吡唑醯胺類化合物及其製備方法與應用與流程

2023-06-02 12:50:16 7

本發明屬殺蟲/蟎、殺菌劑領域，具體涉及具有殺蟲/蟎、殺菌生物活性的吡唑醯胺類化合物及其製備方法、含有所述化合物的殺蟲/蟎、殺菌劑組合物、以及用這些化合物控制害蟲/蟎、有害病菌的用途與方法。

背景技術：

吡唑醯胺類化合物具有殺蟲/蟎和殺菌活性，並有D1所示的殺蟎劑—吡蟎胺(tebufenpyrad)和D2所示的殺蟲/蟎劑—唑蟲醯胺(tolfenpyrad)等被相繼開發為殺蟲、殺蟎劑。

吡蟎胺(EP289879)作為昆蟲線粒體呼吸抑制劑，對各種蟎類和蟎的發育全期均有速效和高效作用。唑蟲醯胺(EP365925)作為吡蟎胺的類似物，其活性譜更廣，它對鱗翅目、半翅目、甲蟲目、膜翅目、雙翅目及蟎類均有效。

高效性、高選擇性、高環境相容性和經濟性是現代農藥應該具備的特點。為獲得活性譜更廣、活性更高和/或更經濟的吡唑醯胺類化合物，發明人將噻唑等子結構引入吡唑醯胺結構中，設計併合成一系列未見文獻報導且具有優異殺蟲/蟎和/或殺菌等廣譜活性的吡唑醯胺類化合物。與D1和D2相比，本發明化合物具有更廣譜且高效的生物活性，如化合物7等對白粉病、灰黴病等的殺菌活性遠遠優於D2，可與商品化殺菌劑嘧菌酯、啶醯菌胺相媲美；化合物10則具有與D2相當的殺蟲活性。

技術實現要素：

本發明提供了式(I)所示的具有殺害蟲/蟎、有害病菌等生物活性的吡唑醯胺類化合物：

其中：

R代表C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C3-C8環烷基或苯基；

R1代表C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C3-C8環烷基或苯基；

R2代表氫、滷素、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C3-C8環烷基；

R、R1和R2中氫原子的部分或全部可以被選自下列中相同或不同的取代基取代：滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基胺基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯基氧基、C2-C6鏈烯基硫基、C2-C6鏈烯基胺基、C2-C6鏈炔基、C2-C6鏈炔基氧基、C2-C6鏈炔基硫基、C2-C6鏈炔基胺基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基氧基、C3-C8環烷基硫基、C3-C8環烷基胺基、C6-C12芳基或帶多至10個碳原子的雜芳基、C6-C12芳基氧基或帶多至10個碳原子的雜芳基氧基、C6-C12芳基硫基或帶多至10個碳原子的雜芳基硫基、C6-C12芳基胺基或帶多至10個碳原子的雜芳基胺基、C6-C12芳基芳基或帶多至10個碳原子的雜芳基芳基、C6-C12芳基雜芳基或帶多至10個碳原子的雜芳基雜芳基；

R1和R2可以彼此連接，與吡唑環的兩個碳形成C4-C8的環烷結構；

W代表氧或硫；

且R＝R1＝CH3，W＝O時，R2不代表H；

上面給出的化合物(I)的定義中，所用術語不論單獨使用還是用在複合詞中，代表如下取代基：

滷素：指氟、氯、溴、碘；

烷基：指直鏈或支鏈烷基；

滷代烷基：指直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子部分或全部被滷原子取代；

環烷基：指飽和或不飽和環烷基；

雜環烷基：指飽和或不飽和雜環烷基，式中至少有1個N，O和/或S；

滷代環烷基：指飽和或不飽和環烷基，且其中的氫原子部分或全部被滷原子取代；

鏈烯基；指直鏈或支鏈烷基，並可在任何位置上存在有雙鍵；

滷代鏈烯基：指直鏈或支鏈烷基，並可在任何位置上存在有雙鍵，且其中的氫原子部分或全部被滷原子取代；

鏈炔基；指直鏈或支鏈烷基，並可在任何位置上存在有三鍵；

滷代炔基：指直鏈或支鏈烷基，並可在任何位置上存在有三鍵，且其中的氫原子部分或全部被滷原子取代；

C6-C12芳基指苯基和由它派生出的一環芳基苯基或多環芳基萘基、聯苯基、蒽基、菲基；

帶多至10個碳原子的雜芳基指一環雜芳基或多環雜芳基，式中至少有1個N，O和/或S，如噻唑基，吡唑基，噻二唑基，吡啶基，噻吩基，苯並噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，吡咯基，苯並吡咯基，吲哚基，苯並吲哚基，咪唑基，苯並咪唑基，喹啉基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，苯並吡喃基，苯並吡嗪基，苯並嘧啶基，苯並噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基，苯並噻唑基，異噻唑基，苯並異噻唑基，嘧啶並三唑基。

