磺胺衍生物作為基質金屬蛋白酶抑制劑的製作方法

2023-06-02 06:57:01 4

專利名稱：磺胺衍生物作為基質金屬蛋白酶抑制劑的製作方法
背景技術：
同時，MMP抑制劑也可用於對由MMP的過表現或過活化引起的各種疾病的預防和治療。這樣的疾病是，例如，類風溼、關節骨炎、異常骨吸收、骨質疏鬆症、牙周炎、間質性腎炎、動脈硬化、肺氣腫、肝硬化、角膜損傷、腫瘤細胞的轉移、侵襲和生長、自體免疫疾病、由血細胞滲出或白細胞滲透引起的疾病，動脈血化(請參見Beeley等，Curr.Opin.Ther.Patents，4(1)7-16，1994)。例如，據報導，合成的MMP抑制劑具有體內抗癌活性以及抑制患有卵巢癌的小鼠的基底膜重建(請參見癌症研究(Cancer Res.)，532087，1993)。特別是，因為事實上上述MMP酶中的MMP-2和MMP-9在癌細胞生長所必須的血管生成中起主要作用(請參見生物化學生物物理學報(Biochim.Biophys.Acta)，695，1983)，以及因為發現MMP-1和MMP-3在患有風溼性關節炎的病人的滑膜和軟骨中的濃度比正常值高，所以上述MMP酶中的MMP-1和MMP-3在關節炎的發展中起著重要作用(請參見風溼性關節炎(Arthritis Rheum.)，3535-42，1992)，人們認為對MMP-1/MMP-2的選擇性在減少副作用如關節痛方面具有關鍵作用。因此，集中在選擇性抑制劑的開發方面進行了研究，並從多個方面設計和合成了多種MMP抑制劑(請參見酶抑制劑學報(J.Enzyme Inhibitor)，21-22，1987；現代藥物化學(Current Medicinal Chemistry)，2743-762，1995；藥物化學進展(Progress in Medicinal Chemistry)，29271-334，1992；Exp.Opin.Ther.Patents，51287-1296，1995；現代藥物發現(DrugDiscovery Today)，116-26，1996；化學綜述(Chem.Rev.)，992735-2776，1999)。
已知一些具有抑制MMP活性的化合物。它們一般都具有鋅結合基團(「ZBG」)，ZBG與MMP酶活性部位的鋅離子配位。這樣的ZBG包括異羥肟酸、羧酸、磷酸、次膦酸、硫醇等(請參見WO92/09564；WO95/04033；WO00/04030；WO00/43404；WO95/13289；WO96/11209；WO95/09834；WO95/09620；WO00/40577；WO00/40600；WO98/03166；Chem.Rev.992735-2776，1999)。並根據底物主鏈特別設計和合成了若干種琥珀酸衍生物作為擬肽抑制劑。(請參見WO99/25693；WO98/43959；WO98/24759；WO98/30551；WO98/30541；WO97/32846；WO99/01428；EP897908；WO98/38179；JP95002797；WO99/18074；WO99/19296；EP641323)。擬肽抑制劑已知包含異羥肟酸作為ZBG，並對MMP酶顯示廣譜性。
但是，上述的某些擬肽抑制劑通常難以吸收，因此顯示低的口服生物利用度。它們具有快速的解蛋白代謝速度，因此半衰期較短。另外，它們對MMP-1/MMP-2的選擇性較低，並在臨床試驗中引起關節痛副作用(請參見現代藥物設計(Current Pharmaceutical Design)，5787-819，1999；現代藥物發現與發展評述(Current Opinion in DrugDiscovery Development)，3353-361，2000；未來藥物(Drugs of theFuture)，21(12)1215-1220，1996)。
在1996年開發了非肽抑制劑以解決所述的問題，這類抑制劑在化學結構方面與上述具有由下面的化學式表示的簡單的磺醯基胺基酸衍生物的擬肽抑制劑有明顯差別(請參見USP5,506,242；藥物化學學報(J.Med.Chem.)，402525-2532，1997)。 考慮到小分子磺胺衍生的MMP抑制劑在體外對MMP酶具有強烈活性，並優於所述的擬肽抑制劑，合成了許多磺胺抑制劑並報導在文獻中(請參見WO98/50348；WO97/20824；WO00/09485；WO99/58531；WO99/51572；WO99/52889；WO99/52910；WO99/37625；WO98/32748；WO99/18076；WO99/06410；WO99/07675；WO98/27069；WO97/22587；EP979816；EP895988；EP878467；EP1041072)。為改進體外酶活性、選擇性和藥物動力學曲線，通過改變上述結合到酶的S1』下位的磺胺抑制劑的P1』，設計併合成了新的磺胺衍生物。 然而，儘管上述磺胺抑制劑對MMP具有較高的抑制活性，但與先前的擬肽抑制劑相比，它們並不具有對MMP-1/MMP-2的更高的選擇性。它們中的一些還在臨床試驗中具有關節痛副作用(請參見現代藥物設計(Current Pharmaceutical Design)，5787-819，1999；CurrentOpinion in Drug Discovery Development，3353-361，2000；Exp.Opin.Invest.Drugs，92159-2165，2000；Drugs of the Future，24(1)16-21，1999)。儘管與含有羧酸作為ZBG的磺胺抑制劑相比含有異羥肟酸作為ZBG的磺胺抑制劑通常顯示很強的體外抑制活性，但後者由於較低的生物利用度和較低的體內代謝穩定性而使其在口服給藥方面受到了限制(請參見J.Med.Chem.，41640-649，1988；新藥研究(Investigational New Drugs)，16303-313，1999；Exp.Opin.Ther.Patents，10111-115，2000；WO00/63194；WO00/27808；WO99/18079；USP6,117,869)。
在這種情況下，就有足夠的理由開發對MMP的抑制活性和對MMP-1/MMP-2的選擇性得到增強以減少副作用的替代化合物。
因此，本發明的一個主要目的是提供抑制MMP活性的磺胺衍生物。
本發明的其它目的是提供製造所述衍生物的方法。本發明的詳細說明本發明提供由下面的通式(I)表示的、抑制MMP活性的磺胺衍生物、其異構體及其藥學可接受的鹽，以及製備以上化合物的方法。 其中，R1表示氫、C1-12烷基、碳環芳基-低級烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-低級烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基-低級烷基、C2-12低級鏈烯基、C2-12低級鏈炔基、碳環芳基、雜環芳基、雜環芳基-低級烷基、聯芳基、滷代低級烷基、聯芳基-低級烷基芳基烷基、羥基-低級烷基、烷氧基烷基、醯氧基-低級烷基、烷基或芳基(硫基、亞磺醯基或磺醯基)低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基、醯胺基低級烷基、(N-低級烷基-哌嗪或N-碳環或雜環芳基-低級烷基哌嗪)-低級烷基或(嗎啉基、硫基嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低級烷基；R2表示氫、低級烷基、碳環芳基-低級烷基、C1-4碳環芳基-低級烷基、C1-4雜環芳基-低級烷基、C1-5烷氧基苯基-低級烷基、C1-5鏈烯氧基苯基-低級烷基、C1-5鏈炔氧基苯基-低級烷基、雜環芳基-低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基烷基、醯氧基-低級烷基、硫-低級烷基、烷基或芳基-(硫、亞磺醯基或磺醯基)低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基、羧基-低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基或醯胺基低級烷基；R3表示氫或C1-6低級烷基；R4表示氫、C1-12烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-低級烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基-低級烷基、碳環芳基、碳環芳基-低級烷基、雜環芳基、雜環芳基-低級烷基、聯芳基、聯芳基-低級烷基、滷代低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基烷基、醯氧基-低級烷基、烷基或芳基-(硫、亞磺醯或磺醯)低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基、醯胺基低級烷基、羧基低級烷基、(N-低級烷基-哌嗪、或N-碳環或雜環芳基哌嗪)-低級烷基或(嗎啉基、硫基嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低級烷基。
R5表示羥基、烷氧基、滷素、硫醇基、硫基烷氧基或羥胺基；X1和X2表示N-R7(其中，R7為氫、C1-6低級烷基、芳基、雜芳基或芳烷基)、S或O。
除了提到的，上述磺胺化合物的各種異構體也屬於本發明的範圍。例如，對於烷基、烷氧基、鏈烯和鏈炔，本發明的化合物包括由不對稱碳原子造成的異構體及其直鏈和支鏈異構體。
本發明的藥學可接受的鹽包括酸加合鹽和水合物。在通式(I)中，本發明的化合物可以轉化為其相應的鹽，優選鹼金屬鹽(鈉、鉀等)、鹼土金屬鹽(鈣、鎂等)、銨鹽、藥用有機胺的無毒鹽以及水溶性鹽。通式(I)化合物可以轉化為無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等)和有機酸鹽(乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽等)，優選無毒鹽和水溶性鹽。通式(I)化合物及其鹽也可以通過本領域的常規方法轉化為其相應的水合物。
在通式(I)化合物當中，通過上述定義的R2和R3的鍵合可以形成由通式(I-1)表示的環狀化合物，或通過R2與R4的鍵合形成由通式(I-2)表示的環狀化合物。 其中，R1、R3、R4、R5、X1和X2與上述通式(I)中的定義相同；n為0-4的整數。
以上的每個環狀化合物都可以含有氮、氧、硫等的一種或兩種雜原子。
通過以下的步驟說明製備通式(I)化合物的兩種方法，根據R1的物理和化學性質，兩種方法可以應用於該化合物的製備。方法1如果R1不含芳環且與X2直接鍵合的碳為伯碳步驟1中間化合物(IV)的合成在鹼存在下，胺基酸衍生物(III)與磺醯滷(II)在一種有機溶劑中發生反應，得到中間化合物(IV)該有機溶劑包括大部分非質子溶劑，優選二氯甲烷或二氯乙烷，該鹼包括三乙胺或N-甲基嗎啉。步驟2引入R4基團在鹼存在下，中間化合物(IV)與R4-L(L活性離去基團)在一種有機溶劑中發生反應得到中間化合物(V)優選該有機溶劑包括DMF、THF或MeCN，該鹼包括K2CO3、NaHCO3、t-BuOH、NaH等。步驟3中間化合物(V)的脫保護在鹼或酸存在下，通過水解中間化合物(V)或使其處於H2/Pd-C、KF等不同的條件下，從中間化合物(V)上除去胺基酸保護基R6，得到通式(I)化合物該鹼優選包括NaOH、KOH、LiOH、K2CO3等，該酸優選包括HCl、CF3CO2H等。如果R6為甲矽烷基，通過在HF、KF、TBAF等的F-或甲醇的存在下加熱中間化合物(V)將其除去。選擇性地一般通過活化中間化合物(V)的酸並與羥胺反應，進行羥胺縮合反應。酸的活化可以通過醯氯法、混合酸酐法、活潑酯法等進行(請參見J.Med.Chem.，402525-2532，1997J.Med.Chem.，41640-649，1998)。 其中，R1、R2、R3、R4、X1和X2同通式(I)的定義；R6為用作胺基酸保護基的取代基，如氫、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲矽烷基。
同時，作為原料的磺醯滷(II)按如下方法製備 步驟1製備化合物(XIII)在室溫到100℃下，在有機溶劑中，使用有機鹽或無機鹽，化合物(XII)與滷代烷發生取代反應製備化合物(XIII)化合物(XII)優選包括2-巰基苯並噻唑、2-巰基苯並噁唑、羥基苯並噻唑、羥基苯並噁唑、滷代苯並噻唑或滷代苯並噁唑，該有機溶劑優選為水和與水混溶的有機溶劑的混合溶劑。步驟2製備磺醯滷(II)通過下述的常規的已知方法或部分修改的方法完成化合物(XIII)的氯磺醯化(請參見USP4820332，USP5504098，USP5985870，USP5559081，EP168264，USP5973148，USP5962490)例如，在溫度為50-130℃下，通過使化合物(XIII)在2.5-5.0體積的氯磺酸存在下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2，-四氯乙烷等有機溶劑中或者無有機溶劑時發生反應進行化合物(XIII)的氯磺醯化。同樣，在該反應中，儘管可根據R1變化，但2-取代的磺酸(XIV)作為一種產物，是與2-取代的磺醯氯(II)一起以混合物的形式獲得的。不進行分離時，混合物與SOCl2、POCl3、PCl3等氯化試劑反應僅得到2-取代的磺醯氯(II)，或通過重結晶分離混合物，得到純淨的2-取代的磺酸(XIV)，然後用SOCl2、POCl3、PCl3等氯化試劑處理2-取代的磺酸(XIV)，將其轉化為2-取代的磺醯氯(II)。
在上述方法1中，如果使用化合物(III-1)代替胺基酸衍生物(III)，則通過R2與R3的鍵合形成的環狀化合物按如下方法製備，其中化合物(III-1)可商購或通過常規的已知方法製備(請參見WO9952889；EP1041072) 其中，
R1、R4、X1和X2與上述通式(1)的定義相同；R6是用作胺基酸保護基的取代基，如氫、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲矽烷基；n為0-4的整數。
同樣，如果使用化合物(III-2)代替胺基酸衍生物(III)，則通過R2與R4的鍵合形成的環狀化合物按如下方法製備，其中化合物(III-2)可商購或通過常規的已知方法製備(請參見USP5,861,510；USP5,753,635；WO97/20824；WO98/08814；EP803505；WO98/08815；WO98/08825；WO98/08850；WO98/50348；EP878467) 其中，R1、R3、X1和X2與上述通式(I)的定義相同；R6是用作胺基酸保護基的取代基，如氫、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲矽烷基；n為0-4的整數。方法2如果R1含有一個芳環，或與X2直接鍵合的碳為仲碳或含有一個雜原子 其中，R1、R2、R3、R4、X1和X2與上述通式(I)的定義相同；R6是用作胺基酸保護基的取代基，如氫、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲矽烷基。步驟1合成磺醯氯化合物(VI)發生氯磺醯化反應得到化合物(VII)。步驟2合成中間化合物(VIII)在鹼存在下，胺基酸衍生物(III)與上述化合物(VII)在有機溶劑中發生反應，得到中間化合物(VIII)該有機溶劑包括幾乎所有的非質子溶劑，優選二氯甲烷或二氯乙烷，該鹼包括三乙胺或N-甲基嗎啉。步驟3中間化合物(VIII)與R1-X2H的取代反應在70-80℃溫度下，在鹼存在下，中間化合物(VIII)與R1-X2H在有機溶劑中發生反應得到中間化合物(IV)該有機溶劑優選包括MeCN、THF或DMF，該鹼優選包括K2CO3或NaHCO3。步驟4引入R4在鹼存在下，中間化合物(IV)與R4-L(L活性離去基團)在有機溶劑中發生反應得到中間化合物(V)該有機溶劑優選包括THF、DMF或MeCN，該鹼包括K2CO3、NaHCO3、t-BuOH、NaH等。步驟5中間化合物(V)的脫保護在鹼或酸存在下，通過水解中間化合物(V)或使其處於H2/Pd-C、KF等不同的條件下，從中間化合物(V)上除去胺基酸保護基R6，得到通式(I)化合物該鹼優選包括NaOH、KOH、LiOH、K2CO3等，該酸優選包括HCl、CF3CO2H等。如果R6為甲矽烷基，通過在HF、KF、TBAF等的F-或甲醇的存在下加熱中間化合物(V)將其除去。選擇性地一般通過活化中間化合物(V)的酸並與羥胺反應，進行羥胺縮合反應。酸的活化可以通過醯氯法、混合酸酐法、活潑酯法等進行(請參見J.Med.Chem.，402525-2532，1997；J.Med.Chem.，41640-649，1998)。
由以下實施例進一步說明本發明，但這些實施例不應用於限制本
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(t，3H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，3.4(t，2H)，8.0(dd，2H)，8.45(s，1H)實施例2製備2-甲硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-甲硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用碘甲烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.8(s，3H)，7.9(dd，2H)，8.2(s，1H)實施例3製備2-乙硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-乙硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.5(t，3H)，3.4(q，2H)，7.85(dd，2H)，8.25(s，1H)實施例4製備2-正丙基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-正丙基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用1-溴丙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(t，3H)，1.9(m，2H)，3.4(t，2H)，8.0(dd，2H)，8.4(s，1H)實施例5製備2-正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用1-溴戊烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.4(m，4H)，1.9(p，2H)，3.4(t，2H)，7.9(dd，2H)，8.3(s，1H)實施例6製備2-正己基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-正己基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用1-溴己烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.35(m，4H)，1.5(m，2H)，1.85(p，2H)，3.4(t，2H)，8.0(dd，2H)，8.45(s，1H)實施例7製備2-正庚基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-正庚基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用1-溴庚烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.27(m，6H)，1.5(m，2H)，1.83(p，2H)，3.38(t，2H)，7.85(dd，2H)，8.24(s，1H)實施例8製備2-正辛基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-正辛基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用1-溴辛烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.38(m，2H)，1.73(m，2H)，3.31(t，2H)，7.68(dd，2H)，8.22(s，1H)實施例9製備2-正十二烷基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-正十二烷基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用1-溴十二烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，3H)，1.27(m，18)，1.8(m，2H)，3.4(t，2H)，8.0(dd，2H)，8.45(s，1H)實施例10製備2-環己基甲硫基-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-環己基甲硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用環己基溴甲烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0(m，6H)，1.7(m，3H)，1.9(bd，2H)，2.1(m，1H)，3.3(d，2H)，7.8(dd，2H)，8.25(s，1H)實施例11製備2-(3-環己基-1-丙硫基)-6-苯並噻唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-(3-環己基-1-丙硫基)-6-苯並噻唑磺醯氯，不同之處在於使用3-環己基-1-丙基溴。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(m，2H)，1.25(m，4H)，1.37(m，2H)，1.7(m，5H)，1.85(m，2H)，3.35(t，2H)，7.85(dd，2H)，8.25(s，1H)實施例12製備2-正丙基硫基-6-苯並噁唑磺醯氯以與實施例1類似的方式製備標題化合物2-正丙基硫基-6-苯並噁唑磺醯氯，不同之處在於使用2-巰基噁唑代替2-巰基苯並噁唑作為起始物料，1-溴丙烷作為滷化物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(t，3H)，1.9(m，2H)，3，3(t，3H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)，8.2(s，1H)實施例13製備2-氯-6-苯並噻唑磺醯氯將2-氯-6-苯並噻唑(1.7g，10mmol)冷卻到0℃，並用氯磺酸(3.3mL)緩慢處理。將反應液在120℃下加熱24小時。當起始物料全部消耗掉時，將反應液冷卻到室溫(RT)並在向其中加入冰水後劇烈攪拌。然後，用乙酸乙酯萃取產物。用H2O洗滌有機相，用5g活性碳和MgSO4處理，並攪拌1小時。過濾除去活性碳和MgSO4後，減壓乾燥濾液以除去溶劑，得到標題化合物2-氯-6-苯並噻唑磺醯氯。使用矽膠色譜以正己烷為洗脫劑對化合物進行純化，得到液體形式的標題化合物2-氯-6-苯並噻唑磺醯氯(1.88g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，8.3(s，1H)實施例14製備(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸將(D)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.2g，1.19mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中並冷卻至0℃。保持溫度為0℃，用三乙胺(0.5mL)和二氯甲烷溶液處理反應液，二氯甲烷溶液是由實施例2中製備的2-甲硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.33g，1.0當量)溶於二氯甲烷(2mL)中形成的。5小時後當起始物料消耗掉時，用1N HCl洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.35g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，0.95(d，3H)，2.0(m，1H)，2.8(s，3H)，3.4(s，3H)，3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.9(dd，2H)，8.2(s，1H)
