用芳基取代或雜芳基取代的雜環脲抑制raf激酶的製作方法

2023-05-28 03:29:36 3

專利名稱：用芳基取代或雜芳基取代的雜環脲抑制raf激酶的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組芳基脲在治療raf所介導疾病中的用途，以及用於上述治療的藥物組合物。
背景技術：
p21ras癌基因是人實質癌發生與發展的主要原因之一，30％癌症患者的該基因發生了突變(Bolton等，Ann．Rep．Med．Chem．1994，29，165-74；Bos．Cancer．Res．1989，49，4682-9)。非突變正常形式的ras蛋白是幾乎所有組織內由生長因子受體指向的信號傳導級聯中的關鍵因素(Avruch等，TrendsBiochem．Sci．1994，19，279-83)。生物化學上，ras是一種結合鳥嘌呤核苷酸的蛋白質，活性態結合GTP與靜息態結合GDP之間的循環受到ras內源性GTP酶活性和其他調節蛋白的嚴格控制。癌細胞內的突變ras的內源性GTP酶活性提高，於是，細胞向下遊效應物，例如raf激酶，發出組成性生長信號。因此造成帶有這些突變蛋白的細胞的癌性生長(Magnuson等，Semin．Cancer Biol．1994，5，247-53)。已知，抑制活性ras的效應，例如通過給予raf激酶的去活化抗體或共表達顯性失活raf激酶或作為raf激酶底物的顯性失活MEK，抑制raf激酶的信號通道，可使轉化細胞回復到正常的生長表型(參見Daum等，Trends Biochem．Sci．1994，19，474-80；Fridman等，J．Biol．Chem．1994，269，30105-8)。Kolch等，Nature，1991，349，426-28)進一步指出，在膜相關癌基因中，以反義RNA抑制raf表達可抑制細胞增殖。與此類似，在體外和體內都發現raf激酶抑制(用反義寡脫氧核苷酸)與多種人腫瘤生長抑制相關(Monia等，Nat．Med．1996，2，668-75)。
發明概述本發明提供作為raf激酶抑制劑的化合物。由於該酶是p21ras的下遊效應物，本發明抑制劑可用於藥物組合物，用於人或獸的raf激酶路徑抑制，例如，用於治療由faf激酶介導的腫瘤或細胞癌性生長。具體地說，這些化合物可用於治療人或動物(例如鼠)的癌症，例如實質癌，因為這些癌症的發展都依賴於ras蛋自信號傳導級聯，因而易於通過中斷級聯(例如通過抑制raf激酶)得到治療。所以，本發明化合物可用於治療諸如惡性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如結腸絨毛腺瘤)等實質癌。
所以，本發明提供抑制raf路徑的、統稱芳基脲的化合物，包括芳基和雜芳基類似物。本發明還提供治療人或哺乳動物raf介導的疾病的方法。因此，本發明涉及治療raf所介導癌細胞生長的化合物和方法，所述方法包括給予通式Ⅰ化合物或其藥學上認可的鹽， 其中，B是取代或非取代、多至三環的、多至30個碳原子的、至少有一個5元或6元芳香結構的芳基或雜芳基，其中含0-4個氮、氧和硫。A是下文所述的雜芳基。
芳基和雜芳基部分B可含有單獨的環結構，也可以具有芳基、雜芳基和環烷基的組合。這些芳基和雜芳基的取代基有許多，包括滷素、氫、巰基、氰基、硝基、胺和各種以碳原子為基本的基團，包括具有一個或多個硫、氮、氧和／或滷素的那些，後文有具體論述。
合適的通式Ⅰ內的芳基和雜芳基B包括但不限於含4-30個碳原子，1-3環，至少一個5元或6元芳香環的芳環結構。一個或多個所述環可有1-4個碳原子被氧、氮和／或硫原子所取代。
合適的芳環結構的例子包括苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、鄰苯二甲醯亞氨基和它們的組合，例如二苯基醚(苯基氧苯基)，二苯基硫醚(苯基硫苯基)，二苯基胺(苯基氨基苯基)，苯基吡啶基醚(吡啶基氧苯基)，吡啶基甲基苯基，苯基吡啶基硫醚(吡啶基硫苯基)，苯基苯並噻唑基醚(苯並噻唑基氧苯基)，苯基苯並噻唑基硫醚(苯並噻唑基硫苯基)，苯基嘧啶基醚，苯基喹啉基硫醚，苯基萘基醚，吡啶基萘基醚，吡啶基萘基硫醚，和鄰苯二甲醯亞氨基甲基苯基。
合適的雜芳基包括但不限於含5-12個碳原子，1-3環，其中至少一個為芳性，一個或多個所述環內二個或多個例如1-4個碳原子被氧、氮和／或硫原子所取代的芳環或還系。各環一般含3-7個原子。
例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-噠嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯並呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯並噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯並咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯並吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯並異噁唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並異噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並-1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，B還可以是取代苯基、2-或3-噻吩基、1，3，4-噻二唑基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。
合適的烷基或烷氧基等基團的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直鏈和支鏈異構體，例如異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。
合適的芳基例如苯基和1-和2-萘基。
合適的環烷基包括環丙基，環丁基，環己基等。「環烷基」在此表示有或沒有烷基取代基的環結構，例如「C4環烷基」包括甲基取代的環丙基和環丁基。「環烷基」還包括飽和雜環基團。
合適的滷素包括F，Cl，Br和／或I，如果烷基被滷素取代，則可能是一取代至全取代(即，所有H原子被滷原子所取代)，還可能是不同種滷原子的混取代。
如上所示，上述環系統可被例如滷素等取代，例如滷代可至全滷代。其他合適的結構B的取代基包括烷基、烷氧基、羧基、環烷基、芳基、雜芳基、氰基、羥基和胺。以上其他取代基在此稱X和X』，包括-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13雜芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代環烷基，C4-23取代烷基雜芳基和Y-Ar。
如果取代基X或X』是取代過的基團，以被一個或多個以下基團取代為佳-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NO2，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』所取代，或被滷代，可至全滷代；每個R5和R5』各選自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，至多全滷代的C1-10烷基，至多全滷代的C2-10烯基，至多全滷代的C3-10環烷基，至多全滷代的C6-14芳基，和至多全滷代的C3-13雜芳基。
Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-NR5C(O)NR5R5』-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-(CH2)m-O-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-，m=1至3，Xa是滷素。
Ar是5-10元、含0-2個氮、氧和硫的芳香結構，它可以是非取代的，或被滷代可至全滷代，或被Zn1取代，n1是0至3。
每個Z各自選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)-NR5，-NO2，-OR5』，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-C(O)R5，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基雜芳基。如果Z是被取代的，則被一個或多個以下取代基所取代-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5』，-NR5C(O)R5』和-NR5C(O)OR5』。
通式Ⅰ中的芳基和雜芳基B最好選自 它們可被滷素取代，可至全滷代，或不取代。X的定義與前文相同，n=0-3。更好的芳基和雜芳基B的通式為 其中Y選擇-O-，-S-，-CH2-，-SCH2-，-CH2S-，-CH(OH)-，-C(O)-，-CXa2，-CXaH-，-CH2O-和-OCH2-，Xa是滷素。
Q是一個6元，含0-2個氮，被滷素取代，全滷代，或不取代的芳香結構，Q1是3-10個碳原子的，含0-4個N、O和S的單環或雙環芳香結構，不取代，或滷代，全滷代。X，Z，n和n1的定義與前文相同，s=0或1。
在優選實施例中，Q是非取代或滷代、全滷代的苯基或吡啶基，Q1選自非取代或滷代、全滷代的苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑和苯並噻唑基，或者，Y-Q1是非取代或滷代、全滷代的鄰苯二甲醯亞氨基。Z和X各自選自-R6，-OR6和-NHR7，R6是H，C1-10烷基或C3-10環烷基，R7選自氫，C3-10烷基，C3-6環烷基和C6-10芳基，R6和R7可被滷素取代，或全滷代。