本發明優選的化合物為式(I)所示化合物，其中：R代表C1-C12烷基或苯基；R1 代表C1-C12烷基；R2代表氫、滷素或C1-C12烷基；且R、R1和R2中氫原子的部分或全部可以被選自下列中相同或不同的取代基取代：滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R1和R2可以彼此連接，與吡唑環的兩個碳形成C5-C6的環烷結構；W代表氧或硫。

本發明進一步優選的化合物為式(I)所示化合物，其中：R代表C1-C6烷基；R1代表C1-C6烷基；R2代表氫、滷素、C1-C6烷基；且R、R1和R2中氫原子的部分或全部可以被選自下列中相同或不同的取代基取代：滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；W代表氧。

本發明特別優選的化合物為式(I)所示化合物，其中：R代表甲基或乙基；R1代表C1-C6烷基；R2代表氫、滷素、C1-C3烷基；且R、R1和R2中氫原子的部分或全部可以被選自下列中相同或不同的取代基取代：滷素、甲基、乙基、甲氧基；W代表氧。

本發明具體優選的式(I)化合物是下述化合物：

1,3,4-三甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(4)；

4-氯-1,3-二甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(6)；

3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(7)；

3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-硫代甲酸醯胺(8)；

3-乙基-1,4-二甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(9)；

4-氯-3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(10)；

4-溴-3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(11)；

1-甲基-3-丙基--N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(12)；

3-異丙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(13)；

3-環丙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(14)；

3-丁基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(20)；

2-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-2,4,5,6-四氫環戊烷並[c]吡唑-3-甲酸醯胺(23)；

2-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-4,5,6,7-四氫-2H-吲噠唑-3-甲酸醯胺(24)

1-乙基-3-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(25)；

4-氯-1-乙基-3-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(27)；

4-氯-1,3-二乙基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(30)；

3-甲基-1-苯基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(31)；

3-甲基-1-(4-氯苯基)-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(35)；

1-甲基-5-丙基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸醯胺(50)；

5-異丙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸醯胺(52)。

本發明還涉及一種防治害蟲/蟎、有害病菌的含有生物有效量的式(I)化合物和至少一種另外的選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的組合物。

本發明還涉及一種防治害蟲/蟎、有害病菌的含有生物有效量的式(I)化合物和有效量的至少一種另外的生物活性化合物或製劑的組合物。

本發明還涉及一種防治害蟲/蟎、有害病菌的方法，包括將生物有效量的式(I)化合物接觸害蟲/蟎、有害病菌或其環境。同時也涉及這樣一種害蟲/蟎、有害病菌防治方法，害蟲/蟎、有害病菌或其環境用生物有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物和生物有效量的至少一種另外的化合物或製劑的混合物進行接觸來防治害蟲/蟎、有害病菌。

本發明的式(I)化合物具有廣譜活性：有的化合物可用於防治害蟲/蟎，還可用於防治有害病菌。而且有的化合物對某些害蟲/蟎和/或有害病菌具有很高的生物活性，使得在很低的濃度下就可以獲得很好的效果。

本發明優選的組合物是含有上述優選化合物的組合物。優選的方法是使用上述優選化合物的方法。

下面用表1～表2中列出的部分式(I)化合物來進一步說明本發明，但並不限定本發明。本發明中所給熔點均未經校正；本發明所合成的式(I)化合物為粘性液體時，有些粘性液體冰箱放置後會固化，發明所合成的式(I)化合物為粘性固體時，有些粘性固體冰箱放置後會固化為非粘性固體；表1中所有化合物在LC-MS(APCI,Pos)(Agilent1100Series LC/MSD)或GC-MS(Agilent 7890-5975C)中均可觀察到其分子離子峰；表1中化合物的1H NMR(Varian INOVA-300spectrometer)以tetramethylsilane(TMS)作內標，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亞碸(DMSO)作溶劑。

表1

表2

本發明的式(I)所示的化合物可以通過下面所示的反應式1得到；反應式1中的(II)可以通過下面所示的反應式2得到；反應式1中的(III)可以通過反應式3得到；反應式2中的(IV)可以通過購買或反應式4-1或4-2得到；反應式1至反應式3中的Z為離去基團，如氯、溴等，其它取代基除特別指明外均如前所限定。

反應式1：

反應式2：

反應式3：

反應式4：

式(I)的化合物可以這樣來製備(反應式1)：在合適的溶劑如四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中，於-10℃～體系回流溫度，在沒有鹼或在合適鹼如三乙胺、吡啶、氫化鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，用式(II W＝O)所示的化合物和式(III)所示的化合物反應，得式(I W＝O)化合物，加入催化劑如4-二甲胺基吡啶等可以加速反應進行；式(I W＝O)所示的化合物經合適的硫化物如P2S5處理得式(I W＝S)化合物。