將(2R)-3-甲基-2[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.35g，0.9mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中，並加入LiOH(0.16g，5當量)。反應液回流6小時後，減壓蒸餾溶液並用1N HCl處理。用乙酸乙酯(10mL)萃取產物。分離的有機相用NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸(54mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，2.8(s，1H)，3，72(m，1H)，5，5(d，1H)，7.9(m，2H)，8.3(s，1H)實施例15製備(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺將實施例14中製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸(54mg，0.15mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃，並加入草醯氯(0.04mL，3當量)和催化量的DMF。反應液在室溫下放置3小時。然後，蒸餾反應液並減壓乾燥除去溶劑。然後，將由此獲得的(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯氯溶於THF(1mL)中。鹽酸羥胺(0.11g，10當量)和NaHCO3(0.15g，12當量)溶於THF/H2O(1mL/1mL)中並冷卻至0℃。保持溫度為0℃，將上述醯氯的THF溶液緩慢加入羥胺溶液中。1小時後從反應液中除去溶劑。然後，產物用乙酸乙酯(5mL)萃取並用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺(50mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(d，6H)，2.0(m，1H)，2.82(s，3H)，3.5(m，1H)，6，6(d，1H)，7.9(s，2H)，8.3(s，1H)，10.5(bs，1H)實施例16製備(2R)-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺使用以上製備的2-正乙硫基-6-苯並噻唑磺醯氯，按照與實施例14類似的方式製備標題化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H)，0.95(d，3H)，1.5(t，3H)，2.0(m，1H)，3.4(q，2H)，3.41(s，3H)，3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.85(dd，2H)，8.25(s，1H)實施例17製備(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺使用實施例16製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸，按照與實施例15類似的方式製備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72(m，6H)，1.4(t，3H)，1.75(m，1H)，3.30(q，2H)，7.77(d，1H)，7.93(d，1H)，8.05(d，1H)，8.4(s，1H)，8.7(s，1H)，10.5(s，1H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(m，6H)，1.1(t，3H)，1.87(m，2H)，2.0(m，1H)，3.36(t，2H)，3.5(m，1H)，5.5(m，1H)，7.87(m，2H)，8.3(s，1H)， 9.5(b，1H)實施例18-3(2R)-3-甲基-2-[(2-正丁基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(d，3H)，0.98(d，3H)，1.0(t，3H)，1.53(m，2H)，1.83(m，2H)，2.1(m，1H)，3.33(t，2H)，3.83(m，1H)，5.3(d，1H)，7.86(m，2H)，8.3(s，1H)實施例18-4(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-正丁基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(m，6H)，1.0(t，3H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.05(m，1H)，3.4(t，2H)，3.6(s，1H)，5.7(s，1H)，7.9(d，2H)，8.3(s，1H)，9.3(b，1H)實施例18-5(2R)-3-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，0.91(d，3H)，1.01(d，3H)，1.43(m，4H)，1.84(p，2H)，2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，3.8(m，1H)，5.3(d，1H)，7.8(m，2H)，8.3(s，1H)實施例18-6(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.71(m，6H)，0.86(t，3H)，1.36(m，4H)，1.76(m，3H)，3.35(q，2H)，7.8(d，2H)，7.93(d，1H)，8.0(d，1H)，8.4(s，1R)，8.7(s，1H)，10.4(s，1H)實施例18-7(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，1.33(m，4H)，1.48(m，2H)，1.83(m，2H)，2.12(m，1H)，3.33(t，2H)，3.83(m，1H)，5.18(d，1H)，7.86(q，2H)，8.28(s，1H)實施例18-8(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72(m，6H)，0.85(t，3H)，1.3(m，4H)，1.45(m，2H)，1.8(m，3H)，7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，8.7(s，1H)，10.5(s，1H)實施例18-9(2R)-3-甲基-2-[(2-正庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，1.3(m，6H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.1(m，1H)，3.32(t，2H)，3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.9(m，2H)，8.3(s，1H)實施例18-10(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-正庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(m，9H)，1.27(m，6H)，1.45(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，3.34(m，2H)，3.5(m，1H)，6.5(bd，1H)，7.3(d，1H)，7.8(s，2H)，8.3(s，1H)，10.4(s，1H)實施例18-11(2R)-3-甲基-2-[(2-正辛基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，1.3(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，4.75(m，1H)，5.2(d，1H)，7.86(m，2H)，8.28(s，1H)實施例18-12(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-正辛基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.7～0.9(m，9H)，1.3(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，3.4(t，2H)，3.5(m，1H)，5.5(d，1H)，7.9(m，2H)，8.3(s，1H)，10.1(bs，1H)實施例18-13(2R)-3-甲基-2-[(2-正十二烷基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，1.26(m，14H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，4.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.85(m，2H)，8.27(s，1H)實施例18-14(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-正十二烷基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(m，9H)，1.26(m，14H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，3.37(t，2H)，3.6(bs，1H)，6.4(d，1H)，7.9(s，2H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)，10.4(s，1H)實施例18-15(2R)-3-甲基-2-[(2-環己基-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，1.0～1.3(m，5H)，1.7(m，4H)，1.9(m，2H)，2.1(m，1H)，3.22(d，2H)，3.8(m，1H)，5.4(d，1H)，7.85(m，2H)，8.27(s，1H)實施例18-16(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-環己基-甲硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(m，6H)，1.1(m，2H)，1.27(m，3H)，1.78(m，4H)，1.95(m，3H)，3.3(d，2H)，3.6(m，1H)，6.4(d，1H)，7.86(s，2H)，8.3(s，1H)，10.3(s，1H)實施例18-17(2R)-3-甲基-2-[(2-(1-環己基-3-丙基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(m，5H)，1.0(d，3H)，1.3(m，4H)，1.5(m，2H)，1.7(m，5H)，1.84(m，2H)，2.2(m，1H)，3.3(t，2H)，3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.9(m，2H)，8.27(s，1H)實施例18-18(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-(1-環己基-3-丙基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.8(m，6H)，0.9(m，2H)，1.3(m，6H)，1.7(m，5H)，1.85(m，3H)，3.55(t，2H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，8.2(d，1H)，8.5(s，1H)，8.8(s，1H)，10.5(s，1H)實施例19製備(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁酸將(D)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.2g，1.19mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中並冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.37mL，3當量)。保持溫度為0℃，加入含有按上述實施例製備的2-正丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯氯(0.26g，1.0當量)和二氯甲烷(2mL)的二氯甲烷溶液。5小時後當起始物料消耗掉時，有機相用1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.31g，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，3H)，0.95(d，3H)，1.1(t，3H)，1.87(m，2H)，2.05(m，1H)，3.32(t，2H)，3.43(s，3H)，3.78(m，1H)，5.15(d，1H)，7.64(d，1H)，7.76(d，1H)，7.8(s，1H)將(2R)-3-甲基-2[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.19g，0.48mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中，並加入LiOH(0.10g，5當量)。回流6小時後，減壓蒸餾反應液並用1N HCl處理。用乙酸乙酯(10mL)萃取產物。分離的有機相用NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁酸(0.14g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H)，0.97(d，3H)，1.22(t，3H)，1.9(m，2H)，2.1(m，1H)，3.5(q，2H)，3.65(m，1H)，5.7(d，1H)，7.1(d，1H)，7.65(m，2H)，11，7(s，1H)實施例20製備(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺將實施例19中製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁酸(112mg，0.3mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃，然後加入草醯氯(0.08mL，3當量)和催化量的DMF。反應結束後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並減壓乾燥。然後，將按此種方法製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁醯氯溶於THF(1mL)中。將鹽酸羥胺(0.21g，10當量)和NaHCO3(0.303g，12當量)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中，並冷卻至0℃製備羥胺溶液。然後，保持溫度為0℃，將醯氯的THF溶液緩慢加入到羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。然後，用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，用H2O和0.1N HCl洗滌，並用MgSO4乾燥。減壓蒸餾乾燥的物質並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯並噁唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺(100mg，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82(m，9H)，1.8(m，2H)，2.1(m，1H)，3.32(t，2H)，4.0(m，1H)，7.25(d，1H)，7.63(m，2H)，7.94(d，1H)，8.76(s，1H)，10.5(s，1H)實施例21製備(2R)-3-甲基-2-[(2-氯苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯將(D)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.33g，2.0mmol)分散在二氯甲烷(5mL)中並冷卻至0℃。將實施例13中製備的2-氯-6-苯並噻唑磺醯氯(0.5g，1.0當量)溶於二氯甲烷(3mL)中得到二氯甲烷溶液。保持溫度為0℃，加入三乙胺(0.83mL，3當量)和二氯甲烷溶液。5小時後當起始物料消耗掉時，有機相用1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥並減壓蒸餾。然後，通過矽膠色譜使用乙酸乙酯/正己烷(1/3)溶劑洗脫和純化產物，製備標題化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-氯苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.65g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H)，0.96(d，3H)，2.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.8(m，1H)，5.3(bd，1H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，8.33(s，1H).實施例22製備(2R)-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯將按照與實施例20類似的方式製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-氯苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.154mg，0.44mmol)溶於MeCN(3mL)中並加入固體K2CO3(0.1mg，1.6當量)。再加入苯硫酚(0.055mL，1.2當量)，並使反應液回流3小時。當起始物料消耗掉時，加入H2O/乙酸乙酯(5mL/10mL)萃取產物。用NaCl溶液洗滌有機相中的萃取產物，用MgSO4乾燥並減壓蒸餾。用正己烷/乙酸乙酯(3/1)溶液結晶萃取的產物製備標題化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(190mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H)，0.95(d，3H)，2.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.76(m，1H)，5.13(d，1H)，7.56(m，3H)，7.8(m，3H)，8.0(d，1H)，8.17(s，1H)
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(400mg，89％)；(2R)-3-甲基-2[(2-(4-甲氧基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(420mg，89％)；
