青光眼閥、用於容納青光眼閥的殼體和包含該閥和/或該殼體的青光眼引流裝置的製作方法

2023-07-02 02:28:56 2

專利名稱：青光眼閥、用於容納青光眼閥的殼體和包含該閥和/或該殼體的青光眼引流裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及青光眼閥、用於容納青光眼閥的殼體和包含該閥和/或該殼體的青光眼引流裝置。
背景技術：
青光眼是一種與升高的眼內壓(IOP)有關的眼科疾病，該眼內壓對於正常的眼部活動來說過高，且會導致視覺功能的不可逆的喪失。例如，在人眼中，一種被稱為房水的流體起到了將眼中的壓力保持在約10至21_汞柱範圍的作用。房水由睫狀體不斷地分泌，並起到了在為水晶體和眼角膜提供營養的同時保持眼球穩定的作用。房水在虹膜底部經被稱為小梁網的一系列管道排出回到血流中。當房水排放適當時，在眼中保持了合適的流體壓力。然而，當這些流出管道堵塞時，由於房水在眼中的積聚，眼中的壓力會升高，且向視神經和眼睛其他部分的血液循環會受到限制。如果眼內壓在長時間內持續升高，視神經纖維就會萎縮而視網膜會喪失功能，導致青光眼。如果不進行治療，青光眼最終會導致失明。世界範圍內大約7千萬人患病，其中6千7百萬人身受雙目失明之苦(Quigley H.A.et al.，BrJ Ophthalmol, 2006，90，262-7)。目前，任何可行的治療方案都無法治癒青光眼。然而，有多種選擇可以控制並或許延緩疾病的發展。治療青光眼的尖端方法包括藥物治療和手術。在藥物治療中，通常將含有藥劑如拉坦前列素和左布諾洛爾的滴眼液開給患者以用於向患眼進行自身給藥。滴眼液可以通過改善房水從眼睛的流出和/或減少房水由睫狀體的產生而起作用。然而，該方法可能存在缺點，如由藥物引起的不良副作用和由於不遵照給藥方法造成的治療無效。在某些情況下，單獨進行藥物治療可能不足以緩和眼中積聚的壓力。在這種情況下，可進行手術作為青光眼治療中的後續步驟。用於青光眼治療的手術方法的實例包括小梁切除術、雷射手術和青光眼引流裝置植入術。在小梁切除術中，在眼睛的鞏膜壁中作出局部厚度的鞏膜瓣片，並在瓣片下開一個開口以切除部分小梁網。然後將鞏膜瓣片輕輕縫合復位，以便使房水流體不斷排出。術後，房水可以通過開口流出眼睛且可以通過血液吸收，從而使得IOP降低。然而，該方法會造成瓣片周圍或上面的過度疤痕，這可能減少眼中的房水流體的流出，或阻礙房水流體從眼中流出。因此，IOP可能不會充分降低。在其他情況中，可能存在眼中的房水流體的過度濾過，一種命名為低眼壓(hypotemy)的情況，這會導致IOP值過低。在雷射手術中，將來自雷射的熱能施加於小梁網中的若干點上，目的是為了促進房水從眼中流出以降低IOP。然而，該方法存在著併發症如小梁網發炎和組織疤痕。在某些情況下，醫生會推薦在患眼中植入青光眼引流裝置(⑶D)。通常，在使用藥物、小梁切除術或雷射手術都無法控制青光眼時植入GDD。也可在當小梁切除術或雷射手術可能失敗的情況下使用該方法。GDD通過提供可將房水流體引出眼睛的通路來降低Ι0Ρ。尖端的⑶D包括連接至引流盤的引流管，如用於Ahmed⑶D或Baerveldt GDD的引流管。通常，植入⑶D包括切開結膜以暴露眼肌，在眼肌之間或之下放入⑶D的引流盤，以及用永久縫合線將引流盤固定於深層鞏膜。然後將GDD的流管切至合適的長度並插入眼睛的前房中。隨後將結膜置於引流盤上面的位置以蓋住流管。儘管⑶D植入術的成功率通常較高，但仍存在⑶D植入術後可能遇到的問題。這些問題包括a)可能在植入術後幾周內出現的異常低的初始IOPjPb)可能在植入術後幾個月內出現的異常高的後Ι0Ρ。其中，術後出現的異常高的IOP通常被認為更嚴重，因為人們相信在多數患者中這與設備失效有關。出現異常高的 後IOP可能是由於在微創手術後作為自然癒合過程的一部分在GDD周圍形成纖維囊。纖維囊會通過至少部分阻塞房水流體從眼睛的流出增加流阻，從而造成相對於囊形成前時段更高的IOP值。因此，需要進一步的外科手術來控制青光眼。綜上所述，存在對改進的青光眼引流裝置的需求。

發明內容