式(II)的化合物可以這樣來製備(反應式2)：在無溶劑或合適的溶劑如二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，於15℃～體系回流溫度，用式(IV W＝O)所示的化合物和與合適的滷化試劑如氯化亞碸、光氣或草醯氯等反應得式(II W＝O)化合物。

式(III)的化合物可以通過如下方法製備(反應式3)：在合適的溶劑如乙醇、四氫呋喃、乙醇與四氫呋喃的混合物中，於25℃～體系回流溫度，1.3二滷(氯或溴)丙酮和硫代苯甲醯胺反應得4-氯甲基-2-苯基噻唑；4-氯甲基-2-苯基噻唑用氨水處理或4-氯甲基-2-苯基噻唑與鄰苯二甲醯亞胺鉀反應所得固物產物用水合肼處理即得式(III)的化合物。

式(IV W＝O)的化合物可以通過購買或如下方法製備(反應式4)：在合適的溶劑如乙醇、甲醇、丙醇、丁醇或水中，在合適的鹼如乙醇鈉、甲醇鈉或氫氧化鈉存在下，於-15℃～體系回流溫度，用式(V)或(V』)所示的化合物與草酸二酯如草酸二乙酯反應，得式(VI)或(VI』)所示的化合物；式(VI)或(VI』)的化合物經常規後處理後，再與水合肼關環，得式(VII)或(VII』)的化合物；在合適的溶劑如N,N-二甲基甲醯胺中，於30℃～100℃條件下，式(VII)或(VII』)的化合物與烷基化試劑如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或碘甲烷等反應得式(VIII)或(VIII』)化合物；或者式(VI)或(VI』)的化合物經常規後處理後，與取代肼關環，得式(VIII)或(VIII』)化合物；(VIII』)所示的化合物經滷代反應或烷基化等相應反應得式(VIII)所示的化合物；在合適的溶劑如水、乙醇、甲醇的單一溶劑或水與乙醇、水與甲醇的混合溶劑中，在合適鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，於50℃～體系回流溫度下，(VIII)化合物經常規水解反應後，用稀鹽酸溶液處理得式(IV)的化合物。

具體合成方法在下面的實施例中有更詳細的闡述。

以下結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明絕非僅限於這些實施例，實施例中的收率均未經優化。

本發明提供的式(I)化合物在15～2250克有效成分/公頃用量下具有廣譜生物活性，既可用於防治害蟲/蟎，還可用於防治有害病菌，有的化合物具有很好的害蟲/蟎和/或有害病菌防治作用，在很低的濃度下就可以獲得很好的效果。

本發明提供的式(I)化合物，具有生物活性且有的化合物具有很好的生物活性。特別是在農業、園藝、花卉和衛生害蟲、病菌的防治方面表現出活性。這裡所述的有害生物包括，但不僅限於此，也絕不限定本發明。

害蟲/蟎：

同翅目如葉蟬、飛蝨、蚜蟲，鱗翅目如東方粘蟲、螟蟲、斜紋夜蛾、小菜蛾、甜菜夜蛾、粉紋夜蛾，菜青蟲等，膜翅目如葉蜂幼蟲等，雙翅目如伊蚊、庫蚊、蠅等，蜱蟎目如棉葉蟎、朱吵葉蟎、柑桔全瓜蟎、神澤氏葉蟎、蘋果葉蟎、柑桔鏽蟎、球莖根蟎、二點葉蟎等。

特別地，通式(I)化合物對同翅目害蟲如蚜蟲和鱗翅目害蟲如粘蟲等，在較低濃度下仍具有很好的活性。

有害病害：

卵菌綱病害，如霜黴病、白鏽菌、猝倒病、綿腐病、疫病、晚疫病等；

半知菌病害，如枯萎病、根腐病、立枯病、炭疽病、黃萎病、黑星病、灰黴病、褐斑病、黑斑病、斑枯病、早疫病、輪紋病、葉枯病、莖基腐病等；

擔子菌病害，如銹病、黑穗病等；

子囊菌病害，如白粉病、菌核病(亞麻菌核病、油菜菌核病、大豆菌核病、花生菌核病、菸草菌核病、辣椒菌核病、茄子菌核病、菜豆菌核病、豌豆菌核病、黃瓜菌核病、苦瓜菌核病、冬瓜菌核病、西瓜菌核病、芹菜菌核病)、黑星病等；