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-溴苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(430mg，85％)；(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(424mg，90％)；(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氟苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(430mg，94％)；(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-正丁基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(260mg，80％)。實施例23-2使用苯酚衍生物作為起始物料製備衍生物按照與實施例22類似的方式製備(2R)-3-甲基-2-[(2-苯氧基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯，不同之處在於使用苯酚衍生物作為起始物料。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，3.4(s，3H)，3.8(m，1H)，5.1(d，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.8(m，2H)，8.2(s，1H)實施例23-3使用苄硫醇衍生物作為起始物料製備衍生物按照與實施例22類似的方式製備下列化合物，不同之處在於使用苄硫醇衍生物作為起始物料。
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)甲基-硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(1.5g，75％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H)，0.95(d，3H)，2.04(m，1H)，3.37(s，3H)，3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，5.2(d，1H)，6.86(d，2H)，7.37(d，2H)，7.85(d，1H)，7.9(d，1H)，8.2(s，1H)
(2R)-3-甲基-2-[(2-苄基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(310mg，75％)；(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)甲基-硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(400mg，83％)。實施例23-4使用苄基烷基硫醇衍生物作為起始物料製備衍生物按照與實施例22類似的方式製備(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-苯乙基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(320mg，75％)，不同之處在於使用苄基烷基硫醇衍生物作為起始物料。實施例23-5使用脂肪族環硫醇衍生物作為起始物料製備衍生物按照與實施例22類似的方式製備(2R)-3-甲基-2-[(2-環戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(214mg，50％)，不同之處在於使用脂肪族環硫醇衍生物作為起始物料。實施例23-6使用滷代烷基硫醇衍生物作為起始物料製備衍生物按照與實施例22類似的方式製備(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-氯-1-丙基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(240mg，55％)，不同之處在於使用滷代烷基硫醇衍生物作為起始物料。實施例24製備(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸及衍生物將在實施例23中製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.3g，0.66mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中。加入LiOH(0.14g，5當量)並將反應液回流6小時。然後，減壓蒸餾溶液並用1N HCl處理。用乙酸乙酯(10mL)萃取含有產物的有機相，用NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，真空下蒸餾和乾燥，製備化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸(0.23g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85 (d，3H)，0.97(d，3H)，2.1(m，1H)，2.5(s，3H)，3.6(m，1H)，5.4(d，1H)，7.34(d，2H)，7.62(d，2H)，7.86(m，2H)，8.16(s，1H)在上述水解條件下，通過使用實施例23中製備的物質製備以下的最終物質。實施例24-1(2R)-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，3H)，0.95(d，3H)，2.0(m，1H)，3.6(m，1H)，5.3(d，1H)，7.56(m，3H)，7.8(m，3H)，8.0(d，1H)，8.17(s，1H)實施例24-2(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(s，3H)，5.3(d，1H)，7.0(d，2H)，7.6(d，2H)，7.8(s，2H)，8.17(s，1H)實施例24-3(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-溴苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(bm，6H)，2.1(bm，1H)，3.7(m，1H)，7.6(dd，4H)，7.8(s，2H)，8.2(s，1H)實施例24-4(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(d，3H)，0.92(d，3H)，2.1(m，1H)，3.6(m，1H)，5.5(d，1H)，7.1(d，2H)，7.6(d，2H)，7.8(m，2H)，8.2(s，1H)實施例24-5(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氟苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，5.25(d，1H)，7.24(d，2H)，7.72(m，2H)，7.87(m，2H)，8.20(s，1H)實施例24-6(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-正丁基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9～1.0(m，9H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，2.1(m，2H)，2.7(t，2H)，3.7(m，1H)，5.3(d，1H)，7.34(d，2H)，7.60(d，2H)，7.85(m，2H)，8.18(s，1H)實施例24-7(2R)-3-甲基-2-[(2-苯氧基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.6(m，3H)，7.75(d，2H)，7.9(m，2H)，8.2(s，1H)實施例24-8(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，3.8(s，3H)，4.53(s，2H)，5.24(d，1H)，6.87(d，2H)，7.35(d，2H)，7.87(dd，2H)，8.27(s，1H)實施例24-9(2R)-3-甲基-2-[(2-苄基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，4.58(s，2H)，5.25(d，1H)，7.33(m，3H)，7.45(m，2H)，7.87(dd，2H)，8.28(s，1H)實施例24-10(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，4.56(s，2H)，5.2(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，1H)，7.88(dd，2H)，8.28(s，1H)實施例24-11(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-苯乙基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，0.98(d，3H)，2.1(m，1H)，3.13(t，2H)，3.56(t，2H)，3.8(m，1H)，5.25(d，1H)，7.28(m，3H)，7.32(m，2H)，7.86(m，2H)，8.27(s，1H)實施例24-12(2R)-3-甲基-2-[(2-環戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(d，3H)，1.0(d，3H)，1.77(m，8H)，2.3(m，1H)，3.8(m，1H)，4.05(m，1H)，5.2(d，1H)，7.86(m，2H)，8.28(s，1H)實施例24-13(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-氯-丙基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(d，3H)，1.0(d，3H)，1.8(m，2H)，2.3(m，1H)，3.55(t，2H)，3.75(t，2H)，3.9(m，1H)，5.2(d，1H)，7.8(m，2H)，8.28(s，1H)實施例25製備(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺及其衍生物將實施例24中製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸(84mg，0.19mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。然後加入草醯氯(0.05mL，3當量)和催化量的DMF。室溫下反應3小時後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並減壓乾燥，製備(2R)-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯氯。然後，將該化合物溶於THF(1mL)中。將鹽酸羥胺(0.13g，10當量)和NaHCO3(0.194g，12當量)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中並冷卻至0℃得到羥胺溶液。保持溫度為0℃，將醯氯的THF溶液緩慢加入到羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。然後，用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，最終製得標題化合物(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺(80mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.7(m，6H)，1.7(m，1H)，2.4(s，3H)，3.2(m，1H)，7.41(d，2H)，7.7(d，2H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，8.3(s，1H)，8.7(s，1H)，10.5(s，1H)在上述氯化及鹽酸羥胺(10當量)和NaHCO3(12當量)的條件下，通過使用實施例24中製備的酸製備下列化合物。實施例25-1(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(m，6H)，2.0(m，1H)，3.53(m，1H)，6.4(m，1H)，7.3(s，1H)，7.56(m，3H)，7.76(m，2H)，7.89(m，2H)，8.2(s，1H)，10.3(s，1H)實施例25-2(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-((4-甲氧基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.7(m，6H)，1.7(m，1H)，3.2(m，1H)，3.84(s，3H)，7.15(d，2H)，7.75(m，3H)，7.88(d，1H)，8.0(m，1H)，8.3(s，1H)，8.73(s，1H)，10.5(s，1H)實施例25-3(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-((4-溴苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73(m，6H)，1.7(m，1H)，3.24(m，1H)，7.16(d，2H)，7.60(d，2H)，7.84(d，1H)，7.9(s，2H)，8.73(s，1H)，10.4(s，1H)實施例25-4(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-((4-氯苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73 (m，6H)，1.7 (m，1H)，3.24(m，1H)，7.18(d，2H)，7.64(d，2H)，7.87(d，1H)，7.95(s，2H)，8.75(s，1H)，10.47(s，1H)實施例25-5(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-((4-氟苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74(m，6H)，1.7(m，1H)，3.3(m，1H)，7.19(d，2H)，7.65(m，2H)，7.92(d，1H)，7.96(s，2H)，8.76(m，1H)，10.47(s，1H)實施例25-6(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-((4-正丁基苯基)硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(m，6H)，0.94(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，3H)，2.7(t，2H)，3.5(bs，1H)，6.1(bs，1H)，7.32(d，2H)，7.63(d，2H)，7.8(s，2H)，8.1(s，1H)，10.1(bs，1H)實施例25-7(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-苯氧基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺(120mg，72％)實施例25-8(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(m，6H)，1.9(m，1H)，3.55(m，1H)，3.78(s，3H)，4.58(s，2H)，6.4(d，1H)，6.87(d，2H)，7.36(m，3H)，7.89(m， 2H)，8.29(s，1H)，10.3(bs，1H)實施例25-9(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-苄基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(m，6H)，1.22(m，1H)，3.5(m，1H)，4.6(s，2H)，6.2(m，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.86(m，2H)，8.26(s，1H)，10.2(s，1H)實施例25-10(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72(m，6H)，1.7(m，1H)，3.2(m，1H)，4.7(s，2H)，7.38(d，2H)，7.53(d，2H)，7.82(d，1H)，7.95(d，1H)，7.98(d，1H)，8.7(s，1H)，10.5(s，1H)實施例25-11(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-(3-苯乙基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(d，3H)，0.81(d，3H)，1.8(m，1H)，3.13(t，2H)，3.58(m，1H)，P4 3.62(t，3H)，5.8(bs，1H)，7.28(m，5H)，7.9(m，2H)，8.3(s，1H)實施例25-12(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(2-環戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72(m，6H)，1.68(m，9H)，3.3(m，1H)，4.1(m，1H)，7.77(d，1H)，7.92(d，1H)，8.0(m，1H)，8.4(s，1H)，8.74(s，1H)，10.5(s，1H)實施例26製備(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯及其它衍生物將按照與實施例14類似的方式製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-乙基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸甲酯(0.16g，0.376mmol)溶於DMF(1mL)中。在室溫下加入K2CO3(150mg，3當量)和苄基溴(0.056mL，1.3當量)。在室溫下攪拌反應液1小時後，當起始物料消耗掉時，加入乙酸乙酯(5mL)和H2O以進行相分離。分離的有機相用H2O洗滌幾次，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾，製備標題化合物(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯(180mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，6H)，1.51(t，3H)，2.0(m，1H)，3.36(s，3H)，3.38(q，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.21(m，3H)，7.33(m，2H)，7.76(d，1H)，7.83(d，1H)，8.0(s，1H)實施例26-1(2R)-3-甲基-2-[(甲基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(d，6H)，2.0(m，1H)，2.82(s，3H)，3.35(s，3H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.25(m，2H)，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例26-2(2R)-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，6H)，1.1(t，3H)，1.87(q，2H)，2.0(m，1H)，3.36(m，5H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.33(m，2H)，7.78(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例26-3(2R)-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯並噁唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(m，6H)，1.1(t，3H)，1.89(q，2H)，1.9(m，1H)，3.32(t，2H)，3.38(s，3H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.34(m，2H)，7.64(dd，2H)，7.78(s，1H)實施例26-4(2R)-3-甲基-2-[(正丁基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，6H)，0.98(t，3H)，1.5(m，2H)，1.82(m，2H)，2.0(m，1H)，3.35(s，3H)，3.38(q，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.33(m，2H)，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例26-5(2R)-3-甲基-2-[(正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，6H)，0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，1.85(p，2H)，1.95(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，4.22(d，1H)，4.65(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.33(m，2H)，7.79(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例26-6(2R)-3-甲基-2-[(正己基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，6H)，0.9(t，3H)，1.33(m，4H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.0(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，4.2(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例26-7(2R)-3-甲基-2-[(正辛基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，6H)，0.88(t，3H)，1.3(m，8H)，1.5(m，2H)，1.85(p，2H)，2.0(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.33(m，2H)，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例26-8(2R)-3-甲基-2-[(正十二烷基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，6H)，0.85(t，3H)，1.26(m，14H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.0(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.33(m，2H )，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例27製備(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸及其它衍生物將實施例26中製備的(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸甲酯(180mg，0.376mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中，並向其中加入LiOH(0.08g，5當量)。