血管中堵塞物的光聲去除的製作方法

2023-05-28 14:34:41 1

專利名稱：血管中堵塞物的光聲去除的製作方法
美國政府權利美國政府按照美國能源部與加州大學運作Lawrence Livermore國家實驗室的第W-7405-ENG-48號合同擁有對本發明的權利。
背景技術：
一般地說，本發明涉及通過光纖介質在血管中生成壓力波來去除血管中部分或完全堵塞物，更具體地說，本發明涉及去除人腦血管中的血凝塊(blood clot)。這裡，術語「凝塊」(「clot」)指血栓(thrombus)、栓子(embolus)或血管中一些其它完全堵塞物。
已有一些打通部分或完全阻塞的血管的醫療手段可用。長期以來，通過用機械方法改變動脈壁上沉積物的形狀，血管成形術(angioplasty)長期以來已經用於恢復冠狀動脈中的完全血液流動，但是，這種技術對打通完全堵塞的血管(vessel)並不太成功。雷射技術已經被提出來，通過將光纖插入到動脈中阻塞物質所在的點上，直接燒蝕動脈中的阻塞物，例如血管壁上的脂肪沉積物(plaque)和某些類型的凝塊，但是，這些技術在實踐中的成功是有限的。利用超聲能量生成對準血管壁上的脂肪沉積物或動脈中的凝塊的聲波，以便用機械方式打碎阻塞物的各種技術也已經提出來了，但利用這些技術的醫療手段還沒有被廣泛接受。光聲技術已經被提出來用於血管舒張和打碎動脈中的脂肪沉積物和凝塊，在這種技術中，將一根或幾根光纖插入到血管中，通過光纖發送到血管中的輻射脈衝生成直接衝擊阻塞物的壓力或聲波。
大腦中的主要血管都是非常小的，通常直徑不超過三毫米，比身體的大多數部位的血管要小得多。大多數大腦血管沿著長度方向直徑逐漸變小直到變成毛細血管為止。除了細小之外，大腦血管的壁要比身體其它部位的血管的壁脆弱，並且與周圍組織更鬆散地連接著。
當在大腦的血管中形成血栓，或栓子積存在大腦的血管中時，就導致了局部缺血性中風。導致的對腦血管新鮮血液供應的突然中斷中止了對這些血管的供氧，也就中止了對需要通過這些血管供應的大腦組織的供氧。中風的嚴重程度依賴於涉及的大腦組織數量和所在的位置。通常情況下，當較大腦血管被堵塞時，由於它們比較小血管供應更大體積的組織，因此導致更嚴重的中風，但是，直徑小於一毫米的血管的堵塞，甚至直徑小於半毫米或更小的血管的堵塞，都可能是相當嚴重的。
如果在血液流動完全停止之後大約六個小時之內中風患者的腦血管能夠得到疏通，大腦組織缺氧所致的中風後果往往基本上可以得到逆轉。如果在這個時間內得到疏通，可以防止堵塞血管壁的損壞達到溢血(hemorrhage)程度。因此，許多人作出了不懈努力，希望開發能夠在中風發生之後數小時內去除腦血管中凝塊的技術。
這樣的技術之一是將導管置入堵塞血管中，用機械方法去除凝塊。但是，由於血管太小，含有非常急的轉彎、受到很弱的約束和具有脆弱的血管壁，因此，這樣做而不引起進一步的損害是非常困難的。另一種可選的方法是，往往將溶解(lytic)藥物注射到靜脈內，試圖溶解凝塊而無需非要用機械方式來去除它。在提高溶解藥物的成功率的嘗試中，已經能夠通過導管將溶解藥物直接引入到阻塞血管中的阻塞點上。但是，還沒有一種技術已經有可喜的成功率。
因此，本發明的主要目的是提供高成功率地重新打通堵塞血管的技術。
本發明的另一個重要目的是提供從身體其它部位去除部分或完全堵塞物的技術。
本發明還有一個目的是提供去除人體中的阻塞物，尤其是腦血管中的凝塊，而不會引起血管間接損害的技術。
本發明再一個目的是提供實現這些功能的實用儀器和系統。
發明概述本發明的這些和其它目的是通過本發明的各個方面來達到的，其中，概括地說，含有終止在二維結構上的多根小直徑光纖的導管放置在與堵塞物相鄰位置上，輻射脈衝沿著光纖方向傳播，按順序每次一個，每個脈衝都有一定的持續時間和足夠的能量，足以生成衝擊波(shock wave)，並由氣泡的膨脹和破裂產生壓力波，這兩種波都是指向阻塞物，以便打碎阻塞物並恢復通過血管的血液流動。動脈或靜脈中的凝塊都按照這種方式被乳化。
已經證明，使用直徑非常小的光纖可以用相對低的輻射脈衝能量來產生衝擊波和壓力波，從而使輸入到血管中的熱量保持在低水平上。根據本發明的適當熱控制降低了對堵塞物附近血管壁損害的可能性，這對管壁相對較薄的腦血管尤為重要。並且，希望終止沒有有效地轉換成所希望的壓力波的輻射脈衝，以防止輸入能量加熱該區域而不做有用功。除了保持輸入功率低之外，在治療過程中還可以通過導管引入液體冷卻劑從堵塞區帶走熱量。
通過結合附圖對本發明優選實施例作如下說明，本發明的各個方面的其它目的、特徵和優點將得到更好地理解。


圖1顯示通過利用多光纖輸送系統從大腦的血管中去除凝塊的本發明的應用；圖2顯示了放置在血管中乳化凝塊的本發明的導管；圖3是圖1和2的導管和輸送系統的透視圖；圖4是在圖3的導管中使用的光纖一端的截面圖；圖5顯示血管壁和血栓吸收的輻射吸收譜的曲線；圖6示意性顯示來自終止在圖3的導管的一端上的多根光纖的輻射照射在凝塊上。
圖7A-E示意性地顯示由圖3的導管中的光纖之一形成衝擊和壓力波的按時間順序的形成過程；圖8包括了顯示圖3的導管中各種不同大小的光纖生成不同大小的氣泡所需要的輻射脈衝能量的曲線族；圖9是提供本發明中所使用參數的優選範圍與在現有技術中所使用的參數的典型範圍相比較的三維圖；圖10是圖1所示的儀器的電-光路圖；圖11是圖10的儀器系統的系統控制部分的電路方框圖；圖12A-I形成顯示圖11的系統控制電路的各種信號的時序圖；和圖13A-E顯示圖12的時序圖的一部分按比例放大的時序圖。