特別地，本發明化合物對白粉病、灰黴病、銹病等在較低濃度下仍具有很好的活性。

由於其積極的特性，上述化合物可有利地用於保護農業和園藝業重要的作物、家畜和種畜，以及人類常去的環境免於害蟲、病菌的傷害。

為獲得理想效果，化合物的用量因各種因素而改變，例如所用化合物、預保護物、有害生物的類型、感染程度、氣候條件、施藥方法、採用的劑型。

本發明還包括以通式(I)化合物作為活性組分的殺蟲、殺菌組合物。該殺蟲、殺菌組合物中活性組分的重量百分含量在0.5-99％之間。該殺蟲、殺菌組合物中還包括農業、林業、衛生上可接受的載體。

單獨使用本發明的式(I)化合物時，對控制害蟲、病菌是有效的，它們也可以與其他生物化學物質一起使用，這些生物化學物質包括其它殺蟲劑、殺菌劑、除草劑、植物生長調節劑、殺蟎劑或肥料等，並由此可產生附加的優點和效果。

以本發明提供的式(I)化合物作為有效成份的製劑，可以製成所希望的任何一種劑型，如幹的壓縮顆粒、易流動混合劑、粒劑、可溼性粉劑、水分散粒劑、可乳化的濃縮 物、粉劑、粉狀濃縮物、微乳膠、懸浮劑、乳油、水乳劑、可溶性液劑、水劑、可分散液劑，適宜的助劑包括載體(稀釋劑)和其它輔助劑如展著劑、乳化劑、溼潤劑、分散劑、粘著劑和分解劑。這些製劑中含有同惰性的、藥理學可接受的固體或液體稀釋劑混合了本發明的化合物。

本發明的組合物實例也可以製成所希望的任何一種劑型，如幹的壓縮顆粒、易流動混合劑、粒劑、可溼性粉劑、水分散粒劑、可乳化的濃縮物、粉劑、粉狀濃縮物、微乳膠、懸浮劑、乳油、水乳劑、可溶性液劑、水劑、可分散液劑，適宜的助劑包括載體(稀釋劑)和其它輔助劑如展著劑、乳化劑、溼潤劑、分散劑、粘著劑和分解劑。這些製劑中含有同惰性的、藥理學可接受的固體或液體稀釋劑混合了本發明的化合物。

應明確的是，在本發明的權利要求所限定的範圍內，可進行各種變換和改動。

以下結合實施例對本發明作進一步說明，實施例中的收率均未經優化。

具體實施方式

實施例1 本實施例說明表1中化合物4的製備

3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯於-15～-5℃並攪拌條件下，將丙酮(0.30mol)和草酸二乙酯(0.32mol)的混合溶液滴加到96％乙醇鈉(0.45mol)的乙醇(300mL)溶液中。滴加完畢後，繼續反應2-4小時後，將反應液倒入冰水中，用稀鹽酸調節其PH＝4，乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗後，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得乙醯丙酮酸乙酯46.5g。於-10～-5℃並攪拌條件下，於1-2小時內，將80％的水合肼(0.38mol)滴加到上述乙醯丙酮酸乙酯的乙醇(300mL)溶液中。滴加完畢後，繼續保溫反應1-2hr。減壓脫除大部分溶劑後，乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗後，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得標題化合物31.5g。

1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(65mmol)和硫酸二甲酯(78mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(DMF，120mL)中，於60-70℃攪拌反應2-4小時。反應液冷卻後用乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得標題化合物9.0g。

1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸乙酯於室溫並攪拌條件下，將1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯(50mmol)分批加至多聚甲醛(100mmol)，濃鹽酸(100mmol)和濃硫酸(5mmol)的1,4-二氧六環(100mL)溶液中。於回流條件下反應4-6小時，冷卻，減壓脫除部分溶劑後倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸乙酯9.0g。氮氣保護下，將1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲 酸乙酯(40mmol)轉移至耐壓瓶中，並加入甲醇(50mL)，水(10mL)和5％Pd/C催化劑(50％水分，0.4g)。攪拌均勻後，通入氫氣置換5次，室溫下反應8-10小時。過濾反應液，濾液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題物4.6g。

1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸乙酯(25mmol),氫氧化鈉(75mmol),水(60mL)和乙醇(10mL)於回流並攪拌條件下反應3-5小時。反應液冷卻後，乙酸乙酯萃取，所得水相用稀鹽酸酸化至弱酸性(PH＝5-6)，靜置，過濾析出的固體，得標題化合物2.6g。

1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸醯氯1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸(15mmol)，氯化亞碸(35mmol)和1,2-二氯乙烷(25mL)於回流並攪拌條件下反應3-5小時。冷卻後，減壓脫除溶劑及過量的氯化亞碸，得標題化合物2.2g。

4-氯甲基-2-苯基噻唑1.3二氯丙酮(170mmol)，硫代苯甲醯胺(150mmol)，乙醇(150mL)和THF(75mL)於回流並攪拌條件下反應5-8小時後。脫除大部分溶劑，冷卻，反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，水洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓脫去溶劑得黃色液體標題物28g。