通式Ⅰ中的雜芳基A宜選自 其中的R1宜選自C3-10烷基，C3-10環烷基，至多全滷代的C1-10烷基和至多全滷代的C3-10環烷基，R2是C6-14芳基，C3-14雜芳基，C6-14取代芳基或C3-14取代雜芳基。
如果R2被取代，取代基宜選自滷素，全滷代，和Vn，n=0-3。
各V是-CN，-OC(O)NR5R5』，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-C(O)R5，-NR5C(O)OR5』，-SO2R5，-SOR5，-NR5C(O)R5』，-NO2，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-24烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C6-14取代芳基，C3-13取代雜芳基，C7-24取代烷芳基和C4-24取代烷基雜芳基。
如果V被取代，以被一個或多個以下取代基所取代為佳滷素，全滷代，-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5』，-NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』和-NO2。
每個R5和R5』各選自H，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-34烷芳基，C4-23烷基雜芳基，至多全滷代的C1-10烷基，至多全滷代的C3-10環烷基，至多全滷代的C6-14芳基，和滷代可至全滷代的C3-13雜芳基。
R2最好是取代或非取代的苯基或吡啶基，R2的取代基選自滷素，全滷代，和Vn1，n=0-3。各個V1選自取代或非取代的C1-6烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，-NO2，-NH2，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-N-(C1-6烷基)2，-C(O)NH-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-NHC(O)H-，-NHC(O)OH-，-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基，-NHC(O)-C1-6烷基，-OC(O)NH-C6-14芳基，-NHC(O)O-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基和-SO2-C1-6烷基。如果V1被取代，以被-個或多個滷素取代或全滷代為佳。
最好，R2選自取代或非取代的苯基或吡啶基，其取代基是滷素和Wn(n=0-3)。
W宜選自-NO2，-C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-OC(O)NH至多全滷代的苯基，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全滷代的苯基和C1-6烷基滷代苯基。
本發明還設計通式Ⅰ範圍內的相關化合物。更具體地說，包括以下吡唑基脲 以下呋喃基脲 以噻吩基脲 其中R1，R2和B的定義與前文相同。
本發明還涉及通式Ⅰ的藥學上認可的鹽。合適的藥學上認可的鹽是本領域技術人員所熟悉的，包括無機酸和有機酸的鹼式鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸。此外，藥學上認可的鹽還包括無機鹼的酸式鹽，例如含有鹼金屬陽離子(例如Li+，Na+或K+)、鹼土金屬陽離子(例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)和銨陽離子的鹽，以及有機鹼的酸式鹽，所述有機鹼包括被脂肪族或芳香族取代的銨和季銨陽離子，所述季銨陽離子來自三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二環己基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮雜雙環[2．2．2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮雜雙環[4．3．0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜雙環[5．4．0]十一-7-烯(DBU)的質子化或全烷基化。
許多通式Ⅰ化合物具有不對稱碳原子，因而能夠以消旋或光學活性形式存在。對映體和非對映體混合物的分離方法是本領域技術人員所熟悉的。本發明包括任何具有raf激酶抑制活性的、分離的消旋或光學活性形式的通式Ⅰ化合物。
通式Ⅰ化合物可由已知化學反應或過程來製備，有些則可以購得。但是，仍提供以下一般製備方法，並在描述工作實例的實施例部分給出詳細的實施例，以幫助本領域技術人員合成所述抑制劑。
一般製備方法雜環胺可用已知方法合成(Katritzky等，Comprehensive HeterocyclicChemistry；Permagon PressOxford，UK(1984)。March，Advanced OrganicChemistry，3rd版；John WileyNew York(1985))。例如，如圖Ⅰ所示，N-1位被芳基或雜芳基取代的5-氨基吡唑可通過α-氰基酮(2)與合適的芳基或雜芳基肼(3，R2=芳基或雜芳基)反應來合成。氰基酮(2)則可由乙醯胺化物離子與合適的乙醯衍生物，例如酯、醯基滷或酸酐，反應得到。當R2提供合適的陰離子穩化作用時，2-芳基-和2-雜芳基呋喃可由氰基酮2與醇5進行Mitsunobu反應，然後鹼催化環化烯醇醚6以生成呋喃胺7來合成。 圖Ⅰ所選合成雜環胺的一般方法可用標準方法製備取代苯胺(March，Advanced Organic Chemistry，3rd版；John WileyNew York(1985)。Larock．Comprehensive OrganicTransformations；VCH PublishersNew York(1989))。如圖Ⅱ所示，芳基胺一般通過用Ni、Pd或Pt等金屬催化劑和H2或甲酸、環己二烯或硼氫化物等氫負離子轉移劑還原硝基芳基來合成(Rylander．Hydrogenation Methods；Academic PressLondon，UK(1985))。也可以用例如LiAlH4等強氫負離子源(Seyden-Penne．Reductions by the Alumono-and Borohydrides in OrganicSynthesis；VCH PublishersNew York(1991))，或用例如Fe、Sn或Ca等零價金屬，通常在酸性介質中，直接還原硝基芳基。有許多合成硝基芳基的方法(March．Advanced Organic Chemistry，3rd版；John WileyNew York(1985)．Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH PublishdersNewYork(1989))。 圖Ⅱ硝基芳基還原成芳基胺硝基芳基一般由HNO3或其他NO2+源的芳香族親電硝化形成。
還原前，可進一步修飾硝基芳基。因此，被潛在離去基團(例如F，Cl，Br等)取代的硝基芳基可與硫醇鹽(例如圖Ⅲ)或酚鹽等親核試劑發生取代反應。硝基芳基也可以進行Ullman型偶合反應(圖Ⅲ)。 圖Ⅲ用硝基芳基進行的芳香族親核取代如圖Ⅳ所示，異氰酸雜芳酯(12)與芳基胺(11)反應形成脲。異氰酸雜芳酯可通過雜芳胺與光氣或其對應物例如氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)，二碳酸(三氯甲基)酯(三光氣)或N，N』-羰基二咪唑(CDI)反應合成。異氰酸酯還可以通過雜環羧酸衍生物，例如酯、醯基滷或酸酐，通過Curtius重排產生。因此，酸衍生物16與疊氮化合物反應，然後重排，生成異氰酸酯。相應的羧酸(17)還可以用二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)或類似試劑進行Curtius重排。還可以通過異氰酸芳酯(15)與雜芳胺反應生成脲。 圖Ⅳ脲的形成(Het=雜環)最後，可用本領域技術人員熟悉的方法進一步處理所得的脲。例如，相應的2-滷代噻吩基脲經過渡金屬介導的交聯偶合反應(例如2-溴噻吩(25)，圖Ⅴ)生成2-芳基和2-雜芳基噻吩基脲。這樣，腈20與α-硫代乙酸乙酯反應生成5-取代-3-氨基-2-噻吩羧酸酯21(Ishizaki等，JP6025221)。可如下將酯21脫羧將胺保護成例如叔丁氧基(BOC)氨基甲酸酯(22)，然後皂化，並用酸處理。採用BOC保護時，可在脫羧的同時去保護，得到取代的3-噻吩銨鹽23。或者，可通過酯21先皂化然後用酸處理而直接得到銨鹽23。如上形成脲後，經溴化得到前末端滷代噻吩25。然後，鈀介導的噻吩25與合適的三丁基錫或三甲基錫的交聯偶合(R2=芳基或雜芳基)生成所需的2-芳基或2-雜芳基噻吩基脲。 圖Ⅴ脲的合成與相互轉化本發明還包括包含通式Ⅰ化合物和生理學上認可的載體的藥物組合物。
本發明化合物可以單位劑型通過口服、局部、胃腸外，或吸入或噴霧或陰道、舌下、直腸給予。「注射給予」包括靜脈、肌內、皮下和胃腸外注射，以及應用輸液技術。皮膚給藥包括外用或透皮給予。一種或多種化合物可與一種或多種藥學上認可的無毒載體，以及視需要而定的其他活性成分共存。
口用組合物可按照任何藥物組合物製造領域已知的合適方法製備。為了改善製劑口感，所述組合物可含一種或多種以下試劑稀釋劑，甜味劑，香料，著色劑和防腐劑。片劑含有活性成分，它們與藥學上認可的、適合片劑生產的無毒賦形劑混合。所述賦形劑例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑，例如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以沒有包衣，也可以用已知技術進行包裹，以延遲其在胃腸道內的崩解與吸收，提供長期的持續作用。例如，可採用諸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之類延時物質。所述化合物也可以製成固體，快釋形式。