回流6天後，減壓蒸餾反應液並用1N HCl處理，並加入乙酸乙酯(10mL)萃取產物。含有產物的分離的有機相用NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，並減壓蒸餾。殘餘物通過矽膠色譜使用乙酸乙酯/正己烷(1/1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/乙酸酯(1/1/痕量)作為溶劑純化，真空乾燥，製備標題化合物(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸(0.1g，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，3H)，0.90(d，3H)，1.5(t，3H)，2.0(m，1H)，3.33(q，2H)，4.24(d，1H)，4.63(dd，2H)，7.21(m，3H)，7.35(m，2H)，7.79(m，2H)，8.0(s，1H)實施例27-1(2R)-3-甲基-2-[(羥基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(d，3H)，0.91(d，3H)，2.0(m，1H)，4.1(d，1H)，4.6(m，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)實施例27-2(2R)-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(d，3H)，0.9(d，3H)，1.1(t，3H)，1.8(q，2H)，2.0(m，1H)，3.3(t，2H)，4.25(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.37(m，2H)，7.75(s，2H)，8.0(s，1H)實施例27-3(2R)-3-甲基-2-[(正丁基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，3H)，0.9(d，3H)，0.97(t，3H)，1.65(m，2H)，1.8(p，2H)，2.0(m，1H)，3.31(t，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.35(m，2H)，7.78(s，2H)，8.0(s，1H)實施例27-4(2R)-3-甲基-2-[(正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，3H)，0.92(m，6H)，1.4(m，4H)，1.8(p，2H)，2.0(m，1H)，3.32(t，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.35(m，2H)，7.8(s，2H)，8.0(s，1H)實施例27-5(2R)-3-甲基-2-[(正己基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，3H)，0.9(m，6H)，1.33(m，4H)，1.45(m，2H)，1.79(p，2H)，2.0(m，1H)，3.3(t，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.35(m，2H)，7.78(s，2H)，8.06(s，1H)實施例27-6(2R)-3-甲基-2-[(正辛基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，3H)，0.9(m，6H)，1.3(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.0(m，1H)，3.3(t，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.37(m，2H)，7.78(s，2H)，8.06(s，1H)實施例27-7(2R)-3-甲基-2-[(正十二烷基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，3H)，0.87(m，6H)，1.26(m，14H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.0(m，1H)，3.3(t，2H)，4.2(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.38(m，2H)，7.8(s，2H)，8.05(s，1H)實施例28製備(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺及其它衍生物將實施例27中製備的(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁酸(50mg，0.108mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。加入草醯氯(0.094mL，10當量)和催化量的DMF。然後，反應液在室溫下反應3小時。然後，減壓蒸餾、減壓乾燥溶液，製備(2R)-3-甲基-2-[(2-乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯氯。將該化合物溶於THF(1mL)中得到醯氯的THF溶液。將羥胺鹽酸鹽(0.08g，10當量)和NaHCO3(0.11g，12當量)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中並冷卻至0℃。保持溫度為0℃，將醯氯的THF溶液緩慢加入到羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物，(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺(52mg，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(d，3H)，0.84(d，3H)，1.5(t，3H)，2.2(m，1H)，3.36(q，2H)，3.8(d，1H)，4.55(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.9(s，2H)，9.4(s，1H)實施例28-1(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.59(d，3H)，0.82(d，2H)，1.1(t，3H)，1.87(m，2H)，2.2(m，1H)，3.33(t，2H)，3.88(d，2H)，4.61(dd，2H)，7.18(m，3H)，7.31(m，2H)，7.62(d，1H)，7.7(d，1H)，7.85(s，1H)，9.5(s，1H)實施例28-2(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(正丁基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72(t，6H)，0.91(t，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，1H)，3.37(t，2H)，3.8(d，1H)，4.7(s，2H)，7.15(m，3H)，7.35(m，2H)，7.8(dd，2H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)，10.7(s，1H)實施例28-3(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(d，3H)，0.86(d，3H)，0.93(t，3H)，1.43(m，4H)，1.8(p，2H)，2.1(m，1H)，3.36(t，2H)，3.95(d，1H)，4.7(s，2H)，7.15(m，3H)，7.31(m，2H)，7.74(dd，2H)，7.88(s，1H)，10.5(s，1H)實施例28-4(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(正己基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.49(d，3H)，0.85(d，3H)，0.91(t，3H)，1.35(m，4H)，1.57(m，2H)，1.8(p，2H)，2.2(m，1H)，3.37(t，2H)，3.75(d，1H)，4.58(dd，2H)，7.24(m，3H)，7.33(m，2H)，7.67(d，1H)，7.83(d，1H)，7.9(s，1H)，9.0(s，1H)實施例28-5(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(正辛基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.54(d，3H)，0.88(m，6H)，1.32(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.25(m，1H)，3.36(t，2H)，3.85(d，1H)，3.6(dd，1H)，7.2(m，3H)，7.31(m，2H)，7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，7.92(s，1H)，9.2(s，1H)實施例28-6(2R)-N-羥基-3-甲基-2-[(正十二烷基硫基-6-苯並噻唑磺醯基)苄基氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.52(d，3H)，0.85(m，6H)，1.26(m，16H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，.25(m，1H)，3.35(t，2H)，3.8(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.31(m，2H)，7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，7.9(s，1H)，9.2(s，1H)實施例29製備(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸及其它衍生物將(D)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.2g，1.43mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中並冷卻至0℃。將上述實施例中製備的2-正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.39g，1.0當量)溶於二氯甲烷(2mL)中。保持溫度為0℃，將三乙胺(0.6mL，3當量)和上面製備的二氯甲烷溶液加入。當起始物料在5小時後消耗掉時，用1N HCl溶液洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物，(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸甲酯(0.4g，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.41(d，3H)，1.42(m，4H)，1.86(p，2H)，3.39(t，2H)，3.52(s，3H)，4.05(p，1H)，5.31(d，1H)，7.91(dd，2H)，8.28(s，1H)將(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸甲酯(0.22g，0.547mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中並用LiOH(0.115g，5當量)處理。回流6小時後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並用1N HCl處理，並加入乙酸乙酯(10mL)萃取產物。然後，用NaCl溶液洗滌分離的有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物，(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸(0.2mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.45(m，7H)，1.83(p，2H)，3.35(t，3H)，4.04(p，1H)，5.45(d，1H)，7.86(m，2H)，8.28(s，1H)通過使用其它磺醯氯代替上述方法中使用的2-正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯製備如下的標題化合物。實施例29-1(2R)-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，1.45(m，5H)，1.83(p，2H)，3.32(m，2H)，4.05(p，1H)，5.4(d，1H)，7.86(m，2H)，8.29(s，1H)實施例29-2(2R)-2-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(m，2H)，1.24(m，3H)，1.45(d，3H)，1.80(m，4H)，1.95(d，2H)，3.26(d，2H)，4.06(m，1H)，5.45(d，1H)，7.88(m，2H)，8.30(s，1H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.41(m，4H)，1.84(m，3H)，2.15(m，1H)，2.45(m，2H)，3.36(t，2H)，3.95(m，1H)，5.9(d，1H)，7.87(s，1H)，8.28(s，1H)實施例30-12(2R)-2-[(2-己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]戊二酸1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.30(m，4H)，1.45(m，2H)，1.75(m，2H)，1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，2.4(m，2H)，3.32(t，2H)，3.85(m，1H)，5.8(m，1H)，7.83(s，2H)，8.24(s，1H)實施例30-13(2R)-2-[(2-戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.36(m，4H)，1.76(m，2H)，2.8(dd，1H)，3.1(dd，1H)，3.37(t，2H)，3.87(m，1H)，6.78(t，1H)，6.90(t，1H)，7.04(s，1H)，7.14(m，2H)，7.53(d，1H)，7.69(d，1H)，8.13(s，1H)，8.3(d，1H)，10.74(s，1H)實施例30-14(±)-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.34(m，4H)，1.48(m，5H)，1.8(p，2H)，3.1(d，1H)，3.3(d，1H)，3.35(t，1H)，5.45(s，1H)，7.27(m，5H)，7.85(s，2H)，8.0(s，1H)，8.2(s，1H)實施例31製備(2R)-N-羥基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙醯胺將實施例29中製備的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸(190mg，0.49mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。加入草醯氯(0.17mL，4當量)和催化量的DMF並將反應液在室溫下回流3小時。然後，減壓蒸餾溶液除去溶劑並減壓乾燥，得到(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙醯氯。然後，將該化合物溶於THF(2mL)中得到醯氯的THF溶液。將羥胺鹽酸鹽(0.34g，10當量)和NaHCO3(0.49g，12當量)溶於THF/H2O(1mL/1mL)中並冷卻至0℃。將醯氯的THF溶液在0℃下緩慢地加入到羥胺溶液中，1小時後除去溶劑。然後，用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物，(2R)-N-羥基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙醯胺(190mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(s，3H)，1.23(m，3H)，1.43(m，4H)，1.86(p，2H)，3.37(t，2H)，3.85(m，1H)，6.6(m，1H)，7.88(s，1H)，8.29(s，1H)，10.2(s，1H)實施例32製備各種異羥肟酸通過使用實施例29和30中製備的各種酸衍生物，按照與實施例31類似的方式製備下列異羥肟酸。實施例32-1(2R)-N-羥基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.23(m，3H)，1.33(m，4H)，1.49(m，2H)，1.85(m，2H)，3.37(t，2H)，4.9(m，1H)，6.55(d，1H)，7.88(m，2H)，8.3(s，1H)，10.2(s，1H)實施例32-2(2R)-N-羥基-2-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙醯胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06～1.28(m，8H)，1.76(m，4H)，2.0(m，2H)，3.24(d，2H)，3.9(m，1H)，6.2(s，1H)，7.87(s，2H)，8.3(s，1H)實施例32-3(2R)-N-羥基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-苯基丙醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.5(m，4H)，1.8(p，2H)，2.8(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.37(t.2H)，4.0(m，1H)，6.3(m，1H)，7.0(m 5H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，7.93(s，1H)，10.1(s，1H)實施例32-4(2R)-N-羥基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-苯基丙醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.33(m，4H)，1.47(m，2H)，1.81(m，2H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.34(t，2H)，4.0(m，1H)，6.5(m，1H)，6.98(s，5H)，7.66(dd，2H)，7.89(s，1H)，10.2(s，1H)實施例32-5(2R)-N-羥基-2-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-苯基丙醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(m，5H)，1.7(m，4H)，1.93(m，2H)，2.85(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(d，2H)，3.95(m，1H)，5.55(s，1H)，6.86(m，2H)，7.0(m，3H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.9(s，1H)實施例32-6(2R)-N-羥基-4-甲基硫基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.41(m，4H)，1.81(m，2H)，1.9～2.1(m，7H)，3.35(m，2H)，3.9(s，1H)，6.7(m，1H)，7.86(s，2H)，8.3(s，1H)，10.1(s，1H)實施例32-7(2R)-N-羥基-4-甲基硫基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.3(m，4H)，1.5(m，2H)，1.83(m，3H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，2.35(m，2H)，3.37(t，2H)，4.0(d，1H)，6.6(d，1H)，7.89(m，2H)，8.3(s，1H)，10.2(s，1H)實施例32-8(2R)-N-羥基-4-甲基硫基-2-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.23(m，3H)，1.73(m，9H)，1.91(m，4H)，2.32(d，2H)，4.0(d，1H)，6.2(d，1H)，7.9(M，2H)，8.31(s，1H)，9.4(s，1H)實施例32-9(2R)-N-羥基-4-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]戊醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.64(m，3H)，0.87(m，6H)，1.4～1.8(m，9H)，3.31(t，2H)，3.8(d，1H)，6.4(d，1H)，7.8(s，2H)，8.3(s，1H)，10.4(s，1H)實施例32-10(2R)-N-羥基-4-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]戊醯胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.64～0.87(m，9H)，1.3～1.78(m，9H)，3.32(m，2H)，3.8(m，1H)，6.3(m，1H)，7.83(s，2H)，8.23(s，1H)，10.2(s，1H)實施例33製備(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙酸及其它衍生物將實施例29中製備的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丙酸甲酯(131mg，0.325mmol)溶於DMF(1mL)中。