在第一方面，本發明涉及一種青光眼閥。所述閥包含a)具有進口和出口的流道；和b)連接至所述流道的所述出口的閥件，其中所述閥件包含可降解的聚合物。在所述閥的各實施方式中，所述可降解的聚合物為可生物降解的彈性體。所述可生物降解的彈性體可以為聚乳酸(PLA);聚己內酯(PCL);聚(乙交酯)(PLGA)5PLA和PCL的共聚物；PLA、PCL和PLGA的共聚物；PLA、PCL和三亞甲基碳酸酯(TMC)的共聚物；或PLA、PCL、TMC和聚氨酯(PU)的共聚物。在本發明的閥的一個實施方式中，所述PLA和PCL的共聚物具有約7:3的摩爾比。在各實施方式中，所述PLA和PCL的共聚物為PLA和PCL的多嵌段共聚物，或具有PLA作為末端嵌段和PCL作為中間嵌段的PLA和PCL的三嵌段共聚物。所述PLA和PCL的多嵌段共聚物可以為PCL-PLA-co-PLA-PCL，在第一個嵌段中具有約30%含量的己內酯，並在第二個嵌段具有約30%含量的乳酸。所述PLA和PCL的三嵌段共聚物的PLA末端嵌段可具有約10%至約20%的結晶度。在各實施方式中，所述PLA、PCL和PLGA的共聚物為具有PLA作為末端嵌段和PCL和PLGA的無規共聚物作為中間嵌段的三嵌段共聚物。在各實施方式中，所述PLA、PCL和TMC的共聚物為具有PLA作為末端嵌段和PCL和TMC的無規共聚物作為中間嵌段的三嵌段共聚物。在一個實施方式中，所述PLA、PCL和TMC的三嵌段共聚物的PLA末端嵌段具有約10%至約20%的結晶度。在各實施方式中，所述PLA、PCL、TMC和PU的共聚物為具有PCL/PLA和PCL/TMC柔性鏈段的聚氨酯。在本發明的閥的各實施方式中，所述聚合物具有約IMPa至約30MPa的楊氏模量。在某些實施方式中，所述聚合物具有大於約100%的斷裂伸長百分比。在某些實施方式中，所述聚合物具有大於約80%的彈性恢復值。在各實施方式中，所述閥件具有約Imm至約IOmm的長度。
在不同的實施方式中，所述閥件進一步包含類固醇。例如，所述類固醇可以為地塞米松、氟新諾龍、氟新諾龍丙酮、去炎松、去炎松縮酮、它們的鹽、它們的衍生物和它們的混合物。所述類固醇可以塗布在所述閥件的表面上。在第二方面，本發明涉及一種青光眼閥。所述閥包含第一流道。所述第一流道的內部至少部分塗布了可生物降解的聚合物，這樣在使用中，所述聚合物降解使更大量的流體流經所述流道。在各實施方式中，所述聚合物為可生物降解的聚合物。所述可生物降解的聚合物可以為聚乳酸(PLA);聚己內酯(PCL);聚(乙交酯)(PLGA)5PLA和PCL的共聚物；PLA、PCL和PLGA的共聚物；PLA、PCL和三亞甲基碳酸酯(TMC)的共聚物；或PLA、PCL、TMC和聚氨酯(PU)的共聚物。在各實施方式中，所述青光眼閥進一步包含第二流道。所述第二流道可以與所述第一流道平行設置。在某些實施方式中，所述第二流道與所述第一流道平行連接。對於具有第二流道的實施方式來說，所述第一流道可以被所述聚合物完全密封，這樣在使用中，所述聚合物降解使流體流經所述第一流道。在第三方面，本發明涉及一種用於容納青光眼閥的殼體。所述殼體可以具有頂部和底部。所述頂部和所述底部之一或兩者都可以由可生物降解的聚合物形成。在某些實施方式中，所述可生物降解的聚合物為PLGA。所述PLGA可以具有約3:1至約9:1的乳酸與羥基乙酸之比。所述可生物降解的聚合物可以具有約10至約IOOOMPa的楊氏模量。所述可生物降解的聚合物可以具有約3周至約12周的降解時間。在第四方面，本發明涉及一種青光眼引流裝置，包含根據第一方面或第二方面的青光眼閥或根據第三方面的殼體。在第五方面，本發明涉及根據第四方面的青光眼引流裝置在眼睛中房水排出的用途。


當結合非限制實例和附圖一起考慮時，參考詳細的說明將更好地理解本發明，其中:圖1A至圖1D為根據本發明的第一個方面的實施方式的青光眼閥100的示意圖。圖1A顯示了由流道105和閥件110形成的青光眼閥100。流道105具有進口 102和出口104。閥件110與流道105的出口 104連接。圖1B描述了當流體流經它時，青光眼閥100的反應。流體通過進口 102流入流道105，並通過出口 104流出。當眼內壓(IOP)大於閥的開啟壓力時，閥件110打開以便讓流體流出。這可在⑶D首次植入眼中至自植入後約8周的時間內發生。圖1C中，閥件110開始降解。該降解可與在青光眼閥100周圍形成纖維囊同時發生。這可在自植入後約8周至約12周的`時間內發生。圖1D顯示閥件110已經完全降解，只留下流道105。這可在自植入約12周後發生。圖2A至圖2D為根據本發明的第二個方面的各實施方式的青光眼閥200的示意圖。圖2A顯示了根據實施方式的青光眼閥200，閥具有第一流道205。第一流道205的內部至少部分塗布可降解的聚合物210，例如可生物降解的聚合物。圖2B(I)顯示了圖2A中顯示的實施方式中沿線A-A』的流道205的截面圖。使用中，聚合物210可降解以產生具有更大直徑的允許流體流動的流道205，如圖2B(II)中所示。圖2C顯示了根據本發明的第二個方面的實施方式的青光眼閥200。該閥具有第一流道205和第二流道215。第二流道215與第一流道205平行設置。第二流道215可被可降解的聚合物210完全密封，這樣在使用時，聚合物210降解以使流體流經第一流道205。