口服製劑還可以是硬明膠膠囊，其中的活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土等惰性固體稀釋劑相混合，或者是軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油混合。
水性懸浮液中，活性物質與適合製造水性懸浮液的賦形劑混合。所述賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基-甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤溼劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或環氧乙烷與脂肪酸的縮合產物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七烯氧十六烷醇，或環氧乙烷與脂肪酸與己糖醇所成偏酯的縮合產物，例如單油酸聚氧乙烯山梨醇酯或環氧乙烯與由質酸酸和己糖醇所成偏酯的縮合產物，如單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種香料，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
適合加水成為水性懸浮液的可分散粉末或顆粒中，活性成分與分散劑或潤溼劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑可以上文所述為例。還可以含其他賦形劑，例如甜味劑，香料和著色劑。
化合物的形式還可以是非水性液體製劑，例如油性懸浮液，這可以通過將活性成分懸浮在花生油、橄欖油、芝麻油或花生油等植物油或諸如液體石蠟等礦物油中來配製。該油性懸浮液可含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。為了改善口感，可加入上述甜味劑和香料。所述組合物可通過添加諸如抗壞血酸等抗氧化劑來保質。
本發明藥物組合物的形式還可以是水包油乳液。油相可以是諸如橄欖油或花生油等植物油或例如液體石蠟等礦物油，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是西黃蓍膠和阿拉伯樹膠等天然樹膠，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂或卵磷脂；脂肪酸與脫水己糖醇形成的偏酯，例如單油酸脫水山梨醇酯；所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯。所述乳液還可含有甜味劑和香料。
也可用例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味劑配製糖漿和酏劑。這類製劑還可含有潤藥，防腐劑和香料及著色劑。
所述化合物還可以栓劑的形式用於直腸或陰道給藥。這類組合物可通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合來製備，所述賦形劑常溫下是固態，但在直腸溫度或陰道溫度是液態，因此，它會在直腸或陰道內融化而釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本發明化合物還可以用本領域技術人員已知的方法透皮給予(參見，例如Chien；「Transdermal Controlled Systemic Medications」；Marcel Dekker，Inc．，1987．Lipp等，WO94／04157，3 Mar 94)。例如可將可以另含滲透增強劑的通式Ⅰ化合物在合適的揮發性溶劑中所成的溶液或懸浮液與本領域技術人員已知的其他添加劑，例如基質和抗菌素，混合。消毒後，可按照已知技術將所得混合物配製成劑量形式。此外，在用乳化劑和水處理後，通式Ⅰ化合物的溶液或懸浮液可配製成洗劑或藥膏。
加工透皮傳遞系統的合適溶劑是本領域技術人員所熟悉的，包括諸如乙醇或異丙醇等低級醇，如丙酮等低級酮，如乙酸乙酯等低級羧酸酯，如四氫呋喃等極性醚，如己烷、環己烷或苯等低級烴，或諸如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯一氟乙烷等滷代烴。合適的溶劑還包括一種或多種以下物質的混合物低級醇、低級酮，低級羧酸酯，極性醚，低級烴，滷代烴。
合適的透皮傳遞系統的滲透增強劑是本領域技術人員所熟悉的，包括，例如，諸如乙醇、丙二醇或苄醇等單羥基或多羥基醇，如月桂醇或鯨蠟醇等飽和或不飽和C8-18脂肪醇，諸如硬脂酸等飽和或不飽和C8-18脂肪酸，諸如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕櫚酸與甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或單甘油酯等24個碳原子以下的飽和或不飽和脂肪酯，或諸如己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二異丙酯、馬來酸二異丙酯或富馬酸二異丙酯等24碳以下飽和或不飽和二羧酸的二酯。其他滲透增強劑包括磷脂醯基衍生物，例如卵磷脂或腦磷脂，萜烯，醯胺，酮，脲及其衍生物，和二甲基異山梨醇醚和二乙二醇單甲基醚等醚。合適的增強滲透製劑還包括一種或多種以下物質的混合物單羥基或多羥基醇，飽和或不飽和C8-18脂肪醇，飽和或不飽和C8-18脂肪酸，24個以下碳原子的飽和或不飽和脂肪酯，24個以下碳原子的飽和或不飽和二羧酸的二酯，磷脂醯基衍生物，萜烯，醯胺，酮，脲及其衍生物，和醚。
合適的透皮傳遞系統的黏合劑是本領域技術人員所熟悉的，包括聚丙烯酸酯，矽酮，聚氨基甲酸酯，嵌段聚合物，苯乙烯丁二烯共聚物和天然及合成橡膠。還可以纖維素醚，衍生聚乙烯和矽酸酯作為基質成分。還可加入諸如粘性樹脂或油等其他添加劑提高基質的黏度。
在本文中所有使用通式Ⅰ化合物的治療方案中，每日口服劑量以0．01-200mg／kg體重為佳。注射，包括靜脈、肌內、皮下和胃腸外注射和應用輸液技術，每日劑量以0．01-200mg／kg體重為佳。陰道給藥的日劑量以0．01-200mg／kg體重為佳。直腸給藥的日劑量以0．01-200mg／kg體重為佳。外用的每日劑量以0．1-200mg為佳，每日1至4次。透皮濃度以滿足維持0．01-200mg／kg的每日劑量所需為佳。吸入的每日劑量以0．01-10mg／kg體重為佳。
本領域技術人員將看出，具體的給藥方式取決於多種因素，這些都是在常規給藥時常考慮的。然而，還可以看出，特定患者的具體劑量取決於包括所用具體化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者總體健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當前所治病情的嚴重程度等多種因素。
本領域技術人員還將發現，最佳治療程式，即一定天數內的治療方式和通式I化合物或其藥學上認可的鹽的日給藥次數，可由本領域技術人員用常規治療試驗來確定。
還可以看出，特定患者的具體劑量取決於包括所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當前所治病情的嚴重程度等多種因素。
本發明全面參考了文中引用的所有專利申請、專利和出版物，包括1997年12月22日提交的臨時申請(Attorney卷宗號Bayer 6 V1)SN08／996，344，轉於1998年12月22日。
本發明化合物可通過例如下文所述的一般製備方法，由已知化合物(或由其他已知化合物製成的起始化合物)合成。可按常規，例如按照後文所述的過程，測定給定化合物抑制raf激酶的活性。以下實施例僅使用於說明本發明，不應將其理解為對本發明範圍的限定。
實施例除非另作說明，所有反應均在經火焰乾燥或烘箱乾燥的玻璃器皿中，在乾燥氬氣或乾燥氮氣正壓下進行，並進行磁力攪拌。敏感液體或溶液用針筒或導管轉移，並經橡膠隔膜塞引入反應容器。除非另作說明，「減壓濃縮」指用Buchi旋轉蒸發器在約15mmHg進行濃縮。
在此報導的所有溫度都是未校正過的℃。除非另作說明，所有份數和百分比都按重量計算。
直接使用商品級的試劑，不再進一步純化。用Whatman_預塗玻璃底板上的矽膠60A F-254μm板進行薄層層析(TLC)。用一種或多種以下技術觀察薄板(a)紫外光照，(b)暴露於碘蒸汽，(c)將薄板浸在10％磷鉬酸乙醇溶液中，然後加熱(d)將薄板浸在硫酸鈰溶液中，然後加熱，和／或(e)將薄板浸在2，4-二硝基苯肼的酸性乙醇溶液中，然後加熱。用230-400目的EMScience_矽膠進行柱層析(快速層析)。
用Thomas-Hoover熔點儀或Mettler FP66自動熔點儀測定熔點(mp)，不進行校正。用Mattson 4020 Galaxy Series分光光度計獲取傅立葉(Fourier)轉化紅外光譜。用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光計，以Me4Si(δ0．00)或殘餘質子化溶劑(CHCl3，δ7．26；MeOH，δ3．30；DMSO，δ2．49)作為標準，測定質子(H1)核磁共振(NMR)譜。用General Electric GN-Omega300(75MHz)分光計，以溶劑(CDCl3，δ77．0；MeOD-d3；δ49．O；DMSO-d6；δ39．5)作為標準，測定碳(13C)NMR譜。測定電子衝擊(EI)質譜或快速原子轟擊質譜(FAB)，作為低解析度質譜(MS)和高解析度質譜(HRMS)。用Hewlett Packard5989A質譜儀獲得電子衝擊質譜(EI-MS)，該裝置配有一個Vaccumetrics解吸化學離子化探針用於引入樣品。離子源維持於250℃。用70eV電子能，300μA捕捉電流進行電子衝擊離子化。用Kratos Concept 1-H分光計獲得快速原子轟擊的更新型，即液體-銫次級離子質譜(FAB-MS)。用Hewlett PackardMS-Engine(5989A)，以甲烷或氨氣作為反應氣體(1×10-4至2．5×10-4torr)，獲得化學離子化質譜(CI-MS)。直接插入解吸化學離子化(DCI)探針(Vaccumetrics，Inc．)從0安培在10秒內升至1．5安培，在10安培保持至所有微量樣品都消失(約1-2分鐘)。2秒／掃描，從120-800amu進行質譜掃描。用配有四級泵，可變波長檢測器，C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC和具有電子噴射離子化的Finnigan LCQ離子捕捉質量分光計獲得HPLC-電子噴射質譜(HPLC ES-MS)。根據離子源中的離子數量，用相應的可變離子時間從50-800amu掃描質譜。用配有HP-1甲基聚矽氧烷柱(0．33mM塗層；25m×0．2mm)的Hewlett Packard 5890層析儀和Hewlett Packard 5971質量選擇檢測器(70eV離子化能量)獲得氣相層析-離子選擇質譜(GC-MS)。由RobertsonMicrolit Labs，Madison NJ進行元素分析。所有化合物的NMR，LRMS和元素分析或HRMS都表現為與要求的結構一致。簡寫和首字母縮寫列表