在室溫下加入K2CO3(135mg，3當量)和苄基溴(0.05mL，1.3當量)，並在室溫下攪拌1小時。當起始物料消耗掉時，加入乙酸乙酯(5mL)和H2O以進行相分離。分離的有機相用水洗滌幾次，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾，製備標題化合物(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙酸甲酯(160mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.31(d，3H)，1.45(m，4H)，1.85(p，2H)，3.38(t，2H)，3.42(s，3H)，4.58(dd，2H)，4.68(q，1H)，7.26(m，5H)，7.84(dd，2H)，8-18(s，1H)將上面製備的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙酸甲酯(146mg，0.296mmol)溶於THF/H2O(1mL/1mL)中。加入LiOH(62mg，5當量)並使反應液回流5-7天，直到起始物料消耗完畢。反應完成後，減壓蒸餾反應液並用1N HCl溶液處理，並加入乙酸乙酯(5mL)。用NaCl溶液洗滌分離所得的含有萃取產物的有機相，用MgSO4乾燥並減壓蒸餾。蒸餾後的剩餘物質通過矽膠色譜使用乙酸乙酯/正己烷(1/1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/乙酸酯(1/1/痕量)作溶劑進行純化。真空乾燥純化的化合物，製備標題化合物，(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙酸(142mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.38～1.45(m，7H)，1.83(p，2H)，3.35(t，2H)，4.42(d，1H)，4.65(m，2H)，7.28(m，5H)，7.87(m，2H)，8.20(s，1H)通過水解N-苄基中間物製備如下標題化合物，其中N-苄基中間物的製備方法是在LiOH/THF/H2O條件下按照上述類似方式將按照類似於實施例29的方法製備的各種甲酯的醯胺作為起始物料，在甲酯的醯胺的氮上引入苄基。實施例33-1(2R)-2-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0～1.28(m，5H)，1.37(d，3H)，1.78(m，4H)，1.9(d，2H)，3.23(d，2H)，4.35(d，1H)，4.65(m，2H)，7，26(m，5H)，7.85(m，2H)，8.17(s，1H)實施例33-2(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]-3-苯基丙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.38(m，4H)，1.83(p，2H)，2.3(m，2H)，2.9(m，1H)，3.33(t，2H)，4.5(dd，2H)，5.9(s，1H)，7.0(m，10H)，7.73(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例33-3(2R)-2-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]-3-苯基丙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(m，5H)，1.74(m，4H)，1.9(m，2H)，2.4(m，2H)，2.9(m，1H)，3.2(d，2H)，4.4(dd，2H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，8H)，7.7(dd，2H)，8.0(s，1H)實施例33-4(2R)-4-甲基硫基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]]酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，1H)，1.4(m，4H)，1.7(m，2H)，1.8(s，1H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.3(t，2H)，4.3(d，1H)，4.7(m，2H)，7.3(m，5H)，7.86(s，1H)，8.3(s，1H)實施例33-5(2R)-4-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]戊酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.55(d，3H)，0.85(d，3H)，0.93(t，3H)，1.47(m，7H)，1.83(p，2H)，3.34(t，2H)，4.4(d，1H)，4.6(m，1H)，4.72(d，1H)，7.26(m，3H)，7.37(m，2H)，7.84(m，2H)，8.18(s，1H)實施例34製備(2R)-N-羥基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙醯胺及其它衍生物將實施例33中製備的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙酸(157mg，0.328mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。加入草醯氯(0.114mL，10當量)和催化量的DMF，並使反應液在室溫下回流3小時。反應後，減壓蒸餾溶液除去溶劑，並減壓乾燥得到(2R)-3-甲基-2-[(2-甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁醯氯。然後將該化合物溶於THF(1mL)中得到醯氯的THF溶液。將羥胺鹽酸鹽(0.23g，10當量)和NaHCO3(0.33g，12當量)溶於THF/H2O(3mL/3mL)中並冷卻至0℃，得到羥胺溶液。將上述醯氯的THF溶液在0℃下緩慢加入到羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。然後，用乙酸乙酯(10mL)萃取產物，用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-N-羥基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙醯胺(163mg，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，3H)，1.23(m，3H)，1.3(m，4H)， 1.85(p，2H)，3.38(t，2H)，4.3(d，1H)，4.5(m，1H)，4.7(d，1H)，7.28(m，5H)，7.8(dd，2H)，8.2(s，1H)，9.0(s，1H)使用實施例33中製備的各種N-苄基磺酸衍生物作為起始物料，通過使用上述方法在草醯氯/鹽酸羥胺/NaHCO3/THF/H2O條件下製備如下標題化合物。實施例34-1(2R)-N-羥基-2-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丙醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(m，8H)，1.74(m，4H)，1.9(m，2H)，3.28(d，2H)，4.2(d，1H)，4.4(m，1H)，4.6(d，1H)，7.3(m，5H)，7.8(dd，2H)，8.1(s，1H)，9.0(s，1H)實施例34-2(2R)-N-羥基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]-3-苯基丙醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.3(m，4H)，1.86(p，2H)，2.7(dd，1H)，3.2(dd，1H)，3.4(t，2H)，4.6(dd，2H)，6.8(m，2H)，7.0(m，3H)，7.3(m，5H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，7.9(s，1H)，9.0(s，1H)實施例34-3(2R)-N-羥基-4-甲基硫基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]丁醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.3(m，7H)，1.8(m，3H)，2.2(m，2H)，3.38(t，2H)，4.3(d，1H)，4.6(m，2H)，7.29(m，5H)，7.8(dd，2H)，8.1(s，1H)，9.1(s，1H)實施例34-4(2R)-N-羥基-4-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)苄基氨基]戊醯胺1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.64(dd，6H)，0.93(t，3H)，1.26(m，1H)，1.4(m，5H)，1.8(m，3H)，3.83(t，2H)，4.4(m，2H)，4.65(d，1H)，7.28(m，5H)，7.7(d，1H)，7.82(d，1H)，8.0(s，1H)，9.1(s，1H)實施例35製備(±)-二乙基-1-[(2-(正丁基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯基乙基-膦酸酯及其它衍生物將通過常規的已知方法製備的1-氨基-2-苯基乙基膦酸二乙酯(0.14g，0.5442mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中並冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.08mL，1.1當量)。將上面實施例中製備的2-正丁基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.184g，1.05當量)溶於二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。保持溫度為0℃，將該二氯甲烷溶液加入。5小時後，當起始物料消耗掉時，用1N HCl洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物1-[(2-(正丁基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯乙基-膦酸二乙酯(0.206g，70％)。
使用由與以上相同的方法製備的2-正己基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.25g，1.05當量)和2-(環己基甲基硫基)-6-苯並噻唑磺醯氯(0.177g，1.05當量)，製備如下的標題化合物。實施例35-1(±)-二乙基-1-[(2-(正己基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯基乙基膦酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.35(t，10H)，1.50(m，2H)，1.83(p，2H)，2.75(m，1H)，3.1(m，1H)，3.36(t，2H)，4.07(m，4H)，4.25(m，1H)，6.85(d，1H)，6.95(m，5H)，7.65(dd，2H)，7.86(s，1H)實施例35-2(±)-二乙基-1-[(2-(正丁基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯基乙基膦酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，3H)，1.3(q，6H)，1.53(h，2H)，1.83(p，2H)，2.82(m，1H)，3.1(m，1H)，3.39(d，2H)，4.10(m，4H)，4.25(m，1H)，6.65(d，1H)，6.97(m，5H)，7.68(dd，2H)，7.87(s，1H)實施例35-3(±)-二乙基-1-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯基乙基膦酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.26(m，9H)，1.71(m，4H)，1.93(d，2H)，2.83(m，1H)，3.11(m，1H)，3.28(d，2H)，4.09(m，4H)，4.27(m，1H)，6.78(d，1H)，6.93(m，5H)，7.67(dd，2H)，7.86(s，1H)實施例36製備(±)-1-[(2-(正丁基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯乙基膦酸及其它衍生物將實施例35中製備的(±)-二乙基-1-[(2-(正丁基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯乙基膦酸酯(0.1g，0.184mmol)在無水氮氣氛下溶於無水二氯甲烷(3mL)中。然後，將溴基三甲基矽烷(0.24mL，10當量)在0℃下，在氮氣的存在下加入其中，並將反應溫度緩慢升至室溫，然後攪拌12小時。當起始物料消耗掉時，減壓乾燥除去溶劑並用冷水結晶，得到固體產物，然後過濾。將如此得到的化合物用H2O洗滌幾次並減壓乾燥，製備標題化合物(±)-1-[(2-(正丁基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯乙基膦酸(80mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0(t，3H)，1.53(m，2H)，1.85(m，2H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.4(t，2H)，4.0(m，1H)，6.9(m，5H)，7.67(m，2H)，7.8(s，1H)
按照與上述類似的方式製備下列標題化合物，不同的是使用實施例35中製備的(±)-1-[(2-(正己基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯基乙基膦酸二乙酯(0.05g，0.087mmol)和(±)-1-[(2-(環己基甲硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯基乙基膦酸二乙酯(0.05g，0.0858mmol)作為起始物料。實施例36-1(±)-1-[(2-(正己基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯乙基膦酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.35(m，4H)，1.50(m，2H)，1.89(p，2H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.4(t，2H)，4.0(m，1H)，6.88(m，5H)，7.5(d，1H)，7.68(d，1H)，7.7(s，1H)實施例36-2(±)-1-[(2-(環己基甲基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-2-苯乙基膦酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(m，2H)，1.28(m，3H)，1.79(m，4H)，1.95(d，2H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.33(d，2H)，4.09(m，1H)，6.86(m，5H)，7.6(d，1H)，7.73(d，1H)，7.83(s，1H)實施例37(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-甲基羧基吡咯烷將(D)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(0.29g，1.75mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中並冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.73mL，3當量)。將實施例2中製備的2-正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.35g，1.0當量)溶於二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。然後，保持溫度為0℃，將該二氯甲烷溶液加入。起始物料消耗掉(約5小時)後，用1N HCl洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-甲基羧基-吡咯烷(0.17g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，1.84(m，3H)，2.0(m，3H)，3.37(t，3H)，3.5(m，1H)，3.7(s，3H)，4.4(t，1H)，7.9(m，2H)，8.3(s，1H)實施例38(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-吡咯烷基羧酸將實施例37中製備的(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-甲基羧基吡咯烷(0.17g，0.4mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中，並加入LiOH(0.083g，5當量)。回流反應6小時後，減壓蒸餾反應液並用1N HCl處理，再用乙酸乙酯(10mL)萃取。萃取的產物用NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-吡咯烷基羧酸(160mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，1.82(m，3H)，1.83(m，2H)，2.15(m，1H)，3.3(m，1H)，3.38(t，2H)，3.6(m，1H)，4.35(m，1H)，7.95(dd，2H)，8.3(s，1H)實施例39(2R)-N-[2-(正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-吡咯烷基羧酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.33(m，4H)，1.49(m，2H)，1.8(m，3H)，1.87(m，2H)，2.2(m，1H)，3.3(q，1H)，3.38(t，2H)，3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，7.95(dd，2H)，8.3(s，1H)實施例40製備(3R)-1，2，3，4-四氫-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-異喹啉羧酸將通過常規已知的方法製備的(3R)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(0.2g，1mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中並冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.4mL，3當量)。