4-胺基甲基-2-苯基噻唑(III)4-氯甲基-2-苯基噻唑(45mmol)，鄰苯二甲醯亞胺鉀(50mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(DMF,100mL)於60-80℃並攪拌條件下反應2-5小時後，冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，析出固體。過濾所析出的固體和水合肼(100mmol)，乙醇(200mL)於回流並攪拌條件下反應3-5小時後，冷卻，過濾。濾液脫除大部分乙醇後，乙酸乙酯萃取，有機相經水洗、無水硫酸鈉乾燥、減壓脫除溶劑得標題化合物6.0g。

1,3,4-三甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(表1中化合物4)冰水浴冷卻並攪拌條件下，1小時內將1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸醯氯(10mmol)的四氫呋喃(THF，5mL)溶液滴加至4-胺基甲基-2-苯基噻唑(10mmol)，三乙胺(20mmol)和4-二甲胺基吡啶(催化劑量)的THF(25mL)混合物中。滴加完畢後，繼續反應過夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經水洗、無水硫酸鈉乾燥、減壓脫除溶劑，所得粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～5:1)純化，得類白色固體的標題物2.1g。

實施例2 本實施例說明表1中化合物7的製備

3-乙基吡唑-5-甲酸乙酯-10～-5℃並攪拌條件下，1-2小時內將丁酮(0.30mol)和草酸二乙酯(0.32mol)的混合溶液滴加到96％乙醇鈉(0.45mol)的乙醇(300mL)溶液中。滴加完畢後，繼續攪拌反應2-4小時。控制溫度-5～0℃並攪拌條件下，依次將乙酸(0.30mol)和80％水合肼(0.38mol)滴加至上述反應混合物。滴加完畢後，繼續 反應1-2小時。所得反應物減壓濃縮後加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗後，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得標題化合物29.6g。

3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸乙酯3-乙基吡唑-5-甲酸乙酯(100mmol)和硫酸二甲酯(120mmol)在DMF(150mL)中，於60-70℃並攪拌條件下反應3-4小時。反應液冷卻後用乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得標題化合物15.0g。

3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(50mmol)，氫氧化鈉(150mmol)，水(120mL)和乙醇(20mL)於回流並攪拌條件下反應4-5小時。反應液冷卻後，乙酸乙酯萃取，所得水相用稀鹽酸酸化至弱酸性(PH＝5-6)，靜置，過濾析出的固體，得標題化合物4.8g。

3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯3-乙基-1-甲基-吡唑甲酸(10mmol)，氯化亞碸(25mmol)和1,2-二氯乙烷(15mL)於回流並攪拌條件下反應3-4小時。冷卻後，減壓條件下脫除溶劑及過量的氯化亞碸，得標題化合物1.3g。

3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(表1中化合物7)於冰水浴冷卻並攪拌條件下，將1-甲基-3-乙基吡唑-5-甲酸醯氯(7.5mmol)的四氫呋喃(THF，5mL)溶液滴加至4-胺基甲基-2-苯基噻唑(7.5mmol)，三乙胺(15mmol)和4-二甲胺基吡啶(催化劑量)的THF(15mL)混合物中。滴加完畢後，繼續反應過夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經水洗、無水硫酸鈉乾燥、減壓條件下脫除溶劑，所得粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～5:1)純化，得類白色固體標題物1.5g。

實施例3 本實施例說明表1中化合物8的製備

3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-硫代甲酸醯胺(表1中化合物8)3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(2.5mmol)和五硫化二磷(7.5mmol)於四氫呋喃(50mL)中回流反應2-3小時後，加入第二批五硫化二磷(7.5mmol)，繼續回流反應2-3小時後，加入第三批五硫化二磷(7.5mmol)，再繼續回流反應2-3小時。反應混合物經冷卻，減壓條件下濃縮。濃縮物中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，有機相經水洗、無水硫酸鈉乾燥、減壓脫除溶劑，所得粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～5:1)純化，得黃色固體的標題物0.7g。

實施例4 本實施例說明表1中化合物10的製備

4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸乙酯 於冰水浴冷卻並攪拌條件下，將氯化碸(55mmol)滴加到3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(50mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶 液中。滴加完畢後於回流條件下反應3-4小時，反應液冷卻後用乙酸乙酯萃取，所得有機相經水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得標題化合物7.9g。

4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸參照實施例2中3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸的製備方法，用4-氯3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸乙酯代替3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸乙酯，可以製備4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸。

4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯參照實施例2中3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯的製備方法，用4-氯3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸代替3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸，可以製備4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯。