A．合成雜環胺的一般方法A1．製備N1-芳基-5-氨基吡唑的一般方法
N1-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-3-叔丁基吡唑鹽酸4-甲氧基苯基肼(3．5g)，4，4-二甲基-3-氧戊烷腈(2．5g)，EtOH(30ml)和EtOAc(1ml)的混合物在回流溫度加熱3小時，冷卻至室溫，倒入Et2O(100ml)與10％Na2CO3溶液(100ml)的混合物中。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。固體殘留物經戊烷洗滌，得到淺棕色固體狀所需吡唑(4．25g)1H NMR(DMSO-d6)δ1．18(s，9H)，3．78(s，3H)，5．02(br s，2H)，5．34(s，1H)，6．99(d，J=8Hz，2H)，7．42(d，J=8Hz，2H)。
A2．Mitsunobu法合成2-芳基-3-氨基呋喃的一般方法 第一步4，4-二甲基-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-戊烯腈用偶氮二羧酸二乙酯(1．95g，11．2mmol)和4-吡啶基甲醇(1．22g，11．2mmol)處理三苯基膦(2．93g，11．2mmol)的無水THF(50ml)溶液，然後攪拌15分鐘。用4，4-二甲基-3-氧戊烷腈(1．00g，7．99mmol)處理所得白色漿料，然後攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物。柱層析(30％EtOAc／70％己烷)殘留物，得所需腈的黃色固體(1．83g，76％)TLC(20EtOAc／80％己烷)Rf0．13；1H-NMR(CDCl3)δ1．13(s，9H)，4．60(s，1H)，5．51(s，2H)，7．27(d，J=5．88Hz，2H)，8．60(d，J=6．25Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ27．9(3C)，38．2，67．5，70．8，117．6，121．2(2C)，144．5，149．9(2C)，180．7；CI-MS m／z(相對豐度)217((M+H)+，100％)。 第二步3-氨基-2-(4-吡啶基)-5-叔丁基呋喃用叔丁醇鉀(0．88g，7．86mmol)處理4，4-二甲基-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-戊烯腈(1．55g，7．14mmol)的無水DMSO(75ml)溶液，室溫攪拌10分鐘。所得混合物用EtOAc(300ml)處理，然後依次用水(2×200ml)和飽和NaCl溶液(100ml)洗滌。合併水相，用EtOAc(100ml)反萃取。合併有機相，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮。柱層析(梯度30％EtOAc／70％己烷至100％EtOAc)殘留物，得到橙色油狀所需產物(0．88g，57％)TLC(40EtOAc／60％己烷)Rf0．09；1H-NMR(CDCl3)δ1．28(s，9H)，3．65(br s，2H)，5．79(s，1H)，7．30(d，J=6．25Hz，2H)，8．47(d，J=6．25Hz，2H)，EI-MSm／z(相對豐度)216(M+，30％)。
A3．由N-BOC-3-氨基-5-烷基-2-噻吩羧酸酯合成3-氨基-5-烷基噻吩 第一步3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯在5℃向3-氨基5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(150g，0．7mol)的吡啶(2．8L)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(171．08g，0．78mol，1．1當量)和N，N-二甲基氨基吡啶(86g，0．70mol，1．00當量)，所得混合物室溫下攪拌7天。在約20℃減壓(約0．4mmHg)濃縮所得深色溶液。將所得紅色固體溶於CH2Cl2(3L)，然後依次用1M H3PO4溶液(2×750ml)，飽和NaHCO3溶液(800ml)和飽和NaCl溶液(2×800ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮。通過加熱至49℃，將所得橙色固體溶解在abs．EtOH(2L)中，然後用水(500ml)處理，得到米色所需固體(163g，74％)1H-NMR(CDCl3)δ1．38(s，9H)，1．51(s，9H)，3．84(s，3H)，7．68(s，1H)，9．35(br s，1H)；FAB-MS m／z(相對豐度)314((M+H)+，45％)。 第二步3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸向3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(90．0g，0．287mol)在THF(630ml)和MeOH(630ml)中所成溶液中加入NaOH(42．5g，1．06ml)的水(630ml)溶液。所得混合物在60℃加熱2小時，減壓濃縮至約700ml，冷卻至0℃。用1．0N HCl溶液(約1L)將pH調節至約7，同時維持0℃的內部溫度。用EtOAc(4L)處理所得混合物。用1．0NHCl溶液(500ml)將pH調節至約2。以飽和NaCl溶液(4×1．5L)洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮至約200ml。用己烷(1L)處理殘留物，成亮粉紅色(41．6g)。對母液在進行一次濃縮-沉澱過程，得到更多產物(38．4g，總得率93％)1H-NMR(CDCl3)δ1．94(s，9H)，1．54(s，9H)，7．73(s，1H)，9．19(brs，1H)；FAB-MS m／z(相對豐度)300((M+H)+，50％)。 第三步氯化5-叔丁基-3-噻吩銨用HCl溶液(4．0M的二噁烷溶液，12．5ml，0．050mol，5．0當量)處理3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸(3．0g，0．010mol)的二噁烷(20ml)溶液，所得混合物在80℃加熱2小時。將所得渾濁溶液冷卻至室溫，得到部分沉澱。用EtOAc(50ml)稀釋漿料，冷卻至-20℃。收集所得固體，減壓乾燥過夜，得到米色固體狀所需鹽(1．72g，90％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1．31(s，9H)，6．84(d，J=1．48Hz，1H)，7．31(d，J=1．47Hz，1H)，10．27(br s，3H)。
B．合成取代苯胺的一般方法B1．用滷代吡啶進行芳香族親核取代合成取代苯胺的一般方法 3-(4-吡啶基硫)苯胺向3-氨基苯硫酚(3．8ml，34mmol)的無水DMF(90ml)溶液中加入鹽酸4-氯吡啶(5．4g，35．6mmol)，然後加入K2CO3(16．7g，121mmol)。反應混合物室溫攪拌1．5小時後以EtOAc(100ml)和水(100ml)稀釋。用EtOAc(2×100ml)反萃取水層。合併有機層，用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。矽膠塞過濾殘留物(梯度50％EtOAc／50％己烷至70％EtOAc／30己烷)，以Et2O／己烷溶液研磨產物，得到所需產物(4．6g，66％)TLC(100％乙酸乙酯)Rf0．29；1H-NMR(DMSO-d6)δ5．41(s，2H)，6．64-6．74(m，3H)，7．01(d，J=4．8，2H)，7．14(d，J=7．8Hz，1H)，8．32(d，J=4．8Hz，2H)。
C．形成脲的一般方法C1a．雜環胺與異氰酸芳酯反應 N-(1-(4-甲氧基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N』-(2，3-二氯苯基)脲攪拌1-(4-甲氧基苯基)-3-叔丁基-5-氨基吡唑(0．342g，1．39mmol)的無水甲苯(9ml)溶液，向其中加入異氰酸2，3-二氯苯酯(0．276ml，2．09mmol)。密封溶液，在黑暗中於60℃攪拌96小時。然後，用EtOAc(200ml)稀釋反應混合物。然後用1M HCl溶液(2×150ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌所得混合物，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。柱層析(20％EtOAc／80％己烷)純化殘留物，得到所需產物的白色固體(0．335g，56％)TLC(20％EtOAc／80％己烷)Rf0．22；1H-NMR(DMSO-d6)δ1．24(s，9H)，3．79(s，3H)，6．33(s，1H)，7．05(d，J=9Hz，2H)，8．05(dd，J=3，6Hz，2H)，8．75(s，1H)，9．12(s，1H)；FAB-MS m／z 433((M+H)+)。