將實施例2中製備的2-正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.26g，1.0當量)溶於二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。然後，保持溫度為0℃，將該二氯甲烷溶液加入。當起始物料消耗掉(約5小時)後，用1N HCl溶液處理，然後用NaCl溶液洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(3R)-1，2，3，4-四氫-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-異喹啉羧酸(0.3g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.4(m，4H)，1.83(m，2H)，3.18(d，2H)，3.35(t，2H)，4.6(dd，2H)，5.0(t，1H)，7.15(m，4H)，7.83(m，2H)，8.25(s，1H)實施例41製備(±)-1，2，3，4-四氫-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-甲基-3-異喹啉羧酸甲酯將通過常規已知的方法製備的(±)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-3-異喹啉羧酸甲酯(0.16g，0.78mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中並冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.73mL，3當量)。將實施例2中製備的2-正戊基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.35g，1.0當量)溶於二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。然後，保持溫度為0℃，將該二氯甲烷溶液加入。當起始物料消耗掉(約5小時)後，用1N HCl溶液洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(±)-1，2，3，4-四氫-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-甲基-3-異喹啉羧酸甲酯(0.17g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，1.58(s，3H)，1.84(m，2H)，2.88(d，1H)，3.25(d，1H)，3.36(t，2H)，3.80(s，3H)，4.4(dd，2H)，7.2(m，4H)，7.89(m，2H)，8.3(s，1H)實施例42製備(±)-1，2，3，4-四氫-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-甲基-3-異喹啉羧酸將(±)-1，2，3，4-四氫-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-甲基-3-異喹啉羧酸甲酯(0.17g，0.337mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中，並加入LiOH(0.071g，5當量)。反應液回流反應6小時後，減壓蒸餾除去溶劑並用1N HCl處理，用乙酸乙酯(10mL)萃取。用NaCl溶液洗滌萃取的物質，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(±)-1，2，3，4-四氫-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-甲基-3-異喹啉羧酸(100mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，1.64(s，3H)，1.84(m，2H)，2.96(d，1H)，3.31(d，1H)，3.37(t，2H)，4.4(dd，2H)，7.0(d，4H)，7.20(m，3H)，7.91(m，2H)，8.33(s，1H)實施例43製備(3S)-4-(2-環己基甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸將通過常規已知的方法(請參見WO9720824)製備的(3S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸(0.93g，5.31mmol)溶於DMF(7mL)中。加入DBU(0.95mL，1.2當量)，並將反應液在室溫下攪拌1小時。然後，加入二甲基己基氯化矽烷(1.15mL，1.1當量)並在室溫下攪拌反應液5小時。將反應液加入冰水/己烷∶叔丁基甲基醚(7mL∶7mL)溶液中，然後輕輕振搖。用MgSO4乾燥有機相，減壓蒸餾並真空乾燥，得到液體形式的(3S)-二甲基己基甲矽烷基-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸酯(1.5g)。將其溶於EDC(15mL)中並冷卻至0℃。加入N-甲基嗎啉(0.62mL，1.2當量)，然後攪拌30分鐘。將2-環己基甲基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(1.7g，1當量)溶於EDC(5mL)中，然後將該溶液加入到反應混合物中。當起始物料消耗掉後，用乙酸乙酯(10mL)萃取產物。用NaCl溶液洗滌萃取出的產物，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，得到(3S)-4-(2-環己基甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸二甲基己基甲矽烷基酯。將該化合物溶於甲醇(20mL)中並將該溶液回流6小時。然後，減壓蒸餾除去溶劑並用2N HCl把pH值調整至2，並用乙酸乙酯(10mL)萃取。用MgSO4乾燥萃取的產物，減壓蒸餾並真空乾燥。通過矽膠色譜以乙酸乙酯/己烷(1/5)為洗脫劑純化剩餘的混合物，得到標題化合物(3S)-4-(2-環己基甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸(1.08g，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.25(m，4H)，1.37 (s，3H)，1.64(s，3H)，1.74(m，3H)，1.9(m，2H)，2.5(d，1H)，3.15(m，1H)，3.21(d，H)，3.7(m，1H)，4.12(m，1H)，4.47(s，1H)，7.74(d，1H)，7.84(d，1H)，8.2(s，1H)實施例44製備(3S)-4-[2-(正丁基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.38(s，3H)，1.53(m，2H)，1.65(s，3H)，1.82(m，2H)，2.5(d，1H)，3.15(m，1H)，3.33(t，2H)，3.7(m，1H)，4.1(d，1H)，4.5(s，1H)，7.75(d，1H)，7.87(d，1H)，8.2(s，1H)實施例 45製備(3S)-4-[2-(正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.38(m，4H)，1.39(s，3H)，1.50(m，2H)，1.67(s，3H)，1.82(m，2H)，2.5(d，1H)，3.2(m，1H)，3.31(t，2H)，3.75(m，1H)，4.16(d，1H)，4.5(s，1H)，7.77(d，1H)，7.89(d，1H)，8.22(s，1H)實施例46製備(2R)-N-羥基-1-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-吡咯烷基羧醯胺將實施例38中製備的(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-吡咯烷基羧酸(0.16g，0.39mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。加入草醯氯(0.1mL，3當量)和催化量的DMF，並在室溫下反應3小時。然後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並減壓乾燥。然後將剩餘的物質溶於THF(1mL)中。將鹽酸羥胺(0.27g，10當量)和NaHCO3(0.39g，12當量)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中並冷卻至℃。保持溫度為℃，將如此得到的醯氯/THF溶液緩慢加入羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，然後用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-N-羥基-1-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-吡咯烷基羧醯胺(0.14g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.43(m，4H)，1.6(m，2H)，1.8(m，4H)，2.2(m，1H)，3.2(m，1H)，3.37(t，2H)，3.6(m，1H)，4.2(d，1H)，7.94(dd，2H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)實施例47製備(2R)-N-羥基-1-[2-(正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2-吡咯烷基-羧醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.33(m，4H)，1.45(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，3H)，2.2(m，1H)，3.2(m，1H)，3.38(t，2H)，3.6(m，1H)，4.2(d，1H)，7.94(dd，2H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)實施例48製備(3R)-N-羥基-1，2，3，4-四氫-2-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-異喹啉羧醯胺將實施例40中製備的(3R)-1，2，3，4-四氫-2-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-異喹啉羧酸(0.2g，0.42mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。加入草醯氯(0.11mL，3當量)和催化量的DMF，並在室溫下反應3小時。然後減壓蒸餾反應液除去溶劑並減壓乾燥。然後將剩餘的物質溶於THF(1mL)中。將鹽酸羥胺(0.29g，10當量)和NaHCO3(0.42g，12當量)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中並冷卻至0℃。保持溫度為0℃，將如此得到的醯氯/THF溶液緩慢加入羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，然後用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備(3R)-N-羥基-1，2，3，4-四氫-2-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-異喹啉羧醯胺(0.2g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.41(m，4H)，1.8(m，2H)，2.65(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(t，2H)，4.5(m，3H)，7.09(m，4H)，7.8(dd，2H)，8.16(s，1H)，9.4(s，1H)實施例49製備(±)-N-羥基-1，2，3，4-四氫-2-[2-(正戊基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-3-甲基-3-異喹啉-羧醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.40(m，4H)，1.65(s，3H)，1.83(m，2H)，2.85(d，1H)，3.24(d，1H)，3.38(t，2H)，4.42(d，1H)，4.55(d，1H)，7.24(m，4H)，7.87(m，2H)，8.28(s，1H)，8.8(s，1H)實施例50製備(3S)-N-羥基-4-(2-環己基甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧醯胺將實施例43中製備的(3S)-4-(2-環己基甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸(0.84g，1.68mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。加入草醯氯(0.44mL，3當量)和催化量的DMF，並在室溫下反應3小時。然後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並減壓乾燥。然後，將剩餘的物質溶物THF(1mL)中。將鹽酸羥胺(1.17g，10當量)和NaHCO3(1.69g，12當量)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中並冷卻至0℃。保持溫度為0℃，將如此製得的醯氯/THF溶液緩慢加入羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，然後用H2O和0.1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(3S)-N-羥基-4-(2-環己基甲基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧醯胺(0.87g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(m，5H)，1.28(s，3H)，1.58(s，3H)，1.74(m，4H)，1.9(d，2H)，2.45(d，1H)，3.1(m，1H)，3.28(d，2H)，3.8(m，2H)，4.3(s，1H)，7.77(d，1H)，7.87(d，1H)，8.21(s，1H)，10.8(s，1H)實施例51製備(3S)-N-羥基-4-[2-(正丁基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.29(s，3H)，1.53(m，4H)，1.60(s，3H)，1.83(m，2H)，2.5(d，1H)，3.2(m，2H)，3.38(t，2H)，4.1(d，1H)，4.6(s，1H)，7.1(s，1H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.23(s，1H)，9.7(s，1H)實施例52製備(3S)-N-羥基-4-[2-(正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)]-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-羧醯胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.26(s，3H)，1.35(m，4H)，1.5(m，2H)，1.58(s，3H)，1.9(m，2H)，2.5(d，1H)，3.1(m，1H)，3.37(m，3H)，3.78(t，2H)，4.0(d，1H)，4.53(s，1H)，7.8(dd，2H)，8.2(s，1H)，9.9(s，1H)實施例53(±)-2-氨基-3-(4-聯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽將鈉(0.624g，27mmol)完全溶解在純乙醇中並加入固體形式的乙醯氨基丙二酸二乙酯(5.9g，27mmol)，然後攪拌1小時。然後，加入4-苯基氯化苄(5g，24.67mmol)和KI(0.1當量)，在50-60℃的溫度下反應12小時。當起始物料4-苯基氯化苄全部消耗掉後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取。用1N HCl洗滌分離的有機相，用無水MgSO4乾燥，減壓乾燥，製備乙醯氨基(4-聯苯基甲基)丙二酸二乙酯(9.1g，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，6H)，1.98(s，3H)，3.48(s，2H)，4.19(q，4H)，7.07(d，2H)，7.48(d，2H)，7.65(m，5H)，8.17(s，1H)在室溫下將5N的NaOH(5mL，1.05當量)加入到乙醯氨基(4-聯苯基甲基)丙二酸二乙酯(9.1g，23.73mmol)中並水解。然後，從反應液中除去溶劑，並加入乙酸乙酯(20mL)除去雜質。然後，過濾得到固體產物，用水洗滌幾次並減壓乾燥，得到2-乙基羧基-2-乙醯基氨基-3-(4-聯苯基)丙酸(6.7g，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，3H)，1.95(s，3H)，3.48(dd，2H)，4.13(q，2H)，7.07(d，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.61(dd，4H)，7.91(s，1H)將2-乙基羧基-2-乙醯氨基-3-(4-聯苯基)丙酸溶於甲苯(40mL)中並回流反應6小時以完成脫羧反應。起始物料消耗掉後，從反應液中除去溶劑。將剩餘的物質再次溶於乙酸乙酯(50mL)中，用飽和NaHCO3(20mL)洗滌，用無水MgSO4乾燥，減壓乾燥，製備2-乙醯氨基-3-(4-聯苯基)丙酸乙酯(4.4g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.0(s，3H)，3.16(d，2H)，4.21(q，2H)，4.91(q，1H)，5.97(d，1H)，7.18～7.71(m，9H)將2-乙醯氨基-3-(4-聯苯基)丙酸乙酯(4.4g，14.1mmol)加到6N HCl溶液中並回流反應12小時。然後，將溶液冷卻至室溫並過濾，得到固體，然後用水洗滌固體並減壓乾燥，最終製得2-氨基-3-(4-聯苯基)丙酸鹽酸鹽(3.2g，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.05(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.84(t，1H)，7.37(m，3H)，7.47(t，2H)，7.65(m，4H)將2-氨基-3-(4-聯苯基)丙酸鹽酸鹽(3.2g，11.6mmol)溶於甲醇中並冷卻至0℃。緩慢加入二氯亞碸(4.53mL，5當量)並將溫度升至室溫。然後，攪拌溶液12小時，並從溶液中除去溶劑，得到固體。將該固體分散在二異丙醚中，攪拌1小時並過濾，最終製得2-氨基-3-(4-聯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(3.3g，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.14(t，2H)，3.72(s，3H)4.37(t，1H)，7.37(m，3H)，7.47(t，2H)，7.66(m，4H)，8.41(bs，2H)實施例54(±)-2-氨基-3-(2-苯基噻唑-4-基)丙酸二鹽酸鹽按照與實施例14類似的方式製備標題化合物2-氨基-3-(2-苯基噻唑-4-基)丙酸二鹽酸鹽(0.52g，20％)，不同之處在於使用了乙醯氨基丙二酸二乙酯(1.76g，8.1mmol)和2-苯基噻唑-5-甲基氯化物(1.54g，7.35mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.72(m，2H)，4.35(m，1H)，7.50(m，4H)，7.95(m，2H)，8.30(bs，2H)實施例55(±)-2-氨基-3-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸三鹽酸鹽按照與實施例14類似的方式製備標題化合物2-氨基-3-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸三鹽酸鹽(1.38g，22％)，不同之處在於使用乙醯氨基丙二酸二乙酯(4.78g，22mmol)和咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲基氯化物(3.33g，20mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.5(m，2H)，4.48(t，1H)，7.49(m，1H)，7.96(m，2H)，8.28(s，1H)，8.98(d，1H)實施例56(±)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽將鈉(0.515g，1.1當量)完全溶解在純乙醇中並加入N-(叔丁氧羰基氨基)丙二酸二乙酯(5.6g，20.37mmol)，然後攪拌1小時。然後，加入苯乙基溴(3.06mL，1.1當量)和KI(0.1當量)並在50-60℃下反應12小時。