2、(約)380mg/m2、(約)400mg/m2或(約)250-400mg/m2的劑量給藥。作為進一步的實例，卡鉑可以以產生最高達6mg/min/ml的濃度/時間曲線下面積(AUC)的劑量給藥(例如以(約)AUC 4-6或(約)AUC 5-6)，所述濃度/時間曲線下面積(AUC)是用Calvert公式計算的。特別是，卡鉑可以以足以產生(約)AUC 4、(約)AUC5、(約)AUC 6或(約)AUC 7的AUC的劑量給藥，例如靜脈內給藥。卡鉑可以在至少一個7天、14天、21天或28天周期當中的給藥期(例如在21天周期中在第1天)給藥。紫杉醇可以給藥至少1、3、6、9或12個周期。在一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以400mg的劑量每天一次口服給藥，並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以足以產生(約)AUC 6的AUC的劑量給藥。在另一個組合中，SAHA在至少一個21天周期中的7天給藥期(例如21天周期中的第1-17天)以300mg的劑量每天兩次口服給藥，並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以足以產生(約)AUC 6的AUC的劑量給藥。在另一個組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以300mg的劑量每天一次口服給藥，並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以足以產生(約)AUC 6的AUC的劑量給藥。
在一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以200mg的劑量每天一次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175mg/m2或200mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以足以產生(約)AUC 5或6的AUC的劑量給藥。在另一個組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以400mg的劑量每天一次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175mg/m2或200mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以足以產生(約)AUC 5或6的AUC的劑量給藥。在另一個組合中，SAHA在至少一個21天周期中的7天給藥期(例如21天周期中的第1-7天)以300mg的劑量每天兩次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175mg/m2或200mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以足以產生(約)AUC 5或AUC 6的AUC的劑量給藥。在另一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以300mg的劑量每天一次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175mg/m2或200mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以足以產生(約)AUC 5或6的AUC的劑量給藥。
在另一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以200mg的劑量每天一次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175-250mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以300-400mg/m2的劑量通過輸注30分鐘來給藥。在一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以400mg的劑量每天一次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175-250mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以300-400mg/m2的劑量通過輸注30分鐘來給藥。在另一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的7天給藥期(例如21天周期中的第1-7天)以300mg的劑量每天兩次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175-250mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以300-400mg/m2的劑量通過輸注30分鐘來給藥。在另一個具體組合中，SAHA在至少一個21天周期中的14天給藥期(例如21天周期中的第1-14天)以300mg的劑量每天一次口服給藥；紫杉醇在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以175-250mg/m2的劑量通過輸注3小時來給藥；並且卡鉑在至少一個21天周期中的給藥期(例如21天周期中的第1天)以300-400mg/m2的劑量通過輸注30分鐘來給藥。
在另一個組合中，將一種或多種輔助藥物(例如甾族藥物、抗組胺藥物、H2受體拮抗劑和止吐劑)在一個或多個劑量的SAHA、卡鉑和/或紫杉醇劑量之前，作為預先治療(即預治療)部分給藥。在一個實施方案中，給患者用能夠減輕或消除紫杉醇/卡鉑給藥前或給藥後的過敏反應的藥物來進行預治療。這些藥物包括但不限於甾族藥物(例如地塞米松)、抗組胺藥物(例如苯海拉明)、H2受體拮抗劑(例如雷尼替丁、西咪替丁)。在一個實施方案中，在給藥紫杉醇之前或之後，用一種或多種甾族藥物、抗組胺藥物、H2受體拮抗劑對患者給藥。在另一個實施方案中，在給藥紫杉醇之前或之後，用一種或多種皮質甾族藥物、苯海拉明、H2受體拮抗劑對患者給藥。對於輔助藥物，示例性給藥方案公開在例如U.S.5,670,537、U.S.5,641,803和U.S.5,496,804中，其引入本文以供參考。
作為一個實例，地塞米松(例如

)可以以(約)2-25mg的劑量給藥(例如口服給藥)。特別是，地塞米松可以在給藥紫杉醇之前，以(約)4mg、(約)8mg、(約)10mg、(約)15mg、(約)20mg或(約)25mg的劑量給藥。在特別的方面，地塞米松在給藥紫杉醇之前約6小時和/或約12小時(或約6-12小時)給藥。地塞米松可以在給藥紫杉醇之前約24、18、12和6小時之前，以(約)8mg靜脈內給藥。地塞米松可以在給藥紫杉醇之前約12和6小時，以(約)20mg口服給藥。地塞米松在給藥紫杉醇之前30分鐘，通過單次靜脈內劑量，例如以(約)8mg、(約)10mg、(約)15mg、(約)20mg或(約)25mg的靜脈內劑量給藥。作為另一個實例，可以在給藥紫杉醇之前，將苯海拉明(例如

)以(約)10-50mg的劑量，以(約)10mg、(約)15mg、(約)20mg、(約)25mg或(約)50mg的劑量給藥(例如靜脈內給藥)。在一個特別方面，苯海拉明可以在給藥紫杉醇之前約30分鐘或約1小時給藥。苯海拉明可以在給藥紫杉醇之前約30分鐘，以(約)50mg的劑量給藥。苯海拉明(或其等同物)可以在給藥紫杉醇之前約30-60分鐘以(約)50mg的劑量靜脈內給藥。
作為一個實例，H2阻斷劑例如雷尼替丁(例如

)可以在給藥紫杉醇之前，以(約)25mg、(約)50mg、(約)75mg或(約)25-75mg的劑量給藥(例如靜脈內給藥)。在特別的方面，雷尼替丁可以在給藥紫杉醇之前約30分鐘或約1小時(例如約30-60分鐘)給藥。雷尼替丁可以在給藥紫杉醇之前約30分鐘以(約)50mg的劑量靜脈內給藥。作為另一個實例，H2阻斷劑例如西咪替丁(例如

)可以在給藥紫杉醇之前，以(約)150mg、(約)200mg、(約)250mg、(約)300mg、(約)400mg或(約)150-400mg的劑量給藥(例如靜脈內給藥)。在特別的方面，西咪替丁可以在給藥紫杉醇之前約30分鐘或約1小時(例如約30-60分鐘)給藥。可以在給藥紫杉醇之前約30-60分鐘，將西咪替丁以(約)300mg的劑量靜脈內給藥，或者將雷尼替丁以(約)50mg的劑量靜脈內給藥。