4-氯-3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(表1中化合物10)參照實施例2中3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯胺的製備方法，用4-氯3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯代替3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯，可以製備4-氯-3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺。

實施例5 本實施例說明表1中化合物13和52的製備

3-異丙基-1-甲基吡唑-5-甲酸和5-異丙基-1-甲基吡唑-3-甲酸 參照實施例2中3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸的製備方法，用3-甲基-2-丁酮代替丁酮，可製得3-異丙基-1-甲基吡唑-5-甲酸和5-異丙基-1-甲基吡唑-3-甲酸的混合物。

3-異丙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯和5-異丙基-1-甲基吡唑-3-甲酸醯氯參照實施例2中3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯的製備方法，以上述3-異丙基-1-甲基吡唑-5-甲酸和5-異丙基-1-甲基吡唑-3-甲酸的混合物代替3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸，可以製備3-異丙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯和5-異丙基-1-甲基吡唑-3-甲酸醯氯的混合物。

3-異丙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(表1中化合物13)和5-異丙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸醯胺(表1中化合物52)參照實施例2中3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯胺的製備方法，用3-異丙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯和5-異丙基-1-甲基吡唑-3-甲酸醯氯的混合物代替3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸醯氯，可以製備3-異丙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(表1中化合物13)和5-異丙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸醯胺(表1中化合物52)的混合物，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～5:1)分離純化，分別得到類白色固體標題物13和52。

實施例6 本實施例說明表1中化合物24的製備

用環已酮代替丁酮，參照實施例2中的相應方法，可以製備2-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-4,5,6,7-四氫-2H-吲噠唑-3-甲酸醯胺(表1中化合物24)。

本發明其它化合物可以參照實施例1至實施例6和相關參考文獻方法製備。

實施例7 乳油的製備

按照比例稱取適量本發明的式(I)化合物，農藥用助劑及溶劑等放入反應釜。先加入一定量的溶劑和消泡劑攪拌10～30min，再加入穩定劑、增效劑等組分，繼續攪拌10～30min，再將有效量的溶劑投入釜內，攪拌均勻後放料即可。

實施例8 3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺(表1中化合物7)乳油的製備：稱取適量(按所需重量百分比)的本發明提供的式(I)化合物：3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺、適量的溶劑如N,N-二甲基甲醯胺、丙酮、乙酸乙酯或二甲苯、適量的農藥用乳化劑如Tween80以及其它的農藥用助劑放入反應釜，先加入一定量的消泡劑攪拌10～30min，再加入適量的穩定劑、增效劑、穿透劑等組分，繼續攪拌10～30min，調節PH值，再將有效量的溶劑投入釜內，攪拌均勻後放料即得3-乙基-1-甲基-N-[(2-苯基噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸醯胺所需重量百分比乳油。

生物活性測定實施例

對本發明化合物進行了殺菌和殺蟲/蟎活性試驗，結果表明本發明的化合物具有很好的殺菌和/或殺蟲/蟎活性，部分實驗結果如下：

實施例9 對小麥白粉病菌(Erisiphe griminis)的殺菌活性(盆栽法)

方法如下：待測化合物溶於適宜溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化劑的無菌水稀釋至所需濃度；取直莖15cm左右的盆缽，每缽播種小麥飽滿健壯的種子20粒，待長出二葉一心後供試驗用；取準備好的小麥幼苗植株經一定濃度的藥劑噴霧處理，一天後進行病菌接種。每處理3次重複，另設不含待測化合物的空白為空白對照，商品化殺菌劑嘧菌酯為商品對照；保溼適溫培養至空白對照發病後，檢查病斑面積，計算藥劑防效。活性相對於空白對照以百分比計，分為A、B、C、D四級，100％≧防效≧90％為A級，90％＞防效≧70％為B級，70％＞防效≧50％為C級，50％＞防效≧0％為D級。結果表明本發明的化合物對小麥白粉病具有防治效果，且有的化合物在很低的濃度下仍具有很高的活性。為比較本發明化合物與D2對小麥白粉病菌的活性高低，選擇本發明化合物7為代表，以D2為對照進行了試驗，結果表明本發明化合物7對小麥白粉病的活性遠優於D2對小麥白粉病菌的活性。部分結果如下：

500mg/L濃度下，本發明化合物1、4、7、8、13、14、23等和嘧菌酯對小麥白粉病 具有A級防治活性；

100mg/L濃度下，本發明化合物1、7、13等和嘧菌酯對小麥白粉病具有A級防治活性；4、14等對小麥白粉病具有B級防治活性；9和11等對小麥白粉病具有C級防治活性；

25mg/L濃度下，本發明化合物7和嘧菌酯等對小麥白粉病仍具有A級防治活性；1和13等對小麥白粉病仍具有B級防治活性；D2對小麥白粉病的活性為B級；

為進一步比較本發明化合物與D2對小麥白粉病菌的活性高低，選擇本發明化合物7為代表，以D2為對照進行了深入篩選，部分結果如表3.

