燒傷的治療的製作方法
2023-05-28 09:21:21 1
專利名稱：燒傷的治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於在人和非人動物中治療各種燒傷病況的金屬螯合組合物的製備和應用。
燒傷是目前社會中主要的傷害形式。它們可以來源於許多來源，其中包括過度暴露於輻射，例如，太陽輻射導致曬傷，熱輻射，弧光灼傷，火燒傷，放電灼傷，與化學物質接觸，擦傷，接觸熱的物體，諸如烹飪器具元件，或接觸非常熱的流體，諸如滾燙的水、熱油等。由於不適當的治療，相關的疼痛，和疤痕組織的形成，常常引起問題。更多地遭受燒傷的大多數人是兒童，他們在試圖處理其中包含熱水或油的情況時發生。
燒傷通常按照其嚴重性和程度進行分類。
一度燒傷是最輕微的，並且通常只影響表皮。燒傷位置是紅的，痛的，幹的，沒有水泡，對觸摸非常敏感，並且被破壞的皮膚可能由於皮膚下層流體的滲漏而稍微潮溼。在這一位點，敏感的神經末梢也暴露出來，並且產生疼痛。輕微的太陽曬傷是典型的一度燒傷情況，二度燒傷是表皮和真皮都受到影響的情況。損傷更深，並且通常在皮膚上出現水泡。由於神經以及這一區域的皮脂腺受到影響，所以皮膚仍然疼痛和敏感。
由於在所有皮膚層的組織都死亡了，所以三度燒傷是最嚴重的。通常，損傷區域達到皮下組織。一般地，沒有水泡，但是燒傷表面可以具有一些類型的外觀，在傷口底部從白到黑(燒焦的)或血的鮮紅色。在大多數情形中，它可以滲透淺筋膜，並且滲透到肌肉層，在那裡許多動脈和靜脈可能受到影響。由於皮膚神經遭到破壞，所以燒傷可以十分無痛，並且當觸摸皮膚時，它有時沒有感覺。當觸壓時，感覺的缺乏和皮膚血管的熱燙表示被損傷的皮膚。
在所有的情形中，細菌感染是顯著的威脅，並且細菌銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeroginosa)通常是最流行的細菌，其可以棲生於燒傷區域。這種細菌是非常頑強的類型，並且很難從燒傷區域驅除，引起這樣的結果，即，有時不可能通過各種方法，包括皮膚移植處理所述區域，原因在於下面的基本組織已經被汙染和損傷，並且可以由於這種細菌感染而形成基本的疤痕組織。
燒傷的常規治療是最初讓冷水流過損傷區域，目的是降低溫度。通常對於一度燒傷，不需要進一步治療，並且皮膚在幾天內自然地自身修復。
對於二度燒傷，將冷水流過燒傷區域後，通常塗抹抗菌膏劑或藥膏，以有助於康復過程，並且通常損傷區域在3周內自身恢復到正常。有時，如果存在水泡，並且水泡破裂，需要將它們剪掉，以去除死皮。
對於三度燒傷，取決於嚴重性將指示治療。在醫院條件下，通常需要充分的藥物，以確保損傷區域得到適當的治療，以儘可能地嘗試和保留。在穩定一段時間後，在這種情形中，可能必須進行皮膚移植。如果不進行治療，這些燒傷通常會很快被感染，並且導致壞疽，失去肢體，或膿血症。
對於三度燒傷，損傷區域的復原通常留下疤痕組織作為皮膚覆蓋物，其是拉緊的，並且有時引起行動的限制。
本發明的一個目的是避免或最小化一種或多種上述問題。
在我們更早的專利公布WO 03/032944中已經提出，許多局部螯合組合物適於用於抵抗抗生素-抗性的感染以及皮膚和開放的傷口的汙染。然而，沒有這樣的組合物用於其它病況的可能應用的先前的提議。