在一個實施方案中，在給藥紫杉醇之前6-12小時，給患者口服2-25mg地塞米松來預治療，在給藥紫杉醇之前30-60分鐘，給患者靜脈內給藥20-55mg苯海拉明來預治療，以及在給藥紫杉醇之前30-60分鐘，給患者靜脈內給藥50mg雷尼替丁或300mg西咪替丁來預治療。
作為加入的實例，Aprepitant(例如

)可以在卡鉑/紫杉醇輸注之前，以(約)80mg、(約)100mg、(約)125mg或(約)160mg的劑量給藥(例如口服給藥)。在具體的方面，Aprepitant在給藥卡鉑/紫杉醇之前約1小時給藥，並且以每天(約)40mg、(約)80mg、(約)125mg或(約)160mg繼續至少2天。作為另一個實例，昂丹司瓊(例如

)可以以(約)4mg、(約)8mg、(約)32mg或(約)40mg的劑量，或者以(約)0.15mg/kg的劑量給藥(例如靜脈內給藥)。在一些方面，昂丹司瓊在卡鉑/紫杉醇輸注之前30分鐘給藥。昂丹司瓊可以通過輸注15分鐘來給藥。在具體的預治療中，將Aprepitant在卡鉑/紫杉醇輸注之前1小時以125mg口服給藥，並且在接下來的兩天以每天80mg給藥；將地塞米松在卡鉑/紫杉醇輸注之前30分鐘以12mg口服給藥，並且在接下來3天以每天8mg給藥；以及在卡鉑/紫杉醇輸注之前30分鐘將昂丹司瓊以32mg靜脈內給藥一次。
在另外的組合中，將一種或多種輔助藥物(例如甾族藥物、抗組胺藥物、H2受體拮抗劑、止吐劑和集落刺激因子)在一個或多個劑量的SAHA、卡鉑和/或紫杉醇之後給藥。對於治療後治療(即後治療)，可以將輔助藥物以任何上述劑量給藥。在一個特定方面，將地塞米松在給藥紫杉醇之後，每12小時給藥一次，給藥6次。作為另外的方面，將集落刺激因子例如G-CSF以(約)5mg/kg/天、(約)10-20mg/kg/天或(約)15-20mg/kg/天的劑量與紫杉醇聯合給藥。在具體方面，將G-CSF給藥至少7天(例如在21天周期中的連續7天或第1-7天)。在另外的組合中，將一種或多種輔助劑(例如甾族藥物、抗組胺藥物、H2受體拮抗劑、止吐劑和集落刺激因子)與一個或多個劑量的SAHA、卡鉑和/或紫杉醇聯合給藥。
聯合給藥 依據本發明，HDAC抑制劑與一種或多種抗癌劑可用於治療實體瘤(例如頭頸、肺、乳腺、結腸、結腸/直腸、前列腺、膀胱、直腸、腦、胃組織、骨、卵巢、甲狀腺、神經內分泌或子宮內膜的腫瘤)、血液惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、腺癌(例如嚴重或轉移性腺癌)、癌(例如膀胱癌、腎癌、乳腺癌、結腸直腸癌)、成神經細胞瘤或黑素瘤。這些癌症的非限定性實例包括彌散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)，T-細胞淋巴瘤或白血病，例如皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細胞淋巴瘤、與人嗜T-淋巴細胞病毒(HTLV)有關的淋巴瘤、成人T-細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、間皮瘤、兒童實體瘤、腦成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤、神經膠質瘤、維爾姆斯瘤、骨癌和軟組織肉瘤，成人普通實體瘤例如頭頸癌(例如口、喉和食管癌)、泌尿生殖癌(例如前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睪丸、直腸和結腸癌)、肺癌(例如小細胞癌和非小細胞癌，包括鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌，基底細胞癌、轉移性皮膚癌、潰瘍性和乳頭狀鱗狀細胞癌、胃癌、腦癌、肝癌、腎上腺癌、腎癌、甲狀腺癌、髓樣癌、骨樣肉瘤、軟組織肉瘤、尤因氏肉瘤、veticulum細胞肉瘤和卡波西肉瘤。還包括兒童形式的任何本文所述癌症。
在美國，肺癌仍然是癌症相關死亡的頭號病因，並且新診斷的非小細胞肺癌患者當中有30％-40％表現出局部晚期和不可切除的III期疾病(Jemal A等人CA Cancer J.Clin.2004；548-29；Dubey和Schiller The Oncologist 2005；10282-291；Socinski MA Semin Oncol.2005 32(2 Suppl 3)S114-8)。用標準化療方案治療的IV期疾病患者的中值存活時間大約為8-11個月(Schiller JH等人N.Engl.J.Med.2002；34692-98；Fossella F等人 J.Clin.Oncol.2003；213016-3024)。在復發病症中，用單藥治療的中值存活時間大約為5-7個月，並且進展的時間僅為8-10周(Shepherd FA等人J.Clin.Oncol.2000；182095-2103；Fossella FV等人 J.Clin.Oncol.2000；182354-2362)。
非小細胞肺癌(NSCLC)佔所有肺癌病例的大約85％。大部分NSCLC患者呈現出晚期疾病，並且該侵襲性腫瘤與不良預後有關。患有嚴重(IIIB/IV期)NSCLC的患者的5年存活率＜5％(Ginsberg RJ等人InCancerPrinciples and Practice of Oncology，De Vita VT Jr，HellmanS，Rosenberg SA，eds.，6th Edition，PhiladelphiaLippincott Williamsand Wilkins，2001925-983)。對於NSCLC的治療是治標性的，目的是改善症狀和延長存活。目前，基於鉑的方案是患有晚期NSCLC的患者的標準養護(在Stewart DJ Oncologist 2004；9 Suppl 643-52中綜述)。這些方案會帶來嚴重且經常積聚的血液和非血液毒性，限制了劑量強度。因此，需要新的治療和聯合方案來改善這些患者的結果。
依據National Cancer Institute，在美國，頭頸癌佔所有癌症的3％。大部分頭頸癌起源於在頭頸中發現的鱗狀細胞襯裡結構，並且經常稱為頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)。某些頭頸癌起源於其他類型細胞例如腺細胞。起源於腺細胞的頭頸癌稱為腺癌。頭頸癌進一步由他們所開始的區域限定，所述區域是例如口腔、鼻腔、喉、咽、唾液腺和頸上部的淋巴結。據估計，2002年在美國有38,000人發展成了頭頸癌。大約60％的患者呈現出局部晚期疾病。在用手術和/或放射治療之後，這些患者當中只有30％達到了長期緩解。對於復發和/或轉移疾病的患者，中值存活期大約是6個月。
適用於本發明的烷化劑包括但不限於二氯乙胺類(氮芥類例如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、氮芥、美法侖、烏拉莫司汀)、吖丙啶(例如塞替派)、烷基酮磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲類(例如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非經典烷化劑(例如六甲蜜胺、達卡巴嗪和丙卡巴肼)、鉑化合物(卡鉑和順鉑)。在一個具體實施方案中，烷化劑是卡鉑。
適用於本發明的抗生素為蒽環黴素類(例如多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星和蒽二酮)、絲裂黴素C、博來黴素、放線菌素D和普卡黴素(plicatomycin)。
適用於本發明的抗代謝藥包括但不限於氟尿苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達拉濱、克拉曲濱、天冬醯胺酶、吉西他濱和培美曲塞。
適用於本發明的激素藥包括但不限於雌激素、孕激素、抗雌激素藥、雄激素、抗雄激素藥、LHRH類似物、芳化酶抑制劑、己烯雌酚、他莫昔芬、託瑞米芬、fluoxymesterol、雷洛昔芬、比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、氨魯米特、四唑、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙立德、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
適用於本發明的植物來源藥物包括但不限於長春新鹼、長春鹼、長春醯胺、長春利定、長春瑞濱、依託泊苷、替尼泊苷、紫杉醇和多西他賽。在一個具體實施方案中，植物來源藥物是紫杉醇。
