作為藥物、藥物組合物尤其作為ikk抑制劑的新型n,n』-2,4-二苯胺基嘧啶衍生物及其製備的製作方法

2023-05-28 08:31:06

專利名稱：作為藥物、藥物組合物尤其作為ikk抑制劑的新型n,n』-2,4-二苯胺基嘧啶衍生物及其製備的製作方法
專利說明作為藥物、藥物組合物尤其作為IKK抑制劑的新型N，N』-2，4-二苯胺基嘧啶衍生物及其製備 本發明涉及新的N，N』-2，4-二苯胺基嘧啶的衍生物、它們的製備方法、獲得的新中間體、它們的作為藥物的應用、包含它們的藥物組合物和上述2，4-二苯胺基嘧啶的衍生物的新用途。
專利WO 200164654-A1提到了作為激酶CDK2和FAK的抑制劑的在5位被取代的2，4-二(雜)芳基嘧啶，同樣地其它的做為絲氨酸-蘇氨酸激酶(CDK)的抑制劑的氨基嘧啶類出現於WO 2003030909-A1中。專利WO 2004046118-A2描述了作為細胞增殖抑制劑的2，4-二苯基氨基嘧啶的衍生物。
在WO 200078731-A1中介紹了作為激酶KDR和FGFR的抑制劑的一系列的5-氰基-2-氨基嘧啶，在WO 2004080980A-1中介紹了其它嘧啶作為FAK和IGFR的抑制劑以及在WO 2003078404-A1中作為ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸激酶的抑制劑，和在WO 2004074244-A2中polo激酶PLK作為細胞生長抑制劑。
同樣地，其它專利描述了用於治療與HIV相關的感染的反轉錄酶抑制劑的嘧啶(WO 200185700-A2，WO 200185699-A2，WO 200027825A1和WO 2003094920A1)。
本發明目的因此是新型2，4-二苯胺基嘧啶的衍生物，其具有對蛋白激酶的抑制作用。
本發明的產品因此特別地可以用於預防或治療能夠通過抑制蛋白激酶的活性而進行調節的病症。
在這些蛋白激酶中，更特別地提到蛋白激酶IKK-α(IKKα)和IKK-β(IKKβ)。
本發明的化合物是激酶抑制劑，特別地IKK-α和IKK-β的抑制劑，因此抑制NF-KB(核轉錄因子κB)活性，因此它們可用於治療或預防炎性疾病、癌症和糖尿病。
NF-κB(核因子κB)屬於由多肽Rel/NF-KB的不同組合組成的轉錄因子的複合體族(famille de complexes)。與NF-KB相關的這種多肽的成員調節在免疫和炎性反應中涉及的基因的表達(Bames PJ，Karin M(1997)，N Engl.J.Med.，336，1066-1071，和Baeuerle PA，Baichwal VR(1997)，Adv.Immunol.65，111-137)。在基礎條件下，NF-KB二聚物以非活性形式通過IκB族成員的抑制蛋白質而被保留在細胞質中(Beg等，GenesDev.，72064-2070，1993；Gilmore and Morin，Trends Genet.，9427-43)3)，199』)；Haskil等，Cell，651281-1289，1991)。IKB族的蛋白質掩蔽NF-KB的核易位信號。通過各種類型的配體(如細胞因子、抗CD40配體、脂多糖(LPS))、氧化劑、促細胞分裂劑(如佛波酯)、病毒和許多其它刺激物對細胞的刺激導致IKB-激酶(IKK)複合體的活化，其隨後將在絲氨酸殘基32和34處磷酸化IKB。一旦被磷酸化，IKB將經受通過蛋白酶體(26S)導致它分解的泛素化作用，因此可以釋放NF-KB並使其易位到核中，在那裡它將結合到靶基因啟動子的特異性序列，因此導致它們的轉錄。
在IKB-激酶(IKK)複合體中，主要激酶是IKK1(IKKα)和IKK2(IKKβ)，其能夠直接磷酸化各種IKB。在這種IKK複合體中，IKK2是優勢激酶。(Mercurio等，Mol Cell Biol，191526，1999-，Zandi等，Science，28 11 3)60，1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9593)19，1998)。
在通過NF-KB進行調節的基因中，許多編碼促炎性(pro-inflammatoires)介質、細胞因子、細胞黏著分子、急性期蛋白，它們還將通過自泌或旁分泌機制誘導NF-KB的活化。
NF-KB活化的抑制看起來在炎性疾病的治療中是非常重要的。
另外，NF-KB在正常細胞中而且在惡性細胞的生長中起作用。
通過表達由NF-KB調節的基因而產生的蛋白質包括細胞因子、趨化因子、黏著分子、細胞生長介質、血管發生介質。而且，各種研究已經表明NF-KB在致瘤性轉化(transformations néoplastiques)中起著重要作用。例如，NF-KB可以與在過表達、擴增、重排或易位事件(évenement)後的體外和體內細胞轉化有關(Mercurio，R.和Manning，A.M.(1999)，Oncogene，186163-6171)。在一些人類淋巴腫瘤細胞中，編碼各種NF-KB成員的基因被重排或擴增。已經表明NF-KB可以通過引起細胞周期蛋白D的轉錄來促進細胞生長，其與Rb的過度磷酸化相關，導致G1期向S期轉變和抑制凋亡。
已經表明在大量的腫瘤細胞系中，在活化IKK2後發現NF-KB的組成型活性。NF-KB在霍奇金疾病(maladies de Hodgkin)中被組成型活化(constitutivement activé)並且NF-KB的抑制阻滯這些淋巴瘤的生長。另一方面，通過表達阻抑蛋白IKBa的NF-KB的抑制導致表達H-Ras的致癌等位基因的細胞的凋亡。(Baldwin，J.Clin.Invest.，107241(2001)，Bargou等，J.Clin.Invest.，1002961(1997)，Mayo等，Science，1781812(1997))。
NF-KB組成型活性(activitéconstitutive de NF-KB)看起來通過活化幾種抗凋亡基因(如Al/Bfi-1、IEX-1、MAP)有助於腫瘤發生，其因此導致抑制細胞死亡途徑。通過活化細胞周期蛋白D，NF-KB可以促進腫瘤細胞的生長。黏著分子和表面蛋白酶的調節表明了NF-KB在癌轉移中產生信號的作用。
在化學抗性的誘導中涉及NF-KB。NF-KB在對某些化療治療的響應中被活化。已經表明通過利用與所述化療並行的IKBa的超阻遏物形式抑制NF-KB提高了化療在異種移植模型中的化療效力。
本發明因此特別地是式(I)產物
其中 R表示氫原子或滷素原子； R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表滷素原子或者CF3，另外兩個，相同或不同的，代表氫原子或者滷素原子或者任選地被一個或多個滷素原子取代的烷基或烷氧基； R5代表氫原子或滷素原子； Z代表CO或SO2； 環(N)即

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個鏈節

是飽和的並可另外包含由1-3個碳構成的碳橋， 理解的是，R1和R6代表以下6種可選擇方案i)-vi)中的一種 i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代； R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb、-CO2H和-CO2烷基基團； ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代； R6代表氫或甲基； iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，其任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；和R6代表氫； 理解的是，當W代表氫原子時，那麼z代表CO； iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫； v)R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫； vi)R1代表X3-R7其中X3代表-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-； 和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代； 和R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb和-CO2烷基基團； 其中n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數； m代表1-3的整數； Rc和R』c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個或多個滷素原子取代； NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子、羥基、或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包含1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和氧代基；羥基；烷基，該烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代；或在相同碳上被甲基和羥基取代； 所有上述雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團； NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；R9代表氫原子和烷基、環烷基或雜環烷基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環烷基或雜芳基取代，這些取代基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團； 或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包括1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同地選自滷素原子和烷基的基團取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代； 所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環烷基和雜芳基由4-10個鏈節構成並包含1-3個選自O、S、N和NR10的雜原子； R10代表氫原子或烷基， 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明的目的因此特別地為如上所定義的式(I)產物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(N)以及R1和R6具有如上或如下所指出的含義，R代表滷素原子； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
如上或如下所定義的式(I)產物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(N)以及R1和R6具有在其它權利要求任一項所指出的含義，R代表氫原子； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的因此為如上所定義的式(I)產物，其中R具有如上或如下所指出的含義，R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表滷素原子或CF3，和其它兩個，相同或不同的，代表滷素 原子或滷素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個或多個滷素原子取代； R5代表氫原子或滷素原子； Z代表CO或SO2； 環(N)即

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個鏈節，是飽和並可另外包含由1-3個碳構成的碳橋， 理解的是，R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種 i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代； R6代表氫原子、羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb、-CO2H和-CO2烷基基團； ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；R6代表氫； iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫； 理解的是，當W代表氫原子時，那麼z代表CO； iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫； v)R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫； 其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數； m代表1-3的整數； Rc和R』c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個或多個滷素原子取代，理解的是所述滷素原子不位於氮原子的鄰位； NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子(理解的是所述滷素原子不位於氮原子的鄰位)；羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包含1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和烷基，該烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代； 所有上述的雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子；羥基；氰基；NR8R9基團；和烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團； NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團取代；R9代表氫原子和烷基、環烷基或雜環烷基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環烷基或雜芳基取代，上述取代基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團； 或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包括1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同地選自滷素原子和烷基的基團取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代； 所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環烷基和雜芳基由4-10個鏈節構成並包含1-3個選自O、S、N和NR10的雜原子； R10代表氫原子或烷基， 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的因此是如上所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有如上或如下所指出的含義，且R1和R6為如R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代； R6代表氫原子或羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb-CO2H和-CO2烷基基團； 其中m、n和NRaRb如上或如下所定義，所述雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的如上或如下所定義的基團取代， 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
因此，本發明目的因此是如上所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有如上所指出的含義，R1和R6為如R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-、-O-(CH2)m-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-； R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代； R6代表氫； 其中n、n1、n2、Rc和NRaRb如上所定義，雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的如上或如下所定義的基團取代， 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
因此，本發明目的是對應於如上所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有如上或如下所指出的含義，且R1和R6為如 或者R1代表或-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；且R6代表氫；理解的是當W代表氫原子時，那麼z代表CO； 或者R1代表CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基； 且R6代表氫； 或者R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫； 其中Rc、R』c和NR8R9如上所定義， 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
當所述式(I)產物為如R、R2、R3、R4、R5和環(N)具有如上或如下所指出的含義，z代表SO2，R1和R6為如R1代表或-NRc-W，其中Rc如上所定義，和R6代表氫，那麼本發明尤其涉及這樣的產物其中W代表含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
當環包含由1-3個碳構成的碳橋時，形成的環尤其可以是8-氮雜雙環(3，2，1)辛-3-基環或選自以下的環氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基，6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基或3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基 因此，本發明目的是如上所定義的式(I)產物，其中R2、R3、R4、R5和Z具有如上或如下所指出的含義，和環(N)代表如下定義的環的一種 -氮雜環丁基或吡咯烷基環，其在3位被如上或如下所定義的R1和R6取代； -哌啶基和氮雜

基環，其在3或4位被如上或如下所定義的R1和R6取代； -8-氮雜雙環(3，2，1)辛烷-3-基，6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基或3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)環； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的因此是如上所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如上或如下所指出的含義和環(N)代表吡咯烷基環(其在3位被如上或如下所定義的R1和R6取代)或哌啶基環(其在3或4位被如上或如下所定義的R1和R6取代)， 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
在式(I)產物中和在下文中，所提到的術語具有以下含義 -術語「滷素」表示氟、氯、溴或碘原子，優選地氟、氯或溴； -術語「烷基」表示包括最多6個碳原子的直鏈或支鏈基團，特別地甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基，以及它們的直鏈或支鏈的位置異構物； -術語「羥烷基」表示被一個或多個羥基取代的如上所述的烷基； -術語「烷氧基」表示包括最多6個碳原子的直鏈或支鏈的基團，例如選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈的、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基，以及它們的直鏈或支鏈的位置異構物； -術語「環烷基」表示包括3-7個鏈節的單環或雙環的碳環基團，並且特別地表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基； -術語「芳基」表示不飽和的單環的或由稠環組成的碳環基團。作為這種芳基的實例，特別地可以提到苯基或萘基； -術語「雜環基」表示由4-10個鏈節構成的飽和的碳環基團(雜環烷基)或部分或完全不飽和的碳環基團(雜芳基)，所述鏈節被1-4個相同或不同的選自氧、氮或硫原子的雜原子中斷 在具有5個鏈節的雜芳基中，特別地可以提到包括1-4個選自N(任選地被氧化)、O和S(任選地被氧化)的雜原子的基團，如可以提到噻吩基，如2-噻吩基、3-噻吩基、二氧噻吩基(dioxidothiényle)、-噻唑基(N，S)、-呋喃基(O)、2-呋喃基、吡咯基(NH、NCH3)、異噻唑基、二唑基、噻二唑基(N，N，S)、1，3，4-噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基(N，O)、3-異噁唑基、4-異噁唑基、咪唑基、吡唑基(N，N)、三唑基或四唑基，更特別地噁唑基、異噁唑基(N，O)或吡唑基；所有這些環任選地被一個或多個如上或如下所定義的基團取代，當然這些取代基位於對於這些環中每一個都化學適合的位置上； 在具有6個鏈節的雜芳基中，特別地可以提到吡啶基，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基； 在包含至少一個選自S、N和O的雜原子的稠合雜芳基中，例如可以提到苯並噻吩基、苯並呋喃基、氧茚基、苯並噁唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚滿酮、喹啉基、異喹啉基、氮雜吲哚基苯並咪唑基、苯並噻唑基、萘啶基(naphthyridinyle)，如[1，8]萘啶基；咪唑並[4，5]吡啶基；中氮茚基；喹唑啉基；2，3-二氫-1H-吲哚基；2，3-二氫-苯並呋喃基；4-[(苯並[1，2，5]噁二唑基；(2，3-二氫-苯並呋喃基； 在稠合雜環基中，更特別地提到苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氫呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚滿酮基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、吲唑基、喹啉基、如4-喹啉基或者5-喹啉基、異喹啉基、氮雜吲哚基、如4-氮雜吲哚基或者3-氮雜吲哚基、咪唑並(4，5)吡啶基、中氮茚基或者喹唑啉基。
在稠合的雜環基中，更特別地可以提到苯並噻吩基、氧茚基、苯並二氫呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚滿酮基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、萘啶基、吲唑基、喹啉基如4-喹啉基或5-喹啉基、異喹啉基、氮雜吲哚基如4-氮雜吲哚基或3-氮雜吲哚基、咪唑並(4，5)吡啶基、中氮茚基、喹唑啉基。
作為(飽和的)雜環烷基，可以提到例如環氧乙烷基(oxiranyle)、氧雜環丁烷基(oxetanyle)、四氫呋喃基、二氧戊環基(dioxolanyle)、二硫戊環基(dithiolanyle)、四氫吡喃基、二噁烷基、氮雜環丙烯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜

基(azépinyle)、二氮雜

基(diazépinyle)、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧嗎啉基(dioxydomorpholinyle)、咪唑烷基；更特別地可以提到吡咯烷基、哌啶基、氮雜