現在，我們發現，基於如在WO 03/032944(其內容通過參考結合於此)中公開的螯合化合物的應用的組合物，在治療各種燒傷病況，並且特別地在減少感染的風險中有顯著的有利特性，感染是處理和治療燒傷病況的特別問題，以及減少或消除與其相關的疼痛，並且在促進本身的皮膚和組織再生及其血管化中具有獨特的作用。
我們發現螯合化合物將包被任何存在的細菌，並且奪走金屬離子，細菌依賴金屬離子用於食物。這意味著可能來自於銅綠假單胞菌和其它細菌的任何感染，立即得到治療並且很快地受到控制。
因此，在本發明的第一方面，提供金屬離子螯合劑用於製備治療燒傷的藥物的應用。
為了避免疑惑，除非相反地指出，本文提及「燒傷」和「燒傷病況」意欲包括全部範圍的這樣的病況，包括由下列各項引起的那些過度暴露於輻射，例如，太陽輻射導致曬傷，熱輻射，弧光灼傷，火燒傷，放電灼傷，與化學物質接觸，擦傷，接觸非常熱的物體，諸如烹飪器具元件，或接觸熱的流體，諸如滾燙的水、熱油等。
優選地，金屬離子螯合劑在基本上高於患者血液pH的pH應用。一般地，正常患者的血液pH約為7.4。當治療組合物的pH高於血液的pH時，它使血液流到應用所述組合物的燒傷區域，因而促進燒傷的復原和皮膚與組織的再生。一般地，血液pH和組合物pH之間的pH差別越大，對血液流動的作用越強，並且復原促進作用更大。另一方面，過高的pH值，將對機體引起毒性和/或其它有害作用。通常，我們發現pH應該在8.0-9.6範圍，優選地9.0-9.5，更優選地9.2-9.4。
在本發明的另一方面，提供治療燒傷的方法，其包括將有效劑量的金屬離子螯合劑應用到遭受燒傷的人或動物的燒傷處。
優選的螯合劑可以螯合許多不同的金屬離子，並且因此通過多種、直接的和間接的途徑攻擊細菌，因而在恢復期間針對感染對燒傷區域的保護最大化。更特別地，優選地，應用所述螯合劑與多種金屬離子一起形成螯合物，所述金屬離子選自Mg2+，Fe2+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+。已發現8-羥基喹啉具有特別廣譜的活性，除了鈉、鉀和鈣外，螯合大多數金屬。
優選地，金屬離子螯合劑是異極性化合物，其包括至少一個不飽和的雜環六元環，其中至少一個雜原子部分作用為氫受體，並且其中所述化合物還包括至少一個氫供體部分，便利地為羥基，所述異極性化合物不具有這樣的取代，即，所述取代本身或與其它取代一起產生這樣的空間阻礙和/或使得所述分子呈鹼性或酸性，或者改變分子的空間幾何，以防止一個異極性化合物分子的氫供體和受體部分與另一所述的異極性化合物分子的氫供體和受體部分的相互作用。
通常，優選的金屬離子螯合劑是雜芳基化合物，其雜環結構中具有至少1個氮，並且在環結構上具有至少1個羥基取代，以便共同提供螯合功能。優選的金屬離子螯合劑任選地選自取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，並且最優選的是8-羥基喹啉。8-羥基喹啉具有與特別寬範圍的不同的金屬離子形成金屬螯合物的優勢。
在本發明的另一方面，提供用於局部應用的藥物組合物，其包括在其藥用載體，優選地基於水性的載體中的所述金屬離子螯合劑。適宜的基於水性的載體還通常包括中間稀釋物，溼潤劑，需要的增稠劑，pH控制劑，以提供高於血液pH的組合物pH，如上文所討論的那樣。通常，所述組合物將以液體、凝膠或糊劑形式，並且通常包括0.0031％-0.20％w/w，優選地0.02-0.1％(？？？)w/w，更高濃度的螯合劑傾向於給出更快和/或更有效的復原。同時，所述組合物包被神經受體以減輕疼痛。這意味著由於來自損傷區域的疼痛的痛苦減到了最小。