圖2D顯示了根據另一個實施方式的青光眼閥200，該閥具有第一流道205和第二流道215。在這個實施方式中，第一流道205與第二流道215平行連接。可讓流體流經進口 220，然後同時流至第一流道205和第二流道215。由於第一流道205被可降解的聚合物210完全密封，因此流體只能通過第二流道215流出。第一流道205內的可降解的聚合物210可隨時間降解至足夠的程度，以使流體從第一流道205流出。圖3A至圖3B為描述現有技術的⑶D中等效線路的示意圖。圖3A描述在形成纖維囊之前現有技術GDD中的等效線路，而圖3B描述在形成纖維囊後相同的現有技術GDD中的等效線路。在圖中，IOP(A)表示眼內壓。R_GDD表示現有技術⑶D的流阻，且AP_GDD表示現有技術⑶D的壓力下降。在圖3A中，可通過公式IOP(A) =環境壓力+AP_GDD確定IOP(A)。在圖3B中，由於形成了纖維囊，存在由囊造成的額外流阻和壓力下降。R_囊是指纖維囊的流阻。Λ P_囊表示纖維囊的壓力下降。由IOP(B)表示在形成纖維囊後的Ι0Ρ，並可通過公式10 出)=環境壓力+八？_600+八？_囊確定。因此，IOP⑶可比IOP(A)高出ΛΡ_囊的量，而這是由於在現有技術GDD中形成了纖維囊。圖4為顯示可商購的Ahmed青光眼閥(AGV)的壓力下降的圖。圖5Α至圖5Β為描述根據本發明的第二個方面的實施方式的GDD中等效線路的示意圖。圖5Α描述在形成纖維囊之前並且第一流道被可降解的聚合物完全密封時GDD中的等效線路，而圖5Β描述了其中第一流道的可降解的聚合物已經降解並且在GDD的第二流道周圍形成了纖維囊時的GDD中的等效線路。在圖中，R_Chl表示第一流道中的流阻，R_Ch2表示第二流道中的流阻，且R_囊表示纖維囊中的流阻。第一流道與第二流道平行設置。在圖5A中，由於第一流道被可降解的聚合物完全密封，流體只流經第二流道。Λ P_GDD表示經過⑶D的壓力下降。IOP(A)表示眼內壓，並可通過公式IOP(A) =環境壓力+ ΛP_GDD確定。在圖5B中，第一流道中的聚合物已降解，並且流體可同時流經第一流道和第二流道。所得的經過閥的壓力下降由ΛP_mGDD表示，這可以是比AP_GDD更低的值。由IOP⑶表示在形成纖維囊後的Ι0Ρ，並可通過公式IOP⑶=環境壓力+ Δ P_mGDD+ Δ P_囊確定。更低的Λ Ρ_mGDD足以抵消由ΛΡ_囊造成的壓力下降的增加。這樣IOP⑶可保持不變或甚至比IOP㈧更低。圖6Α為顯示在⑶D中⑶D閥的可能位置的示意圖。圖6Β為顯示現有技術⑶D閥600』的示意圖，包括含在殼體620』內的流道601』。圖6C為顯示現有技術⑶D閥600』的側面的示意圖。圖6D為顯示根據本發明的第二個方面的實施方式的GDD閥600的示意圖，包括第一流道601、第二流道603和第三流道605。流道包含在殼體620內，根據本發明的第三個方面的實施方式，殼體可由可生物降解的聚合物形成。第二流道603和第三流道605可被可降解的聚合物完全密封。圖6Ε為顯示根據本發明的第二個方面的實施方式的GDD閥600的側面的示意圖。圖7為顯示PCL-PLA共聚物分子量損失 的圖。圖8為顯示在37°C下浸泡在磷酸鹽緩衝液(PBS)中的PCL-PLA共聚物的溶脹和重量損失的圖。圖9為根據本發明的第四個方面的⑶D 950的示意圖。⑶D 950包括由頂蓋930和底蓋935組成的殼體和青光眼閥900。青光眼閥900可放在殼體內。圖10為顯示根據本發明的實施方式的GDD隨流速的壓力下降的圖。圖11為在不同的流速下從O周(表示為wkO)至4周(表示為wk4)範圍內的根據本發明的實施方式的GDD隨時間的壓力下降的圖。
具體實施例方式在第一個方面，本發明涉及青光眼閥。所述青光眼閥包括具有進口和出口的流道。閥件可與流道的出口連接，其中，該閥件包含可降解的聚合物。在一些實施方式中，可由可降解的聚合物和不可降解的聚合物的混合物或組合形成閥件。通過使用例如可生物降解的彈性體的可降解的聚合物以形成閥件或閥件的至少一部分，當在眼中植入青光眼閥時，由於體內房水與可生物降解的彈性體的作用，閥件會逐漸降解。同時，作為自然康復過程的一部分會在青光眼閥的周圍形成纖維囊。在常規的GDD，纖維囊的形成通過至少部分阻塞房水流體從眼睛的流出而增加青光眼閥的流阻，從而造成相對於囊形成前時段更高的Ι0Ρ。然而，通過使用根據本發明的各實施方式的青光眼閥，可將青光眼閥的流阻保持在恆定的水平，或隨著聚合物的降解而隨時間減小。這樣，可將IOP保持在恆定的水平。術語「閥」是指用於調節和/或引導流體流動的裝置。閥的實例包括但不限於:止回閥、球心閥、閘式閥、球閥、針形閥、電磁閥和短管閥。因此，此處所用的術語「青光眼閥」是指用在青光眼引流裝置中的閥。青光眼 閥包括具有進口和出口的流道。