優選實施例詳述一般地說，本發明可以應用於在任何人體血管中形成部分或完全堵塞的物質的去除，但本發明尤其針對打通血液流動完全或基本上阻塞的血管。更具體地說，本發明的優選實施例針對從已經引起局部缺血性中風的大腦中的血管去除凝塊。如果血管中的血液流動在中風發作後的數小時內得到恢復，那麼對阻塞血管的永久性損害得以避免。
在將本發明的技術應用於有中風症狀的病人之前，內科醫生首先判斷中風是由溢血引起的，還是由大腦血管阻塞引起的。這通常通過使用標準計算機斷層掃描(CT)X射線檢驗術來判斷。如果由CT測試確定出中風是由阻塞大腦血管引起的，則利用標準血管照相檢驗術來定位阻塞物位置。這種檢驗也可以用來確定阻塞物是否是凝塊。這種檢驗是通過在對大腦拍X片的同時將X射線對比液注射到至少是認為其功能衰退是造成中風的原因的大腦的那一部分的血管中。如果阻塞物存在於某一血管中，則由於阻塞物阻止了對比液流過阻塞物，因此，在阻塞物前的血管網絡將不會在X片中顯示出來。血管和血管中凝塊或其它障礙物的位置可以按照這種方式得到精確確定。
然後，含有傳送冷卻液體用的內腔的多光纖導管插入到血管中，導管的一端靠近阻塞物。一種這樣的插法顯示在圖1和2中。一根細長的導管11插入到病人15的股動脈13中(圖1)並通過適當的動脈來操縱直到導管的一端39(圖2)位於凝塊43附近的、腦血管17之一的阻塞血管41中。與目前用來引入導管將溶解藥物直接注射到凝塊中試圖溶解凝塊的插入技術相同的插入技術可以應用在這裡。溶解藥物可以可選地通過導管11的內腔進行供應，以溶解至少一部分由光聲作用乳化凝塊所形成的小顆粒。但是，還沒有證明單獨使用該藥物是特別有效的。
導管11是其中的一部分的系統也概括地顯示在圖1中。岐管(manifold)19將導管11的內腔與帶有連接頭23的軟管21相連接連接頭23用來可拆卸地將軟管21與液體供應源相連接。圖1所示的供應源包括泵25和液庫27。通過導管輸送液體的主要目的是從腦血管區去除由如下所述的乳化處理所沉積的熱量。這是對該區域中熱流的總體控制的一部分，意在避免對薄大腦血管壁的熱損害。如果光聲處理沒有得到適當控制，這些小血管尤其容易受到這種損害。流入這個區域的液體流動也幫助帶走其乳化所致的凝塊的小顆粒，並保持光纖的兩端不沾有碎片。液體可以是等壓鹽水或水、或一些其它類型的廣泛用在醫藥中的生物兼容冷卻劑。一種可選的方法是，正如上面所述的，溶解藥物可以包含在液體中以幫助溶解這些小顆粒。由於這樣做大大提高了吸收藥物的表面積，因此與溶解凝塊本身相比，溶解藥物能更有效地溶解凝塊的顆粒。
岐管19還將導管11的光纖作為一簇光纖束29延伸到可拆卸地與儀器33相連接的多光纖連接頭31。這個儀器包含進行該醫療處理過程所需要的光學系統和電子學系統。安裝其表面上的是各種控制開關、或小鍵盤35和顯示器37。
參照圖3，圖1的輸送系統被單獨地顯示出來，由於這個輸送系統可以從液泵25和儀器33上拆卸下來，因此，它是可替換的，和可選擇地，在使用一次之後將其丟棄。一端終止在連接頭31的六根光纖45-50顯示在圖中，它們的另一端終止在導管端39上，環繞著在導管端39與軟管21的形成液體通道的內腔51的開口。這些光纖安裝在導管11的柔軟外殼層53的內表面上。可選的方法是，內腔51是在光纖45-50的內部由圓柱形殼層55形成的。殼層55可以省略，光纖也不是必須在導管端39上按照圖3所示的相同方式沿著導管11的整個長度來安裝。圖中顯示六根光纖是為了便於說明起見。一般來說，這個數字是使用的最小光纖數，但可以使用更少或更多的光纖。通常，光纖的末端在導管11的端點39上沿著環繞內腔51的圓周的周長等間距地排列著，但也可以使用一些其它形式的排列。
許多要去除其中阻塞物的腦血管17(圖1)的內徑(LD)都小於一毫米，甚至小到半毫米，幾乎沒有內徑大於三毫米的，如圖2的血管41所示。因此，導管11的外徑(OD)(圖2和3)，至少對於靠近穿過腦血管的導管端39的那一部分長度的外徑，必須小到足以應付這些非常小血管的急轉彎。導管的至少該端長度的柔軟性也必須柔軟到足以使其穿過小血管的急轉彎，而同時強固到足以沿著其長度方向將其從病人體外進行推動。導管11的端點39從插入到股動脈13開始直到到達大腦內的凝塊為止所經過的距離是，對於孩童或矮小成人為至少50或75釐米，對於平均身高的成人為平均大約90釐米。因此，導管11在岐管19與其端點39之間的長度，如果供成人用，最好是至少90cm，但也可以短至50-75cm供孩童或矮小成人使用。一般來說，其常用長度為大約190cm，以便使岐管適合於用於其它目的的額外用途，例如，在進行這裡所述的過程的同時，引入對比液。
這種對彎曲的柔軟性和沿著其長度方向的強度可以共存在外徑(OD)小於半毫米的導管中，直徑最好是在300-450微米的範圍內，典型的直徑是350微米。對於這種直徑的長導管可以採用許多不同的設計，以便提供柔軟性和徑向強度的合乎需要的組合。這包括材料和由這些材料製成的厚度的選擇；是否使用內腔管55、是否在除端點39外的地方將光纖沿著導管方向附著在導管結構上，和其它一些類似因素。當光纖45-50在內腔51內沿著導管的大部分長度不附著在導管時，其柔軟性得到提高，但這會導致限制了實際流過空腔的液體流量和徑向強度也並不那麼大的後果。所使用的光纖的外徑和數量也影響這些結果。這些相互衝突的目的間的適當平衡在有用的導管組件中得到實現。如果使用較大的導管，對大腦或其它的血管其外徑可大到一毫米，要考慮相同的問題。