適用於本發明的生物藥包括但不限於免疫調節蛋白、抗腫瘤抗原的單克隆抗體、腫瘤抑制基因和癌疫苗。例如，免疫調節蛋白可以為白介素2、白介素4、白介素12、幹擾素E1、幹擾素D、α幹擾素、紅細胞生成素、粒細胞-CSF；粒細胞、 巨噬細胞-CSF； 芽孢桿菌Cahnette-Guerin、左旋咪唑或奧曲肽。此外，腫瘤抑制基因可以為DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA或BRCA2。抗體包括西妥昔單抗(例如ErbituxTM)和貝伐單抗(例如AvastinTM)。
在本發明的各個方面，治療操作以任何順序先後進行、同時進行或其任何組合。例如，一個治療操作，例如給藥HDAC抑制劑，可以在其他治療操作例如一種或多種抗癌藥之前進行，或者可以在用一種或多種抗癌藥治療之後進行，與用一種或多種抗癌藥治療同時進行，或其任何組合。例如，依據本文詳細的方法，紫杉醇和卡鉑可以在給藥SAHA的第一天給藥。作為另一個方面，SAHA可以首先給藥，並且紫杉醇可以在卡鉑之前給藥。作為另一個方面，紫杉醇和卡鉑可以在給藥SAHA的第一天之後給藥最長達4天(例如在21天周期中，給藥SAHA的第一天是在第-4、-3、-2或-1或1天，並且紫杉醇和卡鉑是在第1天給藥)。作為另一個方面，紫杉醇和卡鉑可以在給藥SAHA的第一天之後約24小時給藥(例如在21天周期中，給藥SAHA的第一天是在第-1天，並且紫杉醇和卡鉑是在第1天給藥)。作為另一個方面，卡鉑可以作為30分鐘輸注來給藥，並且紫杉醇可以作為3小時輸注來給藥。
在本發明的一個方面，可決定HDAC抑制劑的總療程。可在開始用HDAC抑制劑治療前或用HDAC抑制劑治療之後給予一種或多種抗癌藥。另外，在給予HDAC抑制劑期間，可給予一種或多種抗癌藥，但不需要在整個HDAC抑制劑治療期間發生。同樣，HDAC抑制劑可以在用一種或多種抗癌藥治療之前或者在用一種或多種抗癌藥治療之後給藥。此外，可以在給予抗癌藥期間，給予HDAC抑制劑，但不需要在整個抗癌藥治療期間發生。或者，治療方案包括用HDAC抑制劑或一種或多種抗癌藥進行預治療，隨後在治療期間加入其他藥物。
在一個具體實施方案中，HDAC抑制劑和抗癌藥的組合是加和性的，即聯合治療方案產生各個成分單獨給藥時的加和效應結果。根據該實施方案，HDAC抑制劑的量和一種或多種抗癌藥(例如卡鉑和紫杉醇以及任選另外的抗癌藥)的量一起構成治療癌症的有效量。
在另一個實施方案中，據認為，當聯合治療方案產生的抗癌結果(例如細胞生長停止、細胞持續死亡、誘導分化、細胞死亡)比各個成分單獨以治療劑量給藥時的加和效應明顯更好時，HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥的組合是治療協同性的。當結果明顯更好時，可用標準統計分析測定。例如，可採用Mann-Whitney檢驗或某些其他一般公認的統計分析。
在本發明的一個具體實施方案中，可將HDAC抑制劑例如SAHA和一種或多種抗癌劑例如卡鉑和紫杉醇與一種或多種另外的HDAC抑制劑、一種或多種另外的烷化劑、一種或多種抗生素、一種或多種抗代謝藥、一種或多種激素藥、一種或多種植物來源藥、一種或多種抗血管形成藥、一種或多種分化誘導劑、一種或多種細胞生長停止誘導劑、一種或多種細胞調亡誘導劑、一種或多種細胞毒性藥物、一種或多種酪氨酸激酶抑制劑、一種或多種輔助藥物或者一種或多種生物藥聯合給藥。
藥物組合物 如上所述，可將含HDAC抑制劑例如SAHA和一種或多種抗癌藥例如卡鉑和紫杉醇(以及任選另外的抗癌劑)的組合物配製成適用於以下途徑給藥的任何劑型口服、胃腸外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、經頰、鼻內、脂質體；通過吸入、陰道或眼內給藥；通過導管或支架局部釋放給藥，或用於皮下、脂肪內、關節腔內、鞘內給藥，或以緩釋劑型給藥。
可將HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥配製在用於同時給藥的同一個劑型中，或可將他們配製成兩個獨立的劑型，可按上述同時或序貫給藥。
本發明還包括含有HDAC抑制劑和/或一種或多種抗癌藥的可藥用鹽的藥物組合物。
本文中所述化合物的合適和適用於本發明方法的可藥用鹽可包括鹼或酸加成鹽例如與無機鹼形成的鹽的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機鹼形成的鹽，例如有機胺鹽(例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N′-二苄基乙二胺鹽等)等；無機酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)；鹼性或酸性胺基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、穀氨酸等)的鹽等。
本發明還包括含有HDAC抑制劑和/或一種或多種抗癌藥的水合物的藥物組合物。
此外，本發明還包括含有任何固體或液體物理形式的SAHA或任何其他HDAC抑制劑的藥物組合物。例如，HDAC抑制劑可以是晶體形式、無定形並具有任何粒度。HDAC抑制劑顆粒可為微粉化或可為成團、粉碎顆粒、粉末、油、油懸浮液或固體或液體物理形式的任何其他形式。
對於口服給藥，藥物組合物可以是液體或固體。合適的固體口服製劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、微丸等。合適的液體口服製劑包括溶液、懸浮液、分散體、乳液、油等。
常用作載體或稀釋劑的任何惰性賦形劑，例如樹膠、澱粉、糖、纖維素物質、丙烯酸酯或其混合物可用於本發明製劑。組合物還可含有崩解劑和潤滑劑，此外，可含一種或多種選自以下的添加劑粘合劑、緩衝劑、蛋白酶抑制劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、增粘劑、甜味劑、成膜劑或其任何組合。此外，本發明組合物可以是控釋或即釋製劑形式。
HDAC抑制劑作為活性成分可與根據預定給藥形式適當選擇的合適藥用稀釋劑、賦形劑或載體(本文中統稱為「載體」物質或「可藥用載體」)混合在一起給藥。本文中使用的「藥學上可接受的載體」包括與藥物給藥相容的任何和所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和延遲吸收劑等。合適的載體在本領域中的標準參考教材最新版Remington’s Pharmaceutical Sciences中有描述，其通過引用結合到本文中。
對於液體製劑，可藥用載體可以是水或非水溶液、懸浮液、乳液或油。非水溶劑的實例有丙二醇、聚乙二醇和注射有機酯例如油酸乙酯。水性載體包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩衝介質。油的實例有石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚肝油。溶液或懸浮液還可包括以下組分無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、不揮髮油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和調節張力的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。可用酸或鹼例如鹽酸或氫氧化鈉調節pH。
也可使用脂質體和非水溶媒例如不揮髮油。本領域中熟知用於藥物活性物質的此類介質和試劑的用途。除與活性化合物不配伍的任何常用介質或試劑外，其在組合物中的用途是可期的。還可將輔助活性化合物加入組合物中。
固體載體/稀釋劑包括但不限於樹膠、澱粉(例如玉米澱粉、預膠化澱粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維素物質(例如微晶纖維素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石粉或其混合物。