基、哌嗪基或嗎啉基； 所有環狀基團任選地如上或如下所指出地被取代； -術語「烷氨基或NH(烷基)」和「二烷基氨基或N(烷基)2」因此表示分別地被1個或2個相同或不同的(在二烷基氨基情況下)直鏈或支鏈的烷基取代的氨基NH2基團，所述烷基選自如上面所定義的烷基並且任選地如上或如下所指出地被取代例如可以提到甲氨基、乙胺基、丙氨基或丁氨基或二甲基氨基、二乙基氨基或甲基-乙基氨基； -術語「環烷基氨基」因此表示特別地被選自上面所定義基團的環烷基取代的氨基因此可以提到例如環丙基氨基、環丁基氨基、環戊基氨基或環己基氨基； -術語「環胺」表示包括3-10個鏈節的單環或雙環基團，其中至少一個碳原子被氮原子替代，這種環狀基團還可包括一個或多個其它的選自O、S、SO2、N或NRc的雜原子，其中Rc如上面所定義作為這種環胺的實例，可以提到例如吡咯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環丁基。更特別地可以提到哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環丁基，它們任選地如上所指出地被取代，特別地被氧代基或羥基或在相同碳上的羥基和甲基取代。
術語「患者」表示人類和其它哺乳動物。
術語「前藥」表示在體內可以通過代謝機制(如水解)被轉化式(I)產物的產物。例如，包含羥基的式(I)產物的酯可以通過體內水解而被轉化為它的母分子。
作為包含羥基的式(I)產物的酯的實例，可以提到如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二(對-甲苯醯)酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
特別有用的包含羥基的式(I)產物的酯可以從酸殘基開始進行製備，所述酸殘基如由Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507頁描述的那些這些酯特別地包括被取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，二烷基氨基甲基苯甲酸酯，其中所述兩個烷基可以被鍵合在一起或可以被氧原子或任選地被取代的氮原子(即烷基化的氮原子)間斷，或(嗎啉代甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉代甲基)苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
當式(I)產物包含可通過酸進行鹽化的氨基時，清楚理解的是，這些酸式鹽也形成本發明的一部分。例如可以提及使用鹽酸或甲烷磺酸提高的那些鹽。
式(I)產物的與無機或有機酸的加成鹽可以例如是與以下酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸或抗壞血酸、烷基單磺酸，如甲烷磺酸、乙烷磺酸或丙烷磺酸、烷基二磺酸，如甲烷二磺酸或α，β-乙烷二磺酸、芳基單磺酸，如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提醒的是，立體異構現象可以在它的廣泛意義中被定義為具有相同的結構式(formules développées)但是其不同基團在空間中位於不同位置的化合物，如例如對映異構現象。然而，存在另一類型立體異構現象，其由於所固定的取代基的不同空間排列(或在雙鍵上或在環上)產生，其通常被稱為E/Z幾何異構現象或順-反式異構現象或非對映異構現象。術語「立體異構體」在本專利申請中在它的最廣泛的意義上進行使用並因此涉及所有如上所述的化合物。
因此，本發明目的特別地是如上或如下所定義的式(I)產物，其中 R具有如上或如下所指出的定義， R2、R3和R4，相同或不同的，是如其中一個代表滷素原子或CF3、和其它兩個，相同或不同的，代表氫原子或滷素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個或多個滷素原子取代； R5代表氫原子或滷素原子； Z代表CO或SO2； 環(N)即

代表在3位被R1和R6取代的吡咯烷基或在3或4位被R1和R6取代的哌啶基， 理解的是R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種 i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2和R7代表雜環烷基、苯基或雜芳基環，全部任選地被取代； R6代表氫原子或羥基、-CH2OH，-CO2H、-CO-NRaRb，和-CO2Et基團； ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-和-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-； 和R7代表雜環烷基、苯基或雜芳基環，全部任選地被取代； 且R6代表氫； iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或直鏈的或支鏈的含1-4個碳原子的烷基，該烷基任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫；理解的是，當W代表氫原子時，那麼z代表CO； iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並且任選地被SO2-烷基基團取代；R6代表氫； v)R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫； 其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-2的整數； Rc和R』c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-2個碳原子的烷基； NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，其任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成嗎啉基或吡咯烷基，該嗎啉基或吡咯烷基任選地被一個或多個相同或不同的選自滷素原子和烷基的基團取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代； 所有雜環烷基、苯基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子；羥基；氰基；NR8R9；烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、OCF3、CH3、CH2OH、CN、CF3、OCF3或NRaRb基團； NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子、直鏈或支鏈的包含最多4個碳原子的烷基或包含3-6個鏈節的環烷基，所述烷基和環烷基本身任選地被一個或多個滷素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代的烷基滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、雜環烷基或雜芳基，它們本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、OCH3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環胺吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環丁基和哌嗪基，它們任選地被一個或多個烷基取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
可注意到，本發明目的特別地是如上或如下所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如上或如下所指出的含義，環(N)代表在3或4位被R1和R6取代的哌啶基， 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的因此為如上所定義的式(I)產物，其中R、Z、環(N)、R1和R6具有如上或如下所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表滷素原子或CF3，和其它兩個，相同或不同的，代表氫原子、滷素原子或甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R5代表氫原子； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的因此為如上所定義的式(I)產物，其中R、Z、環(N)、R1和R6具有如上或如下所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表氟原子，和其它兩個，相同或不同的，代表氫原子、氟原子或甲基；R5代表氫原子； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的因此為如上所定義的式(I)產物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(N)具有如上或如下所指出的含義；Z代表SO2，所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的因此為如上所定義的式(I)產物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(N)具有如上或如下所指出的含義，Z代表CO，所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
在如上所定義的式(I)產物中，所有R7代表的雜環烷基、苯基和雜芳基特別地可以任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子；NR8R9基團；烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、OCF3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基，N(烷基)2、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基，它們任選地被一個或多個相同或不同的選自滷素原子和烷基的基團取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代。
在如上所定義的式(I)產物中，NR8R9尤其可以為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子、直鏈或支鏈的包含最多4個碳原子的烷基或包含3-6個鏈節的環烷基，所述烷基和環烷基本身任選地被一個或多個滷素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代的烷基滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、雜環烷基或雜芳基，它們本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、OCH3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環胺吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環丁基和哌嗪基，它們任選地被一個或多個相同或不同的烷基取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代； NR8R9基團還可以為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子或包含最多3個碳原子的烷基，所述烷基任選地被一個或多個滷素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代的烷基滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或吡啶，這些後面的環本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、OCH3、CH3、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環胺哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基，它們任選地被一個或多個選自滷素原子和甲基的基團取代； NR8R9基團還可以代表上面對於NRaRb所定義的值。
本發明目的因此是如上所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有如上或如下所指出的含義，且R1和R6是如或者R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氫原子或羥基、CH2-OH；-CO-N(CH3)2，-CO-NHCH3，-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et基團；或者R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-和CH2-NH-CH2-；和R6代表氫； 和R7選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、苯並二氫呋喃基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基； R7代表的所有那些基團任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、甲基、甲氧基、羥甲基、烷氧基甲基、氰基、NH2、NH烷基、和N(烷基)2、-CH2-NH2、-CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基)2、苯基、嗎啉基和CH2-嗎啉基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的特別地是如上所定義的式(I)產物，其對應於以下名稱 -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基噁唑-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)； -1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基哌啶-3-甲酸甲基醯胺(外消旋的)； -N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺醯基}-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-哌啶-4-醇； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基吡啶-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基吡啶-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}哌啶-4-基)甲基氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈； -{4-[(2，4-二甲基噻唑-5-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺； 所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的還是通過使用本領域的技術人員已知的方法的如上面所定義的式(I)產物的製備方法。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物的製備方法，特徵在於使式(II)產物
其中R5』具有上面對於R5所指出的含義，其中任選地保護可能的活性官能， 與式(III)產物反應
其中R2』、R3』和R4』具有上面分別對於R2、R3和R4所指出的含義， 其中任選地用保護基團保護可能的活性官能， 以得到式(IV)產物，
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義， 使式(IV)產物與式(V)苯胺反應
以獲得式(VI)產物
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義， 途徑a)z＝SO2，使式(VI)產物與氯磺酸SO2(OH)Cl反應以獲得相應的式(VII)產物
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義，使式(VII)產物與式(VIII)胺反應
其中R1』和R6』具有上面分別對於R1和R6所指出的含義，其中任選地用保護基團保護可能的活性官能， 以獲得式(Ia)產物
其中R1』、R2、R3、R4、R5和R6』具有上面所指出的含義， 途徑b)z＝CO使如上所定義的式(IV)產物與4-氨基苯甲酸甲酯反應以獲得式(IX)產物
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義，使式(IX)產物皂化為其相應的式(X)酸
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義， 使所述式(X)產物與如上所定義的式(VIII)胺反應以獲得式(Ib)產物
其中R1』、R2』、R3』、R4』、R5』和R6』具有上面所指出的含義， 所述式(Ia)和(Ib)產物，其可以是式(I)產物，其中分別地z代表SO2和z代表CO，和為了獲得式(I)產物或式(I)其它產物，需要時和必要時，可以使其以任一順序經受以下轉化反應的一種或多種 a)使烷基硫代基氧化為相應的亞碸或碸的反應， b)使烷氧基官能轉化為羥基官能的反應，或使羥基官能的轉化為烷氧基官能的反應， c)使醇官能氧化為醛或酮官能的反應， d)被保護的活性官能可攜帶的保護基的消去反應， e)使用無機或有機酸的成鹽反應，以獲得相應的鹽， f)將外消旋形式拆分為被拆分產物(produits dédoublés)的反應， 如此獲得的所述式(I)產物是所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式。
在實施本發明的優選的條件下，上述方法可以用下列方式進行 特別地在醇(如丁醇、丙醇、乙醇)或二甲基甲醯胺中，在80-140℃，使式(II)產物經受如上所定義的式(III)產物的作用，以得到如上所定義的式(IV)產物。
特別地在醇(如丁醇)或二甲基甲醯胺中，在存在或不存在催化劑量的強酸(HCl)時，在回流條件下，使如此獲得的式(IV)產物經受如上所定義的式(V)苯胺的作用，以獲得如上所定義的式(VI)產物。
根據上面定義的途徑a)，使式(VI)產物經受氯磺酸的作用，特別地首先在0℃然後在環境溫度的作用，以獲得如上所定義的式(VII)產物。
特別地在環境溫度的二氯甲烷或二氯甲烷/THF混合物或二甲基甲醯胺中，在有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，使如此獲得的式(VII)產物經受如上所定義的式(VIII)胺的作用，以獲得如上所定義的式(Ia)產物。
根據上面所定義的途徑b)，特別地在100-140℃溫度的醇(如丁醇)中，使如上所定義的式(IV)產物經受式的4-氨基苯甲酸甲酯的作用，以得到如上所定義的式(IX)產物。
通過根據本領域的技術人員已知的通常方法進行操作，如特別地通過在水中的氫氧化鈉或氫氧化鉀的作用，使式(IX)產物皂化為其相應的式(X)酸。
使如此獲得的式(X)產物與如上所定義的式(VIII)胺根據本領域的技術人員已知的偶合方法進行反應以分別地獲得如上所定義的式(Ib)產物，所述偶合方法如在偶合劑(如BOP、DCC或TBTU)存在下，在溶劑(如二甲基甲醯胺或二氯甲烷)中的肽偶合(couplage peptidique)。
根據R1』、R2』、R3』、R4』、R5』和R6』的值，如上面所定義的式(Ia)和(Ib)產物因此可以構成如上面所定義的式(I)產物，其中z分別地代表SO2和z代表CO，或可以通過本領域的技術人員已知的通常方法被轉化為式(I)產物，例如通過使其經受如上所指出的反應a)至f)的一種或多種。
而且，可以注意到還可以對起始產物以及對如上面所定義的中間體(在繼續根據在上述方法中所指出的反應的合成之前)進行上述用於將取代基轉化為其它取代基的反應a)至f)。
必要時，可以保護由某些上面定義的反應化合物可攜帶的各種活性官能其涉及例如羥基、醯基或氨基和單烷基氨基，它們可以通過適當的保護基進行保護。
可以提到以下活性官能的保護實例的非窮舉性名單 -羥基可以通過例如烷基，如叔丁基、三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、苄基或乙醯基進行保護， -氨基可以通過例如乙醯基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苯二醯亞氨基或其它在肽化學中已知的基團進行保護胺官能尤其可以通過如Boc或CH2-苯基進行保護並因此能夠在本領域的技術人員已知的通常條件下被釋放出。
需要時或必要時，可以進行如上面所定義的式(I』)產物可經受的反應，例如，如下所指出地進行。
可以根據本領域的技術人員已知的通常方法，如在溶劑(如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷)中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，進行皂化反應。
可以根據本領域的技術人員已知的通常方法如，例如在溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中，在硼氫化鈉或氫化鋁鋰存在下，或例如在溶劑(如丙酮或四氫呋喃)中，在高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎓存在下，進行所述還原或氧化反應。
a)需要時，上述產物的可能的烷基硫代基在本領域的技術人員已知的通常條件下可以被轉化為相應的亞碸或碸官能，如使用過酸，如過乙酸或間氯過苯甲酸，還或使用過硫酸氫鉀製劑(oxone)、高碘酸鈉，在如二氯甲烷或二噁烷的溶劑中，在環境溫度下。
通過包含烷基硫代基團的產物和反應劑(特別地如過酸)的等克分子混合物可以促進獲得亞碸官能。
通過包含烷基硫代基團的產物與過量的反應劑(特別地如過酸)的產物混合物可以促進獲得碸官能。
b)需要時，在本領域的技術人員已知的通常條件下，可以使如上所述的產物的可能的烷氧基官能(特別地如甲氧基官能)轉化為羥基官能，例如使用在如二氯甲烷的溶劑中的三溴化硼，使用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶還或使用在水中的氫溴酸或鹽酸或回流的三氟乙酸。
c)需要時，通過在本領域的技術人員已知的通常條件下的氧化作用可以使上述產物的可能的醇官能轉化為醛或酮官能，所述通常條件如在氧化錳的作用下以獲得醛，或在高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎓的作用下以獲得酮。
d)例如，可以在本領域的技術人員已知的通常條件下進行保護基(如上所指出的那些)的消去反應，特別地通過使用酸(如鹽酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)進行的酸水解反應或通過催化氫化反應。
苯二醯亞氨基特別地可以使用肼被消去。
可以使用的各種保護基的名單在專利BF 2 499 995中可找到。
e)需要時，如上所述的產物可以作為例如根據本領域的技術人員已知的通常方法使用無機或有機酸的成鹽反應的對象。
f)上述產物的可能的旋光體可以通過根據本領域的技術人員已知的通常方法的外消旋體拆分來進行製備。
在下述的實施例的製備中舉例說明了所述的在上面定義的反應。
式(II)、(III)、(V)和(VIII)起始產物可以是已知的，可以商業上獲得或可以根據本領域的技術人員已知的通常方法，特別地由銷售產品進行製備，例如通過使它們經受一種或多種本領域的技術人員已知的反應，如，例如上述的a)-f)反應。
因此作為嘧啶的衍生物的式(II)產物和作為苯胺的衍生物的式(III)產物可以是商業化產品，如二氯嘧啶、三氯嘧啶、4-氟苯胺、3，4-二氟苯胺、4-氟代-3-氯苯胺或苯胺。
式(III)苯胺尤其可以是商業化苯胺，如以下三滷化苯胺 -3，4，5-三氟苯胺 -2，3，4-三氟苯胺 -2-氯代-4，6-二氟苯胺 -2，4，5，-三氟苯胺 -3-氯代-2，4-二氟苯胺 -2，4-二氯代-5-氟苯胺 -4-三氟甲基-苯基胺。
式(V)苯胺是商業化的。
所述式(VIII)胺尤其可以是如以下三滷化苯胺的商業化的胺 乙基-3-(吡啶-2-基甲基)哌啶3-甲酸酯二鹽酸鹽 乙基-3-(吡啶-3-基甲基)哌啶3-甲酸酯二鹽酸鹽 乙基-3-(吡啶-4-基甲基)哌啶3-甲酸酯二鹽酸鹽 4-苄基-4-羥基哌啶 2-(哌啶-4-基氧基)吡嗪二鹽酸鹽 4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽 2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶二鹽酸鹽 4-苯氧基哌啶鹽酸鹽 2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽 2-哌啶-4-基甲基吡啶二鹽酸鹽 4-哌啶-4-基甲基吡啶二鹽酸鹽 3-哌啶-4-基甲基吡啶二鹽酸鹽 (R)-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-甲烷胺 (S)-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-甲烷胺 (R)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺 (S)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺 (4-氟代-苯基)哌啶-4-基甲醇 非商業獲得的式(VIII)胺的製備可以根據本領域的技術人員已知的方法而進行。
可以指出的是，為了獲得如上所定義的式(I)產物，其中環(N)包含由1-3個碳構成的碳橋，可以使用雙環胺作為起始產物，該雙環胺可以根據下面參考文獻由銷售化合物(如託品酮、假石榴鹼(pseudo-pelletrivine))獲得 Tetrahedron 2002，58，5669-5674 J.Org.Chem.1996，61，3849-3862 J.Med.Chem.1993，36，3703-3720 J.Chem.Soc.Perkin Transl 1991，1375-1381 J.Med.Chem.1994，37，2831-2840 作為環(N)的實例，可以提到以下化合物 9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-胺
6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺
3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-胺
3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-胺
這些構成(環)(N)的實例的雙環可以被如上所定義的R1和R6取代並且必要時任選地進行保護，這些雙環通過它們的環內氮與z連接。
式(X)醛和酮的實例在作為非限制性實施例的試驗部分中給出。
下面的試驗部分給出了本發明的式(I)產物的製備的非限制性的實施例，和給出了在這些製備中所使用的非限制性的起始產物的實例。
本發明的目的最後為作為新工業產品的式(VII)、(IX)和(X)化合物。
如上面所定義的式(I)產物以及它們與酸的加成鹽顯示出有利的藥理學性質。
本發明的化合物因此可以抑制激酶(特別地IKK1和IKK2)的活性，具有低於10μM的IC50。
本發明的化合物因此可以抑制NF-KB的活化和細胞因子的產生，具有低於10μM的IC50。
本發明的化合物因此可以抑制大樣本腫瘤細胞(large panel decellules tumorales)的增殖，具有低於10μM的IC50。
式(I)化合物因此可以具有藥物活性，特別地作為IKK1和IKK2的抑制劑，並且可被用於預防或治療其中抑制IKK1或IKK2是有益的疾病，例如預防或治療如下的疾病炎性疾病或具有炎性成分(composante)的疾病，如，例如炎性關節炎，包括類風溼性關節炎，骨關節炎，spondylitis、Reiter症候群，牛皮癬關節炎，骨吸收疾病(maladies derésorption osseuse)；多發性硬化，腸道炎性疾病，包括Crohn症；哮喘，慢性阻塞性肺病，肺氣腫，鼻炎，後天肌無力(myasthénie acquise)，Graves症，移植排斥，牛皮癬，皮炎，變應性紊亂(troubles allergiques)，免疫系統疾病，惡病質，嚴重的急性呼吸症候群，膿毒性休克，心功能不全(insuffisance cardiaque)，心肌梗死，動脈粥樣硬化，再灌注傷害(lésionsde reperfusion)，SIDA，癌症和特徵為胰島素抵抗的病症，如糖尿病，高血糖，高胰島素血症，脂代謝障礙，肥胖症，多囊卵巢症候群，高血壓，心血管疾病，X症候群，自身免疫疾病，特別地如系統性狼瘡，紅斑狼瘡，免疫系統缺陷誘導的腎小球腎炎，自身免疫的胰島素-依賴型糖尿病，色素性視網膜炎，阿斯匹林-過敏鼻竇炎。
根據本發明的式(I)產物，作為細胞凋亡的調諧劑(modulateurs)，可以用於治療各種人類疾病，包括在細胞凋亡中的畸變(aberrations dansl』apoptosis)，如癌症特別地但非限制性地如濾泡性淋巴瘤，具有p53突變的癌，乳腺、前列腺和卵巢的激素-相關的腫瘤，和癌前病變(lésionsprécancéreuse)，如家族性腺瘤性息肉病(adénome familial polyposis)，病毒感染(特別地但非限制性地如由皰疹病毒(virus Herpès)、痘病毒(poxvirus)、埃-巴二氏病毒(virus d』Epstein-Barr)、辛德畢斯病毒(virus deSindbis)和腺病毒(adénovirus)引起的那些)，脊髓發育不良症候群，與心肌梗死有關的缺血性障礙，腦充血，心律不齊，動脈粥樣硬化，由毒素或酒精引起的肝臟疾病，血液學病症(désordres hématologiques)，特別地但非限制性地如慢性貧血症和再生障礙性貧血、肌與骨系統的退行性疾病，特別地但非限制性地如骨質疏鬆症，囊腫狀纖維化，腎疾病和癌症。
因此明顯的是，根據本發明的化合物具有抗癌活性和在治療其它增殖性疾病的活性，如，例如牛皮癬，再狹窄，動脈粥樣硬化，SIDA，以及在由血管發生的血管平滑肌細胞的增殖引起的疾病中，並在類風溼性多關節炎，神經纖維瘤，動脈粥樣硬化，肺纖維化，在血管成形術或血管手術後的再狹窄，肥厚性瘢痕的形成，血管發生和內毒素性休克。
這些藥物特別地具有在治療或預防由細胞(特別地腫瘤細胞)增殖引起或加重的疾病中治療用途。
作為腫瘤細胞增殖的抑制劑，這些化合物用於預防和治療白血病，實體瘤(原發性和轉移性兩種)，癌(carcinomes)和癌症，特別地乳腺癌，肺癌，小腸癌，結腸和直腸癌，呼吸道、口咽和下咽部的癌症，食管癌，肝癌，胃癌，膽管癌，膽囊癌，胰腺癌，尿道癌(包括腎、尿道上皮和膀胱)，女性生殖道癌(包括子宮、子宮頸或卵巢的癌症)，絨毛膜癌或絨毛膜上皮癌；男性生殖道癌，包括前列腺、精囊或睪丸的癌症，和胚組織瘤；內分泌腺癌，包括甲狀腺、腦下垂體或腎上腺的癌症；皮膚癌，包括血管瘤，黑素瘤或肉瘤，包括卡波濟氏肉瘤；大腦、神經、眼睛或腦膜腫瘤，包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、惡性膠質瘤、成視網膜細胞瘤、神經鞘瘤(neurinomes)，成神經細胞瘤，神經鞘瘤(schwannomas)或腦脊膜瘤；造血的惡性腫瘤(tumeurs malignes