對於在一度燒傷的應用，通常應用液體形式的組合物，將其便利地噴到損傷區域，和/或可以擦到損傷區域，以幫助確定完全覆蓋。典型地，這將在幾分鐘內減輕疼痛，並且通常在短如24小時的期間，將不存在任何燒傷區域或紅斑的明顯的症狀。
對於二度或三度燒傷區域的治療，通常優選應用可以傾倒的粘性的凝膠組合物，或糊狀組合物。重要地是要確保塗抹所述凝膠或糊劑的區域保持溼潤，原因在於這樣將幫助保證神經受體一直受到所述組合物的覆蓋，並且基本上維持了疼痛減輕。
關於二度燒傷，在將組合物應用到燒傷區域和甚至是未破裂的水泡上後，通常發現在24小時內，水泡在大小上減小了，紅斑基本上消失了，並且疼痛基本上消失了。如果水泡已經破裂，那麼通過重複塗抹所述組合物，皮膚在2-3天內修復。
關於三度燒傷，所述組合物將幫助確保燒傷區域免受感染，並且發生康復。組織和皮膚將開始重建，並且幾天後，隨著康復進行，皮膚和組織呈現出新的顏色外觀。完成康復過程需要的期間通常取決於損傷區域的燒傷傷口的嚴重性。
應該理解，組合物其它成分的選擇可能受到金屬螯合劑性質的限制。因此，例如，由於優選的金屬離子螯合劑8-羥基喹啉通常在水性溶液中是不溶的，或者是極難溶的。基於8-羥基喹啉組合物的水性溶液可以通過應用中間溶劑，諸如多元醇，包括乙二醇，優選地丙二醇、丙三醇、或山梨糖醇，和溼潤劑而製備。本領域的技術人員應該理解，可以應用的寬範圍的溼潤劑是可以獲得的，其將給予所述金屬離子螯合劑在乙二醇中的溶解性，其中包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚(Polysorbate))，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic91/8，或者更優選地，Symperonic91/6)。
應該理解，可以應用基於水性的組合物的各種成分的不同比例，其取決於所用的金屬離子螯合劑的溶解性，需要的終濃度等。一般地，我們發現所用的溼潤劑的用量相對敏感。在中間溶劑(乙二醇等)的情形，一旦列出足以將所述金屬離子螯合劑溶於水的需要的最小用量，那麼，這種中間溶劑的用量可以很容易地進一步增加，儘管這樣做通常沒有特別的益處。
有利地，為了確保組合物的鹼性pH，其高於血液pH，如上文討論的那樣，最優選地，保證在9.2-9.4區域的pH，還包括pH控制劑。可以應用任何便利的生理上可用的pH控制物質。pH控制劑可以簡單地是鹼，諸如KOH或NaOH。但是，優選地，應用EDTA，其便利地以二鈉或四鈉鹽的形式(分別為DSEDTA或TSEDTA)。
在8-羥基喹啉的情形中，我們已經發現，可以用於適於用來治療燒傷的本發明的基於液體、水性溶液的組合物的適宜的比例，將通常具有下述組合物成分重量主要螯合劑(8-羥基喹啉) 1份次要螯合劑(EDTA)0.1份溼潤劑 4+/-5％份稀釋劑 至少20，優選40去離子水獲得需要的終濃度所需要的pH控制劑(DSEDTA或TSEDTA)獲得pH9.2-9.4所需增稠劑 理想的粘稠度所需本發明其它優選的特徵和優點將出現在下述詳細的實例中，其通過舉例說明一些優選實施方案的方式給出。