此外，組合物還可含粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米澱粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠、澱粉羥乙酸鈉、羧甲基澱粉鈉(Primogel))，各種pH和離子強度的緩衝劑(例如tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、阻止表面吸附的添加劑例如白蛋白或明膠、清潔劑(例如吐溫20、吐溫80、泊洛沙姆F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、滲透促進劑、增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)、助流劑(例如膠體二氧化矽)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、穩定劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增粘劑(例如卡波姆、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如蔗糖、阿司帕坦、檸檬酸)、矯味劑(例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味香精)、防腐劑(例如硫柳汞、苯甲醇、尼泊金酯)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)、助流劑(例如膠體二氧化矽)、增塑劑(例如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(例如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物包衣劑(例如泊洛沙姆或其乙二胺衍生物(poloxamines))、包衣劑和成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助劑。
在一個實施方案中，使活性化合物和防止化合物從體內快速消除的載體一起製備，例如控釋製劑包括植入物和微囊釋藥系統。可使用生物降解、生物相容聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。製備此類製劑的方法對本領域技術人員而言顯而易見。也可從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc購買原料。也可用脂質體懸浮液(包括用病毒抗原的單克隆抗體靶向感染細胞的脂質體)作藥學上可接受的載體。這些可按本領域技術人員已知的方法例如按U.S.專利4,522,811中所述方法製備。
配製便於給藥和劑量均勻的劑量單位形式的口服組合物尤其最好。本文中所用的劑量單位形式是指適用於治療患者的單位劑量的物理不連續單位；每單位含有計算產生需要所需療效的預定量活性化合物和所需藥用載體。本發明劑量單位形式的規格由活性化合物的獨特特徵、欲達到的具體療效和用於治療個體的組合此類活性化合物技術的內在限制所決定並直接取決於這些因素。
可將藥物組合物和用藥說明書一起包括在容器、包裝或分配器中。
在本領域中容易理解含活性成分的藥物組合物的製備，例如通過混合、制粒或片劑形成方法。活性治療成分通常與可藥用且與活性成分配伍的賦形劑混合。用於口服給藥的活性藥物與通常用於該目的的添加劑例如溶載體、穩定劑或惰性稀釋劑混合，通過常用方法轉化為合適的給藥形式，例如以上詳述的片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊劑；水、醇或油溶液等。
給予患者的化合物量小於患者中毒量。在某些實施方案中，給予患者的化合物量小於導致患者血漿中化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平的量。優選，使患者血漿中化合物的濃度保持在約10nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約25nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約50nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約100nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約500nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約1000nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約2500nM。在另一個實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約5000nM。在實施本發明中，應給予患者的最佳化合物量取決於具體使用的化合物和所治療癌症的類型。
製劑中活性成分和各種賦形劑的百分比可以改變。例如，組合物可含20-90％，優選50-70％重量的活性藥物。
對於IV給藥，可用葡萄糖醛酸、L-乳酸、乙酸、檸檬酸或在靜脈內給藥可接受的pH範圍內的具有適度緩衝能力的任何可藥用酸/共軛鹼作為緩衝劑。也可使用其中已用酸或鹼例如鹽酸或氫氧化鈉將pH調至所需範圍內的氯化鈉溶液。通常，靜脈內給藥製劑的pH範圍可為約5至約12。含有HDAC抑制劑(其中HDAC抑制劑具有異羥肟酸部分)的靜脈內給藥製劑的優選pH範圍可為約9至約12。
優選按本領域中熟知的方法，在pH約5至約12的範圍內製備皮下製劑，該製劑也含有合適的緩衝劑和等滲劑。可將他們配製成每日一次或多次皮下給藥釋放日劑量的活性藥物。選擇製劑的合適緩衝劑和pH取決於給予HDAC抑制劑的溶解性，本領域普通技術人員容易作出選擇。在皮下製劑中也可使用其中已用酸或鹼例如鹽酸或氫氧化鈉將pH調至需要範圍內的氯化鈉溶液。通常，皮下製劑的pH範圍可為約5至約12。具有異羥肟酸部分的HDAC抑制劑的皮下製劑的優選pH範圍可為約9至約12。
也可通過局部使用合適的鼻內載體，以鼻內形式給予本發明組合物，或通過透皮途徑，用該領域普通技術人員熟知的透皮貼劑的那些形式給藥。為以透皮釋放系統形式給藥，在整個給藥方案中，給藥劑量自然是連續而非間斷。
本發明在下述實施例中進一步說明。該部分的作用有助於理解本發明，而不是並且不應當認為是以任何方式限制如下面的權利要求中所提出的本發明。
實施例 本發明在下述實施例中進一步更充分說明。這些實施例不應當認為是以任何方式限制如下面的權利要求中所提出的本發明。
實施例1合成SAHA SAHA可以根據下面的方法，或者根據US專利5,369,108中描述的方法合成，該專利的內容全文引入本文以供參考，或者根據然後其他方法合成。
合成SAHA 步驟1-合成辛二酸單醯苯胺酸(Suberanilic acid)
在22L燒瓶中，加入3,500g(20.09mol)辛二酸，將該酸加熱融化。升溫至175℃，然後加入2,040g(21.92mol)苯胺。升溫至190℃，在該溫度下保持20分鐘。將融化物傾入含有4,017g氫氧化鉀50L水溶液的Nalgene罐中。將混合物攪拌20分鐘，隨後加入熔化物。按相同規模重複進行該反應，將第二批熔化物傾入相同氫氧化鉀溶液中。將混合物充分攪拌後，關閉攪拌器，使混合物沉降。
然後使混合物通過硅藻土墊(4,200g)過濾。過濾產物除去中性副產物(由苯胺在辛二酸的兩端發生化學反應產生)。濾液含有產物的鹽和未反應辛二酸的鹽。使混合物沉降，因為過濾非常緩慢，需要幾天。將濾液用5L濃鹽酸酸化；將混合物攪拌1小時，然後使其沉降過夜。將產物過濾，收集，在漏鬥上用去離子水洗滌(4×5L)。將溼濾餅放入含有44L去離子水的72L燒瓶中，將混合物加熱至50℃，將固體通過趁熱過濾分離(需要的產物混雜有在熱水中溶解度大的多的辛二酸。熱研磨幾次，除去辛二酸。用NMR[D6DMSO]檢查產物，以監控辛二酸的除去)。在50℃下，用44L水重複進行熱研磨。將產物再次通過過濾分離，用4L熱水衝洗。在真空乾燥箱中，用Nash泵作為真空源(Nash泵是液體(水)環泵，抽真空度達約29英寸汞柱。間斷充入氬氣，以用於幫助輸送水)，在65℃下乾燥過周末；得到4,182.8g辛二酸單醯苯胺酸。
產物仍含少量辛二酸；因此，在65℃下，一次用約300g產物分批進行熱研磨。將每一部分過濾，再用熱水(總共約6L)徹底衝洗。重複該過程以純化整批產物。這樣就完全除去產物中的辛二酸。在燒瓶中合併固體產物，與6L甲醇/水(1:2)一起攪拌，然後過濾分離，在濾器上晾乾過周末。將其置於盤中，在用Nash泵和氬氣流的真空乾燥箱中，在65℃下乾燥45小時。終產物的重量為3,278.4g(32.7％收率)。步驟2-合成辛二酸單醯苯胺酸甲酯(Methyl Suberanilate)
向裝有機械攪拌器和冷凝器的50L燒瓶中加入3,229g來自前步的辛二酸單醯苯胺酸、20L甲醇和398.7g Dowex 50WX2-400樹脂。將混合物加熱至回流，保持回流18小時。將混合物過濾，除去樹脂珠，在旋轉蒸發儀上，將濾液蒸發至殘餘物。
將旋轉蒸發儀中的殘餘物轉移至裝有機械攪拌器和冷凝器的50L燒瓶中。向該燒瓶中加入6L甲醇，將混合物加熱，得到溶液。然後加入2L去離子水，停止加熱。攪拌下，使混合物冷卻，然後將燒瓶置於冰浴中，使混合物冷卻。將固體產物過濾分離，濾餅用4L冷甲醇/水(1:1)衝洗。在使用Nash泵的真空乾燥箱中，在45℃下，將產物乾燥總共64小時，得到2,850.2g(84％收率)辛二酸單醯苯胺酸甲酯。