)病，如急性淋巴細胞白血病、脊髓白血病、慢性脊髓白血病、慢性淋巴細胞白血病、綠色白血病、漿細胞瘤、T-或B-細胞白血病，非Hodgkiniens或Hodgkiniens淋巴瘤，骨髓瘤，各種惡性血液病。
本發明目的特別地是如下所定義的組合。
根據本發明，一種或多種式(I)化合物可以與一種或多種抗癌活性成分組合進行給藥，特別地抗腫瘤化合物，如烷基化劑，如烷基磺酸鹽(白消安)，氮烯唑胺，普魯苄肼，氮芥類(氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)，環磷醯胺或異環磷醯胺；亞硝基脲，如亞硝脲氮芥，環己亞硝脲，甲環己亞硝脲或鏈脲黴素；抗腫瘤生物鹼，如長春新鹼或長春鹼；紫杉烷，如紫杉醇或多西他賽；抗腫瘤抗生素，如放線菌素；插入劑，抗腫瘤抗代謝劑，葉酸鹽拮抗劑或甲氨蝶呤；嘌呤合成抑制劑；嘌呤類似物，如巰基嘌呤或6-硫鳥嘌呤；嘧啶合成抑制劑，芳香酶抑制劑，卡培他濱或嘧啶類似物，如氟尿嘧啶，吉西他濱，阿糖胞苷和胞嘧啶阿拉伯糖苷；白瑞誇爾；拓撲異構酶抑制劑，如喜樹鹼或依託泊苷；抗癌激素的激動劑和拮抗劑，包括三苯氧胺；激酶抑制劑，伊馬替尼；生長因子抑制劑；消炎劑，如戊聚糖多硫酸酯，皮質類甾醇，強的松或地塞米松；抗拓撲異構酶，如依託泊苷，蒽環黴素，包括亞德裡亞黴素、博萊黴素、絲裂黴素和光神黴素；抗癌金屬絡合物，鉑絡合物，順鉑，卡鉑或奧沙利鉑；α-幹擾素，三苯基硫代磷醯胺或六甲蜜胺；抗生成血管藥劑；酞胺哌啶酮；免疫治療佐劑；或疫苗。
根據本發明，式(I)化合物還可以與一種或多種用於如上所指出的病狀中一種的其它活性成分組合進行給藥，例如用於止嘔吐、止痛、消炎或抗惡病質的藥劑。
本發明目的因此是作為藥物的如上面所定義的式(I)產物以及所述式(I)產物與可藥用無機和有機酸的加成鹽。
本發明目的特別地是作為藥物的如上面所定義的式(I)產物，其具有以下名稱 -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基噁唑-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)； -1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基哌啶-3-甲酸甲基醯胺(外消旋的)； -N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺醯基}-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-哌啶-4-醇； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基吡啶-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基吡啶-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}哌啶-4-基)甲基氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈； -{4-[(2，4-二甲基噻唑-5-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺； 以及所述式(I)產物與可藥用無機和有機酸的加成鹽。
本發明的還一個目的是包含如上面所定義的式(I)產物的至少一種或這種產物的可藥用鹽或這種產物的前藥作為活性成分和可藥用載體的藥物組合物。
本發明的還一個目的是包含其名稱在上面給出的式(I)產物的至少一種或這種產物的可藥用鹽或這種產物的前藥作為活性成分和可藥用載體的藥物組合物。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物或這些產物的可藥用鹽用於製備藥物的用途，該藥物用於通過抑制蛋白激酶IKK活性來治療或預防疾病。
本發明目的因此是如上定義的用途，其中所述蛋白激酶在哺乳動物中。
本發明目的因此是如上面所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防選自上面所指出的疾病。
本發明目的特別地是如上所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防選自以下類的疾病炎性疾病、糖尿病和癌症。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防炎性疾病。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防糖尿病。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療癌症。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物用於治療實體或非實體腫瘤(tumeurs liquides)的用途。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物用於治療抗細胞毒素劑(agents cytotoxiques)的癌症的用途。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物用來製備藥物的用途，該藥物用於癌症的化療。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物單獨地或並用地或以如上所定義的組合形式地用於癌症的化療。
本發明目的特別地是如上面所定義的式(I)產物作為IKK抑制劑的用途。
本發明非常特別地涉及如上面所定義的式(I)產物，其構成本發明的實施例1-260。
以下實施例舉例說明本發明而不限制本發明。
以下實施例舉例說明本發明而不限制本發明。
實驗部分 過程1製備磺醯氯鹽酸鹽 過程1a4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽 階段1(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-苯基)胺 在攪拌下，向在200ml正丁醇中包含15g二氯嘧啶的混合物中加入10ml 4-氟苯胺然後加入18ml二異丙基乙胺。在攪拌下使該反應混合物回流2小時。冷卻該反應介質，濃縮至幹。將K2CO3溶液加入到殘留物中並且使用乙酸乙酯萃取3次，使用NaCl飽和溶液進行洗滌，使用Na2SO4進行乾燥。反應粗產物通過色譜分離法在二氧化矽柱上進行純化(DCM然後在DCM中的30％乙酸乙酯)。在濃縮期間，11g期望的產物結晶(MH+＝224)，熔點＝172-174℃。
階段2N-4-(4-氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺 在4.3ml苯胺存在下，使10.5g(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-苯基)-胺在300ml正丁醇中的溶液中升溫到140℃回流過夜。冷卻該反應介質。過濾獲得的懸浮液。將晶體溶解在乙酸乙酯中並且用10％K2CO3溶液然後使用NaCl飽和溶液進行洗滌。使用Na2SO4乾燥後，有機相在真空下進行濃縮。反應粗產物通過色譜分離法在二氧化矽柱上進行純化(THF/MeOH/DCM，10/5/85)。在濃縮期間，期望的N-4-(4-氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺結晶，並且通過過濾獲得10.5g產物。MH+＝281，熔點＝161℃。
階段34-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽 在氮氣流下，按小份地將7.5g N-4-(4-氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺加入到包含0℃的氯磺酸的三頸圓底燒瓶中，同時將溫度維持在約0℃。使該反應介質在環境溫度18h。將混合物滴狀傾倒(小心地)在冰上。濾出獲得的沉澱並用蒸餾水洗滌。在將固體溶解在1升乙酸乙酯中後，使用Na2SO4乾燥並且在真空下濃縮，獲得稍白色的油狀物。這種油狀物在被分散在200ml醚中後沉澱。通過過濾該醚懸浮液獲得10.5g4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽。MH+＝360，熔點不好確定。
過程1b4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽 階段14-氯代-N-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺 根據與過程1a相同的方法，基於9.21g二氯嘧啶與8g 3，4-二氟苯胺的反應製備上述化合物由此獲得10.3g期望的產物。
階段2N4-(3，4-二氟代-苯基)-N2-苯基-嘧啶-2，4-二胺 根據與實施例1相同的方法，基於7g在上面階段1中獲得的(2-氯代-嘧啶-4-基)-(3，4-二氟代-苯基)-胺與2.72g苯胺的反應進行製備上述化合物由此獲得8g期望的產物。
階段34-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽 根據與實施例1相同的方法，基於8g在上面階段中獲得的N-4-(3，4-二氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺與氯磺酸的反應進行製備上述化合物由此獲得9g期望的產物。
過程1c4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽 階段1(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-3-甲基-苯基)胺 根據與實施例1相同的方法，基於5.3g 4-氟代-3-甲基-苯基胺與6.3g2，4-二氯代-嘧啶的反應進行製備上述化合物獲得3.8g期望的產物(熔點＝130-131℃)(在異丙醚中研磨)。
階段2N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺 根據與實施例1相同的方法，基於2.8g上面獲得的(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-3-甲基苯基)-胺和1.2ml苯胺的反應進行製備上述化合物獲得2.2g期望的產物(熔點＝134-135℃)(在異丙醚中研磨)。
階段34-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽 根據與實施例1相同的方法，基於2g在上面獲得的N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺與氯磺酸的反應進行製備上述化合物獲得1.5g期望的產物。
過程1d4-[5-氟代-4-(4-氟代-3-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基鹽酸鹽 步驟1(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-3-甲基苯基)胺 4g 2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶、2.67g 4-氟苯胺和4ml DIPEA溶於75ml正丁醇中。使該反應介質升溫到80℃達1小時30分鐘。將該反應介質濃縮至幹，用H2O/K2CO3溶液進行溶解然後用AcOEt進行萃取。在用H2O/NaCl洗滌並使用Na2SO4乾燥後，該反應粗產物在SiO2柱上並用DCM/MeOH(V/V，99/1)洗脫進行純化。獲得5g期望的產物。
步驟2(5-氟代-N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-苯基-嘧啶-2，4-二胺 將在步驟1中獲得的3g產物溶於30ml包含1g苯胺的正丁醇中。在150℃加熱該反應混合物3h。在高溫條件下該鹽酸鹽結晶。使該產物冷卻，過濾後，獲得的固體用乙醚洗滌。獲得3.4g期望的產物。
步驟34-[5-氟代-4-(4-氟代-3-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基鹽酸鹽 在N2下，按小份地將3.4g(5-氟代-N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-苯基-嘧啶-2，4-二胺加入到包含0℃的氯磺酸的三頸燒瓶中，同時將該溫度維持在約0℃。使該反應介質在環境溫度18h。將該混合物滴狀傾倒在冰上。濾出獲得的沉澱並用蒸餾水洗滌。在將固體溶解在1升乙酸乙酯中之後，使用Na2SO4乾燥並且在真空下濃縮，獲得稍白色的固體。(產率＝3.4g). 過程1e4-[5-氟代-4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基氯鹽酸鹽 根據與過程1b中相同的方法，通過用4-氟代-3-甲基苯基胺代替4-氟代-苯基胺進行製備上述化合物。由此，從4.6g 4-氟代-3-甲基苯基胺和6g 2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶開始，獲得11g期望的鹽酸鹽。
過程2嘧啶-2-(4-氨基苯甲酸)衍生物的製備 過程2a4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 階段14-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸甲酯 在140℃加熱16g在過程1a的階段1中獲得的氯嘧啶和10.8g 4-氨基苯甲酸甲酯(在正丁醇中)的混合物過夜。冷卻後，濾出沉澱。這種沉澱用Et2O進行洗滌並且在DCM-MeOH-iPr2O混合物中進行重結晶。由此獲得23.5g期望的產物。
階段24-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 在4.5g氫氧化鈉(在MeOH(100ml)、水(100ml)和二噁烷(400ml)的混合物中)存在下，將15g在階段1中獲得的產物升溫到40℃的溫度過夜。將該反應介質濃縮至幹並且在100ml水中溶解。雜質用兩體積的Et2O進行萃取，然後用1N HCl使水相酸化至pH6。濾出形成的沉澱，用蒸餾水衝洗並且使其在DCM中懸浮，並將溶劑蒸發掉。獲得15g期望的酸。
過程2b4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 階段14-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸甲酯 在140℃加熱包含8g在過程1c的階段1中獲得的氯嘧啶和5.1g 4-氨基苯甲酸甲酯的混合物過夜。冷卻後，濾出沉澱。用Et2O進行洗滌該沉澱並且在DCM-MeOH-iPr2O混合物中使其重結晶。由此獲得10.5g期望的產物。
階段24-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 使2.08g在階段1中獲得的產物，在410mg氫氧化鈉(在MeOH(5ml)，水(5ml)和二噁烷(20ml)的混合物中)存在下，升溫至40℃過夜。將該反應介質濃縮至幹並且在100ml水中溶解。用兩體積的Et2O萃取雜質，然後用1N HCl使水相酸化至pH6。濾出形成的沉澱，用蒸餾水衝洗並且使其在DCM中懸浮，將溶劑蒸發掉。獲得1.3g期望的酸。
過程2c4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 階段1(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基苯基)胺 與在過程2b的實施例1中相同的方法，使用在200ml正丁醇中的15g二氯嘧啶，在攪拌下，加入16g 4-三氟甲基-苯基胺，然後加入18ml二異丙基乙胺。在攪拌下使該反應混合物回流過夜。冷卻該反應介質並濃縮至幹。將K2CO3溶液加入到殘留物中並使用乙酸乙酯萃取3次，使用NaCl飽和溶液進行洗滌，使用Na2SO4進行乾燥。反應粗產物通過色譜分離法在二氧化矽柱上進行純化(DCM然後在DCM中的2％甲醇)。獲得5g期望的產物。
階段24-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸甲酯 如在過程1的階段2中一樣地，使用4.6g包含8g在階段1中獲得的氯嘧啶和2.6g 4-氨基苯甲酸甲酯的混合物，由此獲得6.4g期望的產物。
階段34-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸. 如在過程1的階段3一樣地，使用6.4g包含8g在階段2中獲得的酯和2.26g氫氧化鈉的混合物，由此獲得4.2g期望的產物。
過程3製備磺醯胺類型的反應中間體 過程3aN-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-[4-(4-甲基氨基哌啶-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在2.3ml DIPEA存在下，在環境溫度，用在50ml DCM中的1.7g4-N-Boc-甲基哌啶處理3g在過程1c中獲得的磺醯氯鹽酸鹽過夜。在通常處理後，在SiO2柱上，用DCM/MeOH(97/3；v/v)洗脫進行色譜分離。獲得2.75g期望的產物。
階段2N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺 將在階段1中獲得的化合物溶於MeOH中，然後用35ml Et2O/2NHCl處理過夜。濾出該鹽酸鹽並再溶解於水中，用固體K2CO3鹼化該溶液並用AcOEt進行萃取。在有機相用水洗滌後，使用Na2SO4進行乾燥，通過蒸發掉溶劑獲得2.25g粉末。
MH+＝471.3 熔點＝148-150℃ NMR(1H，DMSO) 1.21-1.36(未解析峰，2)；1.61(m，1)；1.71-1.85(未解析峰，2)；2.16(s，3)；2.24(d，3)；2.27(m，1)；2.45(m，2)；3.36(m，2)；6.29(d，1)；7.12(t，1)；7.47(m，1)；7.58(d，2)；7.59(m，1)；7.97(d，2)；8.08(d，1)；9.43(s，1)；9.72(s，1)。
過程3bN-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 階段11-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(外消旋的) 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用4g在過程1a中獲得的磺醯氯鹽酸鹽和3.43g商業獲得的外消旋的哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯胺，獲得2.7g期望的產物。
MH+＝557.1 熔點＝110℃ 階段2N-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據在過程3a的階段2中描述的脫羧反應，使用2.7g在階段1中獲得的產物，獲得2.3g期望的產物。
MH+＝457.1 熔點＝207℃ 1H NMR(DMSO) 0.69(m，1)；1.13-1.92(未解析峰，7)；2.10(t，1)；2.19-2.43(2m，2)；3.38-3.68(2d，2)；6.25(d，1)；7.13(t，2)；7.54(d，2)；7.66(m，2)；7.93(d，2)；8.10(d，1)；9.47(s，1)；9.67(s，1)。
過程3cN-2-[4-(3-S-氨基吡咯烷-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}吡咯烷-3-S-基)氨基甲酸叔丁酯 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用400mg在過程1a中獲得的磺醯氯鹽酸鹽和198mg商業獲得的吡咯烷-3-S-基氨基甲酸叔丁酯胺，獲得341mg期望的產物。
MH+＝529.2 熔點＝178.2℃ 階段2N-2-[4-(3-S-氨基吡咯烷-1-磺醯基)-苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 根據脫羧反應，使用在2.4ml DCM-TFA混合物(v/v，1/1)中的200mg在階段1獲得的化合物，獲得163mg TFA鹽形式的期望產物。
MH+＝429.0 熔點＝250℃ 過程3dN-2-[4-(3-R-氨基吡咯烷-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-吡咯烷-3-R-基)氨基甲酸叔丁酯 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用400mg在過程1a中獲得的磺醯氯鹽酸鹽和198mg商業獲得的吡咯烷-3-S-基氨基甲酸叔丁酯胺，獲得379mg期望的產物。
MH+＝529.2 階段2N-2-[4-(3-R-氨基吡咯烷-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 根據在過程3c的階段2中描述的脫羧反應，使用300mg在階段1中獲得的產物，獲得410mg期望的產物。
MH+＝429.0 熔點＝250℃ 過程3e4-氨基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-哌啶-4-醇 階段16-苄基-1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷 在100ml甲苯中的包含10g N-苄基-4-哌啶酮、12.8g二甲基氧代鋶甲基化物(dimethyloxosulfonium methylide)和0.34g溴化四丁銨的溶液中，滴加3.2g氫氧化鈉在32ml水中的溶液，在80℃攪拌該反應介質3小時。冷卻後，用水洗滌，並且使用Na2SO4進行乾燥並濃縮至幹。由此獲得11.7g環氧化物。
階段24-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-醇 將6g在階段1中獲得的環氧化物溶解在用氨飽和的甲醇中。並且在密封試管中加熱72小時。在真空下濃縮並且在氧化鋁柱上進行純化(DCM-MeOH梯度；v/v；9/1)。獲得5.3g氨基醇. 階段3(1-苄基-4-羥基哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 在DCM中溶液形式的5.3g在階段2中獲得的氨基醇用5.2g溶於DCM中的BOC2O進行處理，在環境溫度攪拌該混合物15分鐘。在真空下濃縮並且通過色譜分離法在氧化鋁上(DCM-MeOH梯度v/v；98/2)進行純化。由此獲得5.2g期望的被取代的氨基醇。
階段4(4-羥基-哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯 根據氫解反應，使用5.1g在階段2獲得的氨基醇，在510mg10％Pd/C(在200ml甲醇中)存在下，在通常處理之後獲得2.8g期望的哌啶。
階段54-氨基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-醇 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用700mg在過程1c獲得的磺醯氯鹽酸鹽和420mg在階段4中獲得的哌啶，獲得540mg化合物，使該化合物經受脫羧反應以得到150mg期望的磺醯胺。
MH+＝487.1 熔點＝199℃ 1H NMR(DMSO) 1.47-1.77(未解析峰，4)；2.25(s，3)；2.50(m，2)；2.75(m，2)；3.42(m，2)；4.99(m，1)；6.57(d，1)；7.20(t，1)；7.40(m，1)；7.60(m，1)；7.69(d，2)；7.83(d，2)；7.94(ls，3)；8.09(d，1)；10.92-11.23(2ls，2)。
過程3fN-2-[4-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用2g在過程1c中獲得的磺醯氯鹽酸鹽和1.38g在階段4中獲得的外消旋的吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸苄胺，獲得1.8g化合物，使該化合物經受氫解反應以得到1.3g期望的磺醯胺。過程3gN-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用3.5g在過程1a中獲得的磺醯氯鹽酸鹽和2g 3-N-boc-3-甲基氨基哌啶，獲得2.65g化合物，使該化合物經受脫羧反應以得到1.9g期望的磺醯胺。
MH+＝457.2 熔點＝217-218℃ 過程3hN-2-[4-(4-氨基-哌啶-1-磺醯基)-苯基]-N-4-(3，4-二氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用5g在過程1b中獲得的磺醯氯鹽酸鹽和2.41g 4-N-boc-4-氨基哌啶，獲得2.9g化合物，使該化合物經受脫羧反應以得到2.9g期望的磺醯胺。
MH+＝443.2 過程3iN-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺醯基)苯基]-N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用5.8g在過程1c中獲得的磺醯氯鹽酸鹽和2.296g 3-boc-氨基甲基-哌啶，獲得4.1g化合物，使該化合物經受脫羧反應以得到2.2g期望的磺醯胺。
過程4甲醯胺類型的反應中間體的製備 過程4a{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}哌啶-4-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯 在30ml CH2Cl2中的3.9g BOP和4.5ml DIPEA存在下，在環境溫度，使包含3g在過程2b中獲得的酸、1.9g 4-N-boc-4-甲基氨基哌啶的混合物反應過夜。蒸發至幹，加入10％碳酸鉀溶液，用乙酸乙酯萃取。在用水洗滌後，使用Na2SO4乾燥有機相，過濾，然後在二氧化矽柱上使用DCM/MeOH(99/1；v/v)作為洗脫劑進行色譜分離。獲得3.85g期望的產物。
階段2{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 將在階段1中獲得的產物溶於40ml MeOH中。在環境溫度時，加入40ml 2N Et2O，攪拌6小時。在蒸乾後，在Et2O中研磨該殘留物並且過濾該懸浮液，產生3.3g期望的產物的鹽酸鹽。將鹽酸鹽溶於水中，用固體碳酸鉀對其鹼化。使用包含少量THF的乙酸乙酯萃取該水相。在洗滌和使用Na2SO4乾燥該有機相後，蒸發至幹並且在DCM-iPr2O混合物中進行重結晶獲得2.25g期望的產物。
MH+＝435.2 熔點＝195-199℃ NMR(1H，DMSO) 1.18(m，2)；1.80(dl，2)；2.23(d，3)；2.27(s，3)；2.54(m，1)；3.02(t，2)；3.66-4.34(sl，2)；6.22(d，1)；7.09(t，1)；7.27(d，2)；7.47(m，1)；7.60(dd，1)；7.79(d，2)；8.04(d，1)；9.35(s，1)；9.40(s，1). 過程4b{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的) 階段1{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的) 根據在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用3.35g在過程2a中獲得的酸和2g 3-N-boc-3-甲基氨基哌啶，獲得3.7g期望的化合物。
階段2{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的) 根據在過程4a的階段2中描述的脫羧反應，3.7g在階段1中獲得的化合物可獲得2.8g期望的羧醯胺。
MH+＝421.1 熔點＝110℃ 1H NMR(DMSO) 1.18-2.18(未解析峰，5)；2.28(s，3)；2.41(m，1)；2.83(m，1)；3.08(m，1)；3.68-4.17(2m，2)；6.24(d，1)；7.14(t，2)；7.27(d，2)；7.68(m，2)；7.77(d，2)；8.04(d，1)；9.17(s，1)；9.24(s，1). 過程4c{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}哌啶-4-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯 根據在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用3.95g在過程2a中獲得的酸和2.35g 3-N-boc-3-甲基氨基哌啶，獲得4.3g期望的化合物。MH+＝521.3 階段2{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 根據在過程4a的階段2中描述的脫羧反應，4.3g在階段1中獲得的化合物可獲得2.1g期望的羧醯胺(carboxamide)。
過程4d(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮 階段1甲基-(1-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 根據在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用1.5g在過程2c中獲得的酸和1.7g 4-N-boc-4-甲基氨基哌啶，獲得1.75g期望的化合物。
階段2(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮 根據在過程4a的階段2中描述的脫羧反應，1.75g在階段1中獲得的化合物可獲得248mg期望的羧醯胺。
MH+＝470.9 熔點＝225-226℃ 過程5 過程5a4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇 步驟11-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
將18.22g碘化三甲基氧化鋶(iodure de trimethylsulfoxonium)和485mg溴化四丁銨加入到15g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯在150ml甲苯中的懸浮液中。滴加4.5g氫氧化鈉在20ml水中的溶液。在80℃攪拌3h。使用甲苯將其溶解，傾析，使用水進行洗滌，乾燥並且濃縮至幹。在二氧化矽柱上色譜分離後(DCM/AcOEt90/10)，獲得13g期望的產物。
步驟24-羥基-4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在密封管中，使用1.46g吡咯烷和25ml EtOH使2.2g在前述步驟中獲得的產物溶解。在75℃加熱該反應介質18h。在濃縮至幹後，使用水溶解，使用DCM萃取，乾燥並濃縮，獲得2.9g期望的產物。
步驟34-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇二鹽酸鹽
在4M HCl溶液(在二噁烷中)存在下，在環境溫度，攪拌在二噁烷-MeOH混合物(50ml)中2.9g上面的產物4h。在真空下濃縮，並在異丙醚中進行研磨，濾出固體並且原樣用於與磺醯氯的偶合反應中。
過程5b4-(2-甲基-吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇 根據在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用2-甲基吡咯烷代替吡咯烷合成該化合物。
過程5c4-(3-甲基-吡咯烷)-1-基甲基-哌啶-4-醇 根據在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用3-甲基-吡咯烷代替吡咯烷來合成該化合物。
過程5d4-(2-R-甲基吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇 根據在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用2-R-甲基吡咯烷代替吡咯烷來合成該化合物。
過程5e4-(2-S-甲基-吡咯烷)-1-基甲基-哌啶-4-醇 根據在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用2-S-甲基-吡咯烷代替吡咯烷來合成該化合物。
過程5f4-(氮雜環丁烷)-1-基甲基哌啶-4-醇 根據在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用氮雜環丁烷代替吡咯烷來合成該化合物。
實施例1{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-[1，2，3]噻二唑-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
在THF(10ml)中混合370mg過程4a的酸和95mg 1，2，3-噻二唑-4-甲醛(1，2，3-thiadizole-4-carboxaldéhyde)並且加入310mg NaBH(OAc)3。在環境溫度攪拌過夜，加入CH3OH(5ml)並且在60℃加熱1小時。在蒸發溶劑後，加入水並使用幾滴氫氧化鈉進行鹼化並使用CH2Cl2進行萃取，然後進行通常處理並在矽膠上進行色譜分離。使用CH2Cl2/CH3OH(98/2；v/v)進行洗脫。在CH2Cl2-i(Pr)2O中重結晶，獲得225mg產物。
MH+＝533.2 熔點＝183-184℃ NMR(1H，DMSO) 1.49(qd，2)；1.85(dl，2)；2.24(s，3)；2.24(s，3)；2.67(t，1)；2.77-3.09(未解析峰，2)；3.67-4.77(未解析峰，2)；4.16(s，2)；6.22(d，1)；7.09(t，1)；7.30(d，2)；7.46(m，1)；7.59(dd，1)；7.78(d，2)；8.03(d，1)；9.02(s，1)；9.34(s，1)；9.38(s，1). 實施例2{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{4-[甲基-(1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}甲酮
與在實施例1中相同的方法，使用400mg過程4c的酸和1H-吡唑-4-甲醛(100mg)，獲得期望的產物。
MH+＝501.5 熔點＝140-145℃ NMR(1H，DMSO) 1.44(m，2)；1.78(m，2)；2.14(s，3)；2.59(m，1)；2.86(lm，2)；3.52(ls，2)；3.65-4.71(未解析峰，2)；6.23(d，1)；7.16(t，2)；7.28(d，2)；7.33-7.63(未解析峰，2)；7.7(m，2)；7.81(d，2)；8.04(m，1)；9.39(2s，2)；12.64(ls，1). 實施例3{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{4-[甲基-(1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}甲酮
與實施例1中相同的方法，使用400mg過程4c的酸和100mg 1H-吡唑-3-甲醛。獲得期望的產物。
MH+＝501.3 熔點＝165-170℃ NMR(1H，DMSO) 1.44(m，2)；1.78(m，2)；2.14(s，3)；2.59(m，1)；2.86(lm，2)；3.91(ls，2)；3.65-4.71(未解析峰，2)；6.12(s，1)；6.23(d，1)；7.16(t，2)；7.28(d，2)；7.33-7.63(未解析峰，1)；7.7(m，2)；7.81(d，2)；8.04(m，1)；9.39(2s，2)；12.64(ls，1) 實施例4{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{4-[甲基-(1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}甲酮
與實施例1中相同的方法，使用400mg過程4c的酸和100mg 3-甲基-1H-吡唑-5-甲醛。獲得期望的產物。
MH+＝515.4 熔點＝214-215℃ NMR(1H，DMSO) 1.47(m，2)；1.82(m，2)；2.19(s，6)；2.63(m，1)；2.91(t，2)；3.56(ls，2)；4.11(lm，2)；5.9(s，1)；6.24(d，1)；7.14(t，2)；7.28(d，2)；7.67(m，2)；7.7(m，2)；8.04(d，1)；9.12(s，1)；9.20(2s，1)；11.97(ls，1) 實施例5[4-(苯並[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-甲基氨基)-哌啶-1-基]-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
與實施例1中相同的方法，使用420mg過程4c的酸和164mg 2，1，3-苯並噻二唑-5-甲醛。獲得242mg期望的產物。
MH+＝569.1 熔點＝191-192℃ 實施例6{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-噁唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮
與實施例1中相同的方法，使用420mg過程4c的酸和110mg噁唑-2-甲醛，獲得380mg期望的產物。
MH+＝501.9 熔點＝175-176℃ 1H NMR(DMSO). 1.39(m，2)；1.79(dl，2)；2.23(s，3)；2.62(m，1)；2.88(sl，2)；3.77(s，2)；4.02(sl，2)；6.22(d，1)；7.05-7.23(未解析峰，3)；7.23(d，2)；7.71(m，2)；7.78(d，2)；8.00-8.11(未解析峰，2)；9.40(s，1)；9.43(s，1). 實施例7{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-噁唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用400mg過程4b的酸和100mg噁唑-2-甲醛，獲得279mg期望的產物。
MH+＝501.9 熔點＝155-157℃ 1H NMR(DMSO) 1.41(m，1)；1.54(m，1)；1.72(m，1)；1.93(m，1)；2.25(ls，3)2.51(m，1)；2.92(ls，2)；3.49-4.75(未解析峰，4)；6.24(d，1)；7.16(未解析峰，2)；7.27(d，2)；7.71(m，2)；7.79(d，2)；8.04(未解析峰，3)；9.38(s，1)；9.42(s，1). 實施例8{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用400mg過程4b的酸和100mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得102mg期望的產物。
MH+＝513.9 熔點＝148-151℃ 1H NMR(DMSO) 1.40(m，1)；1.60(m，1)；1.74(m，1)；1.91(m，1)；2.10(ls，3)；2.54(m，1)；2.59-3.14(未解析峰，2)；3.23(s，3)；3.38-4.76(未解析峰，4)；5.86(ls，2)；6.23(d，1)；6.63(s，1)；7.16(t，2)；7.23(m，2)；7.72(m，2)；7.78(d，2)；8.06(d，1)；9.37(s，1)；9.42(s，1). 實施例9{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(氨基噻唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用340mg過程4b的酸和100mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得289mg期望的產物。