實施例1-製備濃縮物的方法將10mg 8-羥基喹啉(螯合化合物)和0.5克乙二胺四乙酸(pH控制劑)，與200克選自丙二醇、丙三醇和山梨糖醇的水溶的非水性稀釋劑一起，在70攝氏度溶於50克溼潤劑中，所述溼潤劑選自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60andT80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic 91/6)。溶液一旦形成，加入更多一些的乙二醇或丙三醇或山梨糖醇稀釋劑，以製成500克的溶液，並且然後冷卻，製成含有2.10％主要和次要螯合化合物的500g濃縮物。
實施例2-製備液體噴霧組合物取用1份實施例1的2.1％螯合濃縮物，並且在39份去離子水中稀釋，然後，通過添加乙二胺四乙酸四鈉，而將這一組合物的pH調節到pH9.2/9.4。這一製劑的強度是525ppm的螯合化合物。
這種產物適合用於治療一度燒傷，諸如夏天常見的疾病太陽曬傷，或者用於在工程公司中使用弧焊機發生的弧光灼傷。在燒傷發生後，將組合物儘可能迅速地噴到燒傷區域，並且此後在10-15分鐘的間隔時間有必要再次應用，直到可以觸摸皮膚而沒有疼痛。
實施例3-製備凝膠組合物取用1份實施例1的2.1％螯合濃縮物，並且在39份去離子水中稀釋。然後，以1％w/v比例加入羥丙基纖維素增稠劑，以製成流動的凝膠組合物，並且然後，使用乙二胺四乙酸四鈉(TSEDTA)，將組合物的pH調節到9.2/9.4。這一製劑的強度是519ppm的的螯合化合物。
這種凝膠的應用取決於燒傷和涉及的人，但是每次應用時，凝膠塗層應該至少2-3mm厚。有必要保持在燒傷區域的凝膠溼潤，以防止疼痛復發，因此，如果有必要，將適當敷裹或遮蓋物(便利地，以一次性布材料形式)置於用塑料膜纏繞的所述區域，以防止凝膠變幹。
實施例4-製備糊劑組合物取用1份實施例1的2.1％螯合濃縮物，並且在39份去離子水中稀釋。然後，以1％w/v比例加入羥丙基纖維素增稠劑，以製成粘性糊劑，並且然後，使用乙二胺四乙酸四鈉(TSEDTA)，將組合物的pH調節到9.2/9.4。這一製劑的強度是515ppm的螯合化合物。
這種糊劑的應用取決於燒傷和涉及的人，但是每次應用時，糊劑塗層應該至少2-3mm厚。有必要保持在燒傷區域的糊劑溼潤，因此，如果有必要，將適當敷裹或遮蓋物(便利地，以可棄布材料形式)置於用塑料膜纏繞的燒傷區域，以防止糊劑變幹。
實施例5-三度燒傷的治療一名48歲的男性受試者，在他的手臂上有大約155cm2的三度燒傷面積，這由溢出的熱油引起，將按照實施例4的糊狀組合物塗抹到燒傷區域，每天2次。在第一天後，克服了細菌感染，並且到第三天出現明顯的皮膚再生。到治療的第六天，在幾乎整個燒傷區域出現自發的皮膚再生。
實施例6-三度燒傷的治療一名11歲的女性受試者，具有70％的三度電灼傷，這由於與斷裂的HT電壓傳輸電纜接觸引起，接受常規治療持續約8個月的時期，並且接受了大面積皮膚移植。但是，某些區域已經被感染，並且牴觸常規治療。將按照實施例4的糊狀組合物塗抹到這些區域，每天2次。到治療的第8天，細菌感染已經得到了控制，並且，在幾乎整個治療區域出現自發的皮膚再生。
實施例7-一度燒傷的治療一名老年男性受試者，在2個手指上具有一度燒傷，這由於被沸水燙傷引起，在首先讓冷水流過手指幾分鐘後，使用按照實施例2的液體組合物，以15分鐘的時間間隔向受到影響的區域噴3次。這以後，疼痛基本上消失了，並且到第二天，只有對觸摸的微弱的敏感，和燒傷區域的稍微的變紅，沒有形成水泡。
權利要求
1.金屬離子螯合劑的應用，其用於製備治療燒傷的藥物。
2.按照權利要求1的應用，其中所述金屬離子螯合劑與生理用的pH控制劑一起應用，提供高於7.4的鹼性pH。