由於如下給出的理由，光纖40-50的每一根都要選得直徑非常小，但這也有助於導管11的柔軟性。這些纖維的每一根的端點上一短截的截面圖顯示在圖4中。圓柱形玻璃芯61由玻璃包層63包圍著，玻璃包層63又由塑料鞘65覆蓋著。另一種可選的方法是，芯和包層之一或兩者可以是塑料的。在一個具體實施例中，芯61的直徑是50微米，整個外徑是65微米。甚至更小的光纖也是可以考慮的。眾所周知，芯61和包層63的材料的折射率之差值決定光纖的數值孔徑。決定離開光纖端點的輻射的發散錐67的形狀的角度α隨著此折射率差值增大而增大。但是，由於另一個原因，這個差值要選得很大。那就是當光纖彎曲時要增大芯內的內部反射。當光纖通過光纖所在的大腦血管的急轉彎發生彎曲時，這降低了穿過包層的輻射損失。為了這個目的，要為芯和包層選擇其折射率之差值儘可能大的程度的材料。隨著折射率差增大，製造這種光纖的難度和成本也增大。使數值孔徑超過0．20，例如數值孔徑為0．22或甚至0．29的折射率值是實用的。
參照圖2，圖2給出了導管11如何用來去除凝塊43或提供一條通過凝塊43的通路的說明。沿著光纖45-50的每一根傳播的輻射在血管內經過光聲過程被轉換成壓力波。這些壓力波通過乳化過程機械地打碎凝塊43，生成的小顆粒由血管中的血液無害地從原來的位置帶走。如果導管11的端點39離凝塊43的端面有一點距離，如圖2所示，來自光纖的輻射的重複性脈衝在血管內的液體中被轉換成壓力波，這種液體通常是血液、冷卻液體、以及凝塊的小顆粒的一定組合。在這種液體中輻射的吸收依賴於這三種組份的相對比例。冷卻液體通常是無吸收的，血液和凝塊顆粒具有相似的光譜吸收特性。對於給定幅度的輻射脈衝，吸收越高，在液體中生成的壓力波就越強。
如果導管11的端點39置於凝塊之中，代替幅射脈衝被液體吸收的是，它們可以被凝塊43所吸收(圖2)。然後，光聲處理發生在凝塊之中。當凝塊43是血栓時，由於血栓通常是軟的，這種情況更常發生。操作醫生將導管推進到凝塊中一段距離並非難事。實際上，醫生在治療過程中沿血管41移動導管，穿過凝塊43的表面，並沿著血管41的長度來回移動。然後，幅射脈衝在某一段時間內被液體吸收，在另一段時間內被凝塊吸收。隨著凝塊被乳化，導管11的端點39由醫生頂著凝塊崩解的表面向前移動直到端點39完全穿過凝塊為止。由於凝塊43可以具有一定的長度，這個過程的確需要花費一些時間。如果凝塊是血栓，沿著血管41的長度通常為1-4釐米或更長一些。
儘管人們希望凝塊43具有高的幅射脈衝吸收能力，但人們也希望血管壁具有較低的吸收能力，這是因為防止幅射脈衝直接針對血管壁是難以做到的，至少對於導管11由醫生來操縱的情況是這樣。防止對血管壁的損害是本發明的一個重要目的。幸運的是，正如圖5的曲線所示的，典型的血栓對光譜的可見光部分的電磁輻射的吸收能力要比血管壁強得多。從圖5中可以看出，吸收的最大差值出現在大約415納米的輻射波長上。但是，在實際的儀器中，使用大約532納米(綠光)的波長，這是因為產生這種波長的雷射器具有容易獲得、尺寸小、價格低廉、不易出故障和易於操作等優點。帶有摻雜釹(Nd3+)的基底(host)材料的倍頻調Q雷射器提供了依賴於基底材料的、具有大約532納米波長的治療輻射脈衝。YAG(釔鋁石榴石)和YLF(氟化釔鋰)是適用的基底的例子。
參照圖6，圖6示意性顯示了正在被處理的凝塊43的一端與導管11的端點39之間的相對位置。虛線圖45′-50′大體上顯示由來自各條光纖45-50的輻射脈衝產生的衝擊波和壓力波相互作用的最強部分的區域。一般來說，當在如下所說的參數範圍內進行操作時，各個區域45′-50′具有大約兩倍於各個光纖45-50的芯的直徑。如果區域45′-50′基本上相交在一起，而在凝塊43的乳化區中的任何間隙效應由醫生在治療過程中四處移動導管11來克服是非常有用的。在任何情況下，這樣的移動都是必要的，因為導管端點39要比凝塊43小，而所希望的是橫過整個表面的乳化。事實上，可以將導管11的端點39做成偏心形狀，使得由內科醫生操縱的導管的轉動讓端點39橫跨凝塊43的表面移動。
本發明的幾種特殊技術具有使血管壁溫度升高最小的效果，從而避免了對管壁的損害。一種這樣的技術是每次讓幅度脈衝只沿著多根光纖中的一根傳播。另一種這樣的技術是在轉換到另一根光纖之前，限制來自單根光纖的連續幅射脈衝的數量，從而避免了由傳導或對流加熱血管壁而生成「熱點」。按順序每次從每根光纖來一個脈衝可以使熱點最小化，但這樣做對乳化凝塊並不那麼有效。最佳的乳化效果出現在當衝擊和壓力波以高速率重複撞擊在暴露的凝塊端表面的共同區時。除了保持由一組衝擊和壓力波激發的有益渦流之外，這些波的展開系列致使更細小地乳化最初從凝塊中碎裂下來的、還沒有沿著血管漂移到離凝塊太遠的較大顆粒。乳化所致的顆粒越小，顆粒沉積在其它地方阻塞同一根血管或另一根血管的風險就越小。