MH+＝518.0 熔點＝160-165℃ 1H NMR(DMSO) 1.18-1.99(未解析峰，4)；2.18(sl，3)；2.54(m，1)；2.94(sl，2)；3.86(sl，2)；4.17(sl，2)；6.23(d，1)；7.17(t，2)；7.27(d，2)；7.61-7.89(未解析峰，5)；8.06(d，1)；9.00(s，1)；9.41(s，1)；9.45(s，1). 實施例10{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{3-[甲基-(1H-吡唑-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}甲酮(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用340mg過程4b的酸和120mg 1H-吡唑-3-甲醛，獲得267mg期望的產物。
MH+＝501.0 熔點＝120-140℃ 1H NMR(DMSO) 1.39(m，1)；1.53(m，1)；1.73(sl，1)；1.95(dl，1)；2.16(sl，3)；2.48(m，1)；2.90(sl，2)；3.61(sl，2)；4.32(sl，2)；6.09(sl，1)；6.23(d，1)；7.16(t，2)；7.26(d，2)；7.51(sl，1)；7.71(m，2)；7.79(d，2)；8.05(d，1)；9.38(s，1)；9.41(s，1)。
實施例11N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{4-[(2-甲烷磺醯基-乙基)-甲基-氨基]哌啶-1-磺醯基}苯基)嘧啶-2，4-二胺
將250mg TEA然後100mg甲基乙烯基碸加入在300mg在過程3a中獲得的化合物在18ml MeOH/DMF混合物(v/v；5/1)中的懸浮液中。在環境溫度在攪拌18小時後，濃縮至幹，溶解在DCM中，用H2O洗滌並且乾燥，再濃縮至幹。進行色譜分離(SiO2)，使用DCM/MeOH(v/v；94/6)進行洗脫，在iPr2O中重結晶獲得的產物，獲得220mg期望的產物。
MH+＝577.1 熔點＝115℃ NMR(1H，DMSO) 1.47(m，2)；1.69(m，2)；2.12(s，3)；2.24(未解析峰，5)；2.33(m，1)；2.76(t，2)；2.93(s，3)；3.17(t，2)；3.60(ld，2)；6.27(d，1)；7.10(t，1)；7.47(m，1)；7.57(m，3)；7.97(d，2)；8.07(d，1)；9.41(s，1)；9.69(s，1) 實施例122-[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-甲基氨基]-N，N-二甲基乙醯胺
在環境溫度下，在CH3CN(10ml)中攪拌400mg在過程3a中獲得的化合物、120mg 2-氯代-N，N-二甲基乙醯胺、160mg KI和260mg K2CO3的混合物過夜。在以通常方法萃取之後，殘留物在二氧化矽上進行色譜分離，使用CH2Cl2/CH3OH(94/6；v/v)進行洗脫。在CH2Cl2-i(Pr)2O中進行重結晶，獲得126mg產物。
MH+＝556.2 熔點＝215-218℃ NMR(1H，DMSO) 1.45(qd，2)；1.71(dd，2)；2.12(s，3)；2.18(m，2)；2.24(s，3)；2.38(m，1)；2.74(s，3)；2.92(s，3)；3.15(s，2)；3.59(d，2)；6.29(d，1)；7.11(t，1)；7.47(m，1)；7.58(d，2)；7.58(m，1)；7.98(d，2)；8.08(d，1)；9.43(s，1)；9.72(s，1). 實施例133-[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)甲基氨基]-N，N-二甲基-丙醯胺
在400mg在過程3a中獲得的化合物在20ml乙醇中的懸浮液中加入TEA(0.35ml)然後N，N-二甲基-丙烯醯胺(0.1ml)。在90℃加熱12小時，然後在環境溫度攪拌48小時。蒸發至幹，加入AcOEt。處理後，進行色譜分離(SiO2)，並使用DCM/MeOH(v/v；93/7)進行洗脫，在DCM/iPr2O中進行重結晶，獲得85mg期望的產物。
MH+＝570.3 熔點＝201℃ 1H NMR(DMSO) 1.42(qd，2)；1.69(dd，2)；2.10(s，3)；2.24(s，3)；2.24(d，2)；2.29(m，1)；2.33(t，2)；2.58(t，2)；2.75(s，3)；2.91(s，3)；3.59(d，2)；6.29(d，1)；7.11(t，1)；7.47(m，1)；7.58(d，2)；7.58(d，1)；7.98(d，2)；8.08(d，1)；9.42(sl，1)；9.70(sl，1). 實施例141-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(外消旋的)
根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用3g在過程2a中獲得的苯甲酸和2.25g商業獲得的胺，獲得2.5mg期望的產物 MH+＝605.2 熔點＝119℃ 1H NMR(DMSO) 1.12(t，3)；1.26-1.85(未解析峰，4)；2.25(dl，3)；2.45(m，2)；2.66-2.98(dd，2)；3.17(dl，1)；3.60(d，1)；4.03(m，2)；6.29(d，1)；7.12(t，1)；7.31(m，1)；7.39-7.65(未解析峰，5)；8.00(d，2)；8.08(d，1)；8.28(m，1)；8.43(m，1)；9.43(s，1)；9.73(s，1). 實施例151-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基-吡啶-3-甲酸二甲基醯胺(外消旋的)
階段1將660mg KOH溶於5ml水中。將3.5g在實施例14中獲得的酯和50ml MeOH加入到上述溶液中。在回流3小時之後，將該反應介質濃縮至幹並且使用被酸化至pH7的水進行溶解。濾出形成的沉澱。
階段2使在階段1中獲得的酸(500mg)與187mg EDC、138mgHOBT、150mg二甲基胺鹽酸鹽和230mg DIPEA反應。在反應18小時後，在真空下濃縮該反應介質，使用DCM進行溶解，用水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。粗產物通過色譜分離法在二氧化矽柱上進行純化，其中使用DCM-MeOH混合物(v/v，98/2)進行洗脫。獲得290mg期望的羧醯胺。
MH+＝590.2 熔點＝146℃ 1H NMR(DMSO) 1.53-1.85(未解析峰，4)；2.56-3.28(未解析峰，12)；6.30(d，1)；7.19(t，2)；7.29(m，1)；7.50(m，1)；7.60(d，2)；7.71(m，2)；8.01(d，2)；8.10(d，1)；8.32(dl，1)；8.43(ddl，1)；9.51(s，1)；9.74(s，1). 實施例161-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基-吡啶-3-甲酸甲基醯胺(外消旋的)
根據在實施例15的階段2中描述的操作方法，使用500mg在實施例15階段1中獲得的酸和120mg單甲基胺鹽酸鹽，獲得255mg期望的羧醯胺。
MH+＝576.2 熔點＝150℃ 1H NMR(DMSO) 1.3-1.82(未解析峰，4)；2.5(s，3)；2.58-3.13(未解析峰，6)；6.25(d，1)；7.13(t，2)；7.26(m，1)；7.40(m，1)；7.54(d*，3)；7.66(m，2)；7.96(d，2)；8.04(d，1)；8.22(d，1)；8.38(m，1)；9.47(s，1)；9.68(s，1). 實施例171-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基吡啶-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)醯胺(外消旋的)
根據在實施例16中描述的操作方法，使用500mg在實施例15階段1中獲得的酸和118mg N，N-二甲基氨基-乙基胺，獲得220mg期望的羧醯胺。
MH+＝633.4 熔點＝122℃ 1H NMR(DMSO) 1.22-1.82(未解析峰，4)；2.08(s，6)；2.18(t，2)；2.58-3.18(未解析峰，8)；6.25(d，1)；7.15(t，2)；7.25(m，1)，7.52(2m，4)；7.66(m，2)；7.95(d，2)；8.04(d，1)；8.29(d，1)；8.37(d，1)；9.48(s，1)；9.69(s，1). 實施例18N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用400mg過程3b的化合物和102mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得202mg期望的產物。
MH+＝550.1.1 熔點＝184.2℃ 1H NMR(DMSO) 0.80(m，1)；1.18-1.97(未解析峰，6)；1.98-2.41；(未解析峰，3)；3.35-3.71(未解析峰，7)；5.80(d，2)；6.25(d，1)；6.57(t，1)；7.14(t，2)；7.52(d，2)；7.67(m，2)；7.95(d，2)；8.05(d，1)；9.47(s，1)；9.67(s，1). 實施例19N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(5-甲基異噁唑-3-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用500mg過程3b的化合物和140mg 5-甲基-異噁唑-3-甲醛，獲得443mg期望的產物。
MH+＝552.2 熔點＝95℃ 1H NMR(DMSO). 0.79(m，1)；1.22-1.71(未解析峰，4)；1.83(t，1)；1.99-2.39(未解析峰，7)；3.41(d，1)；3.58(未解析峰，3)；6.13(s，1)；6.24(d，1)；7.13(t，2)；7.53(d，2)；7.66(m，2)；7.94(d，2)；8.05(d，1)；9.46(s，1)；9.65(s，1). 實施例20N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(噻吩-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用500mg過程3b的化合物和138mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得200mg期望的產物。
MH+＝553.2 熔點＝98.8℃ 1H NMR(DMSO) 0.77(m，1)；1.10-1.94(未解析峰，5)；1.95-2.41(未解析峰，4)；3.41(d，1)；3.63(d，1)；3.79(s，2)；6.25(d，1)；6.89(未解析峰，2)；7.13(t，2)；7.31(m，1)；7.53(d，2)；7.66(m，2)；7.94(d，2)；8.04(d，1)；9.47(s，1)；9.67(s，1)。
實施例21N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)甲基]哌啶-1-磺醯基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
根據在實施例11中描述的加成反應，使用300mg過程3b的化合物和62mg乙烯基-甲基碸，獲得294mg期望的產物。
MH+＝563.1 熔點＝184.2℃ 1H NMR(DMSO) 0.86(m，1)；1.30-1.78(未解析峰，4)；1.94(2m，2)；2.09-2.45(未解析峰，3)；1.91(m，2)；3(s，3)；3.19(t，2)；3.47(d，1)；3.6(d，1)；6.30(d，1)；7.21(t，2)；7.58(d，2)；7.72(m，2)；7.99(d，2)；8.10(d，1)；9.51(s，1)；9.71(s，1). 實施例224-二甲基氨基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-醇
根據在實施例11中描述的加成反應，使用290mg過程3e的化合物和82mg乙烯基-甲基碸，獲得130mg期望的產物。
MH+＝593.1 熔點＝233℃ 1H NMR(DMSO) 0.65(m，4)；2.24(d，3)；2.55(m，2)；2.93(sl，2)；3.04(s，3)；3.21-3.67(未解析峰，6)；5.11(sl，1)；6.31(d，1)；7.11(t，1)；7.47(m，1)；7.53-7.66(未解析峰，3)；8.01(d，2)；8.08(d，1)；8.75(sl，2)；9.51(s，1)；9.76(s，1). 實施例231-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-4-咪唑-1-基甲基-哌啶-4-醇
階段1將1.2當量的氫化鈉加入到在5ml DMSO中的包含290mg咪唑的溶液中。在環境溫度下攪拌20分鐘之後，加入700mg在過程3e的階段1中獲得的環氧化物並且在環境溫度下攪拌該混合物18小時。獲得的產物用水進行溶解，用DCM進行萃取，使用Na2SO4進行乾燥並進行濃縮。通過研磨獲得540mg期望的醇。
階段2根據在過程3e的階段4中描述的氫解反應，使用540mg在階段1中獲得的醇，獲得280mg期望的哌啶。
階段3根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用600mg磺醯氯鹽酸鹽和280mg在階段2中獲得的哌啶，獲得330mg期望的磺醯胺。
MH+＝538.2 熔點＝220℃ 1H NMR(DMSO). 1.35(d，2)；1.56(m，2)；2.24(s，3)；2.41(t，2)；3.4(d，2)；3.88(s，2)；4.66(s，1)；6.28(d，1)；6.84(s，1)；7.06(s，1)；7.10(t，1)；7.46(m，1)；7.49(s，1)；7.52-7.61(未解析峰，3)；7.97(d，2)；8.07(d，1)；9.42(s，1)；9.17(s，1). 實施例24N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺醯基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
根據在實施例11中描述的加成反應，使用400mg過程3f的化合物和140mg乙烯基-甲基碸，獲得260mg期望的產物。
MH+＝563.2 熔點＝154℃ 實施例25N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}-吡咯烷-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用300mg過程3f的化合物和83mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得100mg期望的產物。
MH+＝550.0 熔點＝93℃ 1H NMR(DMSO) 1.39(m，1)；1.80(m，1)；2.10(m，1)；2.16-2.38(未解析峰，5)；2.76-3.34(未解析峰，4)；3.49(s，2)；3.51(s，3)；5.79(未解析峰，2)；6.28(d，1)；6，57(s，1)；7.11(t，1)；7.46(m，1)；7.58(d，1)；7.63(d，2)；7.98(d，2)；8.07(d，1)；9.41(s，1)；9.69(s，1)。
實施例26{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(5-甲基異噁唑-3-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實施例1中相同的方法，使用340mg過程4g的酸和100mg 5-甲基-異噁唑-3-甲醛，獲得360mg期望的產物。
MH+＝516.0 熔點＝190-191℃ 1H NMR(DMSO) 1.43(m，1)；1.56(m，1)；1.75(m，1)；1.95(dl，1)；2.23(s，3)；2.37(s，3)；2.54(m，1)；2.94(m，2)；3.63(sl，2)；3.94(sl，1)；4.13(sl，1)；6.06(s，1)；6.24(d，1)；7.12(t，2)；7.26(d，2)；7.66(m，2)；7.77(d，2)；8.03(d，1)；9.06(s，1)；9.16(s，1). 實施例27N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基-乙基)甲基-氨基]哌啶-1-磺醯基}苯基)嘧啶-2，4-二胺
根據在實施例11中描述的加成反應，使用400mg過程3g的化合物和140mg乙烯基-甲基碸，獲得360mg期望的化合物。
MH+＝563.1 熔點＝103℃ NMR(1H，DMSO) 1.25(t，6)；1.65(m，2)；2.09(m，2)；2.14-2.37(未解析峰，4)；2.86-3.24(2m，3)；3.74(d，2)；4.02(m，4)6.54(d，1)；7.26(t，2)；7.63(m，2)；7.68(d，2)；7.81(d，2)；8.09(d，1)；9.33(ls，2)；10.74-11.13(2ls，2). 實施例28N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-{4-[4-(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)哌啶-1-磺醯基]苯基}嘧啶-2，4-二胺
根據在實施例11中描述的加成反應，使用800mg過程3h的化合物和190mg乙烯基-甲基碸，獲得340mg期望的產物。
MH+＝549.2 熔點＝157℃ NMR(1H，DMSO) 1.24(m，2)；1.76(m，2)；2.38(未解析峰，3)；2.79(t，2)；2.85(s，3)；3.08(m，2)；3.33(m，2)；6.25(d，1)；7.13(t，2)；7.53(d，2)；7.66(m，2)；7.92(d，2)；8.03(d，1)；9.45(s，1)；9.66(s，1). 實施例29[3-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基氨基-甲基)乙基]膦酸二乙酯
階段1[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 使4-氨基-1-苄基哌啶(5g)和(2-溴乙基)膦酸二乙酯(7g)在EtOH(50ml)中進行回流。在環境溫度下攪拌18小時後，濾出固體，並濃縮，進行色譜分離法(Al2O3)，其中使用DCM/MeOH(v/v；85/15)進行洗脫，獲得6.2g期望的產物。
階段2{2-[(1-苄基-哌啶-4-基)甲基氨基]乙基}膦酸二乙酯 在所述階段中獲得的化合物(2g)、甲醛(0.6ml，37％水溶液)在DCM(70ml)中的混合物中加入NaBH(OAC)3(1.6g)，攪拌1小時後，使用Na2CO3溶液進行處理，使用DCM進行萃取，乾燥和濃縮，獲得1.9g期望的產物。
階段3[2-(甲基哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 通過對1.9g在階段2中獲得的化合物的氫解反應，獲得1.2g1-H-哌啶衍生物。
階段4[3-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基氨基-甲基)乙基]膦酸二乙酯 根據在實施例30的階段1中描述的操作方法，500mg過程2b的二氟化衍生物和420mg在階段3中獲得的化合物可使得獲得380mg期望的化合物。
MH+＝639 熔點＝164℃ NMR(1H，DMSO) 1.07-1.32(未解析峰，8)；1.52(q，2)；1.71-2.02(未解析峰，4)；2.41(m，2)；2.64(s，3)；2.80(d，2)；3.60(m，1)；3.95(q，4)；6.28(d，1)；7.17(t，2)；7.55-7.79(未解析峰，4)；7.95(d，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)9.67(s，1). 實施例30[2-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯
階段1{2-[(1-苄基-哌啶-4-基)叔丁氧基羰基-氨基]乙基}膦酸二乙酯 將2g溶於CH3CN(16ml)中的BOC2O滴加到在CH3CN(20ml)中的3.4g在實施例29的階段1中獲得的哌啶的溶液中，在環境溫度下攪拌18小時。濃縮至幹，進行色譜分離(Al2O3)，其中使用DCM/AcOEt(v/v；1/1)進行洗脫，獲得3g期望的產物。
階段2[2-(叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 使在階段1獲得的化合物(3g)和炭載氫氧化鈀(hydroxyde depalladium sur charbon)的混合物在EtOH(25ml)中回流。在回流2小時30分鐘之後，過濾並進行濃縮獲得2.2g期望的化合物。
階段3[2-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 根據在實施例2的階段1中描述的操作方法，800mg過程2b的二氟化衍生物和880mg在階段2中獲得的化合物可以使得獲得1.3g中間化合物，使其經受脫羧反應以得到1g期望的化合物。
MH+＝625.0 熔點＝149℃ NMR(1H，DMSO) 1.25(t，6)；1.65(m，2)；2.09(m，2)；2.14-2.39(未解析峰，4)；2.91-3.21(2m，3)；3.74(m，2)；4.05(m，4)；6.53(d，1)；7.35(m，1)；7.44(m，1)；7.71(d，2)；7.87(d，2)；7.99(m1)；8.13(d，1)；9.26(ls，2)；10.75(ls，2). 實施例31[2-(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯
根據在實施例32的階段3和4中描述的操作方法，使用800mg過程2a的氟化衍生物和920mg相應的胺，獲得1g期望的最終化合物。
MH+＝607.1 熔點＝195℃ NMR(1H，DMSO) 1.25(t，6)；1.65(m，2)；2.09(m，2)；2.14-2.37(未解析峰，4)；2.86-3.24(2m，3)；3.74(d，2)；4.02(m，4)；6.54(d，1)；7.26(t，2)；7.63(m，2)；7.68(d，2)；7.81(d，2)；8.09(d，1)；9.33(ls，2)；10.74-11.13(2ls，2). 實施例32(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-(3-氟吡啶-4-基)甲醇
階段1(3-氟代-吡啶-4-基)哌啶-4-基-甲醇 根據專利(WO/2005/059107)，將12ml LDA(1.8M)加入到1.82g 3-氟吡啶在50ml THF中的冷溶液(-90℃)中。在氮氣下攪拌該溶液30分鐘同時維持相同的溫度。慢慢地加入2g 4-甲醛-哌啶-1-甲酸叔丁酯在22mlTHF中的溶液，同時使溫度維持低於-70℃。在該溫度時攪拌該反應混合物30分鐘。在1小時內使溫度升到-20℃。慢慢地加入40ml NH4Cl飽和溶液。傾析後，有機相用10％Na2CO3溶液洗滌，然後使用NaCl飽和溶液洗滌，使用MgS04進行乾燥，過濾和在真空下濃縮。在二氧化矽上色譜分離後，獲得1.82g中間體，使該中間體經受脫羧反應以得到510mg 1-H-哌啶衍生物。
階段2(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-(3-氟代-吡啶-4-基)甲醇 根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用600mg過程2c的氟化衍生物和407mg在階段1中獲得的化合物，在通常處理和在二氧化矽上色譜分離後，DCM/MeOH(98/2；v/v)，在DCM-iPr2O中進行重結晶，獲得500mg呈兩種異構體混合物形式的期望的產物。
MH+＝570.2 熔點＝142℃ NMR(1H，DMSO) 1.26(m，1)；1.28-1.43(未解析峰，2)；1.50(未解析峰，1)；1.70(d，1)；2.10(td，2)；2.23(s，3)；3.62(t，2)；4.62(t，1)；5.63(d，1)；6.28(d，1)；7.10(t，1)；7.39-7.49(m，2)；7.53(d，2)；7.57(dd，1)；7.95(d，2)；8.07(d，1)；8.34(d，1)；8.45(s，1)；9.42(s，1)；9.69(s，1)。
實施例33(對映異構體1)(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-(3-氟吡啶-4-基)甲醇
通過手性色譜分離法(檢測UV 254nm；靜止相手性pakAD-10μm250×4.6mm；流動相60％EtOH-40％庚烷；流速1ml/分鐘)進行實施例32的兩種對映異構物的分離。在該分離期間，獲得99.8mg第一種對映異構物。
保留時間＝8.47min MH+＝570.2 實施例34(對映異構體2)(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-(3-氟吡啶-4-基)甲醇
在實施例33中描述的手性色譜分離法的步驟期間，獲得892.2mg第二種對映異構物。
Tr＝12.26min. MH+＝570.2 實施例351-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)乙醇(外消旋的)
階段12-(3-甲基吡啶-2-基)-1-哌啶-4-基乙醇 根據實施例32的階段1中描述的操作方法，使用2g 2，3-二甲基-吡啶和2g 4-甲醛哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得650mg期望的1-H-哌啶衍生物。
階段21-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇(外消旋的) 根據在實施例32的階段2中描述的操作方法，使用350mg過程2c的氟化衍生物和200mg在階段1中獲得的哌啶，獲得200mg呈兩種異構體混合物形式的期望的產物。
MH+＝577.2 熔點＝205-207℃ 1H NMR(DMSO) 1.25(m，1)；1.30(未解析峰，2)；1.56(m，1)；1.67(d，1)；2.16(m，1)；2.23(s，3)；2.70(s，3)；3.61(t，2)；4.32(t，1)；5.45(d，1)；6.27(d，2)；7.08(t，1)；7.27(d，2)；7.45(m，1)；7.52(d，2)；7.58(m，1)；7.96(d，2)；8.02(d，1)；8.44(d，2)；9.47(s，1)；9.62(s，1). 實施例36(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-吡啶-4-基甲醇(外消旋的)
階段1哌啶-4-基-吡啶-4-基-甲醇 根據實施例32的階段1中描述的操作方法，使用2g 3-溴吡啶和2g4-甲醛哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得650mg產物，在3巴使該產物經受氫解反應(WO/2005/059107)以除去溴，和經受脫羧作用以得到220mg期望的1-H-哌啶衍生物。
階段2外消旋的(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-吡啶-4-基甲醇 根據在實施例32的階段2中描述的操作方法，使用355mg過程2c的氟化衍生物和174mg在階段1中獲得的哌啶，獲得200mg呈兩種異構體混合物形式的期望的產物。
MH+＝549.4 熔點＝162℃ 1H NMR(DMSO) 1.27(m，1)；1.35(未解析峰，2)；1.46(m，1)；1.65(d，1)；2.06(m，1)；2.23(s，3)；3.61(t，2)；4.32(t，1)；5.45(d，1)；6.27(d，2)；7.09(t，1)；7.25(d，2)；7.45(m，1)；7.52(d，2)；7.57(m，1)；7.94(d，2)；8.06(d，1)；8.46(d，2)；9.41(s，1)；9.68(s，1). 實施例37(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-(3-氟代-吡啶-4-基)甲醇(外消旋的)
根據在實施例32的階段2中描述的操作方法，使用400mg過程2a的氟化衍生物和270mg在實施例32的階段1中獲得的哌啶，獲得115mg呈兩種異構體混合物形式的期望的產物。
MH+＝553.2 熔點＝140℃ NMR(1H，DMSO) 1.18-1.43(未解析峰，3)；1.49(m，1)；1.70(d，1)；2.10(t，2)；3.62(t，2)；4.62(t，1)；5.63(d，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.44(t，1)；7.55(d，2)；7.70(dd，2)；.7.96(d，2)；8.09(d，1)；8.40(d，1)；8.46(d，1)；9.50(s，1)；9.71(s，1). 實施例381-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙醇(外消旋的)
階段12-(4-甲基-吡啶-2-基)-1-哌啶-4-基乙醇 根據實施例32的階段1中描述的操作方法，使用2g 2，4-二甲基吡啶和2g 4-甲醛-哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得680mg期望的1-H-哌啶衍生物。
階段21-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-基)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)乙醇(外消旋的) 根據在實施例32的階段2中描述的操作方法，使用500mg過程2c的氟化衍生物和300mg在階段1中獲得的哌啶，獲得270mg呈兩種異構體混合物形式的期望的產物。
MH+＝563.1 熔點＝103.2-104.5℃ NMR(1H，DMSO) 1H NMR(DMSO) 1.23(m，1)；1.28(未解析峰，2)；1.50(m，1)；1.70(d，1)；2.12(m，1)；2.29(s，3)；2.68(s，3)；3.63(t，2)；4.30(t，1)；5.39(d，1)；6.20(d，2)；7.13(t，1)；7.24(d，2)；7.40(m，1)；7.58(d，2)；7.63(m，1)；7.98(d，2)；8.08(d，1)；8.40(d，2)；9.49(s，1)；9.67(s，1). 實施例39{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}(哌啶-4-基)-(3-氟代-吡啶-4-基)甲醇)甲酮(外消旋的)
根據在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用320mg在過程2c中獲得的酸和在實施例32的階段1中獲得的哌啶，獲得290mg呈兩種異構體混合物形式的期望的產物。
MH+＝531.2 熔點＝115℃(形成泡沫) NMR(1H，DMSO) 1.08-1.98(未解析峰，5)；2.23(d，3)；2.80(sl，2)；4.70(t，1)；5.65(d，1)；6.22(d，1)；7.09(s，1)；7.26(d，2)；7.377.66(未解析峰，3)；7.81(d，2)；8.04(d，1)；8.44(d，1)；8.50(d，1)；9.33(s，1)；9.38(s，1). 實施例40[4-R-(氨基-苯基-甲基)哌啶-1-基]-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
在環境溫度時，在包含220mg商業獲得的胺苯基-哌啶-4-R-基甲基胺在20ml DCM/DMF混合物(v/v；1/1)中的溶液中，順序地加入DIPEA(1.5ml)、BOP(360mg)，然後在30分鐘內，按小份地加入300mg在過程2a中獲得的酸。攪拌過夜。蒸發至幹，加入含碳酸鹽(K2CO3)的水並且使用AcOEt進行萃取。處理後，進行色譜分離(SiO2)，其中使用DCM/MeOH(v/v；94/6)進行洗脫，在DCM/iPr2O中進行重結晶。
MH+＝497.2 熔點＝130-185℃ [α]D＝+40(c＝0.15，MeOH) NMR(1H，DMSO) 1.07-1.41(未解析峰，3)；1.74(m，1)；1.88(d，2)；2.41(sl，1)；2.82(m，2)；3.68(d，1)；4.09(dl，2)；6.23(d，1)；7.13(t，2)；7.17-7.38(未解析峰，7)；7.66(m，2)；7.76(d，2)；8.03(d，1)；9.11(s，1)；9.20(s，1). 實施例41[4-S-(氨基-苯基-甲基)哌啶-1-基]-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
根據在實施例40中描述的操作方法，使用S構型的胺和在過程2a中獲得的酸，獲得期望的產物。
MH+＝497.2 熔點＝130-185℃ [α]D＝-34(c＝0.117，MeOH) NMR(1H，DMSO) 1.07-1.41(未解析峰，3)；1.75(m，1)；1.88(d，1)；2.82(m，2)；3.68(d，1)；4.09(dl，2)6.23(d，1)；7.13(t，2)；7.17-7.38(未解析峰，7)；7.66(m，2)；7.76(d，2)；8.03(d，1)；9.11(s，1)；9.20(s，1). 實施例42N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-{4-[3-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-磺醯基]苯基}-嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
在800mg外消旋的3-吡啶基-氧基-哌啶二鹽酸鹽(根據在J.Med.Chem.43，11，2000，2217-2226中描述的合成而獲得)在20ml DCM中的懸浮液中加入DIPEA(1ml)然後加入在過程1c中獲得的磺醯氯(1.4g)，攪拌過夜。蒸發至幹，加入含碳酸鹽(K2CO3)的水並且使用AcOEt進行萃取。處理後，進行色譜分離(SiO2)，其中使用DCM/MeOH(v/v；97/3)進行洗脫，並在DCM/iPr2O中進行重結晶，以獲得期望的產物。
MH+＝535.1 熔點＝113℃ NMR(1H，DMSO) 1.42-1.96(未解析峰，4)；2.24(s，3)；2.76-3.01(未解析峰，3)；3.24(d，2)；4.61(m，1)；6.29(d，1)；7.10(t，1)；7.29-7.65(未解析峰，6)；7.98(d，2)；8.07(d，1)；8.19(d，1)；8.30(d，1)；9.42(sl，1)；9.71(sl，1). 實施例43{4-R-[氨基-(4-氟代-苯基)甲基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
根據在實施例40中描述的操作方法，使用胺R和在過程2a中獲得的酸，獲得期望的產物。
MH+＝515.2 熔點＝184-185℃ [α]D＝+49(c＝0.103，MeOH) NMR(1H，DMSO) 0.98-1.38(未解析峰，3)；1.64(m，1)；1.87(sl，3)；2.77(sl，2)；3.60(d，1)；3.63-4.81(未解析峰，2)；6.22(d，1)；7.03-7.20(未解析峰，4)；7.24(d，2)；7.34(m，2)；7.70(m，2)；7.77(d，2)；8.04(d，1)；9.38(s，1)；9.42(s，1). 實施例44{4-S-[氨基-(4-氟代-苯基)甲基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
根據在實施例40中描述的操作方法，使用胺S和在過程2a中獲得的酸，獲得期望的產物。
MH+＝515 熔點＝182-184℃ [α]D＝-47(c＝0.127，MeOH) NMR(1H，DMSO) 0.99-2.15(未解析峰，7)；2.72(寬多重峰，2)；3.54(多重峰，1)；3.61-4.97(寬單峰，2)；6.18(d，1)；6.97-7.41(未解析峰，8)；7.57-7.82(未解析峰，4)；7.99(d，1)；9.28-9.43(2s，2). 實施例45(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-3-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基)甲醇(外消旋的)
將500mg在實施例14中獲得的化合物在10ml THF中的溶液滴加到30mg LiAlH4在20ml THF中的懸浮液中，攪拌該反應介質18h。通過加入2ml水然後幾滴濃氫氧化鈉破壞過量的LiAlH4。過濾後，在真空下濃縮該濾液並且反應粗產物通過色譜分離法在二氧化矽上進行純化(洗脫液DCM/MeOH；95/5)。獲得210mg期望的醇。
MH+＝563.2 熔點＝218℃ NMR(1H，DMSO) 1.12(sl，2)；1.45-1.90(2sl，2)；2.23(dl，3)；2.46-3.15(未解析峰，8)；4.81(t，1)；6.29(d，1)；7.12(t，1)；7.31(m，1)；7.47(m，1)；7.53-7.70(未解析峰，4)；8.00(d，2)；8.08(d，1)；8.38-8.48(未解析峰，2)；9.43(s，1)；9.73(s，1). 實施例46{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-吡啶基-氧基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的)
根據在實施例40中描述的操作方法，使用350mg用於實施例42的3-吡啶基-氧基-哌啶-1-基和580mg在過程2a中獲得的酸，獲得228mg期望的產物。
MH+＝485.0 熔點＝120℃ NMR(1H，DMSO) 1.42-2.14(未解析峰，4)；3.37-4.23(未解析峰，4)；4.57(m，1)；6.23(d，1)；7.15(t，2)；7.20-8.43(未解析峰，11)；9.38(s，1)；9.43(s，1). 實施例474-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}哌啶-4-醇
階段1在包含18.23g在甲基化物的二甲基氧代鋶和0.485g四丁銨(在150ml甲苯中)的溶液中滴加4.5g氫氧化鈉在48ml水中的溶液，在80℃攪拌該反應介質3小時。冷卻後，用水洗滌，然後使用Na2SO4乾燥並且濃縮至幹。由此獲得13g環氧化物。
階段2在密封管中，在25ml乙醇中的1g吡咯烷存在下，在80℃加熱1.5g在階段1中獲得的環氧化物4小時。在通常處理後，獲得1.5g氨基-醇，使其經受脫羧反應以便得到期望的哌啶-4-甲基-吡咯烷。
階段3根據在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用500mg過程1a的磺醯氯鹽酸鹽和370mg在階段2中獲得的哌啶，獲得140mg期望的磺醯胺。
MH+＝526.9 熔點＝148℃ 實施例48{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇)甲酮 根據在實施例40中描述的操作方法，使用428mg在實施例47的階段2獲得的哌啶-4-甲基-吡咯烷和500mg在過程2a中獲得的酸，獲得280mg期望的產物。