步驟3-合成粗SAHA
向配有機械攪拌器、熱電偶和惰性氣體插管的50L燒瓶中加入1,451.9g鹽酸羥胺、19L無水甲醇和3.93L 30％甲醇鈉的甲醇溶液。然後向燒瓶中加入2,748.0g辛二酸單醯苯胺酸甲酯，隨後加入1.9L30％甲醇鈉的甲醇溶液。將混合物攪拌16小時又10分鐘。將反應燒瓶(燒瓶1)中的約一半反應混合物轉移至裝有機械攪拌器的50L燒瓶(燒瓶2)中。然後將27L去離子水加入燒瓶1中，將混合物攪拌10分鐘。用pH計測定pH；pH為11.56。通過加入100ml 30％甲醇鈉的甲醇溶液將混合物的pH調節至12.02；得到澄清溶液(此時反應混合物含有少量固體。調節pH，得到澄清溶液，從中沉澱出產物)。按相同方法將燒瓶2中的反應混合物稀釋；加入27L去離子水，向混合物中加入100ml30％甲醇鈉溶液調節pH，得到pH12.01(澄清溶液)。
通過加入冰醋酸將各燒瓶中的反應混合物酸化，沉澱產物。燒瓶1的終pH為8.98，且燒瓶2的終pH為8.70。將兩個燒瓶中的產物用布氏漏鬥和濾布過濾分離。用15L去離子水洗滌濾餅，掩蓋漏鬥，在真空下，將漏鬥上的產物部分乾燥15.5小時。移去產物，將產物置於5隻玻璃盤中。將這些盤放入真空乾燥箱中，將產物乾燥至恆重。第一乾燥期為22小時，在60℃下，用Nash泵作真空源和用氬氣流。從真空乾燥箱中取出盤，稱重。將盤放回乾燥箱，再用油泵作真空源不用氬氣流，乾燥產物4小時又10分鐘。將該物質包裝在雙層4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外殼容器中。取樣後，終重量為2633.4g(95.6％)。
步驟4-重結晶粗SAHA 使粗SAHA在甲醇/水中重結晶。向配有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器和惰性氣體插管的50L燒瓶中加入待結晶的粗SAHA(2,525.7g)，隨後加入2,625ml去離子水和15,755ml甲醇。將物料加熱至回流，得到溶液。然後將5,250ml去離子水加入反應混合物中。停止加熱，使混合物冷卻。當混合物足夠冷(28℃)以致可安全處理燒瓶時，從加熱套移去燒瓶，放入用作冷浴的浴盆中。將冰/水加入該浴盆，使混合物冷卻至-5℃。將混合物在該溫度以下保持2小時。將產物過濾分離，濾餅用1.5L冷甲醇/水(2:1)洗滌。掩蓋漏鬥，在真空下，將產物部分乾燥1.75小時。從漏鬥上移去產物，並置於6隻玻璃盤中。將這些盤放入真空乾燥箱中，在60℃下，用Nash泵作真空源和用氬氣流，將產物乾燥64.75小時。取出盤，稱重，然後放回乾燥箱，再在60℃下乾燥4小時，得到恆重。第二乾燥期的真空源是油泵，不使用氬氣流。將物質包裝在雙層4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外殼容器中。取樣後，終重量為2,540.9g(92.5％)。
在其他實驗中，使用下列條件將粗SAHA結晶 表1SAHA結晶條件 所有這些反應條件都生成SAHA多晶型I。
實施例2在1:1乙醇/水中產生溼研磨小顆粒 以50mg/g-150mg/g(晶體/溶劑混合物)的漿液濃度，把SAHA多晶型I晶體懸浮在1:1(體積比)EtOH/水溶劑混合物中。將該漿液用配有超精細刀片的IKA-Works Rotor-Stator高剪切均化器型號T50，以20-30m/s速率溼研磨，直到SAHA的平均粒徑小於50μm並且95％小於100μm為止，同時把溫度保持在室溫。將溼研磨的漿液於室溫過濾，並用1:1 EtOH/水溶劑混合物洗滌。然後把溼的濾餅於40℃乾燥。如通過下面的Microtrac方法測定，該溼研磨材料的最終平均粒徑小於50μm。
粒徑是用Microtrac Inc製造的SRA-150雷射衍射粒徑分析儀進行分析的。該分析儀配有ASVR(Automatic Small Volume Recirculator)。將0.25wt％卵磷脂在ISOPAR G中的混合物用作分散液體。對於每一樣本，記錄3次測定，並且計算平均分布。將粒徑分布(PSD)作為體積分布進行分析。報告平均粒徑和95％＜值(按體積計)。
實施例2A在1:1乙醇/水中大規模產生溼研磨小顆粒 於20-25℃把56.4kg SAHA多晶型I晶體加到610kg(10.8kg溶劑/kg SAHA)50％ vol/vol 200精密檢驗乙醇與水(50/50乙醇/水)的溶液中。將該漿液(～700L)通過配有超精細發電機的IKA Works溼研磨設備進行再循環，直到達到穩態粒徑分布為止。條件是DR3-6，23m/s轉子末端速度，30-35Lpm，3gen，～96流通量(流通量是通過一個gen的一批的體積)，～12小時。

將溼濾餅過濾，用水洗滌兩次(總共6kg/kg，～340kg)，並於40-45℃真空乾燥。然後將幹的濾餅過篩(595μm篩)，並包裝為FineAPI。
實施例3平均粒徑150μm的大晶體在1:1乙醇/水中的生長 把25g SAHA多晶型I晶體和388g 1:1乙醇/水溶劑混合物加到配有玻璃攪拌器的500ml夾套樹脂鍋中。按照實施例2的步驟，將漿液於室溫溼研磨為粒徑小於50μm。把溼研磨的漿液加熱至65℃以溶解～85％的固體。將加熱的漿液於65℃老化1-3小時以建立～15％的晶種床。在20psig壓力下，並在400-700rpm的攪拌器速度下，將漿液在樹脂鍋中混合。然後將該批漿液冷卻至5℃在10小時內從65℃冷卻至55℃，在10小時內從55℃冷卻至45℃，在8小時內從45℃冷卻至5℃。將冷卻的該批漿液在5℃老化1小時以達到小於5mg/g、尤其是3mg/g的目標上清液濃度。將該批漿液於5℃過濾並用1:1EtOH/水溶劑混合物洗滌。將溼的濾餅於40℃在真空下乾燥。按照Microtrac方法，幹的濾餅具有～150μm的最終粒徑，其中95％粒徑＜300μm。
實施例4具有140um平均粒徑的大晶體在1:1乙醇/水中的生長 把7.5g SAHA多晶型I晶體和70.7g 1:1 EtOH/水溶劑混合物加到晶種製備容器(500-ml夾套樹脂鍋)中。按照上面的實施例2的步驟，於室溫把晶種漿液溼研磨為小於50μm的粒徑。將晶種漿液加熱至63-67℃，並且老化30分鐘至2小時。
在單獨的結晶器(1升夾套樹脂鍋)中，進入17.5g SAHA多晶型I晶體和317.3g 1:1 EtOH/水溶劑混合物。首先將結晶器加熱至67-70℃以溶解所有的固體SAHA晶體，然後冷卻至60-65℃以保持略微過度飽和的溶液。
把晶種製備容器中的晶種漿液轉移到結晶器中。在20psig壓力下，並且在以與實施例3中類似的攪拌器速度，將該漿液在樹脂鍋中混合。按照實施例3中的冷卻梯度過程把該批漿液緩慢冷卻至5℃。將該批漿液於5℃過濾，並用1:1 EtOH/水溶劑混合物洗滌。將溼的濾餅在40℃真空下乾燥。幹的濾餅具有約140μm的最終粒徑，並且95％粒徑＜280μm。
實施例4A在1:1乙醇/水中大規模生長大晶體 把得自實施例2A的21.9kg Fine API幹濾餅(全部的30％)和201kg50/50 EtOH/水溶液(2.75kg溶劑/kg總SAHA)加到容器#1-晶種製備罐中。把51.1kg SAHA多晶型I晶體(全部的70％)和932kg 50/50 EtOH/水(12.77kg溶劑/kg總SAHA)加到容器#2-結晶器中。將結晶器加壓至20-25psig，並將內容物加熱至67-70℃，同時保持壓力以便將SAHA晶體全部溶解。然後將內容物冷卻至61-63℃以便使溶液過度飽和。在結晶器的老化過程中，把晶種製備罐加壓至20-25psig，把晶種漿液加熱至64℃(範圍62-66℃)，老化30分鐘，同時保持壓力以溶解～1/2的晶種固體，然後冷卻至61-63℃。
迅速把熱的晶種漿液從晶種製備罐轉移到結晶器(無衝洗)中，同時保持兩個容器的溫度。把結晶器中的氮氣壓力再設置在20-25psig，並將該批漿液於61-63℃老化2小時。將該批漿液在三個線性步驟中用26小時冷卻至5℃(1)用10小時從62℃冷卻至55℃；(2)用6小時從55℃冷卻至45℃；以及(3)用10小時從45℃冷卻至5℃。在40-45℃，將該批漿液老化1小時，然後將溼的濾餅過濾並用水洗滌兩次(總共6kg/kg，～440kg)，並在40-45℃真空乾燥。將得自所述結晶過程的幹的濾餅作為粗API包裝。把粗API和精細API以70/30比例混合。