還有另一種熱控制技術涉及讓依次的脈衝串沿著相互分開的光纖傳播，以便擴散生成的熱量。例如，來自光纖46的脈衝可以跟隨在來自光纖49的脈衝之後，後面跟著來自光纖47的脈衝，然後再接著來自光纖50的脈衝，如此按照星形的樣式進行下去。無論使用什麼樣的特殊序列，通常總希望在兩個依次的時間間隔內傳送幅射脈衝的兩根光纖之間有一根光纖隔著。參照圖6，一般來說，在任何時刻選來發送幅射的光纖45-50之一是照射在凝塊43橫截面上相應區域45′-50′的最冷區域的一根光纖。如果兩個或更多個區域具有幾乎相同的溫度，那麼，從這兩個或更多個最冷區域中隨機選取接收幅射的區域。由於每個區域通過來自其相鄰區域的傳導以及通過吸收照射在上面的幅射接收熱量，因此，每個區域的相對溫度依賴於從該區域本身和相鄰區域被照射以來的時間長度。照射光纖的具體順序可以直觀地建立起來，也可以用數學方法模擬被照射的凝塊和／或液體的熱吸收和輸運特性來確定，以便使血管內的溫度升高最小化。
儘管這種跳躍技術對熱控制可能是最佳的，但對乳化效果並不總是最佳的。尤其當通過一根光纖的每列脈衝串只有幾個脈衝時，或甚至只有一個脈衝時，在移到下一根光纖之前，以下的方法更為有效，即將這樣的脈衝導向相鄰的光纖，使得由一根光纖產生的渦流疊加在由來自相鄰光纖的脈衝上，而不是移動到一根太遠的光纖上致使乳化動量必須完全重新開始。這還起到更細小地乳化較早由來自相鄰光纖的脈衝衝擊凝塊碎裂下來的至少一些較大的顆粒的作用。
最終目的是去除凝塊而生成最小量的熱量。當一組輻射脈衝不如另一組輻射脈衝那麼有效地乳化凝塊時，則總共需要更多的脈衝來去除凝塊，因此在處理過程中輸送了更多的熱量。因此，在直接降低從暴露在輻射脈衝之下的特定空間結構輸入到凝塊區的熱量與降低當輻射脈衝被更有效地得到使用時所生成的熱量之間有一個希望達到的平衡。同時發送來自兩根或多根光纖的幅射脈衝也可能具有某些優點，但這不是最好的。無論使用什麼樣的脈衝序列，它都由儀器33內的電-光系統來控制。
參照圖7A-E，圖7說明了認為是來自單根光纖芯71的、直接導向凝塊73的暴露表面的一個幅射脈衝所產生的效果。在這個例子中，幅射是由凝塊73的前部的液體吸收的。如果吸收發生在凝塊本身中，效果是類似的。在任一種情況中，幅射是根據幅射照射的材料的吸收係數來吸收的，這種吸收的熱能過度加熱材料中的水。根據本發明，為了使在區域內生成的熱量最小化，每個脈衝只含小量的熱量，但這個熱量是被具有非常短的脈寬的脈衝來傳送的。這提高了處理的效率，效率是用發送到血管中治療位置的每單位雷射束能量所乳化的凝塊質量來表示的。
在脈衝發送之後非常短時間內，如圖7A所示，直接鄰接光纖芯71的端面的液體體積75以生成朝向凝塊表面73的衝擊波77的方式被過度加熱。衝擊波具有在相同介質中以大於聲速的速率傳播的特徵。衝擊波並不包含大量的能量，但由於可以發生非常急劇的壓力變化，因此被認為是相當有用的。為了產生衝擊波，幅射能要在比液體體積75膨脹以減小增加的壓力的時間更短的時間內沉積在液體體積75中。因此，要使幅射脈衝具有非常短的脈寬。
短時間之後，如圖7B所示，氣泡79已經開始形成，並產生了流體動力學效應，包括由氣泡的增大引起的、對準凝塊73的壓力波和質量流81。這個流以小於聲速的速度傳播，但包含比衝擊波大得多的能量。根據沉積的幅射能量的不同，氣泡79是「蒸氣」(較高能量)型的或「氣穴」(較低能量)型的氣泡。在圖7C所示的隨後的時刻，氣泡79達到最大尺寸，然後，如圖7D所示，隨著氣泡的內壓下降到低於周圍物質的壓力和環境壓力克服流體動力學流的動能，氣泡開始破裂，這種破裂引起包括質量流和壓力波83的流體動力學效應，質量流和壓力波沿著與原來流體動力學流的運動方向相反的方向運動。如果氣泡象圖7C所示的那樣對稱形成的，則還有另一個衝擊波由這個破裂引起的。這是一個複雜的動力學過程，用極簡短的話來說，就是氣泡根據輸入到流體中的能量膨脹，然後在能量輸入脈衝終止之後冷卻並破裂。
已經證明，當各個幅射脈衝產生衝擊波和流體動力學效應兩者時，乳化過程的效率得到提高，但兩者中只有一種或另一種對一些應用和／或場合也是令人滿意的。在圖7E所示的較後的時刻，重新建立起平衡，但這只是在凝塊表面73的一些凝塊受到由流的機械運動引起的衝擊波、流體動力學流和液體渦流作用已經碎裂下來之後。隨後的每個幅射脈衝重複著相同的過程。優選處理過程的參數為了去除凝塊而又不產生對血管壁有潛在損害的熱效應，已經發現了相關參數取得最佳工作效果的某些範圍。如上所述，目的是取得高效的處理過程。這要使所需的雷射能量最小化，從而使在儀器中使用的雷射源的成本最低和複雜性最簡單化，還要使去除凝塊所需要的時間最短。在去除給定體積的凝塊的過程中，為了使傳送給治療位置的熱量最小化，使效率最大化可能是最重要的，從而降低了對組織損害，尤其對薄血管壁組織損害的可能性。
第一個感興趣的參數是各根光纖45-50的粗細，最好將它們製成相同的。已經證明，使用較細的光纖時，效率反而提高，這與人們最初想像的情況正好相反。可以使用芯直徑為200微米或更細的光纖，但最好選擇直徑為100微米或更細的光纖。但是，光纖芯必須粗到足以承受在其末端產生的衝擊波和流體動力學流對光纖的破壞性效應。考慮到其它參數，實用的最小芯直徑為大約20微米。影響光纖最小尺寸的另一個因素是可以在市場上購買得到和價格。上面所述的50微米芯直徑的光纖是可以購買得到的，20微米芯光纖可能很快就會以合理的價位出現在市場上。