表3 本發明化合物7和D2對小麥白粉病的防治效果(％)

實施例10 對黃瓜白粉病(Sphaerotheca fuliginea)的防治效果

為進一步驗證本發明化合物對白粉病菌的活性，選擇本發明化合物7為代表，以黃瓜白粉病為靶標，嘧菌酯為對照藥劑，進行了本發明化合物7防治黃瓜白粉病的藥效試驗。試驗結果表明本發明化合物7對黃瓜白粉病具有優異的防治效果，其防效優於同等劑量下對照藥劑嘧菌酯的防效。部分結果如下：

2次藥後7天，在225g a.i./hm2、281.25g a.i./hm2、337.5g a.i./hm2劑量下，本發明化合物718％EC對黃瓜白粉病的防治效果分別為82.30％、85.84％和87.35％；對照藥劑嘧菌酯250g/L SC在281.25g a.i./hm2劑量下，對黃瓜白粉病的防治效果為83.15％。

實施例11 對黃瓜灰黴病菌(Botrytis cinerea)的殺菌活性(盆栽法)

方法：待測化合物溶於適宜溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化劑的無菌水稀釋至所需濃度；每處理4次重複，另設不含待測化合物的空白為空白對照，商品化殺菌劑啶醯菌胺為商品對照；將黃瓜灰黴病原菌轉至PDA平板活化培養後轉至PD培養基中，恆溫水浴培養4天；將培養好的菌絲球用勻漿機粉碎並用清水調配至一定濃度的菌懸液；待黃瓜長至展平兩片真葉時，噴施待測化合物的藥液，1天後噴施菌懸液至幼苗表面，保溼培養並觀察幼苗發病情況；當對照處理髮病明顯，開始記載各處理的發病情況，計算藥劑防效。活性相對於空白對照以百分比計，分為A、B、C、D四級，100％≧防效≧90％為A級，90％＞防效≧70％為B級，70％＞防效≧50％為C級，50％＞防效≧0％為D級。結果表明本發明的化合物對黃瓜灰黴病具有防治效果，且有的化合物在很低的濃度下仍具有很高的活性。為比較本發明化合物與D2對黃瓜灰黴病的活性高低，選擇本發明化合物7為代表，以D2為對照進行了試驗，結果表明本發明化合物7對黃瓜灰黴病的活性遠優於D2對黃瓜灰黴病的活性。部分結果如下：

500mg/L濃度下，本發明化合物1、4、7、20、52等和啶醯菌胺對黃瓜灰黴病具有 A級防治活性，12、14、30等對黃瓜灰黴病具有B級防治活性；

100mg/L濃度下，本發明化合物1、4、7、20等和啶醯菌胺對黃瓜灰黴病具有A級防治活性；

25mg/L濃度下，本發明化合物1、4、7、20等和啶醯菌胺對黃瓜灰黴病仍具有A級防治活性；

為比較本發明化合物與D2對黃瓜灰黴病菌的活性高低，選擇本發明化合物7為代表，以D2為對照進行了深入篩選，結果表明本發明化合物7對黃瓜灰黴病菌的活性遠優於D2對黃瓜灰黴病菌的活性，部分結果如表4。

表4 本發明化合物7和D2對黃瓜灰黴病的防治效果(％)

實施例12 對玉米銹病(Puccinia Polysora)的殺菌活性(盆栽法)

待測化合物溶於適宜溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化劑的無菌水稀釋至所需濃度；每處理4次重複，設不含待測化合物的空白為對照，以D2為對照；剪下發病玉米葉片，用0.05％Tween80或其它合適表面活性劑水溶液洗下孢子，並用2～4層紗布過濾，製成濃度為1×105個孢子/mL的懸浮液；待玉米長至2葉1心噴施待測化合物的藥液，1天後孢子懸浮液噴霧接種，接種後移至保溼櫃(相對溼度95％以上，溫度20℃～22℃)，弱光條件下(光照強度5000Lux～10000Lux)培養15～24小時；待空白對照病葉率達50％以上時，調查各處理的發病情況，計算藥劑防效。活性相對於空白對照以百分比計，分為A、B、C、D四級，100％≧防效≧90％為A級，90％＞防效≧70％為B級，70％＞防效≧50％為C級，50％＞防效≧0％為D級。結果表明本發明化合物對玉米銹病具有防治效果，且有的化合物在很低的濃度下仍具有防治效果，下面列出部分結果：