流道起到流體流經的管道的作用，並可具有任意合適的長度。例如，流道可具有約5mm至約25mm,例如約5mm、10mm、15mm、20mm或25mm的長度。流道的橫截面可為任何形狀，例如正方形、三角形、長方形、橢圓形或圓形。通常，流道為圓柱形管的形態。流道的橫截面可以它的直徑表徵。此處所用的術語「直徑」是指經過圖形中心並在外圍終止的線段的最大長度。因此，流道的外徑是指經過中心並連接流道的外壁上的兩個點的線段的最大長度，而流道的內徑是指經過中心並連接流道的內壁上的兩個點的線段的最大長度。雖然通常使用術語「直徑」指代通過中心並連接圓周上的兩個點的線段的最大長度，但是這裡還用來指代通過中心並連接其它形狀，例如正方形、三角形、長方形、橢圓形或圓形的外周上的兩個點的線段的最大長度。流道的直徑可為任何合適的長度。例如，流道的外徑可為約0.1mm至約1mm，例如約0.lmm、0.2mm、0.4mm、0.6mm、0.8mm或1mm。每個流道的內徑可為小於其外徑，並取決於流道的壁的厚度。例如，流道的內徑可為約0.05mm至約0.5mm,例如約0.05mm、0.lmm、0.2mm、
0.3mm>0.4mm 或 0.5mmη流道可由適於植入例如人體的活體的任何材料形成。例如，流道可由醫用等級聚合物形成，例如但不限於醫用等級彈性體、醫用等級聚氨酯、高密度聚乙烯、聚乙烯、聚丙烯和尼龍。閥件可與流道的出口連接。此處使用的術語「閥件」是指在閥中被用作阻礙物以控制或限制流經閥的流體的部件。閥件可從流道向外延伸，並可為任何合適的長度。例如，閥件可具有約Imm至約IOmm的長度，例如約1mm、2mm、4mm、6mm、8mm或約10mm。閥件可為任何合適的形狀。例如，閥件可為圓柱形管、立方體、球形，或可為不規則的形狀。閥件可具有通常關閉的開口。在一些實施方式中，開口作為在閥件上的狹長的開口存在。當IOP超過閥件的預定壓力水平時，可觸發閥件上的開口打開。這樣，可將IOP保持在接近於閥件的的預定壓力水平的水平。例如，閥件可具有約IOmm汞柱至約14_汞柱的預定壓力水平，例如約IOmm萊柱、IImm萊柱、12mm萊柱、13mm萊柱或14mm萊柱的。在一個實施方式中，閥件具有約IOmm萊柱的的預定壓力水平。當IOP超過IOmm萊柱時，閥件打開以使過量的房水流體經過管並通過閥件的開口從眼流出。這樣，可將IOP保持在約IOmm汞柱的壓力水平。閥件的的預定壓力水平可取決於，例如閥件的尺寸、閥件上開口的尺寸和/或形狀、聚合物的類型和用於形成閥件的聚合物的拉伸模量。閥件可由可降解的聚合物形成。如此處所用，術語「可降解的」是指具有在例如溫度、摩擦、pH、離子強度、電壓、電流效應、輻射和生物手段的特定條件下能夠分解成更小分子的結構的材料。閥件可包含可生物降解的聚合物.在一些實施方式中，閥件由可生物降解的聚合物組成。術語「可生物降解的」是指例如當暴露於在人體內發現的環境或在自然中通常發現的環境條件下時，能夠被生物分解的物質。可生物降解的聚合物的實例包括但不限於，乙交酯、丙交酯的聚合物和低聚物，聚乳酸，包括乳酸和羥基乙酸的α-羥基酸的聚酯，例如包括聚羥基乙酸、聚DL乳酸、聚L乳酸和DL丙交酯和乙交酯的聚(α -羥基)酸；ε -己內酯和與聚酯共聚的ε -己內酯；聚內酯和包括聚(ε -己內酯)的聚己內酯、聚(8-戊內酯)和聚(Y-丁內酯)；聚酐；聚原酸酯；其它羥基酸；聚二惡烷酮；和其它非毒性或在體內作為代謝物存在的可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物可為可生物降解的彈性體。術語「彈性體」是指具有在外力的影響下經歷變形並且一旦移除外力就恢復其最初形狀的能力的聚合物。根據本發明各個實施方式的可生物降解的彈 性體可為聚乳酸(PLA)，聚已內酯(PCL)，聚(乙交酯)(PLGA)，PLA和PCL的共聚物，PLA、PCL和PLGA的共聚物，PLA、PCL和三亞甲基碳酸酯(TMC)的共聚物，PLA、PCL、TMC和聚氨酯(PU)的共聚物。在各實施方式中，可生物降解的彈性體為PLA和PCL的共聚物。PLA和PCL的共聚物可具有約7:3的摩爾比。在一些實施方式中，可使用PLA和PCL的多嵌段共聚物或具有PLA作為末端嵌段和PCL作為中間嵌段的PLA和PCL的三嵌段共聚物作為可生物降解的彈性體。PLA和PCL的多嵌段共聚物可為PCL-PLA-co-PLA-PCL，在第一個嵌段中具有約30%含量的己內酯，並在第二個嵌段具有約30%含量的乳酸。PLA和PCL的三嵌段共聚物的PLA末端嵌段可具有約10%至約20%的結晶度。在各實施方式中，可生物降解的彈性體為PLA、PCL和PLGA的共聚物。PLA、PCL和PLGA的共聚物可為具有PLA作為末端嵌段以及PCL和PLGA的無規共聚物作為中間嵌段的