實施例5產生溼研磨的小顆粒批次288 以50mg/g-150mg/g的漿液濃度(晶體/溶劑混合物)，把SAHA多晶型I晶體懸浮在乙醇水溶液(按體積計100％乙醇-50％乙醇在水中的溶液)中。用配有超精細刀片的IKA-Works Rotor-Stator高剪切均化器型號T50，以20-35m/s的速度，將漿液進行溼研磨直到SAHA的平均粒徑小於50μm並且95％小於100μm為止，同時將溫度保持在室溫。將溼研磨的漿液於室溫過濾，並用EtOH/水溶劑混合物洗滌。將溼的濾餅於40℃乾燥。如通過前面描述的Microtrac方法測定，溼研磨的材料的最終平均粒徑小於50μm。
實施例6大晶體批次283的生長 把24g SAHA多晶型I晶體和205ml 9:1乙醇/水溶劑混合物加到配有玻璃攪拌器的500ml夾套樹脂鍋中。按照實施例1的步驟，於室溫將漿液溼磨為粒徑小於50μm。把溼研磨的漿液加熱至65℃以溶解～85％的固體。把加熱的漿液於64-65℃熟化1-3小時以建立～15％的晶種床。將漿液在100-300rpm的攪拌器速度下混合。
然後用一個加熱-冷卻循環將該批漿液冷卻至20℃在2小時內從65℃冷卻至55℃，55℃保持1小時，用～30分鐘從55℃加熱至65℃，在65℃熟化1小時，在5小時內從65℃冷卻至40℃，在4小時內從40℃冷卻至30℃，用6小時從30℃冷卻至20℃。把冷卻的該批漿液在20℃老化1小時。在20℃把該批漿液過濾，並用9:1 EtOH/水溶劑混合物洗滌。將溼的濾餅於40℃在真空下乾燥。通過Microtrac方法測定，幹的濾餅具有～150μm的最終粒徑，其中95％粒徑＜300μm。
將30％的批次288晶體與70％的批次283晶體混合以產生含有約100mg N-辛二醯苯胺異羥肟酸；約44.3mg微晶纖維素；約4.5mg交聯羧甲基纖維素鈉；和約1.2mg硬脂酸鎂的膠囊。
實施例7SAHA與卡鉑和紫杉醇的組合對於晚期惡性實體瘤的I期試驗 試驗目的設計該試驗來確定，當聯合給藥用於晚期惡性實體瘤患者的II期試驗中時，SAHA、卡鉑和紫杉醇的推薦劑量。試驗的目的是確定與所述組合有關的劑量限制和非劑量限制毒性，並且獲得抗腫瘤活性的證據。本試驗評價當與卡鉑和紫杉醇聯合給藥時SAHA的藥動學參數和潛在的藥物與藥物之間的相互作用。本試驗包括機制相關科學分析以評估SAHA與卡鉑和紫杉醇的組合的體內效果。
患者選擇患者表現出1)具有組織學/細胞學確診的晚期惡性實體瘤；2)≤2個在前化療；3)年齡≥18歲；4)Eastern Cooperative OncologyGroup性能狀態(ECOG PS)＜2(Karnofsky≥60％)；5)預期壽命＞12周；6)足夠的器官和骨髓功能，包括白細胞≥3000/mcL，絕對中性白細胞數≥1500/mcL，血小板≥100,000/mcL，總膽紅素在正常規定限度之內，AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤2.5倍正常規定上限，肌酸酐在正常規定限度之內，或者對於肌酸酐水平超過規定正常值的患者來說肌酸酐≥60mL/min/173m2；7)沒有用紫杉醇預先治療；8)能夠口服藥物。
排除標準在進入試驗之前的3周(對於亞硝基脲或絲裂黴素C是6周內)內使用化療或放療的患者，或者尚未從由4周前給予藥物而引起的有害事件中恢復的患者。患者不可以接受任何其它試驗藥物。具有未曾治療過的腦轉移的患者從試驗中排除。然而，完成適當治療至少4周後的患有穩定的腦病(應當沒有接受皮質甾族藥物)的患者是合格的。其他排除標準包括登記前至少4周使用丙戊酸，一種HDAC抑制劑，和併發症，包括但不限於進行的或活性感染、症狀性充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛、心率不齊或將會限制依從試驗要求的精神病/社會情境。
治療方案治療是在門診患者基礎上進行的。下面描述了SAHA、卡鉑和紫杉醇的廣泛的不利事件和潛在風險。下面還描述了SAHA、卡鉑和紫杉醇的適宜劑量改動。劑量逐漸增加進度表顯示如下 表2劑量逐漸增加進度表
*在治療的第-4天開始SAHA。**對於該劑量水平，每一周期的前7天給藥SAHA。QD＝每日一次；BID＝每日兩次；PO＝口服；AUC＝曲線下面積。
在每一劑量水平上包括3-6名患者。將用於II期(RP2D)試驗的推薦劑量的最後一批患者擴展至包括6-12名另外的患者以獲得更多的安全、藥動學和藥效學數據。卡鉑和紫杉醇給藥最多6個周期。對於在完成6個治療周期時具有穩定疾病的患者，在與主要研究人員討論後，按照治療醫生的決定，可以將SAHA作為單一藥劑給藥。
在第1個周期的第-4天開始用SAHA治療。對於全部的隨後周期，在該周期的第1天開始SAHA治療。對於21天當中的14天，每天口服給藥SAHA(2周治療，1周停藥)。在每一治療周期的第一天給予卡鉑和紫杉醇。給予SAHA後，在輸注卡鉑前給藥紫杉醇。每一治療周期持續3周。指導患者填寫SAHA的用藥日記。對於在水平5參加的患者，在每一21天周期中的7天給藥SAHA。因此，患者從第-4天到第一個周期的第3天接受SAHA。對於隨後的周期，在每一周期的第1-7天給予SAHA。
紫杉醇給藥把紫杉醇在500mL 5％葡萄糖(或生理鹽水)中稀釋，並通過靜脈內給藥來過於。紫杉醇的濃度應當不超過1.2mg/mL。劑量是在每一次治療隨訪時基於該患者的表面積，使用在該時間患者的實際體重計算的。把劑量四捨五入至最鄰近的5mg。在計算表面積時，應當使用實際的身高和體重，即，不調整至「理想」體重。將計算劑量的紫杉醇通過作為3小時輸注的自由流動靜脈線給藥。採取下面的預防措施來最小化與紫杉醇過敏性反應的機會。對於預治療，向所有患者給藥以下藥物 *20mg是每一次給藥的劑量。**或者，在紫杉醇(

)注射之前30分鐘，20mg的單一靜脈內劑量，只有按照研究人員的意見，患者可以不順從預治療(Zhang Y，Li N，Caron C，等人EMBO J.，2003；221168-79)。PO＝口服；IV＝靜脈內。
在第1個周期中，預治療是在紫杉醇輸注之前30-60分鐘進行。在紫杉醇的最初周期後，如果患者沒有對紫杉醇產生過敏反應，那麼研究人員按照其判斷可以如下減少地塞米松和/或苯海拉明地塞米松8mg或10mg i.v.；苯海拉明25mg i.v.；H2阻斷劑雷尼替丁50mg或西咪替丁300mg i.v.。
在輸注過程中，能夠獲得注射用苯海拉明用於緊急治療過敏反應。可以將預治療調節/改變以滿足當地管理機構要求。對於後治療，研究人員可以開這樣的處方，地塞米松4mg，每12小時口服一次，6個劑量，在第1天下午開始。
卡鉑給藥在完成紫杉醇輸注後給藥卡鉑。以適宜的劑量靜脈內給藥卡鉑，在100mL D5W(葡萄糖5％在水中的溶液)或NS(0.45％NaCl)中作為30分鐘輸注。卡鉑劑量是基於患者在每一次治療隨訪時的理想體重，以及按照下面提供的公式計算的AUC(曲線下面積)劑量。如果患者的體重大於「理想」體重，那麼將實際體重用於計算。對於腎功能障礙，可以調節卡鉑的劑量以達到如下面確定的計算的AUC。卡鉑劑量是基於計算的GFR(腎小球濾過率)，基於測量的肌酸酐清除率或計算的肌酸酐清除率。對於每一個治療周期，劑量是如下所示使用6.0的AUC的Calvert公式計算的卡鉑劑量(mg)＝6.0X(GFR+25)，其中計算的總劑量是以mg為單位而不是mg/m2。
在Calvert公式中使用肌酸酐清除率(CrCl)替代GFR。對於每一治療過程CrCl是使用以下公式計算的

SAHA給藥對於21天當中的連續前14天，口服給藥SAHA(2周治療，1周停藥)。要求患者保持日曆以證明服用藥物。要求患者有規律地服用藥物，大約在每天的相同時間。漏服的劑量不彌補。藥物與食物一起服用不改變生物利用度。
劑量限制毒性(DLT)的定義毒性必須歸因於試驗藥物以構成DLT。在第一個治療周期期間，出現一個或多個以下情況構成DLT1)除噁心、嘔吐或脫髮之外的3級或更高級非血液學毒性；2)噁心或嘔吐(≥3級)持續48小時，儘管有最大藥物治療；3)絕對中性白細胞計數(ANC)＜1000/μl，持續7天以上；4)4級血小板減少(血小板≤25,000/pL)；5)與膿毒症或＞38℃發燒有關的3或4級中性白細胞減少；6)由於毒性，在開始第2個周期中延遲2周以上；7)如果臨床顯著並且與藥物有關，異常非血液學實驗室標準(≥3級)視為DLT。如果在藥物治療之前基準值增加，則增加不視為DLT，除非增加了2個級別以上，並且是臨床顯著的。下面描述與上述不利事件有關的管理和劑量調整。
在每群組內根據下列方案進行劑量逐漸增加。劑量限制毒性(DLT)定義如上。劑量逐漸增加方案包括 **將最終的RP2D群組擴展以包括6-12名另外的患者。對於擴展群組中的患者，在RP2D進行藥動學試驗。
支持性養護措施患者被允許接受治療醫生認為必要的適宜的支持性養護措施。預防性粒細胞生長因子的使用是不允許的。如果出現3或4級腹瀉，就停止用SAHA的進一步治療。對於接受已知影響或有可能影響SAHA的活性或藥動學的任何藥物或物質的患者，確定合格性。如果需要的話，將藥物治療改變為另一種不幹擾SAHA的藥物治療。