C1b．雜環胺與異氰酸芳酯反應 N-(2-(4-吡啶基)-5-叔丁基-3二呋喃基)-N』-(2，3-二氯苯基)脲3-氨基-2-(4-吡啶基)-5-叔丁基呋喃(方法A2；0．10g，0．46mmol)和異氰酸2，3-二氯苯酯(0．13g，0．69mol)在CH2Cl2中所成的溶液在室溫下攪拌2小時，然後用2-(二甲基氨基)乙基胺(0．081g，0．92mmol)處理，繼續攪拌30分鐘。用EtOAc(50ml)稀釋所得混合物，然後依次用1N HCl溶液(50ml)，飽和NaHCO3溶液(50ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮。柱層析(梯度10％EtOAc／90％己烷至40％EtOAc／60％己烷)純化殘留物，得到白色固體狀所需產物(0．12g，63％)mp195-198℃；TLC(60％EtOAc／40％己烷)Rf0．47；1H-NMR(DMSO-d6)δ1．30(s，9H)，6．63(s，1H)，7．30-7．32(m，2H)，7．58(dm，J=6．62Hz，2H)，8．16(dd，J=2．75，6．99Hz，1H)，8．60(dm，J=6．25Hz，2H)，8．83(s，1H)，9．17(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ28．5(3C)，32．5，103．7，117．3(2C)，119．8，120．4，123．7，125．6，128．1，131．6，135．7，136．5，137．9，150．0(2C)，152．2，163．5；CI-MS m／z(相對豐度)404((M+H)+，15％)，406((M+H+2)+，8％)。
C1c．雜環胺與異氰酸芳酯反應 N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N』-(2，3-二氯苯基)脲將吡啶(0．163ml，2．02mmol)加入氯化5-叔丁基噻吩銨(方法A4c；0．30g，1．56mmol)和異氰酸2，3-二氯苯酯(0．32ml，2．02mmol)在CH2Cl2(10ml)中所成的漿料，以澄清混合物，所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後減壓濃縮反應混合物，將殘留物分配在EtOAc(15ml)和水(15ml)之間。有機層用飽和NaHCO3溶液(15ml)，1N HCl溶液(15ml)和飽和NaCl溶液(15ml)洗滌，Na2SO4乾燥，減壓濃縮。用製備型HPLC(C-18柱；60％乙腈／40％水／0．05％TFA)分離殘留物，得到所需的脲(0．180g，34％)mp169-170℃；TLC(20％EtOAc／80％己烷)Rf0．57；1H-NMR(DMSO-d6)δ1．31(s，9H)，6．79(s，1H)，7．03(s，1H)，7．24-7．33(m，2H)，8．16(dd，J=1．84，2．72Hz，1H)，8．35(s，1H)，9．60(s，1H)，7．03(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ31．9(3C)，34．0，103．4，116．1，119．3，120．0，123．4，128．1，131．6，135．6，138．1，151．7，155．2；FAB-MS m／z(相對豐度)343((M+H)+，83％)，345((M+H+2)+，56％)，347((M+H+4)+，12％)。
C2．取代苯胺與N，N』-羰基二咪唑反應，然後與雜環胺反應 N-(1-苯基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N』-(4-(4-吡啶基甲基)苯基)脲4-(4-吡啶基甲基)苯胺(0．25g，0．38mmol)和N，N』-羰基二咪唑(0．23g，1．42mmol)在CH2Cl2(11ml)中所成的溶液室溫下攪拌2小時，然後用5-氨基-1-苯基-3-叔丁基-5-吡唑(0．30g，1．38mmol)處理，所得混合物在50℃攪拌過夜。用EtOAc(25ml)稀釋反應混合物，然後用水(30ml)和飽和NaCl溶液(30ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。柱層析(梯度100％CH2Cl2至30％EtOAc／70％CH2Cl2)純化殘留物，所得物質經重結晶(EtOAc／Et2O)，得含0．25當量複合水的所需產物(0．30g)TLC(60％丙酮／40％CH2Cl2)Rf0．56；1H-NMR(DMSO-d6)δ1．25(s，9H)，3．86(s，2H)，6．34(s，1H)，7．11(d，J=8．82Hz，2H)，7．19(dm，J=6．25Hz，2H)，7．31(d，J=1．84Hz，2H)，7．35-7．51(m，5H)，8．34(s，1H)，8．42(dm，J=5．98Hz，2H)，8．95(s，1H)； FAB-MS m／z(相對豐度)4263((M+H)+，100％)。
D．脲的相互轉化D1．芳基脲親電滷代的一般方法 N-(2-溴-5-叔丁基-3-噻吩基)-N』-(2，3-二氯苯基)脲向N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N』-(2，3-二氯苯基)脲(方法C1c；3．00g，8．74mmol)的CHCl3(200ml)漿料中，用2．5小時，通過加液漏鬥緩慢加入Br2(0．46ml，1．7mmol)的CHCl3(150ml)溶液，反應混合物因此變得均勻。TLC顯示反應完全後繼續攪拌20分鐘。減壓濃縮反應混合物，研磨(Et2O／己烷)殘留物，所得固體以己烷洗滌，得到粉紅色粉末狀溴化產物(3．45g，93％)mp180-183℃；TLC(10％EtOAc／90％己烷)Rf0．68；1H-NMR(DMSO-d6)δ1．28(s，9H)，7．27-7．31(m，2H)，7．33(s，1H)，8．11(dd，J=3．3，6．6Hz，1H)，8．95(s，1H)，9．12(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ31．5(3C)，34．7，91．1，117．9，120．1，120．5，123．8，128．0，131．6，135．5，137．9，151．6，155．3；FAB-MS m／z(相對豐度)421((M+H)+，7％)，423((M+H+2)+，10％)。
D2．金屬介導的與滷代脲的交聯偶合反應一般方法 N-(2-苯基-5-叔丁基-3-噻吩基)-N』-(2，3-二氯苯基)脲向N-(3-(2-溴-5-叔丁基-噻吩基)-N』-(2，3-二氯苯基)脲(0．50g，1．18mmol)和苯基三甲基錫(0．21ml，1．18mmol)在DMF(15ml)中所成的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0．082g，0．12mmol)，所得懸浮液在80℃加熱過夜。用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀釋反應混合物，用水(3×50ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮。MPLC(Biotage_；梯度100％己烷至5％EtOAc／95％己烷)，然後製備型HPLC(C-18柱；70％CH3CN／30％水／0．05％TFA)純化殘留物。減壓濃縮HPLC組分，用EtOAc萃取(2×50ml)所得水性混合物。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得粘稠半固體，經己烷研磨後得到白色固體狀所需產物(0．050g，10％)mp171-173℃；TLC(5％EtOAc／95％己烷)Rf0．25；1H NMR(CDCl3)δ1．42(s，9H)，6．48(br s，1H)，7．01(s，1H)，7．10-7．18(m，2H)，7．26-7．30(m，1H)，7．36(appt，J=7．72Hz，2H)，7．39(br s，1H)，7．50(dm，J=6．99Hz，2H)，7．16(dd，J=2．20，7．72Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ32．1(3C)，34．8，118．4，118．8，120．7，121．1，124．2，127．7，127．9，128．2(2C)，128．5，129．0(C)，132．4，132．5，136．9，153．1，156．3；FAB-MS m／z(相對豐度)419((M+H)+，6％，421((M+H+2)+，4％)。
D3．還原含硝基芳基脲的-般方法 N-(1-(3-氨基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N』-(4-(4-吡啶基硫)苯基)脲用真空脫氣和吹入氬氣方法將N-(1-(3-硝基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N』-(4-(4-吡啶基硫)苯基)脲(以A1和C1a所述的方法製備；0．310g，0．635mmol)的乙酸(20ml)溶液置於Ar氣氛下。向其中加入水(0．2ml)，然後加入鐵粉(325目；O．354g，6．35mmol)。在氬氣氛下，室溫劇烈攪拌反應混合物18小時，此時TLC顯示已無起始物質。過濾反應混合物，小心地用水(300ml)洗滌固體。然後，加入固體NaOH(隨之生成白色沉澱)將有機溶液調節至pH4．5。用Et2O(3×50ml)萃取所得懸浮液，用飽和NaHCO3溶液(2×250ml)洗滌合併有機層，直至不再發泡。乾燥(MgSO4)所得溶液，減壓濃縮。柱層析(梯度30％丙酮／70％CH2Cl2至50％丙酮50％CH2Cl2)純化所得白色固體，得到白色固體產物(0．16g，57％)TLC(50％丙酮50％CH2Cl2)Rf0．50；1H NMR(DMSO-d6)δ1．24(s，9H)，5．40(br s，2H)，6．34(s，1H)，6．57(d，J=8Hz，2H)，6．67(s，1H)，6．94(d，J=6Hz，2H)，7．12(app t，J=8Hz，1H)，7．47(d，J=9Hz，2H)，8．31(d，J=6Hz，2H)，8．43(s，1H)，9．39(s，1H)；FAB-MS m／z 459((M+H)+)。