三嵌段共聚物。在一些實施方式中，可生物降解的彈性體為PLA、PCL和TMC的共聚物。PLA、PCL和TMC的共聚物可為具有PLA作為末端嵌段和PCL和TMC的無規共聚物作為中間嵌段的三嵌段共聚物。三嵌段共聚物的PLA末端嵌段可具有約10%至約20%的結晶度。
在進一步的實施方式中，可生物降解的彈性體為PLA、PCL、TMC和PU的共聚物。PLA、PCL、TMC和PU的共聚物可為具有PCL/PLA和PCL/TMC柔性鏈段的聚氨酯。閥件可在打開時降解，從而隨時間造成更大的開口並允許更大體積的房水從眼中排出。可將閥件開始降解的時間和/或閥件降解所需的時間設計為與纖維囊開始在閥周圍生成的時間和/或纖維囊在閥周圍生成所需的時間一致。這樣，可導致穩定速率的房水流出，並導致較小程度的IOP波動。閥件的降解可在幾秒到幾周或幾個月的範圍內的時間段內發生。閥件降解所需的時間段可取決於幾個參數，例如，閥件的構成，例如所用聚合物的類型和聚合物的結晶度的水平、溫度、PH和存在的房水的量。在生理條件下，這意味著在動物體內降解通常為約2個月。在一些實施方式中，閥件的降解時間為約3周至約12周。在一些實施方式中，閥件完全降解，只留下流道。

用於形成閥件的聚合物可呈現不同的抗張性能，它可影響閥件的預定壓力水平。通常，用於形成閥件的聚合物可具有約IMPa至約30MPa的楊氏模量，例如約1、2、4、10、20或30MPa。在一個實施方式中，用於形成閥件的聚合物具有約IOMPa的楊氏模量。如此處所用，術語「楊氏模量」是指材料的機械性能，表示為當材料在拉力下彈性反應時應力與對應的應變的比率。可使用任何合適的方法測量用於形成閥件的聚合物的楊氏模量。例如，可使用美國試驗和材料協會(ASTM)標準D882-09中描述的塑料的抗張性能的標準測量方法測量所述聚合物的楊氏模量。用於形成閥件的聚合物可具有大於約100%的斷裂伸長百分比。如此處所用，術語「斷裂伸長百分比」是指在斷裂時刻(斷點)在所用的張力載重下材料的伸長百分比。通常，基於所檢測的聚合物的初始長度確定斷裂伸長百分比。可使用任何合適的方法測量用於形成閥件的聚合物的斷裂伸長百分比，例如這裡提到的用於確定聚合物的楊氏模量的那些方法。在各實施方式中，用於形成閥件的聚合物彈性恢復值大於約80%。此處所用的術語「彈性恢復值」是指聚合物的彈性變形與總變形的百分比。可使用任何合適的方法確定用於形成閥件的聚合物的彈性恢復值。例如，在用於測定聚合物的彈性恢復值測試中，可以與用於測定聚合物的楊氏模量中提到的相同的方式製備所測試的聚合物。然後，可用微型檢測器(microtester)以約10mm/min將聚合物樣品拉至約100%、200%和300%伸長率。在達到特定的伸長率後，可停止微型檢測器，並且可從微型檢測器中取出樣品。根據聚合物的抗張性能，聚合物樣品可以不同程度恢復至其初始尺寸。可在讓樣品恢復5分鐘後，測量樣品的最終尺寸，例如長度和微量(breath)。可基於聚合物樣品從其拉伸狀態到其恢復狀態的尺寸變化的百分比計算彈性恢復值。圖1A至圖1D為根據本發明的實施方式的青光眼閥100的示意圖。圖1A顯示了由流道105和閥件110形成的青光眼閥100。流道105具有進口 102和出口 104。閥件110與流道105的出口 104連接。圖1B描述了當流體流經它時，青光眼閥100的反應。流體通過進口 102流入流道105，並通過出口 104流出。當眼內壓(IOP)大於閥的開啟壓力時，閥件110打開以便讓流體流出。這可在⑶D首次植入眼中至自植入後約8周的時間內發生。圖1C中，閥件110開始降解。該降解可與在青光眼閥100周圍形成纖維囊同時發生。這可在自植入後約8周至約12周的時間內發生。圖1D顯示閥件110已經完全降解，只留下流道105。這可在自植入約12周後發生。
閥件可進一步包括類固醇。類固醇廣泛用作用於各種炎性疾病的治療劑中。對於使用GDD植入術的青光眼的治療，可使用類固醇以減少手術後的炎症。可用在本發明中的類固醇的實例包含但不限於地塞米松、氟新諾龍、氟新諾龍丙酮、去炎松、去炎松縮酮、它們的鹽、它們的衍生物和它們的混合物。類固醇可與用於形成閥件的聚合物混合，或可以閥件上的塗層存在。這樣，可以持久的方式在特定的手術部位控釋類固醇成分或塗層，與包含類固醇的滴眼劑的給藥相比，這樣可使藥效更有效。此外，在青光眼閥的聚合物降解的同時，類固醇以治療水平釋放，這可減輕滴眼劑由患者自給藥的需要，從而預防患者遵守藥物治療方案和不正確劑量的潛在毒性的問題。根據第二個方面，本發明涉及青光眼閥。所述閥包含第一流道。第一流道的內部至少部分塗布可降解的聚合物，這樣在使用中聚合物降解以使更多的流體流經流道。