如圖8的一組曲線所示，已經證明，生成的氣泡尺寸、和由此由氣泡的膨脹和破裂生成的壓力波的強度，不僅僅受光纖尺寸控制，並且通過使用適當的單位脈衝能量量級可以使其比光纖的尺寸大得多。在50微米芯直徑光纖的具體例子中，脈衝100微焦耳的低能量產生最大直徑為120微米的氣泡。這可以從圖8的50微米曲線讀出。從圖8還可以看出，如果希望生成某種直徑的氣泡，增大光纖尺寸也需要增加單位脈衝能量值。因此，相同的作功量可以由有較低能量量級的較小光纖產生的氣泡來完成。較低的能量量級意味著沉積到凝血區(治療位置)中的血管的熱量也減少了，因而有助於提高效率的目的。
對於正在使用的光纖的芯直徑，可以根據圖8的曲線選擇出由每個單獨脈衝攜帶的、從單根光纖的末端發送的輻射能量值。(當然，除了圖示的50、100和200微米芯直徑的曲線之外，還可以添加其它曲線)。下限是指生成最初衝擊波(圖7A)和氣泡誘發的流體動力學流(圖7B-D)兩者的那個值，這是因為已經證明了在乳化過程中同時利用兩者是最有效的。這個下限，對於非常細的光纖為大約10微焦耳，和對於其它光纖，為50微焦耳，例如，對於50微米芯直徑的光纖，100微焦耳是可用的。一般來說，總希望在每個幅射脈衝中提供儘可能多的能量，這是因為需要相當大的基本能量來將靠近光纖末端的材料的溫度升高到水的沸點並且進一步提供氣化熱。然後，在這個基本能量之上供應的附加能量在乳化凝塊過程中通過增加衝擊波強度和氣泡尺寸被更有效地轉換成有用功。但是，每個脈衝能量必須保持在造成光纖末端損害的能量值以下。對於本文所述的細光纖來說，通過每根光纖單位脈衝能量量級保持在大約250微焦耳以下。
要使每個輻射脈衝的寬度相對較窄以便生成最初的衝擊波。也就是說，衝擊波是由於光纖末端上的小團物質(圖7A)被非常迅速地加熱產生的。這要求在非常短的時間間隔內沉積脈衝能量。已經證明1-100納秒的脈衝寬度範圍是令人滿意的。為了本文的目的，輻射脈衝的「寬度」定義為峰幅度一半處的寬度(稱為「FWHM」一半高寬)。在具體的實施例中，對於通過50微米芯直徑光纖發送的脈衝100微焦耳單位能量，使用20納秒的脈衝寬度。
對準相同或相鄰凝塊區的脈衝的重複速率應該高到足以使凝塊表面保持在動態狀態中和確保任何大顆粒在漂移出區域之前進一步得到乳化。對於這個目的，大約一千赫茲或更多一點的脈衝速率足夠了。對上限的主要考慮是使由一個脈衝形成的氣泡在下一個脈衝衝擊之前完全形成並破裂(圖7B-D)。儘管在某些情況下高至50千赫茲的速率是可能的，但大約20千赫茲或更小一點的脈衝速率能夠使這種情況發生。5千赫茲的脈衝重複速率已經與上面給出的具體實施例的其它參數一起得到應用。
從避免對血管的損害這一點上來考慮，發送到血管和凝塊中的平均功率要保持在儘可能低的水平上，以便使血管內治療點的熱負載最小化。在整個治療期間希望保持在0．5瓦的最大平均額定工作功率，最好小於300毫瓦。在某些情況下，這種低功率水平的取得要求治療利用小於1的佔空比，例如0．5或0．8，來完成。也就是說，在周期性出現的間隔期間沒有輻射脈衝導向血管，使得只在60％-80％的時間產生脈衝。可以使用而不起損害的最大功率水平還依賴於是否通過內腔51排放冷卻液體，和如果有的話，還依賴於冷卻液體的流速。小至0．1立方釐米每分的液體流速產生有利的冷卻效果。超過2ccc／min的流速幾乎是不必要的，超過5cc／min的流速是不加考慮的。1cc／min的速率已經與上面給出的其它參數一起應用於具體的實施例中。選擇流速一方面要不致於使血管系統負擔過重，但另一方面又要提供足夠的冷卻。在脈衝每次只沿其中一根光纖傳播的優選情況下，產生的熱量，和由此輸入到血管中的平均功率，是與光纖數無關的。
一個比較顯示在圖9的三維圖形中，是將本發明所使用的參數組合與其它人通常的對於類似於本文所描述的但不特指腦血管的應用的範圍所使用的參數組合進行的比較。圖形的三根坐標軸分別表示每光纖的每脈衝能量、脈衝寬度和脈衝重複速率。圖形的刻度是對數的，點87表示的關於本發明的具體實施例的上面給出的參數組合。點89顯示了典型的現有技術系統的參數組合，儘管具體不同的系統的確具有顯著不同於點89的值的參數。然而，與通常使用的參數相比，本發明無疑使用了低得多的單位脈衝能量量級(大約為1／500)倍、窄得多的脈衝寬度(大約為1／200倍)和高得多的重複速率(大約為100倍)。光電儀器儀器33(圖1)的結構和功能由圖10來說明。治療輻射源91，最好是上面所述調Q倍頻NdYAG雷射器，發射固定頻率的輻射脈衝，固定頻率被設置成與上面討論的所希望的脈衝重複速率相對應。輸入控制信號104有效地打開和關閉雷射器91。脈衝經分光鏡93反射，然後再經另一個反射鏡95反射，穿過光學系統99，光學系統99將穿過鏡面101的孔徑的輸出雷射束聚焦在光纖連接頭31上。此雷射束由響應於來自控制器103的控制信號來可控地傾斜其反射鏡95的電流計按順序橫向掃描一排獨立的光纖45-50。