500mg/L濃度下，本發明化合物1、7、9、12、13、20、30、31和52等對玉米銹病具有A級防治活性；6、11和50等對玉米銹病具有B級防治活性；

100mg/L濃度下，本發明化合物1和13等對玉米銹病具有A級活性，9和11等對玉米銹病具有B級活性，30等對玉米銹病具有C級活性，D2對玉米銹病的活性不足C級；

50mg/L濃度下，本發明化合物13等對玉米銹病仍具有A級活性，D2對玉米銹病沒有表現出活性。

實施例13 對油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)的殺菌活性

方法：待測化合物溶於適宜溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化劑的無菌水稀釋至所需濃度；用移液管取3mL藥液加入冷卻至45℃的27 mL馬鈴薯瓊脂培養基(PDA)中並充分搖勻後倒入培養皿；冷卻後用接種針從培養7天的油菜菌核病菌菌落邊緣取6mm直徑菌絲塊，移至培養皿中央，菌絲面朝下，同時設不含待測化合物的空白為對照，每處理4次重複；處理完畢後將培養皿置於28℃恆溫生化培養箱中培養，4天後測量菌絲生長直徑，採用EXCEL統計軟體進行分析並計算菌絲生長抑制率(％)。同時以D2為對照。活性相對於空白對照以百分比計，分為A、B、C、D四級，100％≧防效≧90％為A級，90％＞防效≧70％為B級，70％＞防效≧50％為C級，50％＞防效≧0％為D級。結果表明本發明化合物對油菜菌核病菌具有明顯活性。下面列出部分結果：

25mg/L濃度下，本發明化合物4、13、31和52等對油菜菌核病菌具有A級活性，9、10、27和35等對油菜菌核病菌具有B級活性，D2對油菜菌核病菌的活性不足20％。

實施例14 對粘蟲(Mythimna separata)的生物活性評價

Potter噴霧法：待測化合物溶於適宜溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化劑的清水稀釋至所需濃度，設不含待測化合物的空白為對照。取鮮嫩的玉米葉剪成大小基本一致的片段，放入事先墊有濾紙的培養皿(Ф90mm)中。然後在皿中接入粘蟲3齡幼蟲10頭，放到Potter噴霧塔下進行定量噴霧，噴藥液量1ml，每濃度3次重複。處理完畢，蓋上皿蓋，置於恢復室內培養，定期觀察，於72小時後檢查並記錄試蟲死亡情況，計算死亡率，結果取平均值。結果表明本發明化合物對粘蟲具有顯著活性，如在500mg/L濃度下，本發明化合物7和10等對粘蟲具有100％的活性。

實施例15 對蚜蟲(Aphis fabae)的殺蟲活性評價

為評價本發明化合物對同翅目害蟲的活性，選擇蚜蟲為對象，在室內採用浸漬法測定了本發明化合物對蚜蟲的活性。

浸漬法：待測化合物溶於適宜溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化劑的清水稀釋至所需濃度，設不含待測化合物的空白為對照，每處理3次重複。將蠶豆蚜接於剛出土的豆苗上，每株接20頭以上，然後將豆苗連同試蟲一起浸於本發明提供的式(I)藥液中，5秒鐘後取出，吸去多餘藥液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小時後檢查存活和死亡蟲數，結果取平均值。活性(死亡率)相對於空白對照以百分比計，分為A、B、C、D四級，100％≧防效≧90％為A級，90％＞防效≧70％為B級，70％＞防效≧50％為C級，50％＞防效≧0％為D級。結果表明本發明化合物對蚜蟲具有活性，且有的化合物在很低的濃度下仍具有高活性，下面列出部分結果：

500mg/L濃度下，本發明化合物1、4、6、7、9、10、11、12、13、20、24和50等對蚜蟲具有A級活性；8、14、23和25等對蚜蟲具有B級活性；

50mg/L濃度下，本發明化合物4、6、7、9、10和11等對蚜蟲均具有A級活性；

12.5mg/L濃度下，本發明化合物10等對蚜蟲仍具有A級活性。

實施例16 對棉紅蜘蛛(Tetranychus urticae)的殺蟎活性評價

方法：待測化合物溶於適宜溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化劑的水稀釋至所需濃度，設不含待測化合物的空白為空白對照，每處理3次重複；選擇長勢良好的豆苗接種紅蜘蛛，每株豆苗上有100-200個蟎，待紅蜘蛛定殖後，將帶蟎豆苗剪下於配製好的本發明提供的式(I)化合物的藥液中浸漬10秒，取出用濾紙吸去多餘的藥液，插於盛水燒杯中，於觀察室內培養，48小時後檢查存活和死亡蟎數，結果取平均值。結果表明本發明的化合物對紅蛛蛛具有顯著活性，如500mg/L濃度下，本發明化合物6、7、14、24和52等對紅蛛蛛具有A級活性，1、12、13、35和50等對紅蛛蛛具有B級活性。