3.按照權利要求1和權利要求2的應用，其中所述鹼性pH在8.0-9.6範圍。
4.按照權利要求1-3中任一項的應用，其中所述金屬離子螯合劑是異極性化合物，其包括至少一個不飽和雜環六元環，其中至少一個雜原子部分作用為氫受體，並且其中所述化合物還包括至少一個氫供體部分，所述異極性化合物不具有這樣的取代，即，所述取代本身或與其它取代一起產生這樣的空間阻礙和/或使得所述分子呈鹼性或酸性，或者改變分子的空間幾何，以防止一個異極性化合物分子的氫供體和受體部分與另一所述的異極性化合物分子的氫供體和受體部分的相互作用。
5.按照權利要求1-4中任一項的應用，其中所述金屬離子螯合劑是雜芳基化合物，在其環結構中具有至少1個氮，並且在環結構上具有至少1個羥基取代，以便共同提供螯合功能。
6.按照權利要求5的應用，其中所述金屬離子螯合劑選自任選取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，和8-羥基喹啉。
7.按照權利要求6的應用，其中所述金屬離子螯合劑是8-羥基喹啉。
8.按照權利要求1-7中任一項的應用，其在所述藥物中包括溼潤劑。
9.按照權利要求8的應用，其中所述溼潤劑選自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(包括Symperonic 91/8，和Symperonic 91/6)。
10.按照權利要求1-9中任一項的應用，其中所述藥物含有中間溶劑，在所述藥物中其為非水性水溶性溶劑的形式。
11.按照權利要求10的應用，其中所述中間溶劑是多元醇。
12.按照權利要求11的應用，其中所述中間溶劑選自單乙二醇，丙二醇，丙三醇，和山梨糖醇。
13.按照權利要求1-12中任一項的應用，其中在所述藥物中包含增稠劑。
14.按照權利要求13的應用，其中所述增稠劑是羥丙基纖維素增稠劑。
15.按照權利要求13的應用，其中所述增稠劑是脫氫黃原膠增稠劑。
16.按照權利要求1-15中任一項的應用，其在所述藥物中包括1份重量的8-羥基喹啉，4±5％份重量的溼潤劑，至少20份重量的乙二醇，和水。
17.按照權利要求1-16中任一項的應用，其中所述藥物是以液體、噴霧劑、膏劑、凝膠或糊劑的形式。
18.按照權利要求1-17中任一項的應用，其中所述金屬離子螯合劑在藥物中以0.0031％-0.20％w/w的螯合劑的濃度存在。
19.按照權利要求18的應用，其中所述金屬離子螯合劑在藥物中以0.02-0.1％w/w的螯合劑的濃度存在。
20.按照權利要求2、或3-19中任一項的應用，當取決於權利要求2時，其中應用所述的pH控制劑，以使所述藥物具有9.0-9.5範圍的pH。
21.按照權利要求20的應用，其中應用所述pH控制劑，以使所述藥物具有9.2-9.4範圍的pH。
22.一種用於治療燒傷的方法，其包括將有效劑量的金屬離子螯合劑塗抹到遭受燒傷的人或動物的燒傷處。
23.按照權利要求22的方法，其中所述金屬離子螯合劑與生理用的pH控制劑一起應用，提供高於7.4的鹼性pH。
全文摘要
本發明提供金屬螯合劑用於製備治療燒傷的藥物的應用。
文檔編號A61P17/02GK101022804SQ200580031503
公開日2007年8月22日 申請日期2005年7月19日 優先權日2004年7月19日
發明者R·泰勒, P·克裡斯 申請人:愛克加股票上市公司