電流計(galvanometer)97在一段時間最好將光束保持在單根光纖上，以便在將光束移向另一根光纖之前將一列給定數目的一到多個脈衝導入該光纖。根據由哪一根光纖接收雷射器91的輸出脈衝，驅動信號106將適當的定位電壓施加到電流計上。從一根光纖移動到另一根光纖需要花費一些時間，在這段時間設有一根光纖接收脈衝。通常最好在將輻射脈衝發送到光纖過程中減小或消除這個間隔。這可以通過用聲光調製器來取代電流計97和反射鏡95來做到，用來自雷射器91的光束受控地橫向掃描保持在連接頭31的光纖45-50的末端。
如上所述，凝塊去除過程的熱控制的一部分工作最好還包括監視氣泡是否正在由每一根光纖產生出來。如果沒有的話，終止沿著那根光纖發送輻射脈衝，至少應該暫時終止，因為那些脈衝很可能只發送影響血管的熱量而沒有進行任何乳化。這種氣泡監視和輻射脈衝控制是由圖10所示的系統來完成的。
第二雷射器105用來監視氣泡的存在。它可以是輸出光譜落在輻射光譜的可見光範圍的簡單連續波(CW)雷射器。將它的輸出光束選擇成具有與治療雷射器91的波長明顯不同的波長，使兩種雷射束在光學上相互分開。如同帶有合適波長的較簡單的二極體雷射器一樣，氦氖雷射器也是適用的。
監視雷射器105的輸出光束穿過分光鏡93與來自治療雷射器91的光束一起同軸地入射在反射鏡95上。然後，監視光束與治療光束一起同軸地橫向掃描光纖45-50。如果電流計97和反射鏡95被聲光調製器所取代用來掃描治療光束，則另一臺這樣的調製器用於監視光束。
當氣泡出現在接收治療和監視光束兩者的光纖的末端上時，如圖7C所示，監視光束從與氣泡的內側相接觸的光纖端面反射回去。當沒有氣泡存在時，如圖7E所示，監視光束從現在與血管中的液體或凝塊本身相接觸的光纖端面反射回去。在這兩種情況中，反射的監視光束的強度是非常不同的，因為在一種情況下，是水蒸氣的折射率，在另一種情況下，是液體或凝塊物質的折射率，這兩種折射率是大不相同的。已經從氣泡處的光纖端面反射的、通過光纖反向傳播的、然後從光纖的另一端出來的監視光束經反射鏡101反射，由適當的光學系統107聚焦在具有電流輸出110的光電探測器109上。這個反射的監視光束穿過線偏振器111以丟棄從連接頭31內的光纖端面反射的輻射。濾光片113也置在反射監視光束的光路上以防止來自治療雷射器91的反射輻射到達光電探測器109。
圖11給出了關於圖10的系統控制器103的電子線路方框圖，它的幾路信號在圖12A-I和13A-E的時序圖中給出。來自光電探測器109的信號110(圖12C和圖13C)由電路121從電流信號轉換成電壓信號。這個電壓「氣泡」信號被連接到兩個取樣保持電路123和125，它們的輸出被連接到比較器131的兩個輸入端。為了使比較器131能正常工作，取樣保持電路123的輸出電壓由恆定偏壓124移動一個電壓電平。這個偏壓加到在生成氣泡之前所作的參考測量上。電路123和125響應各個單穩(one-shot)多諧振蕩電路127和129的輸出(分別是圖12D、E和圖13D、E)的下降沿在不同的時間上存儲光電探測器電壓信號的值。單穩多諧振蕩電路127和129接收來自定時信號發生器137的、在電路136中的定時信號(圖12A和13A)。
比較器131的輸出(圖12F)由倒相器132倒相，倒相器132的輸出被連接到與(AND)門133的一個輸入端上。輸入到與門133的第二個輸入端的是經倒相器130倒相之後的單穩多諧振蕩電路129的輸出。實際上，倒相的輸出通常可以從單穩電路129本身獲得。當單穩電路129和比較器131兩者的輸出都是低電平時，與門133的輸出變成高電平，這種情況只發生在所期望的來自氣泡的反射正沒有被光電檢測器109探測到時。這種情況使鎖存器134復位，鎖存器134的狀態(圖12G)成為輸入到雙輸入端與門135的一個輸入信號。輸入到與門135的另一個輸入信號是信號發生器137的定時信號(圖12A和13A)。鎖存器134是由單穩電路127的輸出的上升沿來置位。雷射器控制信號104(圖12H)是與門135的輸出。確定電流計97的定位反射鏡95的驅動信號106(圖121)是通過電路139引出的，這個驅動信號也與來自信號發生器137的定時信號(圖12A和13A)保持同步。
通過參考圖12A-I和13A-E的時序圖，圖10和11所示的系統的操作可以進一步得到理解。當電流計97將雷射脈衝導向光纖45時，時刻t0和t2之間的時段表示一個操作周期。當將脈衝導向光纖46時，下一個周期發生在時刻t2和t4之間。在時刻t4和t6之間的下一個周期中，雷射脈衝被導向光纖47，和在時刻t6和t8之間，雷射脈衝被導向光纖48。圖中沒有顯示隨後的依次將脈衝導向所給例子的其餘兩根光纖45和50的操作周期。一旦所有光纖都已經接收到一串脈衝，整個操作序列重新開始並一直繼續下去直到凝塊被全部去除為止。當然，正如前面所討論的，光纖傳送脈衝的順序可以有所不同。
圖12A和13A的定時信號是時鐘驅動的，由於它提供了輸入到與門135的輸入之一，因此，重複地使能(當高電平時)和禁止(當低電平時)雷射器。所示的定時信號的特定形式將佔空度(duty cycle)施加在治療雷射器91的操作上，但在各種應用中這並非必須。通過在一串脈衝(例如在時刻t0和t1之間的時間)發送到光纖的某一根之後關閉雷射器一段時間(例如，在時刻t1和t2之間的時間)，就可以降低發送到阻塞血管中治療位置的熱量。這是另一種控制發送到治療位置的平均功率量的方法。在所示的例子中，脈衝是在百分之六十的時間內發送的，因此，可以說是以60％佔空度操作，但這個值通過改變圖12A和13A的定時信號容易得到改變。