可降解的聚合物可為可生物降解的聚合物。通常，在本發明中可使用任何可生物降解的聚合物。可使用的可生物降解的聚合物的實例這裡已經說明。在一些實施方式中，可生物降解的聚合物為可生物降解的彈性體。圖2A顯示了根據 實施方式的青光眼閥200，閥具有第一流道205。第一流道205的內部至少部分塗布可降解的聚合物210。圖2B(I)顯示了圖2A中顯示的實施方式中沿線A-A』的流道205的截面圖。使用中，聚合物210可降解以產生具有更大直徑的允許流體流動的流道205，如圖2B(II)中所示。在GDD手術的早期階段，由於塗布的聚合物，流道的內徑可為較小，從而提供更高的流阻。可隨時間在GDD周圍形成纖維囊。當纖維囊形成時，塗布的聚合物可溶解或降解，從而為流體流動提供更大的直徑，並可導致更低的流阻。由於塗布的聚合物可作為阻礙物以控制或限制流體經過閥的流動，它像例如此處定義的閥件那樣起作用。在一些實施方式中，青光眼閥進一步包含第二流道，例如在圖2C中說明那樣。圖2C顯示了根據本發明的第二個方面的實施方式的青光眼閥200。該閥具有第一流道205和第二流道215。第二流道215與第一流道205平行設置。第二流道215可用可降解的聚合物210完全密封，這樣當首次使用青光眼閥時，不讓流體流經第一通道。當聚合物降解時，可讓流體流經第一流道。這樣，第一通道內的聚合物可像閥件那樣作用，以控制和/或限制流體流經閥。另一方面，可一直讓流體流經第二流道。圖2D顯示了根據另一個實施方式的青光眼閥200，該閥具有第一流道205和第二流道215。在這個實施方式中，第一流道205與第二流道215平行連接。可讓流體流經進口 220，然後同時流至第一流道205和第二流道215。由於第一流道205被可降解的聚合物210完全密封，因此流體只能通過第二流道215流出。第一流道205內的可降解的聚合物210可隨時間降解至足夠的程度，以使流體從第一流道205流出。可將第一流道內的聚合物開始降解和/或第一流道內的聚合物開始降解所需的時間設計為與纖維囊開始在閥周圍形成的時間和/或纖維囊在閥周圍形成所需的時間一致。作為微創手術後傷口自然癒合過程的一部分，可在青光眼閥周圍逐漸形成纖維囊。纖維囊產生的額外的流阻可導致比囊形成前的初始水平更高的Ι0Ρ。在本發明的實施方式中，由於第二流道與第一流道平行連接，可保持在囊形成後的青光眼閥產生的流阻，或者甚至可比囊形成前的初始流阻更低。可設計第二流道的流阻以在纖維囊形成前提供可接受的Ι0Ρ。例如，可接受的IOP可為約IOmm Hg至約14mm Hg。第二流道的流阻可取決於第二流道的尺寸，例如長度和直徑，及用於形成通道的材料的類型。根據第三個方面，本發明涉及用於包含青光眼閥的殼體。殼體可具有頂部和底部。頂部和底部之一或兩者都可包含可降解的聚合物，例如可生物降解的聚合物。在一些實施方式中，頂部和底部之一或兩者可由可降解的聚合物和不可降解的聚合物的混合物形成。在各實施方式中，可降解的聚合物為可生物降解的聚合物，例如可生物降解的彈性體。在一些實施方式中，可生物降解的聚合物為PLGA。PLGA可具有約3: I至約9: I的乳酸與羥基乙酸的比例。可生物降解的聚合物可具有約IOMPa至約IOOOMPa的楊氏模量。可生物降解的聚合物可具有約3周至約12周的降解時間。在一些實施方式中，殼體的頂部和底部都由可生物降解的聚合物組成。使用可生物降解的聚合物形成的殼體可減少高血壓，高血壓可在3周到6周的期限內發生。圖9為根據本發明的第四個方面的⑶D950的示意圖。⑶D950包括由頂蓋930和底蓋935組成的殼體和青光眼閥900。青光眼閥900可放在殼體內。殼體與青光眼閥可一體成型。在一些實施方式中，可分別形成殼體和青光眼閥，然後組裝到一起。在第四個方面，本發明涉及包含根據第一方面或第二方面的青光眼閥和/或根據第三個方面的殼體的青光眼引流裝置。圖6A為顯示在⑶D中⑶D閥的可能位置的示意圖。圖6B為顯示現有技術⑶D閥600』的示意圖，包括含在殼體620』內的流道601』。圖6C為顯示現有技術⑶D閥600』的側面的示意圖。圖6D為顯示根據本發明的第二個方面的實施方式的GDD閥600的示意圖，包括第一流道601、第二流 道603和第三流道605。流道包含在殼體620內，殼體由可生物降解的聚合物形成。第二流道603和第三流道605可用可降解的聚合物至少部分密封。圖6E為顯示根據本發明的第二個方面的實施方式的GDD閥600的側面的示意圖。在第五個方面，本發明涉及根據本發明的第四個方面的青光眼引流裝置在眼的房水排出中的應用。這裡解說性說明的本發明可在缺少任何部件、限制的條件下實施，這裡並沒有具體地公開。因此，例如術語「包含」、「包括」、「含」等應廣義理解，且無限制。