MH+＝491.1 熔點＝204℃ 實施例49N2-4-[(3-{[雙(1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)磺醯基]苯基}-N4-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺
與實施例1中相同的方法，使用500mg過程3b的化合物和138mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得150mg期望的產物。
MH+＝617.1 1H NMR(DMSO) 1.18(m，1)；1.24-2.88(未解析峰，6)；2.72(m，2)；3.27-3.54(2d，2)；4.11(t，2)；4.25(d，2)；6.45(d，1)；2.08(t，2)；7.46-7.76(未解析峰，6)；7.83(s，4)；8.05(d，1). 實施例50-78
與在實施例1中相同的方法，使過程4a的酸與商業獲得的醛(或酮)反應，通過根據下面的操作方法修改所述過程而獲得以下產物(在下表中的30個實施例構成本發明的實施例50-78)。
將0.12mmol醛在1.0ml THF和0.3ml AcOH中的溶液加入到0.10mmol來自過程4a的產物(在2.0ml THF中)中。最後，加入128mg帶有CNBH3的聚合物並且在環境溫度，在氬氣氛下攪拌該混合物過夜。過濾該反應混合物，濾液用5ml THF洗滌，並且在真空下濃縮。將反應粗產物溶於2ml DMF中，並且通過製備HPLC進行純化以得到期望的產物，該粗產物以三氟乙酸鹽的形式進行描述。