在該給出的例子中，檢測到在光纖45、46和48的末端生成的氣泡，但並沒有在光纖47的末端探測到。也就是說，當有氣泡出現時，光電探測器信號110(圖12C和13C)包括緊接在來自治療雷射器91的每個脈衝(圖12B和13B)之後的、來自從監視雷射器105反射的光的脈衝。這在圖13B-C中得到最佳顯示，其中反射輻射脈衝143緊接在治療輻射脈衝145之後出現。反射脈衝143的存在是通過將正好在治療雷射器脈衝之前和之後的光電探測器信號的值進行比較檢測到的。
使單穩電路127的輸出的後沿147正好出現在治療雷射器脈衝145的前面。這是通過單穩電路127的輸出脈衝的寬度和圖13A的定時信號的上升沿來控制的。圖13A的定時信號的上升沿使單穩脈衝開始形成和使治療雷射器91的Q-開關打開。將雷射器91的Q-開關設置成使雷射器91在圖13A的定時信號的上升沿之後的設定時間上發射它的第一個脈衝145。結果是將治療脈衝之前的光電探測器信號的值存儲在取樣保持電路123中作為參考值。當脈衝143出現在氣泡已經由剛結束的治療脈衝生成的時候時，將單穩電路129的輸出的後沿149定時在緊接在治療雷射器脈衝145之後出現。單穩電路信號邊沿149使那一時刻的光電探測器輸出信號的值存儲在取樣保持電路125中。
如果存儲在取樣保持電路127和129中的電壓電平之間存在著如偏壓124所調整的、超過預置量的差值，比較器131的輸出變成高電平，使鎖存器134保持在其置位狀態。但是如果存儲在取樣保持電路123和125的電壓之間沒有達到這個至少的差值，那麼，比較器131的輸出變成低電壓，這使得鎖存器134在單穩電路129的脈衝輸出的後沿上得到復位。如圖12G的151所示，這些事件的組合發生在當沒有探測到氣泡的時候。
應該注意到，只有在每個治療雷射器脈衝串的第一個之後才能檢測到氣泡的存在或不存在。如果沒有檢測到什麼氣泡，正如本例中光纖47的情況那樣，那麼，不允許該治療脈衝串的進一步脈衝出現。進一步的脈衝是由被比較器131在151(圖12G)復位的鎖存器134來防止的。然後，治療雷射器由從單穩電路127的輸出脈衝的上升沿置位的鎖存器134在153重新使能。此外，下一次脈衝導向光纖47時，重複相同的過程，即發送脈衝串的第一個脈衝。如果在此脈衝之後檢測到氣泡，則整個脈衝串都將出現。因此，每次啟用一個新的光纖時，就檢查氣泡是否存在。
當然，這只是許多種可以得以實施的具體方案和定時之一。例如，氣泡的存在與否可以在每個治療雷射器脈衝之後加以判斷。並且，沒有檢測到氣泡的結果可以用來使那根光纖在多於一個周期的時間內禁止，或許是在整個治療過程中禁止。在只有一個或非常少的幾個脈衝包含在每個脈衝串的情況下，檢測到在一根光纖末端上不存在氣泡的結果可以用來使系統在一定數量的周期內不能將治療輻射脈衝下送到那根光纖，然後再重新試一下。
儘管通過結合優選實施例說明了本發明的各個方面，但本領域的普通技術人員應該理解，本發明應在所附權利要求書的整個範圍內受到保護。
權利要求
1．一種打通至少部分受到堵塞物阻塞的人體血管中的血液流動的方法，包括將一組光纖末端的陣列置入所述血管中堵塞物附近的，所述光纖各自具有小於100微米的纖芯直徑，和從多根光纖的一根或數根導引出由一個或多個輻射脈衝組成的序列，然後從所述多根光纖的其它光纖的一根或多根重複導引出這種脈衝序列，所述脈衝各自具有小於100納秒的脈寬和包含足夠的能量以生成至少一個衝擊波和至少一個氣泡，所述衝擊波和氣泡一起使所述堵塞物部分被破碎。
2．根據權利要求1的方法，其中重複導引脈衝序列包括沿著所述多根光纖中的相鄰光纖按順序導引所述脈衝。
3．根據權利要求1的方法，其中重複導引脈衝序列包括沿著所述多根光纖中相互不相鄰的光纖按順序導引所述脈衝。
4．根據權利要求1的方法，其中導引脈衝序列包括按照在任何時刻將輻射導向在堵塞物橫截面上的由所述陣列的各根光纖照射的多個區域中最冷的區域的順序，沿著所述多根光纖的各根光纖導引所述脈衝。
5．根據權利要求1的方法，其中所述導引所述輻射的由一個或多個脈衝組成的序列包括利用大約一千赫茲或更多的重複速率沿著各根光纖導引多個脈衝的脈衝串。
6．根據權利要求1的方法，還包括在輻射從所述光纖導引出來的同時將液體流引入到堵塞物表面附近的血管中。
7．根據權利要求1的方法，其中所述脈衝每一個都包含小於大約250微焦耳的能量。
8．根據權利要求1或6的方法，進一步包括隨著堵塞物破碎而推進導管末端穿過堵塞物直到對通過血管的血液的流動的阻塞被去除為止。
9．根據權利要求1-7任何之一的方法，其中所述堵塞物沉積在腦血管中，其中將該光纖陣列定位在腦血管中包括將包含該光纖陣列的導管插入到離所述腦血管一段距離的人體血管中，並通過各種血管將導管推進至少50釐米的距離以到達腦血管堵塞物所在位置。
10．根據權利要求9的方法，其中導管的長度上包括有一段其外徑為半毫米或更小的部分，所述部分定位在腦血管內。
11．根據權利要求6的方法，其中將液體流引入在堵塞物附近的腦血管包括讓液體流過沿著導管長度延伸的長度為離光纖末端距離至少75釐米的導管內腔。
12．根據權利要求11的方法，其中將液體流引入腦血管還包括讓液體以至少1／10立方釐米每分的流量流過導管內腔。