當起始物料苯乙基溴完全消耗掉後，減壓除去溶劑並用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取產物。然後，用1N HCl洗滌分離的有機相，用無水MgSO4乾燥並減壓乾燥，得到N-(叔丁氧羰基)氨基-2-苯乙基丙二酸二乙酯。不純化，用5N NaOH水溶液(5當量)水解兩種酯，並將化合物在1，4-二氧六環中脫羧基，最終製得2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁酸(4.18g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.98(m，1H)，2.19(m，1H)，2.72(t，2H)，4.0(m，1H)，4.35(m，1H)，5.0(bs，1H)，7.19(m，3H)，7.29(m，2H)將2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁酸(4.18g，15mmol)溶於甲醇中並冷卻至0℃，並緩慢加入二氯亞碸(5.9mL，5當量)。然後，將溫度升至室溫並攪拌溶液12小時。從溶液中除去溶劑得到固體產物，然後將該產物分散在二異丙醚中，攪拌1小時並過濾，最終製得2-氨基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽(2.9g，85％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ2.15(m，2H)，2.66(m，2H)，3.72(s，3H)，4.04(t，1H)，7.18(m，3H)，7.27(m，2H)實施例57(±)-2-氨基-5-苯基戊酸甲酯將鈉(0.49g，1.1當量)完全溶解於純乙醇中並加入固體形式的N-(叔丁氧羰基氨基)丙二酸二乙酯(5.33g，19.35mmol)，然後攪拌1小時。然後加入苯基丙基溴(3.23mL，1.1當量)和KI(0.1當量)，並在50-60℃下反應12小時。當起始物料苯基丙基溴完全消耗掉後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取產物。然後，用1N HCl洗滌分離的有機相，用無水MgSO4乾燥，並減壓乾燥，得到2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5-苯基戊酸(4.5g，80％)。不純化，用5N NaOH水溶液(5當量)水解兩種酯，並將化合物在1，4-二氧六環中脫羧基，製備2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5-苯基戊酸(4.5g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.68(m，3H)，1.90(m，1H)，2.63(m，2H)，3.96(m，1H)，4.34(m，1H)，4.97(m，1H)，7.18(m，3H)，7.28(m，2H)將2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5-苯基戊酸(4.5g，15.48mmol)溶於甲醇中並冷卻至0℃，並緩慢加入二氯亞碸(6mL，5當量)。然後，將溫度升至室溫並攪拌溶液12小時。從溶液中除去溶劑得到一種固體產物，然後將該產物分散在二異丙醚中，攪拌1小時並過濾，最終製得2-氨基-5-苯基戊酸甲酯鹽酸鹽(3.2g，85％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.6(m，2H)，1.83(m，2H)，2.58(t，2H)，3.72(s，3H)，4.02(t，1H)，7.16(m，3H)，7.26(m，2H)實施例58(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽將(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(5.6g，19mmol)溶於丙酮(60mL)中。將K2CO3(3.92g，1.5當量)和KI(0.314g，0.1當量)加入溶液中，然後緩慢加入烯丙基溴(1.7mL，1.2當量)。然後，反應液回流12小時。當起始物料完全消耗掉後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取產物。用水洗滌分離的有機相，用無水MgSO4乾燥並減壓乾燥，得到(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(6g，95％)。不純化，將該化合物溶於乙酸乙酯(50mL)中並冷卻至0℃，然後通入無水HCl氣體(5當量)。在室溫下放置5小時後，過濾溶液得到固體，然後將該固體減壓乾燥，最終製得(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(3.9g，79％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.13(m，2H)，3.74(s，3H)，4.30(m，1H)，4.53(m，2H)，5.22(d，1H)，5.33(d，1H)，6.04(m，1H)，6.92(d，2H)，7.13(d，2H)實施例59(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽將(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(4.35g，14.7mmol)溶於丙酮(60mL)中。將K2CO3(3.04g，1.5當量)和KI(0.24g，0.1當量)加入溶液中，然後緩慢加入炔丙基溴(1.97mL，1.2當量)。然後將反應液回流12小時。當起始物料完全消耗掉後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取產物。用水洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥並減壓乾燥，得到(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(4.9g，100％)。不純化，將該化合物溶於乙酸乙酯(50mL)中並冷卻至0℃，然後通入無水HCl(5當量)氣體。在室溫下放置5小時後，過濾溶液得到固體，然後減壓乾燥固體，製備(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(3.78g，95％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ2.83(t，1H)，3.16(dd，1H)，3.21(dd，1H)，3.73(s，3H)，4.28(t，1H)，6.97(d，2H)，7.24(d，2H)實施例60(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽將(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.46g，4.94mmol)溶於丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(1.02g，1.5當量)和KI(0.082g，0.1當量)，然後緩慢加入苄基溴(0.7mL，1.2當量)。然後將反應液回流12小時。當起始物料完全消耗掉後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取產物。用水洗滌有機相，用MgSO4乾燥並減壓乾燥，得到(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(1.9g，100％)。不純化，將該化合物溶於乙酸乙酯(20mL)中並冷卻至0℃，然後通入無水HCl氣體(5當量)。在室溫下放置12小時後，過濾溶液得到固體，然後將該固體減壓乾燥，製備(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.48g，93％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.08(dd，1H)，3.14(dd，1H)，3.71(s，3H)，4.25(t，1H)，5.07(s，2H)，6.95(d，2H)，7.11(d，2H)，7.35(m，5H)實施例61(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽將(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.56g，5.35mmol)溶於丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(1.11g，1.5當量)和KI(0.089g，0.1當量)，然後緩慢加入苯乙基溴(0.88mL，1.2當量)。然後，將反應液回流48小時。然後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(40mL/40mL)萃取產物。用水洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥，然後通過矽膠色譜使用乙酸乙酯/正己烷(1/4)純化，並減壓乾燥，得到(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基-丙酸甲酯(1.28g，60％)。將該化合物溶於乙酸乙酯(20mL)中並冷卻至0℃，然後通入無水HCl氣體(5當量)。在室溫下放置12小時後，過濾溶液得到固體，然後將該固體減壓乾燥，最終製得(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.08g，100％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ2.99(t，2H)，3.08(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.72(s，3H)，4.23(t，2H)，4.25(t，1H)，6.87(d，2H)，7.10(d，2H)，7.25(m，5H)實施例62(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽將(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.51g，5.12mmol)溶於丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(1.06g，1.5當量)和KI(0.085g，0.1當量)，然後緩慢加入3-苯基-1-溴丙烷(0.93mL，1.2當量)。然後，將反應液回流24小時。當起始物料完全消耗掉後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(40mL/40mL)萃取產物。用水洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥並減壓乾燥，得到(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯。不純化，將該化合物溶於乙酸乙酯(20mL)中並冷卻至0℃，然後，通入無水HCl氣體(5當量)。在室溫下放置12小時後，過濾溶液得到固體，然後將該固體減壓乾燥，最終製得(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.9g，50％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.99(p，2H)，2.70(t，2H)，3.08(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.93(t，2H)，4.24(t，1H)，6.87(d，2H)，7.10(d，2H)，7.21(m，5H)實施例63(D)-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽將(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.26g，4.28mmol)溶於丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(0.89g，1.5當量)和KI(0.071g，0.1當量)，然後緩慢加入N-(3-溴丙基)鄰苯二甲醯亞胺(1.38g，1.2當量)。然後，將反應液回流12小時。然後，減壓蒸餾除去溶劑並用水/乙酸乙酯(40mL/40mL)萃取產物。用水洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥，然後通過矽膠色譜使用乙酸乙酯/正己烷(1/2)純化，並減壓乾燥，得到(D)-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(1.34g，65％)。將該化合物溶於乙酸乙酯(20mL)中並冷卻至0℃，然後通入無水HCl氣體(5當量)。在室溫下放置12小時後，過濾溶液得到固體，然後減壓乾燥該固體，最終製得(D)-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.07g，92％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ2.04(p，2H)，3.00(dd，1H)，3.09(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.76(t，2H)，4.01(t，2H)，4.19(t，1H)，6.56(d，2H)，6.96(d，2H)，7.70(s，4H)實施例64(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸將實施例19中製備的(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.112g，0.41mmol)分散在二氯甲烷(10mL)中並冷卻至0℃，然後將三乙胺(0.17mL，3當量)加入。將實施例7中製備的2-正庚基硫基-6-苯並噻唑磺醯氯(0.180g，1.2當量)溶於二氯甲烷(2mL)中得到二氯甲烷溶液。然後，保持溫度為0℃，將二氯甲烷溶液加入。當在5小時後起始物料消耗掉時，用1N HCl溶液洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸甲酯(0.204g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.3(m，6H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.96(dq，2H)，3.36(t，2H)，3.48(s，3H)，4.15(m，1H)，4.46(m，2H)，5.18(d，1H)，5.27(d，1H)，5.43(d，1H)，6.05(m，1H)，6.74(d，2H)，6.94(d，2H)，7.71(d，1H)，7.85(d，1H)，8.11(s，1H)將(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸甲酯(0.204g，0.36mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中並加入LiOH(0.076g，5當量)，回流反應12小時。然後，減壓蒸餾反應液並用1N HCl處理。用乙酸乙酯(10mL)萃取產物。用NaCl溶液洗滌分離的有機相，用無水MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸(0.71mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.28(m，6H)，1.45(m，2H)，1.80(m，2H)，2.87(dd，1H)，3.03(dd，1H)，3.31(t，2H)，4.16(m，1H)，4.40(m，2H)，5.25(d，1H)，5.37(d，1H)，5.77(d，1H)，6.01(m，1H)，6.66(d，2H)，6.97(d，2H)，7.71(d，1H)，7.79(d，1H)，8.04(s，1H)，8.96(s，1H)使用實施例59中製備的(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-炔丙氧基)苯基丙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.29(m，6H)，1.48(m，2H)，1.83(m，2H)，2.53(s，1H)，2.91(dd，1H)，3.00(dd，1H)，3.35(m，2H)，4.2(m，1H)，4.63(s，2H)，5.30(d，1H)，6.79(d，2H)，7.0(d，2H)，7.70(d，1H)，7.81(d，1H)，8.10(s，1H)使用實施例60中製備的(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，按照與上面類似的方式製備(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.30(m，6H)，1.44(m，2H)，1.83(m，2H)，2.96(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.33(t，2H)，4.25(m，1H)，5.0(s，1H)，5.1(d，1H)，6.8(d，2H)，7.0(d，2H)，7.43(m，5H)，7.73(d，1H)，7.83(d，1H)，8.11(s，1H)使用實施例61中製備的(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.26(m，6H)，1.45(m，2H)，1.83(m，2H)，2.9(dd，1H)，3.09(m，3H)，3.4(m，2H)，4.09(t，2H)，4.25(m，1H)，5.3(d，1H)，6.7(d，2H)，7.0(d，2H)，7.3(m，5H)，7.85(dd，2H)，8.12(s，1H)使用實施例62中製得的(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，按照與上面類似的方式，製備以下的標題化合物，(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.27(m，6H)，1.42(m，2H)，1.78(m，2H)，2.06(m，2H)，2.88(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.31(t，2H)，3.83(t，2H)，4.18(m，1H)，5.75(d，1H)，6.64(d，2H)，6.97(d，2H)，7.16(m，5H)，7.79(dd，2H)，8.06(s，1H)，8.85(s，1H)使用實施例63中製得的(D)-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，按照與上面類似的方式，製備以下標題化合物，(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.23(m，6H)，1.43(m，2H)，1.83(m，2H)，2.15(m，2H)，2.90(m，2H)，3.36(t，2H)，3.93(m，4H)，4.2(m，1H)，5.3(d，1H)，6.62(d，2H)，6.9(d，2H)，7.71(m，3H)，7.84(m，3H)，8.11(s，1H)使用實施例56中合成的(±)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽，按照與上面類似的方式，製備以下的標題化合物，(±)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-4-苯基丁酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.30(m，6H)，1.46(m，2H)，1.82(p，2H)，2.0(m，1H)，2.17(m，1H)，2.72(m，2H)，3.32(t，2H)，4.0(m，1H)，5.32(d，1H)，7.0(d，2H)，7.25(m，3H)，7.85(dd，2H)，8.24(s，1H)使用實施例57中製備的(±)-2-氨基-5-苯基戊酸甲酯鹽酸鹽，按照與上面類似的方式，製備以下標題化合物，(±)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-5-苯基戊酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.31(m，6H)，1.45(m，2H)，1.67(m，3H)，1.82(m，3H)，2.58(m，2H)，3.32(t，2H)，4.0(m，1H)，5.23(d，1H)，7.0(d，2H)，7.25(m，3H)，7.84(dd，2H)，8.26(s，1H)實施例65(2R)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙醯胺將實施例64中製備的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸(0.17g，0.31mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中並冷卻至0℃。然後加入草醯氯(0.14mL，5當量)和催化量的DMF。在室溫下反應3小時後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並減壓乾燥，得到(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙醯氯，然後將該物質溶於THF(1mL)中。將鹽酸羥胺(0.215g，10當量)和NaHCO3(0.260g，10當量)溶於THF/H2O(1mL/1mL)中並冷卻至0℃。保持溫度為0℃，將醯氯/THF溶液緩慢加入到羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。