提純方法 製備HPLC的說明 所使用的GILSON儀器的說明 兩個具有100SC泵壓頭的306泵。
一個806脈衝阻尼器。
一個具有25ml混合室的811C混合器。
一個231XL注入器+齒條21(racks 21)和Rheodyne 7000L進樣閥(5ml不鏽鋼環)。
1個具有10ml注射器的模塊401(module 401)。
1個具有Rheodyne 7000L閥門的用於柱選擇器的819「進樣閥調節器」。
一個配備有5個207齒條和收集三向閥的級分收集器215。
1個UV/可見光檢測器118。
一個506C外殼
儀器由GILSON 2.0軟體控制；根據UV檢測器吸收進行收集。
由MACHEREY-NAGEL公司提供的VP NUCLEODUR GRAVITY100-10 C18類型的LC柱。
鹼性HCOONH4(0.01M)NH3水pH9-10 使用的溶劑 -″milli-Q″水0.01M HCOONH4 NH4OH pH9-10。
-乙腈，用於HPLC梯度類型的CHROMANORM Prolabo 酸(0.07％TFA) 使用的溶劑 -包含0.07％TFA的″milli-Q″水。
-包含0.07％TFA的乙腈，由SD公司提供
實施例79 將330mg過程1a的磺醯氯懸浮在40ml CH2Cl2中。加入186mg商業獲得的氨基醇(interchim BG206)，隨後加入0.55ml TEA，然後在環境溫度攪拌過夜。
在旋轉蒸發器中蒸發該反應介質，然後將殘留物用H2O100cm3進行溶解並且使用3×100cm3 AcOEt進行萃取；合併AcOEt相併且在旋轉蒸發器中蒸發。通過製備C18 HPLC進行純化，蒸發掉MeCN，冷凍乾燥。獲得152mg白色冷凍乾物。
NMRComp＞95％ MassComp＞95％ 使用不同過程1a、1b或1c的磺醯氯，在相應的胺存在下，獲得以下化合物