此外，此處所用的術語和表述已經用作說明的術語而沒有限制，並且這樣的術語和表述的使用不旨在排除顯示和說明的特徵或它的部分的任何等價方式，而是認為在本發明要求的範圍內各種修改是可能的。因此，應理解雖然通過優選的實施方式和可選擇的特徵具體地公開了本發明，但是本領域技術人員可採取這裡公開的本發明包含的修改和變化，而且認為這樣的修改和變化在本發明的範圍內。這裡已經廣泛地和一般地說明了本發明。落在一般公開範圍內的更窄的種類和亞組的每個也形成本發明的一部分。不管這裡是否具體地列舉排除的材料，它包含本發明的一般描述，附加條件或負面限制為從類中去除任何主題。其它的實施方式在下面權利要求和非限制實施例的範圍內。此外，當本發明的特徵或方面根據馬庫什組說明時，本領域技術人員將認為，本發明還因此根據馬庫什組的任何單個部件或部件的亞組而說明。實施例部分實施例1:聚合物
聚(ε -己內酯)(PCL)和聚交酯(PLA)為具有不同降解和機械性能的可生物降解的聚合物的實例。在實驗室中已經合成了一組複合共聚物(PCL-PLA)-b-(PLA-PCL)，其中約30%的PCL包含在第一嵌段，並且約30%的PLA包含在第二嵌段(這裡表示為「第一組」)。對於兩個嵌段的每個的目標重均分子量為20K。形成的共聚物具有約IOMPa的楊氏模量。第二組PCL和PLA共聚物用不同的分子量形成，以檢測它作為青光眼閥的適用性(這裡表示為「第二組」)。聚合物為(PCL-PLA) -b (PLA-PCL)，其中約30%的PCL包含在第一嵌段，並且約30%的PLA包含在第二嵌段。兩個嵌段的每個的目標重均分子量為40K。將聚合物溶解於四氫呋喃(THF)，並澆注膜。膜的厚度為約170 μ m。實施例2:浸泡檢測在37°C下將共聚物浸泡在磷酸鹽緩衝液(PBS)中。圖7為顯示「第二組』TCL-PLA共聚物分子量損失的圖。參照該圖，Mn表示共聚物的數均分子量，並且Mw表示共聚物的重均分子量。從圖中可看出，在浸泡的前三周，Mn下降22%，並且Mw下降32%。圖8為顯示「第二組」PCL-PLA共聚物的膨脹和重量損失的圖。從圖中可看出，在浸泡的前六周，觀察到約20%的重量損失。從所得結果可看出，PCL-PLA共聚物的分子量的降低率表明它適合作為本發明的各個方面的可生物降解的聚合物。實施例3:壓力-流量測量使用PCL-PLA共聚物形成根據本發明的第一個方面的具有約100 μ m的厚度的青光眼閥的閥件。用去離子水測量包含青光眼閥的GDD在給定的流速的壓力下降，並將結果繪於圖10中。圖10為顯示GDD隨流速的壓力下降的圖。從圖中可看出，壓力隨流速的增加而非線性增加，並且在2.5ul/min時壓力下降為約8mmHg。實施例4:隨降解效應的壓力-流暈測暈
使用與實施例3中所用的相同的PCL-PLA共聚物形成根據本發明的第一個方面的具有約100 μ m的厚度的青光眼閥的閥件。將包含青光眼閥的⑶D在37°C下浸泡在PBS中。每周測量GDD的壓力-流量狀態，並將結果繪於圖11中。圖11為在不同的流速下比較從O周(表示為wkO)至4周(表示為wk4)範圍內的GDD隨時間的壓力下降狀態的圖。從圖中可看出，在四周的期間，在2.5ul/min下壓力從約IOmmHg下降至約3mmHg。
權利要求
1.一種青光眼閥，所述閥包含 a)具有進口和出口的流道；和 b)連接至所述流道的所述出口的閥件，其中所述閥件包含可降解的聚合物。
2.根據權利要求1所述的青光眼閥，其中所述聚合物為可生物降解的彈性體。
3.根據權利要求2所述的青光眼閥，其中所述可生物降解的彈性體選自由聚乳酸(PLA);聚己內酯(PCL);聚(乙交酯)(PLGA)5PLA和PCL的共聚物；PLA、PCL和PLGA的共聚物；PLA、PCL和三亞甲基碳酸酯(TMC)的共聚物；PLA、PCL、TMC和聚氨酯(PU)的共聚物組成的組中。
4.根據權利要求3所述的青光眼閥，其中所述PLA和PCL的共聚物具有約7:3的摩爾比。
5.根據權利要求3所述的青光眼閥，其中所述PLA和PCL的共聚物選自由PLA和PCL的多嵌段共聚物，和具有PLA作為末端嵌段且PCL作為中間嵌段的PLA和PCL的三嵌段共聚物組成的組中。
6.根據權利要求5所述的青光眼閥，其中所述PLA和PCL的多嵌段共聚物為PCL-PLA-co-PLA-PCL，在第一個嵌段中具有約30%含量的己內酯，並在第二個嵌段具有約30%含量的乳酸。
7.根據權利要求5所述的青光眼閥，其中所述PLA和PCL的三嵌段共聚物的PLA末端嵌段具有約10%至約20%的結晶度。
8.根據權利要求3所述的青光眼閥，其中所述PLA、PCL和PLGA的共聚物為具有PLA作為末端嵌段且PCL和PLGA的無規共聚物作為中間嵌段的三嵌段共聚物。