D4．含胺芳基脲醯化的一般方法 N-(1-(3-乙醯氨基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N』-(4-苯氧基苯基)脲向N-(1-(3-氨基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N』-(4-苯氧基苯基)脲(用A1，Cla和D3a所述的方法製備；0．154g，0．349mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入吡啶(O．05ml)，然後加入乙醯氯(O．030ml，O．417mmol)。氬氣氛下，室溫攪拌反應混合物3小時，此時，TLC顯示無起始物質。用CH2Cl2(20ml)稀釋反應混合物，然後用水(30ml)和飽和NaCl溶液(30ml)洗滌所得溶液，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。所得殘留物經柱層析(梯度5％EtOAc／95％己烷至75％EtOAc／25％己烷)得到白色固體產物(0．049，30％)TLC(70％EtOAc／30％己烷)Rf0．32；1H NMR(DMSO-d6)δ1．26(s，9H)，2．05(s，3H)，6．35(s，1H)，6．92-6．97(m，4H)，7．05-7．18(m，2H)，7．32-7．45(m，5H)，7．64-7．73(m，2H)，8．38(s，1H)，9．00(s，1H)，10．16(s，1H)；FAB-MS m／z 484((M+H)+)。
按照以上所述一般方法，合成以下化合物
表1 2-取代-5-叔丁基吡唑基脲 生物學實施例raf激酶體外試驗在raf激酶體外試驗中，raf與MEK一起培養在含2mM 2-巰基乙醇和100mMNaCl的20mM Tris-HCl，pH8．2中。將該蛋白溶液(20μl)與水(5μl)混合，或與用水稀釋的10mM化合物DMSO儲備液混合。加入25μl[γ-33P]ATP(1000-3000dpm／pmol)的80mM Tris-HCl溶液，pH7．5，120mM NaCl，1．6mM DTT，16mMMgCl2，開始反應。反應混合物一般在32℃保溫22分鐘。如下分析蛋白質內的33P摻入將反應物收集到磷酸纖維素板上，用1％磷酸溶液洗去游離物質，通過液體閃爍計數定量磷醯化作用。大規模篩選使用10μM ATP和0．4μM MEK。通過加入等量Laemmli樣品緩衝液終止部分試驗的激酶反應。將樣品煮沸3分鐘，在7．5％Laemmli凝膠上電泳分離蛋白質。固定凝膠，乾燥，放在顯影板(Fuji)下。用Fujix生物顯影分析儀系統分析磷醯化作用。
全部例舉化合物的IC50都在1nM至10μM之間。
細胞試驗為了研究體外生長，使用含突變K-ras基因的人腫瘤細胞系，包括但不限於HCT116和DLD-1，進行樹脂上的依賴貼壁生長或軟瓊脂內的非依賴貼壁生長標準增殖試驗。人腫瘤細胞系來自ATCC(Rockville MD)，維持在含10％熱滅活胎牛血清和200mM穀氨醯胺的RPMI中。除胎牛血清之外的細胞培養介質和添加劑來自Gibco／BRL(Gaithersburg，MD)，胎牛血清來自(JRH，Biosciences，Lenexa，KS)。依賴性貼壁生長標準試驗中，將3×103細胞接種在96孔組織培養板內，在37℃，5％CO2培養箱內固定通宵。在培養基中系列稀釋化合物，加入96孔細胞培養物內。讓細胞生長5天，一般在第3天添加含化合物的新鮮培養基。如下監測增殖情況用標準ELISA板讀數儀測定OD490／560，用標準XTT比色試驗(Boehringer Mannheim)測定代謝活性；或者，與1μCu3H-胸腺嘧啶一起培養8小時，用細胞收穫儀將細胞收穫到玻璃纖維板上，通過液體閃爍計數測定DNA內3H-胸腺嘧啶的摻入。
在非依賴性貼壁細胞生長中，在24孔組織培養板中，將1×103至3×103細胞接種在RPMI完全培養基的0．4％Seaplaque瓊脂糖培養板上，下面是一層RPMI完全培養基0．64％瓊脂層底層。在孔中加入添加了化合物系列稀釋液的完全培養基，在37℃，5％CO2培養箱內培養10-14天，每隔3-4天添加含化合物的新鮮培養基。用圖象記錄技術和圖象分析軟體(Image Pro Plus，mediaCybernetics)監測菌落的形成，並定量總細胞質量、平均菌落大小和菌落數量。
以上實驗確認，通式Ⅰ化合物具有抑制raf激酶的活性，並能抑制癌細胞的生長。
體內試驗可如下進行體內試驗，分析化合物對由raf激酶介導的腫瘤(例如實質癌)的抑制作用
給CDI nu／nu小鼠(6-8周齡)脅腹皮下注射1×106人結腸腺癌細胞。從約第10天開始，通過腹膜、靜脈或口服給予小鼠10、30、100或300mg／kg化合物，此時的腫瘤大小為50-100mg。連續給藥14天，每天1次；每周兩次用卡鉗測量腫瘤大小。
還可以用Monia等的技術(Nat．Med．1996，2，668-75)通過體內試驗進一步證明化合物對raf激酶，及因此具有的對由raf激酶介導的腫瘤的抑制作用。
即使改變以上實施例中泛指或具體說明的本發明所用反應物和／或操作條件，重複以上實施例仍可得到相近的結果。
通過以上所述，本領域技術人員可容易地確定本發明的特徵，並且可在本發明宗旨和範圍內進行多種修改，使之適合不同的用途和情況。
權利要求
1．一種通式Ⅰ化合物及其藥學上認可的鹽， 其中，A是雜芳基，選自 其中的R1選自C3-10烷基，C3-10環烷基，至多全滷代的C1-10烷基和至多全滷代的C3-10環烷基；B是取代或非取代、多至三環的、多至30個碳原子的、至少有一個5元或6元芳香結構的芳基或雜芳基，其中含0-4個氮、氧和硫，如果B被取代，它被一個或多個以下取代基所取代滷素、全滷代和Xn；n是0-3，各X選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)-R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13雜芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代環烷基，C4-23取代烷基雜芳基和Y-Ar；如果取代基X被取代，它被一個或多個以下基團取代-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R6』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NO2，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』所取代，或被滷代，可至全滷代；R5和R5』各選自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，至多全滷代的C1-10烷基，至多全滷代的C2-10烯基，至多全滷代的C3-10環烷基，至多全滷代的C6-14芳基，至多全滷代的C3-13雜芳基；Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5』-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-O(CH2)m-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-；m=1至3，Xa是滷素；Ar是5-10元、含0-2個氮、氧和硫的芳香結構，它可以是非取代的，或被滷代可至全滷代，或被Zn1取代，n1是0至3；每個Z各自選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)-NR5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-C(O)R5，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基雜芳基；如果Z被取代，則被一個或多個以下取代基所取代-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5』，-NR5C(O)R5』和-NR5C(O)OR5』，R2是C6-14芳基，C3-14雜芳基，C6-14取代芳基或C3-14取代雜芳基；如果R2被取代，其取代基選自滷素，全滷代，和Vn，n=0-3，各V選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-C(O)R5，-OC(O)NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-SO2R5，-SOR5，-NR5C(O)R5』，-NO2，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-24烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C6-14取代芳基，C3-13取代雜芳基，C7-24取代烷芳基和C4-24取代烷基雜芳基，如果V被取代，則被一個或多個以下取代基所取代滷素，可至全滷代，-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5，-NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』和-NO2；其中R5和R5』與上文相同。