治療的持續時間在不存在由於不利事件而治療延期的情況下，治療繼續最長6個周期或者直至適用下列標準之一1)疾病的進展；2)阻止進一步給予治療的併發症；3)無法接受的不利事件；4)患者決定從試驗中退出；或者5)研究人員判斷的致使患者無法接受進一步治療的患者條件中的一般或特殊變化。在退出試驗後對患者進行觀察4-6周或者直到死亡為止，無論何者首先發生。對因無法接受的不利事件而從試驗中退出的患者進行跟蹤直到不利事件消退或穩定為止。
給藥延期和劑量調整不使用患者內劑量逐漸增加。對於血液學和非血液學影響，必須降低化療劑量。按照顯示毒性的最高等級的系統來調整劑量。毒性是使用National Cancer Institute Common ToxicityCriteria(NCI CTC)有關不利事件(3.0版)來分級的。可以將治療延期不超過兩周以從毒性中恢復。針對毒性的劑量調節是根據下列指導原則進行的。
所有毒性，除非下面另外說明，在開始下一周期的治療之前應當消退至1級。
對於每名患者允許不超過兩個的劑量減少(兩種藥物在相同時間的劑量減少計為一個劑量減少)。要求劑量減少兩次以上的毒性將導致患者從試驗中退出。
I期試驗中提到的與SAHA的使用有關的普通毒性主要是非血液學毒性。因為預期使用卡鉑和紫杉醇會帶來髓抑制，所以對SAHA的劑量進行控制或調整以防止嚴重的髓抑制。下表中描述了有關3或4級中性白細胞減少、3或4級血小板減少以及伴有3/4級中性白細胞減少的發燒的指導原則 表3有關血液學毒性的SAHA劑量調整 噁心、嘔吐和腹瀉用適宜的支持性養護措施治療。如果儘管使用了適宜的治療而症狀依然持續，則使用下列指導原則。
對於脫髮不對劑量進行調整。因為疲勞是癌症發展的症狀，所以只有研究人員認為是與藥物有關的情況下才對劑量進行減少。
表4有關非血液學毒性的SAHA劑量調整 以下劑量調整基於前述治療過程的血液學最低點。

對於紫杉醇和卡鉑，具有發熱性中性白細胞減少的患者應當降低一個劑量水平。
在每一治療周期的第1天，血液學參數必須滿足上面說明的標準。將治療延期至計數恢復到規定的合格水平為止。治療延期超過2周導致患者從試驗中退出。
對於感覺神經病，以下劑量調整基於任何前述治療過程的最差感覺神經病等級經歷。
*儘管減少了紫杉醇的劑量，如果2級神經病持續3周以上，那麼患者必須退出試驗。**儘管降低了兩個劑量水平，如果3級感覺神經持續，那麼患者必須退出試驗。
以下劑量調整基於任何前述治療過程的關節痛/肌痛的最差等級經歷。
**如果在方案中引入治療後地塞米松(4mg/BID，3-5天)。如果不使用地塞米松，在劑量水平降低之前必須向隨後的療程中進入治療方案。
對於肝毒性，紫杉醇的以下劑量調整是基於血清穀草轉氨酶(SGOT)和膽紅素血清水平，並且應當在治療的幾天內獲得。

*如果從毒性中的恢復超過2周，則停用紫杉醇。如果從毒性中的恢復在2周內實現，則如上所示將劑量降低一個水平。
用充分的抗嘔治吐療控制噁心和/或嘔吐。可以在治療醫生的決定下採用預防性抗嘔吐治療。鼓勵患者口服大量流體，特別是在每一周期的前3天。
測定效果通過標準的標準評估患有可測定疾病的患者。對於該試驗的目的，每2個周期重複評估患者。除了基準檢查之外，在最初證實目標反應之後6周，還獲得證實性檢查。在該試驗中，使用新的國際標準來評估反應和進展，該國際標準由Response EvaluationCriteria in Solid Tumors(RECIST)Committee提出(JNCI 92(3)205-216，2000)。在該RECIST標準中僅使用腫瘤損傷的最長直徑的改變(一維測定)。使用下面提供的標準，損傷是可測量的或者不可測量的。在提及可測量性水將不使用術語「可評估的」，因為其不能通過另外的含義或準確度。
可測量的損傷定義為這樣的損傷，其可以在至少一個尺寸(欲記錄的最長直徑)上準確地測量，採用常規技術(CT，MRI，X-射線)≥20mm，採用螺旋CT掃描≥10mm。所有腫瘤測量都是以毫米或釐米的小數為單位記錄。所有其他損傷(或疾病位點)，包括小損傷(採用常規技術，最長直徑＜20mm，或者採用螺旋CT掃描，最長直徑＜10mm)都視為不可測量的疾病。骨損傷、軟腦膜、腹水、胸膜/心包滲漏、皮膚淋巴管炎/肺炎、炎性乳腺病、腹部物質(之後不進行CT或MRI)和膽囊損傷都是不可測量的。
每個器官最多達5個以及所有測定器官總共最多達10個的所有可測量損傷被鑑定為靶損傷，並且在基準記錄和測量。所有其他損傷(或疾病位點)都鑑定為非靶損傷，並且也在基準記錄。非靶損傷包括超過每個器官或所有測定器官總共最大損傷數目的可測量損傷以及不可測量的損傷。這些損傷的測量不是必需的，但是在整個跟追期間記錄每一損傷的存在或不存在。
如上所示評估靶損傷1)完全反應(CR)所有靶損傷消失；2)部分反應(PR)靶損傷的最長直徑(LD)的加和減小至少30％，以基準加和LD作為參照；3)進行性疾病(PD)靶損傷的LD的加和減小至少20％，以從開始治療或一個或多個新損傷消失所記錄的最小加和W作為參照；和4)穩定疾病(SD)沒有足夠收縮而符合PR，也沒有足夠增加而符合PD，以從開始治療的最小加和LD作為參照。
如上所示評估非靶損傷1)完全反應(CR)所有非靶損傷消失，並且腫瘤標記物水平正常化；2)不完全反應/穩定疾病(SD)持續一個或多個非靶損傷或/和腫瘤標記物水平保持在正常限度以上；3)進行性疾病(PD)一個或多個新損傷消失和/或現有非靶損傷的明確進展。
最佳全部反應是從治療開始直至疾病進展/復發所記錄的最佳反應(對於進行性疾病，以從治療開始所記錄的最小測量值作為參照)。患者最佳反應賦值取決於測量和驗證標準的完成。
藥動學試驗為了測定血漿中的SAHA濃度，進行兩個分析中的一個。將樣本通過HPLC方法(Kelly WK，Richon VM，O′Connor O，等人Clin.Cancer Res.2003；93578-88)或者通過LC/MS方法進行分析。LC/MS比HPLC方法更靈敏，並且更有特異性，還容許可能評估SAHA代謝物。紫杉醇和總鉑濃度的定量測定是通過確認的方法進行的。
通過區室和非區室法分析關於SAHA的血漿濃度對時間數據。用電腦程式ADAPT II進行區室模型化。使用通過電腦程式Lagran執行的LaGrange函數來進行非區室模型化。紫杉醇AUC是使用有限抽樣法，採用1.5和6小時樣本計算的。採用24小時樣本，使用有限抽樣法確定紫杉醇濃度保持在0.05μM以上的時間。卡鉑AUC是使用有限抽樣法，基於24小時樣本中存在的總鉑來計算。有關紫杉醇和卡鉑引起的髓抑制的PK/PD關係使用sigmoid Emax模型進行評估，並且與單一藥劑紫杉醇和卡鉑的歷史數據，以及使用紫杉醇與卡鉑的組合的試驗的歷史數據進行比較。
實施例8SAHA與卡鉑和紫杉醇的組合對於晚期惡性實體瘤患者的I期試驗的結果 背景已經進行了I期試驗來評估SAHA、卡鉑和紫杉醇的組合對於晚期惡性實體瘤患者的作用。
方法有資格的患者是患有晚期惡性實體瘤的患者，他們是與卡鉑和紫杉醇進行聯合治療的候選者。SAHA(Vorinostat)在每一21天周期的第1-14天口服給藥，除了在第1個周期，是在第-4天開始給藥以幫助進行藥動學試驗。卡鉑和紫杉醇在每一周期的第1天給藥。SAHA及其兩種主要代謝物的血漿濃度用新的LC-MS/MS(液相色譜質譜分析)分析進行定量測定。
結果下面給出劑量逐漸增加方案以及應計患者 AUC＝曲線下面積；DLT＝劑量限制毒性。
劑量水平4作為聯合的推薦II期劑量(RP2D)進行測定，因為在該方案中，單藥SAHA的RP2D是400mg。觀察到的毒性包括噁心、嘔吐、中性白細胞減少和血小板減少，其都沒有劑量限制。在可評估反應的9名患者當中，有4名患者表現出部分反應(1名患有頭頸癌，3名患有非小細胞肺癌)，而有2名患者表現出穩定疾病。SAHA被快速吸收，而AUC隨著劑量增加而增大。SAHA藥動學參數包括Tmax(達到最大血漿或血清濃度的時間)0.5-2小時；t1/2(清除半衰期)1.6+0.5小時；和CL/F(清除率/生物利用度)5.8+1.71/min。卡鉑和紫杉醇不改變SAHA藥動學。4-苯胺基-4-氧代丁酸是主要的且長時間存在的SAHA代謝物，其中Cmax(最大血漿血清濃度)比SAHA Cmax大1.5-7倍。4-苯胺基-4-氧代丁酸的t1/2為大約6小時。SAHA葡糖苷酸的Cmax比SAHA Cmax大1-5倍。SAHA葡糖苷酸的t1/2是大約2小時。將RP2D群組擴展到12名患者以獲得另外的臨床和藥動學數據。
結論SAHA與卡鉑和紫杉醇以其推薦的劑量成功地給藥。卡鉑和紫杉醇沒有改變SAHA的藥動學。據信這是SAHA代謝物藥動學數據的第一次報導。在晚期NSCLC患者中注意到了有希望的抗癌活性。
實施例9SAHA與卡鉑和紫杉醇的組合對於晚期惡性實體瘤患者的I期試驗的進一步結果 背景已經進行了I期試驗來評估SAHA、卡鉑和紫杉醇的組合對於晚期惡性實體瘤患者的作用。