然後，用乙酸乙酯(5mL)萃取產物，用H2O和0.1N HCl洗滌，用無水MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙醯胺(0.157g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.3(m，6H)，1.44(m，2H)，1.78(m，2H)，2.74(m，1H)，3.09(m，1H)，3.32(t，1H)，4.09(s，2H)，5.24(d，1H)，5.35(d，1H)，5.93(m，1H)，6.31(d，1H)，6.77(m，4H)，7.6(m，2H)，7.85(s，1H)，10.6(s，1H)使用實施例64中製備的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-炔丙氧基)苯基丙酸，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物，(2R)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-炔丙氧基)苯基丙醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.23(m，6H)，1.43(m，2H)，1.80(m，2H)，2.47(d，1H)，2.8(m，1H)，3.05(m，1H)，3.32(t，2H)，4.03(m，1H)，4.42(s，2H)，6.40(d，2H)，6.50(m，1H)，6.78(d，2H)，7.48(d，1H)，7.62(d，1H)，7.86(s，1H)，10.4(s，1H)使用實施例64中製備的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物，(2R)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.26(m，6H)，1.44(m，2H)，1.83(m，2H)，2.88(dd，1H)，3.18(m，3H)，4.12(m，1H)，4.75(s，2H)，6.44(d，2H)，7.0(d，2H)，7.3(m，5H)，7.65(dd，2H)，7.9(s，1H)使用實施例64中製備的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(2-苯基乙基)氧基苯基)丙酸，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物，(2R)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(2-苯基乙基)氧基苯基)丙醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.26(m，6H)，1.43(m，2H)，1.81(m，2H)，2.92(dd，1H)，3.07(m，2H)，3.3(m，1H)，3.37(t，2H)，3.96(m，2H)4.1(m，1H)，5.2(d，1H)，6.4(s，1H)，6.7(d，2H)，6.93(d，2H)，7.29(m，5H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，7.93(s，1H)，8.1(s，1H)使用實施例64中製備的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)丙酸，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物，(2R)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)丙醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.23(m，6H)，1.42(m，2H)，1.74(m，2H)，2.01(m，2H)，2.75(m，1H)，3.21(m，3H)，3.74(m，2H)，4.1(m，1H)，6.4(d，2H)，6.8(d，2H)，7.66(m，5H)，8.0(m，3H)使用實施例64中製備的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物，(2R)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.3(m，6H)，1.43(m，2H)，1.77(m，2H)，2.05(m，2H)，2.77(m，3H)，3.0(m，1H)，3.31(m，2H)，3.72(t，2H)，4.05(m，1H)，6.05(bs，1H)，6.4(d，2H)，6.78(d，2H)，7.21(m，4H)，7.63(dd，2H)，7.9 (s，1H)，10.1(bs，1H)
使用實施例64中製備的(±)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-4-苯基丁酸，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物，(±)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-4-苯基丁醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.23(m，6H)，1.45(m，2H)，1.77(m，3H)，2.05(m，1H)，2.34(m，2H)，3.33(t，2H)，3.80(bs，1H)，6.8(m，2H)，6.9(m，3H)，7.8(m，2H)，8.2(s，1H)，10.2(bs，1H)使用實施例64中製備的(±)-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-5-苯基戊酸，按照與上面類似的方式製備下面的標題化合物，(±)-N-羥基-2-[(2-庚基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-5-苯基戊醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.29(m，6H)，1.43(m，2H)，1.70(m，3H)，1.87(m，3H)，2.30(m，2H)，3.36(t，2H)，3.83(bs，1H)，6.5(bs，1H)，6.8(m，2H)，7.06(m，3H)，7.82(m，2H)，8.23(s，1H)，10.04(bs，1H)實施例66(2R)-2-[(2-氯苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯將(D)-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.49g，1.17mmol)分散於二氯甲烷(5mL)中並冷卻至0℃，並加入三乙胺(0.5mL，3當量)。將實施例13中製備的2-氯-6-苯並噻唑磺醯氯(0.38g，1.2當量)溶於二氯甲烷(3mL)中得到二氯甲烷溶液。然後，保持溫度為0℃，將該二氯甲烷溶液加入。當1小時後起始物料消耗掉時，用1N HCl洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥並減壓蒸餾。然後，通過矽膠色譜使用乙酸乙酯/正己烷(1/2)純化產物，製備標題化合物(2R)-2-[(2-氯苯並噻唑-6-磺醯基)-氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.7g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(m，2H)，2.98(m，2H)，3.52(s，3H)，3.93(m，4H)，4.15(m，1H)，5.4(d，1H)，6.62(d，2H)，6.9(d，2H)，7.73(m，3H)，7.86(m，3H)，8.0(s，1H)實施例67(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯將按照與實施例59的類似方式製備的(2R)-2-[(2-氯苯並噻唑-6-磺醯基)-氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.24g，0.39mmol)溶於MeCN(3mL)中。將固體形式的K2CO3(0.081g，1.5當量)加入溶液中，然後加入4-甲氧基苯並噻唑(0.053mL，1.1當量)並回流3小時。當起始物料消耗掉後，加入水/乙酸乙酯(5mL/10mL)，用有機溶劑萃取產物。用NaCl溶液洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥並減壓蒸餾，然後，通過矽膠色譜使用乙酸乙酯/正己烷(1/2)純化產物，製備標題化合物(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.2g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.13(m，2H)，2.91(m，2H)，3.42(s，3H)，3.85(s，3H)，3.93(m，4H)，4.0(m，1H)，5.27(d，1H)，6.57(d，2H)，6.85(d，2H)，7.0(d，2H)，7.62(d，2H)，7.68(m，3H)，7.81(m，3H)，8.0(s，1H)實施例68(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸將實施例61中製備的(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.196g，0.27mmol)溶於THF/H2O(2mL/2mL)中，加入LiOH(0.057g，5當量)並回流12小時。然後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並用1N HCl處理。用乙酸乙酯(10mL)萃取產物。用NaCl溶液洗滌有機相，用無水MgSO4乾燥，減壓蒸餾並真空乾燥，製備標題化合物(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]-3-(4-(3-鄰苯二甲醯亞氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸(0.15g，80％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ2.09(m，2H)，2.6(dd，1H)，2.9(dd，1H)，3.87(s，3H)，3.95(m，4H)，4.0(m，1H)，6.25(d，1H)，6.51(d，2H)，6.87(d，2H)，7.12(d，2H)，7.55(m，5H)，7.71(m，3H)，7.95(s，1H)實施例69製備N-羥基-(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)乙氧基羰基甲基氨基]丁醯胺將實施例18-7中製備的(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸(7.9g，0.018mol)溶於丙酮(100mL)中，並在室溫下把該溶液加入到二苯基重氮甲烷(0.02摩爾)丙酮溶液中。在室溫下攪拌反應液12小時，濃縮並用正己烷結晶，得到11.0g(100％)(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸二苯基甲酯。將(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)氨基]丁酸二苯基甲酯(1.0g，1.7mmol)溶於丙酮(3mL)中。向溶液中加入K2CO3(0.47g，2.0當量)和溴乙酸乙酯(0.204mL，1.1當量)並在50C下反應12小時。然後，減壓蒸餾反應液除去溶劑並用水/乙酸乙酯萃取產物。用無水MgSO4處理有機相除去溶劑，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)乙氧基羰基甲基氨基]丁酸二苯基甲酯(1.14g，100％)。不進行進一步純化，將該化合物溶於CH2Cl2(50mL)中。然後，加入TFA(1.29mL，10.0當量)和苯甲醚(0.55mL，3當量)並使溶液處於室溫下2小時。然後，從溶液中除去溶劑，然後用正己烷處理溶液，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)乙氧基羰基甲基氨基]丁酸(1.0g)。將該產物溶於二氯甲烷(25mL)中並將溶液冷卻至0℃。加入草醯氯(0.73mL，5當量)和催化量的DMF，並在室溫下反應3小時。然後，減壓蒸餾溶液除去溶劑並減壓乾燥，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)乙氧基羰基甲基氨基]丁醯氯，然後將該醯氯溶於THF(20mL)中。將鹽酸羥胺(1.16g，10當量)和NaHCO3(2.83g，12當量)溶於THF/H2O(20mL/20mL)中並冷卻至0℃製備羥胺溶液。將如此製得的醯氯/THF溶液緩慢加入到該羥胺溶液中。1小時後，從反應液中除去溶劑。用乙酸乙酯(50mL)萃取產物，然後用H2O和0.1N HCl洗滌，並用MgSO4乾燥製得1.23gN-羥基-(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯並噻唑-6-磺醯基)乙氧基羰基甲基氨基]丁醯胺。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ0.84(d，3H)，0.93(d，3H)，1.37(m，6H)，1.52(m，6H)，1.86(m，2H)，2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，4.3(m，5H)，2.09(m，2H)，2.6(dd，1H)，2.9(dd，1H)，3.87(s，3H)，6.65(bs，1H)，7.97(m，2H)，8.37(m，1H)，9.33(bs，1H)實施例70體外對白明膠酶A(MMP-2)的抑制本試驗通過測定螢光物質(7-甲氧基香豆素-4-乙醯基-Pro-Leu-Gly)的螢光強度完成，其中(7-甲氧基香豆素-4-乙醯基-Pro-Leu-Gly)通過由白明膠酶A(Boehringer Manneheim Cat#1782916，來自人體纖維肉瘤細胞)切割一種螢光性合成肽底物((7-甲氧基香豆素-4-乙醯基-Pro-Leu-Gly-Leu-β-(2，4-二硝基苯基氨基)Ala-Ala-Arg-NH2製備(Sigma Chem.Co.，U.S.A.))。
通過將試驗化合物、TNBC緩衝溶液(25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1MNaCl，0.01％Brij-35，5mM CaCl2)、剛剛在酶反應之前用1mM APMA(氨基苯基乙酸汞)在37℃下活化30分鐘的白明膠酶A(孔中的終濃度4.17nM)和底物螢光性合成肽(孔中終濃度9.15μM)置於96孔板中，然後在37C下反應30分鐘完成使用螢光性合成肽的酶反應，使用分光螢光計(Fmax(分子裝置))測量在328nm激發和393nm發射的螢光強度。由如下的方程式計算抑制率(％)
其中，A表示與抑制劑反應之前的螢光強度；B表示與抑制劑反應之後的螢光強度；C表示在不用抑制劑時反應之前的螢光強度；和D表示在不用抑制劑時反應之後的螢光強度實施例71體外對白明膠酶B(MMP-9)的抑制按照與實施例70類似的方式測定對白明膠酶B(MMP-9)的體外抑制率，不同之處在於使用白明膠酶B(Boehringer ManneheimCat#1758896，來自人類血液)以及白明膠酶B的濃度(孔中的終濃度2.715nM)和底物螢光性合成肽的濃度(孔中的終濃度4.575μM)。實施例72體外對膠原酶(MMP-1)的抑制按照與實施例70類似的方式測定對膠原酶(MMP-1)的體外抑制率，不同之處在於使用膠原酶(AngioLab.Co.，Ltd)，以及膠原酶的濃度(孔中的終濃度7.25nM)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
如上清晰地描述並證明本發明提供了抑制MMP活性的新型的磺胺衍生物、其異構體及其藥學可接受的鹽，以及製備這些化合物的方法。由於本發明的磺胺衍生物在體外選擇性地抑制MMP的活性，因此含有該磺胺衍生物作為活性組分的MMP抑制劑可以實際應用於由MMP的過表現及過活化所引起的疾病的預防和治療。
儘管出於說明的目的公開了本發明的優選實施方案，但熟悉本領域的技術人員應當理解在不偏離本發明附帶的權利要求中描述的範圍和精神的情況下，可以進行各種改進、補充及替換。
權利要求
1.一種由如下的通式(I)表示的化合物、其異構體及其藥學可接受的鹽 其中，R1表示氫、C1-12烷基、碳環芳基-低級烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-低級烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基-低級烷基、C2-12低級鏈烯基、C2-12低級鏈炔基、碳環芳基、雜環芳基、雜環芳基-低級烷基、聯芳基、滷代低級烷基、聯芳基-低級烷基芳基烷基、羥基-低級烷基、烷氧基烷基、醯氧基-低級烷基、烷基或芳基(硫基、亞磺醯基或磺醯基)低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基、醯胺基低級烷基、(N-低級烷基-哌嗪或N-碳環或雜環芳基-低級烷基哌嗪)-低級烷基或(嗎啉基、硫基嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低級烷基；R2表示氫、低級烷基、碳環芳基-低級烷基、C1-4碳環芳基-低級烷基、C1-4雜環芳基-低級烷基、C1-5烷氧基苯基-低級烷基、C1-5鏈烯氧基苯基-低級烷基、C1-5鏈炔氧基苯基-低級烷基、雜環芳基-低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基烷基、醯氧基-低級烷基、硫-低級烷基、烷基或芳基-(硫、亞磺醯基或磺醯基)低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基、羧基-低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基或醯胺基低級烷基；R3表示氫或C1-6低級烷基；R4表示氫、C1-12烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-低級烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7環烷基-低級烷基、碳環芳基、碳環芳基-低級烷基、雜環芳基、雜環芳基-低級烷基、聯芳基、聯芳基-低級烷基、滷代低級烷基、羥基-低級烷基、烷氧基烷基、醯氧基-低級烷基、烷基或芳基-(硫、亞磺醯或磺醯)低級烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低級烷基、醯胺基低級烷基、羧基低級烷基、(N-低級烷基-哌嗪、或N-碳環或雜環芳基哌嗪)-低級烷基或(嗎啉基、硫基嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低級烷基；R5表示羥基、烷氧基、滷素、硫醇基、硫基烷氧基或羥胺基；X1和X2表示N-R7(其中，R7為氫、C1-6低級烷基、芳基、雜芳基或芳烷基)、S或O。
2.權利要求1的化合物，其中R2和R3鍵合形成由如下的通式(I-1)表示的C3-6碳環或雜環 其中，R1、R4、R5、X1和X2與上述通式(I)中的定義相同；n為0-4的整數。
3.權利要求1的化合物，其中R2和R4鍵合形成由如下的通式(I-2)表示的C3-7碳環或雜環 其中，R1、R3、R4、R5、X1和X2與上述通式(I)中的定義相同；n為0-4的整數。
4.權利要求1-3之一的化合物，其中該化合物抑制基質金屬蛋白酶。
5.一種製備由通式(I)表示的化合物的方法，該方法包括(i)在鹼的存在下，使磺醯滷(II)與化合物(III)在有機溶劑中反應，得到中間化合物(IV)；(ii)在鹼的存在下，使中間化合物(IV)與R4-L(L活性離去基團)在有機溶劑中反應，得到中間化合物(V)；和(iii)將中間化合物(V)水解成化合物(I，R5OH)，或進一步縮合該化合物(I，R5OH)製備化合物(I，R5NHOH)； 其中，R1、R2、R3、R4、X1和X2與上述通式(I)中的定義相同；R6為用作胺基酸保護基的取代基。
6.權利要求5的製備由通式(I)表示的化合物的方法，其中步驟(iii)中的水解在鹼—氫氧化鋰的存在下進行。
7.一種製備由通式(I)表示的化合物的方法，該方法包括(i)將化合物(VI)氯磺醯化得到化合物(VII)；(ii)在鹼的存在下，使化合物(VII)與胺基酸衍生物(III)在有機溶劑中反應，得到中間化合物(VIII)；和(iii)在鹼的存在下，在70-80℃下，將中間化合物(VIII)和R1-X2H一起在有機溶劑中加熱，得到中間化合物(IV)；(iv)在鹼的存在下，使中間化合物(IV)與R4-L(L活性離去基團)在有機溶劑中反應，得到中間化合物(V)；和(v)將中間化合物(V)水解成化合物(I，R5OH)，或進一步縮合該化合物(I，R5OH)製備化合物(I，R5NHOH)； 其中，R1、R2、R3、R4、X1和X2與上述通式(I)中的定義相同；R6為用作胺基酸保護基的取代基。
8.權利要求7的製備由通式(I)表示的化合物的方法，其中步驟(v)中的水解在鹼—氫氧化鋰的存在下進行。
全文摘要
本發明提供一種由通式(I)表示的可用作基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的新型磺胺衍生物、其異構體及其藥學可接受鹽,以及製備這些物質的方法。由於本發明的磺胺衍生物在體外選擇性地抑制MMP的活性,因此含有該磺胺衍生物作為有效成分的MMP抑制劑可以實際應用於由MMP的過表現和過活化所引起的疾病的預防和治療。
文檔編號A61P19/10GK1366524SQ01800873
公開日2002年8月28日 申請日期2001年4月7日 優先權日2000年4月7日
發明者樸永濬, 裵惠英, 劉志昱, 蔡命潤, 白象鉉, 閔惠景, 樸鉉圭, 柳春虎, 金京喆, 李廷旭 申請人:三星電子株式會社