13．根據權利要求1-7任何之一的方法，其中該光纖末端的陣列各自具有50微米或更小的纖芯直徑。
14．根據權利要求1和6任何之一的方法，其中引入到血管中的液體流是在從1／10至5立方釐米每分的流量之內。
15．根據權利要求1-7任何之一的方法，其中沿著光纖導引到所述血管中的輻射平均功率要使堵塞物附近的血管壁不受到發送到血管中的輻射的損害。
16．根據權利要求15的方法，其中所述輻射平均功率少於大約0．5瓦特。
17．根據權利要求1-7任何之一的方法，還包括用光學方法通過傳送生成氣泡的脈衝的相同光纖來監視所述氣泡的生成。
18．根據權利要求17的方法，還包括根據未能檢測到由一根光纖導引的脈衝產生的氣泡，在至少一個周期的時間內抑止後續脈衝沿著所述光纖傳輸。
19．根據權利要求18的方法，其中抑止後續脈衝包括抑止預定個數的脈衝沿著所述一根光纖傳輸，此後重新開始沿著所述一根光纖傳輸脈衝和監視氣泡。
20．根據權利要求5的方法，還包括用光學方法通過傳送生成氣泡的脈衝的相同光纖監視所述氣泡的生成，並根據未能檢測到由沿著光纖之一導引的脈衝串的第一個脈衝生成的氣泡，阻止在所述脈衝串中第一個脈衝之後的後續脈衝沿著所述一根光纖傳輸。
21．一種打通至少部分受到堵塞物阻塞的人體血管中的血液流動的方法，包括以時間順序通過光纖傳輸介質將電磁輻射導引到血管中，在堵塞物的橫截面方向上的不同位置指向所述堵塞物，和保持導引到腦血管中的輻射的平均功率量值小於大約0．5瓦特。
22．根據權利要求21的方法，還包括同時將冷卻液體導引到血管內堵塞物附近。
23．根據權利要求22的方法，其中冷卻液體以在1／10至5立方釐米每分範圍內的流量被導引到血管中。
24．根據權利要求21-23任何之一的方法，其中導引電磁輻射包括每次一根光纖地將所述輻射導引到多根光纖，其中多根光纖的每一根都具有小於100微米的纖芯直徑。
25．根據權利要求21-23任何之一的方法，其中導引電磁輻射包括按照在血管中生成一系列組合在一起乳化堵塞物的至少一個衝擊波和至少一個氣泡的組合的方式來導引所述輻射。
26．根據權利要求1、7或21的方法，其中所述堵塞物是腦血管內的血凝塊。
27．一種打通受到凝塊阻塞的人體腦血管中的血液流動的方法，包括將導管末端置入離腦血管一段距離的人體血管中並按照將內腔的開口端和多根光纖的末端定位在凝塊附近的方式通過各種人體血管將導管末端推進到腦血管中，所述光纖各自具有在20至100微米範圍內的纖芯直徑，在液體通過所述內腔開口端流入血管的同時，按順序每次至少一根地沿著所述多根光纖將輻射導向凝塊，以其重複速率在大約1至大約20千赫茲的範圍內和各個脈衝的脈寬在1至100納秒的範圍內的多個脈衝的形式，沿所述多根光纖的每根導引所述輻射，其方式為使各個脈衝各自生成使部分凝塊破碎的聲現象，並使得在腦血管內輸送的平均功率小於大約0．5瓦特，和隨著凝塊被乳化，推進導管末端穿過凝塊，直到對通過血管的血液流動的阻塞被去除為止。
28．根據權利要求27的方法，其中所述聲現象包括至少一個氣泡和至少一個衝擊波之一或兩者。
29．根據權利要求27的方法，其中所述液體以1／10至5立方釐米每分範圍內的流量流出。
30．一種用來破碎血管中的堵塞物的系統，包括導管，在其第一端點和第二端點之間的長度超過75釐米，在靠近第一端點處的至少一部分長度的外徑小於0．5毫米，所述導管包括多根光纖，其中每一根光纖都具有小於100微米的纖芯直徑，所述光纖終止在導管的第一端點的橫向方向的空間陣列中，和電磁輻射源，按照將所述輻射的各個脈衝每次導向一根或數根光纖的方式與導管的第二端點上的光纖相連接，這些脈衝各自具有在1至100納秒範圍內的寬度，和從導管的第一端點上的光纖發送到所述血管的最大平均功率小於大約0．5瓦特。
31．根據權利要求30的系統，其中所述電磁輻射源在轉換到另一根光纖之前將多個脈衝的脈衝串導向一根光纖，該脈衝串以在1至50千赫茲範圍內的頻率提供。
32．根據權利要求30或31任何之一的系統，其中所述電磁輻射源依次將所述脈衝導向在空間陣列的橫向方向的多根光纖的與前一根光纖不相鄰的一根光纖。
33．根據權利要求30的系統，其中所述脈衝各自包含小於約250微焦耳的能量。
34．根據權利要求30的系統，還包括沿著所述導管長度延伸的內腔，所述內腔被設計成以1／10至5立方釐米每分範圍內的流量從導管的第一末端將冷卻液體排放到所述血管中。
全文摘要
人體內流體通道的部分或全部堵塞通過將一組光纖陣列置入通道中並以每次一根地將治療輻射脈衝導引到光纖中,生成衝擊和乳化堵塞物的衝擊波和流體動力學流得以去除。優選的應用是從細小的腦血管去除血凝塊(血栓和栓子)以逆轉局部缺血性中風引起的後果。選擇操作參數和技術使在這種光聲治療過程中產生的加熱脆弱的腦血管壁的熱量最小化。一種這樣的技術是光學監視當預計蒸氣泡要出現時生成這些蒸氣泡的流體動力學流的存在和抑制生成沿著光纖傳播的、但並不生成這種氣泡的產生熱的脈衝。
文檔編號A61B18/24GK1282230SQ98812224
公開日2001年1月31日 申請日期1998年9月29日 優先權日1997年10月21日
發明者史蒂文·R·維蘇裡, 盧依茲·B·達西爾瓦, 彼得·M·塞利爾斯, 理察·A·倫敦, 鄧肯·J·梅特蘭, 維克託·C·埃施 申請人:加利福尼亞大學董事會, 恩多瓦西克斯公司