結果下面給出劑量逐漸增加方案以及應計患者 包括的患者 該試驗包括總共76個治療周期，其中19/20名患者接受至少2個治療周期。對於周期1的毒性，沒有任何劑量延遲。前20名患者當中有8名患者接受≥4個治療周期。20名患者接受超過6個周期的SAHA。有兩個DLT發作3級嘔吐(劑量水平4)和4級發熱性中性白細胞減少(劑量水平4)。
包括的血液學毒性 包括的非血液學毒性 從該試驗中，19名患者有資格進行反應評估。7名患者表現出目標反應(證實了6名)。7名患者表現出穩定疾病。14名NSCLC患者有資格進行反應評估。在這些患者中，6名患者表現出部分反應，4名患者表現出穩定疾病。在頭頸癌中也注意到目標反應。在復發的間皮瘤中注意到穩定疾病。治療結果如圖1-8所示。
對於藥動學分析，SAHA分析符合FDA準則，並且是有力的。單獨的SAHA的藥動學數據與Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的出版數據很好地符合。有關SAHA代謝物4-苯胺基-4-氧代丁酸的第一個已知臨床數據表明了酸代謝物的長的t1/2(4.1±1.3小時)。這樣，該代謝物可用於評估口服給藥方案。新近的數據表明，與第-4天相比，在第1天的清除率可能降低。這意味著隨著長期給藥，SAHA藥動學發生縱向改變的可能性。藥動學分析的結果如圖9-10所示。
結論SAHA、卡鉑和紫杉醇的方案被良好耐受，並且表現出有希望的抗癌活性。對於II期試驗，推薦的劑量是SAHA 400mg PO QD(第1-14天)；卡鉑AUC 6(第1天)；和紫杉醇200mg/m2(第1天)；重複3周周期。已經計劃進行隨後的試驗來1)完全自然增長至擴展的II期劑量群組；2)完全相關的科學試驗，例如PBMC中組蛋白或非組蛋白的蛋白的乙醯化；3)進行臨床前試驗來了解效力的機制方面；和4)開始針對晚期NSCLC的II期試驗。
儘管本發明用具體的實施方案進行了具體表示和描述，但是本領域技術人員應當理解的是，在不偏離本發明所述含義的情況下可進行各種形式和細節上的變化。而本發明的範圍由以下的權利要求規定。
權利要求
1.在有此需要的個體中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給個體施用i)由以下結構代表的SAHA(N-辛二醯苯胺異羥肟酸)
或其可藥用鹽或水合物，ii)鉑，二胺[1，1-環丁烷-二甲酸根合(2-)-0，0′]-，(SP-4-2)(卡鉑)或其可藥用鹽或水合物；和iii)具有(2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲氨酸的5-β，20-環氧-1，2-α，4，7-β，10-β，13-α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯(紫杉醇)或其可藥用鹽或水合物；
其中，在21天周期當中的7-14天，SAHA或其可藥用鹽以最高達600mg的劑量口服給藥；
其中卡鉑或其可藥用鹽以足以產生最高達6mg/min/ml的濃度/時間曲線下面積(AUC)的劑量靜脈內給藥，所述濃度/時間曲線下面積(AUC)是用Calvert公式計算的；
其中紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以最高達225mg/m2的劑量靜脈內給藥；並且
其中SAHA、卡鉑、紫杉醇或其可藥用鹽或水合物的給藥能有效治療癌症。
2.權利要求1的方法，其中在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以400mg的劑量每天給藥一次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以200mg/m2的劑量給藥。
3.權利要求1的方法，其中在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以400mg的劑量每天給藥一次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以175mg/m2的劑量給藥。
4.權利要求1的方法，其中在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥一次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以175mg/m2的劑量給藥。
5.權利要求1的方法，其中在至少一個21天當中的1-7天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥兩次，在21天當中的1天，卡鉑或其可藥用鹽或水合物以足以產生6mg/min/ml的AUC的劑量給藥，並且在21天當中的1天，紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以200mg/m2的劑量給藥。
6.權利要求1-5任一項的方法，其中將i)SAHA；ii)卡鉑和iii)紫杉醇給藥。
7.權利要求6的方法，其中紫杉醇和卡鉑在給藥SAHA的第一天給藥。
8.權利要求6的方法，其中首先給藥SAHA，並且紫杉醇在卡鉑之前給藥。
9.權利要求8的方法，其中紫杉醇和卡鉑在給藥SAHA的第一天之後4天給藥。
10.權利要求8的方法，其中紫杉醇和卡鉑在給藥SAHA的第一天之後1天給藥。
11.權利要求10的方法，其中卡鉑作為30分鐘輸注給藥，並且紫杉醇作為3小時輸注給藥。
12.權利要求11的方法，其中在紫杉醇的給藥前或給藥後，給個體用能夠減輕或消除過敏反應的藥物進行預治療。
13.權利要求12的方法，其中在紫杉醇的給藥前或給藥後，給個體用一種或多種甾族藥物、抗組胺藥物、H2受體拮抗劑進行治療。
14.權利要求12的方法，其中在紫杉醇的給藥前或給藥後，給個體用一種或多種皮質甾族藥物、苯海拉明、H2受體拮抗劑進行治療。
15.權利要求12的方法，其中在給藥紫杉醇之前6-12小時給個體口服2-25mg地塞米松進行預治療，在給藥紫杉醇之前30-60分鐘給個體靜脈內給藥20-55mg苯海拉明進行預治療，並且在給藥紫杉醇之前30-60分鐘給個體靜脈內給藥50mg雷尼替丁或300mg西咪替丁進行預治療。
16.在有此需要的個體中治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括給個體施用i)由以下結構代表的SAHA(N-辛二醯苯胺異羥肟酸)
或其可藥用鹽或水合物；ii)鉑，二胺[1，1-環丁烷-二甲酸根合(2-)-0，0′]-，(SP-4-2)(卡鉑)或其可藥用鹽或水合物；和iii)具有(2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲氨酸的5-β，20-環氧-1，2-α，4，7-β，10-β，13-α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯(紫杉醇)或其可藥用鹽或水合物；
其中，在21天周期當中的7-14天，SAHA或其可藥用鹽以最高達600mg的劑量口服給藥；
其中卡鉑或其可藥用鹽以300-400mg/m2的劑量靜脈內給藥；
其中紫杉醇或其可藥用鹽或水合物以175-250mg/m2的劑量靜脈內給藥；並且
其中SAHA、卡鉑和紫杉醇或其可藥用鹽或水合物的給藥能有效治療癌症。
17.權利要求16的方法，其中在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以400mg的劑量每天給藥一次。
18.權利要求16的方法，其中在至少一個21天當中的1-14天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥一次。
19.權利要求16的方法，其中在至少一個21天當中的1-7天治療期，SAHA或其可藥用鹽或水合物以300mg的劑量每天給藥兩次。
20.權利要求16-19任一項的方法，其中將i)SAHA；ii)卡鉑；和iii)紫杉醇給藥。
全文摘要
本發明涉及通過給有此需要的個體聯合施用一定量組蛋白脫乙醯化酶(HDAC)抑制劑例如N-辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)或其可藥用鹽或水合物與一定量一種或多種抗癌藥例如卡鉑或紫杉醇來治療癌症的方法。HDAC抑制劑與抗癌藥可一起給藥以構成治療有效量。
文檔編號A61K31/16GK101365440SQ200680037149
公開日2009年2月11日 申請日期2006年11月3日 優先權日2005年11月4日
發明者J·喬, C·帕拉迪斯, S·弗蘭克爾, S·S·拉馬林加姆, C·貝拉尼 申請人:默克公司, 匹茲堡大學