通過在實施例32中的手性色譜分離法分離在實施例79、90和91中獲得的化合物，以分別得到以下對映異構物(未定義的絕對構型)實施例92&93；實施例94&95；實施例96&97。旋光性通過使用DMSO作為溶劑進行測量。濃度以mg/ml表示。

將實施例88的化合物(50mg)溶於5ml甲醇中並且加入10mg硼氫化鈉。在1小時後，再加入3mg NaBH4並且在環境溫度下反應2h。加入水，然後蒸發至幹並通過HLPC在鹼性條件下進行純化。獲得38mg白色粉末，其是期望的產物(實施例98)。
同樣地，實施例99、100、101通過還原相應的酮進行製備。

所述酮可根據以下合成方案獲得
階段d 將20mg在階段c中獲得的N-甲基-N-甲氧基醯胺溶解在5ml THF中，然後加入4當量的商業獲得的溴化苯基鎂溶液。在環境溫度下過夜後，該介質使用氯化銨溶液進行水解並且使用乙酸乙酯進行萃取，然後蒸發。通過在鹼性條件下的HPLC純化後，獲得10.7mg酮。
(M+H)(+)＝550 階段c 在2.06g階段b的醯胺化合物(在46ml二氯甲烷和3.3ml三乙胺中)中分多次加入1.21g過程1b的磺醯氯。在環境溫度2h後，將反應介質蒸發至幹，使用30ml二氯甲烷衝洗獲得的白色固體兩次以在乾燥後得到2.08g期望的白色固體。
NMR1.53(m，2H)；1.73(m，2H)；2.31(m，2H)；2.62(m，1H)；3.04(s，3H)；3.59(s，3H)；3.61(m，2H)；6.32(d，J＝6.0Hz，1H)；7.29(m，1H)；7.39(m，1H)；7.61(d，J＝8.5Hz，2H)；7.99(d，J＝8.5Hz，2H)；8.10(m，1H)；8.13(d，J＝6.0Hz，1H)；9.68(s，1H)；9.79(s，1H)。
(M+H)(+)＝533 中間化合物本身構成本發明的實施例之一(實施例104)。
階段b 在惰性氣氛下將25ml三氟乙酸加入到2.6g階段a的醯胺(在25ml二氯甲烷中)中。在環境溫度下3h後，將介質蒸發至幹，然後以在甲醇中溶液形式進料在Varian Mega Bond Elut SCX短柱上。在使用純甲醇洗脫後，隨後通過使用在甲醇中的7N氨溶液的洗脫釋放出期望的產物。在蒸乾後，由此獲得1.64g黃色油狀物。
階段e 分多次將1.78g羰基二咪唑加入到在40ml二氯甲烷中的2.29g商業獲得的N-BOC異哌啶酸(acide N-BOC isonipecotic)中，在環境溫度攪拌該全部混合物2.5h。然後加入1.072g N，O-二甲氧基羥基胺鹽酸鹽並且在環境溫度攪拌該反應過夜。該介質用水，然後0.01N HCl、然後NaHCO3、再然後使用水進行洗滌。乾燥和蒸發後，粗產物在二氧化矽短柱上進行純化，其中使用9/1然後8/2的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物進行洗脫。
獲得2.67g期望的產物。
例如，製備以下化合物
實施例105(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺 階段14-[(羥基亞氨基)(吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 將290.1mg酮溶解在20ml乙醇中。加入208.3mg商業獲得的羥胺鹽酸鹽，以及409.7mg NaAcO。在環境溫度攪拌獲得的微懸浮液過夜。
在減壓下在旋轉蒸發器中蒸發該反應混合物，然後使用H2O30ml溶解，使用3×20ml AcOEt進行萃取。合併AcOEt相併且在旋轉蒸發器中蒸發。通過快速色譜法進行純化，在90g Merck二氧化矽短柱(15-40μM)上使用在28分鐘內CH2Cl2/CH3OH(98-2)然後在60分鐘內(97-3)的梯度洗脫該產物，流速為20ml/min並且在254nm檢測。收集的均一餾分在旋轉蒸發器中在減壓下一起進行蒸發。由此獲得116mg對應於期望的Z異構體的白色粉末以及169mg對應於E異構體的第二化合物。
階段24-[氨基(吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2ml冰醋酸和2ml水加入到160mg在階段1中獲得的肟衍生物(E異構體)在2ml EtOH中的溶液中。將171.3mg粉末狀鋅加入到獲得的溶液中。懸浮液用超聲振蕩過夜。
在旋轉蒸發器中在減壓下蒸發該反應混合物，然後使用甲醇溶解，該甲醇溶液進料在10g Bond Elut Varian SCX短柱上，該短柱使用MeOH進行預處理。在裝填(fixation)該產物後，使用CH3OH/NH3(2N)溶液進行洗脫，然後在旋轉蒸發器中在減壓下進行蒸發，獲得123mg對應於期望產物的白色粉末。
階段31-哌啶-4-基-1-吡啶-3-基甲烷胺 將234mg在階段2中獲得的化合物溶解在5ml DCM中，加入3mlCF3CO2H。在環境溫度攪拌該清澈的黃色溶液2小時，然後在旋轉蒸發器中在減壓下進行蒸發。使用MeOH進行溶解，並且將該甲醇溶液進料到5g Bond elut Varian SCX短柱上，該短柱使用甲醇進行預處理。在固定該產物之後，使用CH3OH/NH3(2N)溶液進行洗脫，然後在旋轉蒸發器中在減壓下蒸發。獲得133mg(87％)黃色油狀物，其對應於期望的產物。
階段4(1-{[4-({4-[(4-氟代-苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲烷胺 使273mg過程1c的磺醯氯和133mg在所述階段中獲得的胺懸浮在10ml CH2Cl2中。倒入447.0μl的三乙胺，在環境溫度攪拌該混合物1周，然後在旋轉蒸發器中在減壓下將溶劑蒸發掉。殘餘產物在25g Merck二氧化矽短柱(15-40μM)上進行色譜分離，其中使用CH2Cl2/CH3OH(90-10)梯度進行洗脫，流速為30ml/分鐘和在254nm進行檢測。獲得113mg對應於期望產物的白色粉末。
實施例106和107 根據在實施例105的階段4中描述的操作方法，通過使用過程1a的化合物和分別地商業獲得的胺(R)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺和(S)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺，獲得實施例106和107的產物。