2．根據權利要求1所述化合物，其中的R2是取代或非取代的苯基或吡啶基，R2的取代基選自滷素，全滷代，和Vn，n=0-3，各個V選自取代或非取代的C1-6烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，-NO2，-NH2，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-N-(C1-6烷基)2，-C(O)NH-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-NHC(O)H，-NH-C(O)OH，-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基，-NHC(O)-C1-6烷基，-OC(O)NH-C6-14芳基，-NHC(O)-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基和-SO2-C1-6烷基，如果V被取代，它被-個或多個滷素取代，可至全滷代。
3．根據權利要求2所述化合物，其中的B是一個至多3環的芳香環結構，選自 它是非取代的，或被滷代、可至全滷代，n是O-3，X選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13雜芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代環烷基，C4-23取代烷基雜芳基和Y-Ar；如果取代基X被取代，它被一個或多個以下基團取代-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NO2，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』，或被滷代，可至全滷代；R5和R5』各選自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，至多全滷代的C1-10烷基，至多全滷代的C2- 10烯基，至多全滷代的C3-10環烷基，至多全滷代的C6-14芳基，至多全滷代的C3-13雜芳基；Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5』-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-O(CH2)m-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-；m=1至3，Xa是滷素；Ar是S-10元、含0-2個氮、氧和硫的芳香結構，它可以是非取代的，或被滷代，可至全滷代，或被Zn1取代，n1是0至3；每個Z各自選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-20取代烷基，C3-10取代環烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基雜芳基；如果Z被取代，則被一個或多個以下取代基所取代-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5』，-NR5C(O)R5』和-NR5C(O)OR5』。
4．根據權利要求1所述化合物，其中的B是 其中，Y是-O-，-S-，-CH2-，-SCH2-，-CH2S-，-CH(OH)-，-C(O)-，-CXa2-，-CHXa-，-CH2O-和-OCH2-，Xa是滷素，Q是一個6元，含0-2個氮，被滷素取代，可至全滷代，或不取代的芳香結構，Q1是3-10個碳原子的，含0-4個N、O和S的單環或雙環芳香結構，不取代，或滷代，可至全滷代，X，Z，n和n1的定義與權利要求1中相同，s=0或1。
5．根據權利要求4所述化合物，其中Q是非取代或滷代、全滷代的苯基或吡啶基，Q1選自非取代或滷代、全滷代的苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑和苯並噻唑基，或者，Y-Q1是非取代或滷代、全滷代的鄰苯二甲醯亞氨基，Z和X各自選自-R6，-OR6和-NHR7，R6是H，C1-10烷基或C3-10環烷基，R7選自氫，C3-10烷基，C3-6環烷基和C6-10芳基，R6和R7可被滷素取代，或全滷代。
6．根據權利要求1所述化合物，其中，R1是叔丁基，R2是取代或非取代苯基。
7．根據權利要求4所述化合物，其中的Q是苯基，Q1是苯基或吡啶基，Y是-O-，-S-或-CH2-，X和Z選自Cl，F，NO2或CF3。
8．根據權利要求7所述化合物，其中的R1是叔丁基。
9．根據權利要求1所述化合物，其通式為 其中的B和R2與權利要求1中的相同。
10．根據權利要求9所述化合物，其中，R2選自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基選自一個或多個滷素和Wn，n=0-3，W選自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-OC(O)NH-至多全滷代的苯基，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全滷代的苯基和C1-6烷基取代苯基。
11．根據權利要求1所述化合物，其通式為 其中的B和R2與權利要求1中的相同。
12 .根據權利要求11所述化合物，R2選自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基選自一個或多個滷素和Wn，n=0-3，W選自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全滷代的苯基和C1-6烷基取代的苯基。
13．根據權利要求1所述化合物，其通式為 其中的B和R2與權利要求1中的相同。
14．根據權利要求13所述化合物，R2選自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基選自一個或多個滷素和Wn，n=0-3，W選自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全滷代的苯基和C1-6烷基取代的苯基。
15．一種治療由raf激酶介導的疾病的方法，包括給予通式Ⅰ化合物或其藥學上認可的鹽 其中，A是雜芳基，選自 其中的R1選自C3-10烷基，C3-10環烷基，至多全滷代的C1-10烷基和至多全滷代的C3-10環烷基；B是取代或非取代、多至三環的、多至30個碳原子的、至少有一個5元或6元芳香結構的芳基或雜芳基，其中含0-4個氮、氧和硫，如果B被取代，它被一個或多個以下取代基所取代滷素、全滷代和Xn；n是0-3，各X選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)-R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13雜芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代環烷基，C4-23取代烷基雜芳基和Y-Ar；如果取代基X被取代，它被一個或多個以下基團取代-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NO2，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』所取代，或被滷代，可至全滷代；R5和R5』各選自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，至多全滷代的C1-10烷基，至多全滷代的C2-10烯基，至多全滷代的C3-10環烷基，至多全滷代的C6-14芳基，至多全滷代的C3-13雜芳基；Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5』-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-O(CH2)m-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-；m=1至3，Xa是滷素；Ar是5-10元、含0-2個氮、氧和硫的芳香結構，它可以是非取代的，或被滷代可至全滷代，或被Zn1取代，n1是0至3；每個Z各自選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)-NR5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-C(O)R5，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基雜芳基；如果Z被取代，則被一個或多個以下取代基所取代-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5』，-NR5C(O)R5』和-NR5C(O)OR5』，R3是C6-14芳基，C3-14雜芳基，C6-14取代芳基或C3-14取代雜芳基；如果R2被取代，其取代基選自滷素，全滷代，和Vn，n=0-3，各V選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-C(O)R5，-OC(O)NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-SO2R5，-SOR5，-NR5C(O)R5』，-NO2，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-24烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C6-14取代芳基，C3-13取代雜芳基，C7-24取代烷芳基和C4-24取代烷基雜芳基，如果V被取代，則被一個或多個以下取代基所取代滷素，可至全滷代，-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5，-NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』和-NO2其中R5和R5』與上文相同。