9.根據權利要求3所述的青光眼閥，其中所述PLA、PCL和TMC的共聚物為具有PLA作為末端嵌段且PCL和TMC的無規共聚物作為中間嵌段的三嵌段共聚物。
10.根據權利要求9所述的青光眼閥，其中所述PLA、PCL和TMC的三嵌段共聚物的PLA末端嵌段具有約10%至約20%的結晶度。
11.根據權利要求3所述的青光眼閥，其中所述PLA、PCL、TMC和PU的共聚物為具有PCL/PLA和PCL/TMC柔性鏈段的聚氨酯。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的青光眼閥，其中所述聚合物具有約IMPa至約3OMPa的楊氏模量。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的青光眼閥，其中所述聚合物具有大於約100%的斷裂伸長百分比。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的青光眼閥，其中所述聚合物具有大於約80%的彈性恢復值。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的青光眼閥，其中所述閥件具有約Imm至約IOmm的長度。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的青光眼閥，其中所述閥件進一步包含類固醇。
17.根據權利要求16所述的青光眼閥，其中所述類固醇選自由地塞米松、氟新諾龍、氟新諾龍丙酮、去炎松、去炎松縮酮、它們的鹽、它們的衍生物和它們的混合物組成的組中。
18.根據權利要求16或17所述的青光眼閥，其中所述類固醇塗布在所述閥件的表面上。
19.一種青光眼閥，所述閥包含第一流道，其中所述流道的內部至少部分塗布可降解的聚合物，這樣在使用中，所述聚合物降解使更大流量的流體流經所述流道。
20.根據權利要求19所述的青光眼閥，其中所述聚合物為可生物降解的聚合物。
21.根據權利要求20所述的青光眼閥，其中所述可生物降解的聚合物選自由聚乳酸(PLA);聚己內酯(PCL);聚(乙交酯)(PLGA) ;PLA和PCL的共聚物；PLA、PCL和PLGA的共聚物；PLA、PCL和三亞甲基碳酸酯(TMC)的共聚物；和PLA、PCL、TMC和聚氨酯(PU)的共聚物組成的組中。
22.根據權利要求18至21中任一項所述的青光眼閥，進一步包含第二流道，其中所述第二流道與所述第一流道平行設置。
23.根據權利要求22所述的青光眼閥，其中所述第二流道與所述第一流道平行連接。
24.根據權利要求22或23所述的青光眼閥，其中所述第一流道被所述聚合物完全密封，這樣在使用中，所述聚合物降解使流體流經所述第一流道。
25.一種用於容納青光眼閥的殼體，所述殼體包含 a)頂部，和 b)底部， 其中所述頂部和所述底部之一或兩者都由可生物降解的聚合物形成。
26.根據權利要求25所述的殼體，其中所述可生物降解的聚合物為PLGA。
27.根據權利要求26所述的殼體，其中所述PLGA具有約3:1至約9:1的乳酸與羥基乙酸之比。
28.根據權利要求25至27中任一項所述的殼體，其中所述可生物降解的聚合物具有約10至約IOOOMPa的楊氏模量。
29.根據權利要求25至28中任一項所述的殼體，其中所述可生物降解的聚合物具有約3周至約12周的降解時間。
30.一種青光眼引流裝置，包含根據權利要求1至24中任一項所述的青光眼閥或根據權利要求25至29中任一項所述的殼體。
31.根據權利要求30所述的青光眼引流裝置在眼睛中房水排出的用途。
全文摘要
本發明的各實施方式涉及一種青光眼閥、用於容納所述青光眼閥的殼體和包含所述青光眼閥和/或所述殼體的青光眼引流裝置。所述閥包括具有進口和出口的流道，以及連接至流道出口的閥件。所述閥件可以由可降解的聚合物或可降解的聚合物和不可降解的聚合物的組合形成。本發明的各實施方式涉及一種青光眼閥，所述閥具有第一流道。所述第一流道的內部可以被可降解的聚合物塗布，這樣在使用中，所述聚合物降解使更大量的流體流經所述流道。在某些實施方式中，所述閥包括第二流道，所述第二流道可以與所述第一流道平行設置。所述第一流道可以被聚合物完全密封，這樣在使用中，所述聚合物降解使流體流經所述第一流道。各實施方式涉及一種用於容納青光眼閥的殼體。所述殼體可以由可降解的聚合物，如可生物降解聚合物形成。
文檔編號A61M27/00GK103179927SQ201180039894
公開日2013年6月26日 申請日期2011年8月12日 優先權日2010年8月12日
發明者蘇布拉馬尼亞姆·維恩凱特瑞蒙, 尚磊, 尹昌·弗雷迪·博埃, 蒂娜·王 申請人:南洋理工大學, 新加坡保健服務集團有限公司