其中，A是雜芳基，選自 其中的R1選自C3-10烷基，C3-10環烷基，至多全滷代的C1-10烷基和至多全滷代的C3-10環烷基；B是取代或非取代、多至三環的、多至30個碳原子的、至少有一個5元或6元芳香結構的芳基或雜芳基，其中含0-4個氮、氧和硫，如果B被取代，它被-個或多個以下取代基所取代滷素、全滷代和Xn；n是0-3，各X選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)-R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13雜芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代環烷基，C4-23取代烷基雜芳基和Y-Ar；如果取代基X被取代，它被-個或多個以下基團取代-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NO2，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』所取代，或被滷代，可至全滷代；R5和R5』各選自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，至多全滷代的C1-10烷基，至多全滷代的C2-10烯基，至多全滷代的C3-10環烷基，至多全滷代的C6-14芳基，至多全滷代的C3-13雜芳基；Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5』-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-O(CH2)m-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-；m=1至3，Xa是滷素；Ar是5-10元、含0-2個氮、氧和硫的芳香結構，它可以是非取代的，或被滷代可至全滷代，或被Zn1取代，n1是0至3；每個Z各自選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)-NR5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-C(O)R5，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基雜芳基；如果Z被取代，則被一個或多個以下取代基所取代-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5』，-NR5C(O)R5』和-NR5C(O)OR5』，R3是C6-14芳基，C3-14雜芳基，C6-14取代芳基或C3-14取代雜芳基；如果R2被取代，其取代基選自滷素，全滷代，和Vn，n=0-3，各V選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-C(O)R5，-OC(O)NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-SO2R5，-SOR5，-NR5C(O)R5』，-NO2，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-24烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C6-14取代芳基，C3-13取代雜芳基，C7-24取代烷芳基和C4-24取代烷基雜芳基，如果V被取代，則被-個或多個以下取代基所取代滷素，可至全滷代，-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5，-NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』和-NO2；其中R5和R5』與上文相同。16．根據權利要求15所述的方法，其中的R2是取代或非取代的苯基或吡啶基，R2的取代基選自滷素，全滷代，和Vn，n=0-3，各V選自C1-6烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，-NO2，-NH2，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)N-(C1-6烷基)2，-C(O)NH-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)OH，-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基，-NHC(O)-C1-6烷基，-NHC(O)O-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基和-SO2-C1-6烷基，如果V被取代，它被一個或多個滷素取代或全滷代。
17．根據權利要求15所述的方法，其中的B是一個至多3環的芳香環結構，選自 它是非取代的，或被滷代、全滷代，n是0-3，X選自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13雜芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代環烷基，C4-23取代烷基雜芳基和Y-Ar如果取代基X被取代，它被一個或多個以下基團取代-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NO2，-NR5C(O)R5』，-NR5C(O)OR5』，或被滷代可至全滷代；R5和R5』各選自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，至多全滷代的C1-10烷基，至多全滷代的C2-10烯基，至多全滷代的C3-10環烷基，至多全滷代的C6-14芳基，至多全滷代的C3-13雜芳基；Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5』-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-；m=1至3，Xa是滷素Ar是5-10元、含0-2個氮、氧和硫的芳香結構，它可以是非取代的，或被滷代可至全滷代，或被Zn1取代，n1是O至3；每個Z各自選自-CN，-C(O)R5，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5』，-NR5C(O)OR5』，-NR5C(O)R5』，C1-10烷基，C3-10環烷基，C6-14芳基，C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代環烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基雜芳基；如果Z被取代，則被一個或多個以下取代基所取代-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5』，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5』，-NR5C(O)R5』和-NR5C(O)OR5』。
18．根據權利要求15所述的方法，其中的B是 其中，Y是-O-，-S-，-CH2-，-SCH2-，-CH2S-，-CH(OH)-，-C(O)-，-CXa2-，-CX3H-，-CH2O-和-OCH2-，Xa是滷素，Q是一個6元，含O-2個氮，被滷素取代，全滷代，或不取代的芳香結構，Q1是3-10個碳原子的，含0-4個N、O和S的單環或雙環芳香結構，不取代，或滷代，全滷代，X，Z，n和n1的定義與權利要求1中相同，s=0或1。
19．根據權利要求18所述的方法，其中Q是非取代或滷代、全滷代的苯基或吡啶基，Q1選自非取代或滷代、全滷代的苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑和苯並噻唑基，或者，Y-Q1是非取代或滷代、全滷代的鄰苯二甲醯亞氨基，Z和X各自選自-R6，-OR6和-NHR7，R6是H，C1-10烷基或C3-10環烷基，R7選自氫，C3-10烷基，C3-6環烷基和C6-10芳基，R6和R7可被滷素取代，或全滷代。
20．根據權利要求18所述的方法，其中的Q是苯基，Q1是苯基或吡啶基，Y是-O-，-S-或-CH2-，X和Z選自Cl，F，NO2或CF3。
21．根據權利要求15所述的方法，包括給予如下化合物 其中的B和R2與權利要求1中的相同。
22．根據權利要求21所述的方法，其中，R2選自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基選自-個或多個滷素和Wn，n=0-3，W選自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-OC(O)NH-至多全滷代的苯基，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全滷代的苯基和C1-6烷基取代的苯基。
23．根據權利要求15所述的方法，包括給予抑制raf有效量的通式Ⅰ化合物。
24．一種含有權利要求1化合物和藥學上認可的載體的藥物組合物。
25．一種含有權利要求2化合物和藥學上認可的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及用例如本發明脲化合物治療由raf激酶介導的腫瘤的方法。
文檔編號C07D403/12GK1283192SQ98812504
公開日2001年2月7日 申請日期1998年12月22日 優先權日1997年12月22日
發明者J·迪馬, U·基海爾, T·B·洛因格, H·保爾森, B·裡德, W·J·斯科特, R·A·史密斯, J·E·伍德, H·哈託姆－莫達, J·詹森, A·雷德曼, R·西布利 申請人:拜爾有限公司