實施例108-127
根據實施例50-78的製備過程，過程4i的磺醯胺與適當的商業獲得的醛的反應得到以下產物(在下表中的20個實施例，其構成本發明的實施例108-127)。期望的產物以三氟乙酸鹽的形式進行描述。




實施例128-180
根據實施例128-180的製備過程，過程4h的磺醯胺與適當的商業獲得的醛的反應得到以下產物(在下表中的20個實施例，其構成本發明的實施例128-180)。期望的產物以三氟乙酸鹽的形式進行描述。







實施例181-260 從相應的磺醯氯鹽酸鹽1a-d與在過程5a-f中描述的胺合成實施例181-260的產物。








實施例261藥物組合物 製備對應於以下配方的片劑 實施例6的產物...........................0.2g 用於片劑的賦形劑最多至.............1g (賦形劑的詳細資料乳糖、雲母、澱粉、硬脂酸鎂). 構成上面實施例108和109的藥物製備中取實施例6和105作為實例，對於該藥物製備可以與如上所指出地不同地進行，必要時使用在本申請的實施例中的其它產物。
藥理學部分 關於IKK生物化學試驗的方案 I)對所述化合物進行關於IKK1和IKK2的評價 使用在閃爍平板(flash-plate)載體上的激酶試驗測試所述化合物對IKK1和IKK2的抑制。該待試驗化合物在DMSO中被溶解為10mM然後在激酶緩衝液(50mM Tris，pH7.4，包含0.1mM EGTA，0.1mM原釩酸鈉和0.1％對-巰基乙醇)中進行稀釋。
從該溶液開始進行三倍的系列稀釋。將10μl的每種稀釋度一式兩份地加入到96孔板的孔中。將10μl激酶緩衝液加入到對照孔中，將用作0％抑制，將10μl的0.5mM EDTA加入到對照孔中(100％抑制)。將10μl的IKK1或IKK2混合物(0.1μg/孔)，25-55生物素醯化的IKB底物肽和BSA(5μg)加入到每個孔中。為了開始激酶反應，將10μl 10mM乙酸鎂、1μM冷ATP和0.1μCi 33P-ATP加入到每個孔中以獲得30μl最終體積。然後在30C溫育該反應90min然後通過加入40μl的0.5mM EDTA停止該反應。在攪拌後，將50μl轉移到覆蓋有抗生蛋白鏈菌素的閃爍平板中。
30min後，孔使用50mM Tris-EDTA pH7.5溶液洗滌兩次，並在MicroBeta計數器上測定放射性。
在該試驗中進行試驗的本發明化合物顯示低於10μM的IC50，其表明它們可以因為它們的治療活性而進行使用。
II)對化合物進行關於腫瘤細胞的存活力和增殖的評價 根據本發明的化合物構成藥理學試驗的對象，該試驗可以確定它們的抗癌活性。
根據本發明的式(I)化合物在體外對人類來源的腫瘤系的樣品組進行試驗，其來源於 -乳腺癌MDA-MB231(American Type Culture Collection，Rockville，Maryland，USA，ATCC-HTB26)，MDA-A1或MDA-ADR(被稱為多藥耐性MDR系(lignée multi-drug resistant MDR)，由E.Collomb等在Cytometry，12(1)，15-25，1991中描述)，和MCF7(ATCC-HTB22)， -前列腺癌DU145(ATCC-HTB81)和PC3(ATCC-CRL1435)， -結腸癌HCT116(ATCC-CCL247)和HCT15(ATCC-CCL225)， -肺癌H460(由Carmichael在Cancer Research，47(4)，936-942，1987中描述，並由National Cancer Institute，Frederick Cancer Researchand Development Center，Frederick，Maryland，USA提供)， -惡性膠質瘤SF268(由Westphal在Biochemical & BiophysicalResearch Communications，132(1)，284-289，1985中描述，並由NationalCancer Institute，Frederick Cancer Research and Development Center，Frederick，Maryland，USA提供)， -白血病CMLT1(由Kuriyama等在Blood，74，1989，1381-1387中，由Soda等在British Journal of Haematology，591985，671-679中，和由Drexler在Leukemia Research，181994，919-927中描述，並由DSMZ，Mascheroder Weg 1b，38124，Braunschweig，Germany提供)。
細胞增殖和存活力在使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)的測試中根據Fujishita T.等，Oncology，2003，64(4)，399-406進行測定。在該試驗中，在溫育根據本發明的式(I)化合物72小時後，測量活細胞將MTS轉化為有色化合物的線粒體能力(capacitémitochondrial ability)。根據腫瘤系和所述試驗化合物，導致細胞增殖和存活力50％損失的本發明化合物的濃度(IC50)低於10μM。
因此，根據本發明，看起來式(I)化合物產生腫瘤細胞的增殖和存活力的損失，具有低於10μM的IC50。
權利要求
1.式(I)產物
其中
R表示氫原子或滷素原子；
R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表滷素原子或者CF3，另外兩個，相同或不同的，代表氫原子或者滷素原子或者任選地被一個或多個滷素原子取代的烷基或烷氧基；
R5代表氫原子或滷素原子；
Z代表CO或SO2；
環(N)即
其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個鏈節，是飽和的並可另外包含由1-3個碳構成的碳橋，
理解的是，R1和R6代表以下6種可選擇方案i)-vi)中的一種
i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；
R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb、-CO2H和-CO2烷基基團；
ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；
R6代表氫或甲基；
iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，其任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；和R6代表氫；
理解的是，當W代表氫原子時，那麼z代表CO；
iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫；
v)R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫；
vi)R1代表X3-R7其中X3代表-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；
和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；
和R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb和-CO2烷基基團；
其中n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數；
m代表1-3的整數；
Rc和R』c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個或多個滷素原子取代；
NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包含1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和氧代基；羥基；烷基，該烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代；或在相同碳上被甲基和羥基取代；
所有上述雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團；
NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；R9代表氫原子和烷基、環烷基或雜環烷基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環烷基或雜芳基取代，這些取代基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團；
或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包括1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同地選自滷素原子和烷基的基團取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代；
所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環烷基和雜芳基由4-10個鏈節構成並包含1-3個選自O、S、N和NR10的雜原子；
R10代表氫原子或烷基，
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
2.如在權利要求1所定義的式(I)產物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(N)以及R1和R6具有在其它權利要求任一項所指出的含義，R代表滷素原子；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
3.如在權利要求1所定義的式(I)產物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(N)以及R1和R6具有在其它權利要求任一項所指出的含義，R代表氫原子；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
4.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R具有在前面權利要求任一項所指出的含義，R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表滷素原子或CF3，和其它兩個，相同或不同的，代表氫原子或滷素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個或多個滷素原子取代；
R5代表氫原子或滷素原子；
Z代表CO或SO2；
環(N)即
其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個鏈節，是飽和並可另外包含由1-3個碳構成的碳橋，
理解的是，R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種
i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；
R6代表氫原子、羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb、-CO2H和-CO2烷基基團；
ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；
R6代表氫；
iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫；
理解的是，當W代表氫原子時，那麼z代表CO；
iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫；
v)R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫；
其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數；
m代表1-3的整數；
Rc和R』c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個或多個滷素原子取代；
NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包含1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和烷基，該烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代；
所有上述的雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團；
NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基或環烷基，這些烷基和環烷基任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團取代；R9代表氫原子和烷基、環烷基或雜環烷基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環烷基或雜芳基取代，這些取代基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2；
或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環胺，該環胺任選地可以包括1個或2個其它的選自O、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環胺本身任選地被一個或多個相同或不同地選自滷素原子和烷基的基團取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代；
所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環烷基和雜芳基由4-10個鏈節構成並包含1-3個選自O、S、N和NR10的雜原子；
R10代表氫原子或烷基，
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
5.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有如在其它權利要求任一項所指出的含義，且R1和R6為如R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；
R6代表氫原子或羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb-CO2H和-CO2烷基基團；
其中m、n和NRaRb如在其它權利要求任一項所定義，所述雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的如在其它權利要求任一項所定義的基團取代，
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
6.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有如在其它權利要求任一項所指出的含義，R1和R6為如R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-、-O-(CH2)m-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；
R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；
R6代表氫；
其中n、n1、n2、Rc和NRaRb如在其它權利要求任一項所定義，雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的如在其它權利要求任一項所定義的基團取代，
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
7.如上所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有如在其它權利要求任一項所指出的含義，且R1和R6為如
或者R1代表或-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；且R6代表氫；理解的是當W代表氫原子時，那麼z代表CO；
或者R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；
且R6代表氫；
或者R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫；
其中Rc、R』c和NR8R9如在其它權利要求任一項所定義，
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
8.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如在其它權利要求任一項所指出的含義，和環(N)代表如下定義的環的一種
-氮雜環丁基或吡咯烷基環，其在3位被如在其它權利要求任一項所定義的R1和R6取代；
-哌啶基和氮雜
基環，其在3或4位被如在其它權利要求任一項所定義的R1和R6取代；
-8-氮雜雙環(3，2，1)辛烷-3-基，6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基或3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基環；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
9.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如在其它權利要求任一項所指出的含義和環(N)代表在3位被R1和R6取代的吡咯烷基環或在3或4位被R1和R6取代的哌啶基環，其中R1和R6如在其它權利要求任一項所定義，
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
10.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中
R具有如上或如下所指出的含義，
R2、R3和R4，相同或不同的，是如其中一個代表氫原子或CF3、和其它兩個，相同或不同的，代表氫原子或滷素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個或多個滷素原子取代；
R5代表氫原子或滷素原子；
Z代表CO或SO2；
環(N)即
代表在3位被R1和R6取代的吡咯烷基或在3或4位被R1和R6取代的哌啶基，
理解的是R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種
i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2和R7代表雜環烷基、苯基或雜芳基環，全部任選地被取代；
R6代表氫原子或羥基、-CH2OH、-CO-NRaRb和-CO2Et基團；
ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-和-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；
和R7代表雜環烷基、苯基或雜芳基環，全部任選地被取代；
且R6代表氫；
iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或直鏈的或支鏈的含1-4個碳原子的烷基，該烷基任選地被選自以下的基團取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫；理解的是，當W代表氫原子時，那麼z代表CO；
iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個碳原子起是支鏈的，並任選地被SO2-烷基基團取代；R6代表氫；
v)R1代表-CO-N(Rc)-OR』c和R6代表氫；
其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-2的整數；
Rc和R』c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-2個碳原子的烷基；
NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個碳原子的烷基，它們任選地被一個或多個滷素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成嗎啉基或吡咯烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自滷素原子和烷基的基團取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代；
所有雜環烷基、苯基和雜芳基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環烷基、烷氧基、苯基、雜環烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、OCF3、CH3、CH2OH、CN、CF3、OCF3或NRaRb基團；
NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子、直鏈或支鏈的包含最多4個碳原子的烷基或包含3-6個鏈節的環烷基，所述烷基和環烷基本身任選地被一個或多個滷素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代的烷基滷素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、雜環烷基或雜芳基，它們本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、OCH3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環胺吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環丁基和哌嗪基，它們任選地被一個或多個烷基取代，所述烷基本身任選地被一個或多個滷素原子取代；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
11.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R、Z、環(N)、R1和R6具有如在其它權利要求任一項所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表滷素原子或CF3，和其它兩個，相同或不同的，代表氫原子、滷素原子或甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R5代表氫原子；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
12.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R、Z、環(N)、R1、R6具有如在其它權利要求任一項所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個代表氟原子，和其它兩個，相同或不同的，代表氫原子、氟原子或甲基；
R5代表氫原子；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
13.如上所定義的式(I)產物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(N)具有如上或如下所指出的含義；Z代表SO2，所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
14.如上所定義的式(I)產物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(N)具有如上或如下所指出的含義，Z代表CO，所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
15.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(N)具有在其它權利要求任一項所指出的含義，且R1和R6是如或者R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氫原子或羥基、-CH2-OH；-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et基團；或者R1代表-X2-R7，其中X2代表-O-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-和CH2-NH-CH2-；和R6代表氫；
和R7選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃、六氫呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、苯並二氫呋喃基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基；
R7代表的所有那些基團任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、甲基、甲氧基、羥甲基、烷氧基甲基、氰基、NH2、NH烷基、和N(烷基)2、-CH2-NH2、-CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基)2、苯基、嗎啉基和CH2-嗎啉基，它們本身任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素原子和羥基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
16.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物，其對應於以下名稱
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-噁唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)；
-1-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-甲酸甲基醯胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺醯基}-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-哌啶-4-醇；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基-氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-{4-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)甲基-氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}哌啶-4-基)甲基-氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈；
-{4-[(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)甲基-氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺；
所述式(I)產物為所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式，以及所述式(I)產物的與無機和有機酸的加成鹽。
17.如在其它權利要求任一項所定義的式(I)產物的製備方法，特徵在於使式(II)產物
其中R5』具有在上面權利要求任一項對於R5所指出的含義，其中任選地保護可能的活性官能，
與式(III)產物反應
其中R2』、R3』和R4』具有在上面權利要求任一項分別對於R2、R3和R4所指出的含義，其中任選地保護可能的活性官能，
以得到式(IV)產物，
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義，
使式(IV)產物與式(V)苯胺反應
以獲得式(VI)產物
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義，
途徑a)z＝SO2，使式(VI)產物與氯磺酸SO2(OH)Cl反應以獲得相應的式(VII)產物
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義，使式(VII)產物與式(VIII)胺反應
其中R1』和R6』具有在上面權利要求任一項分別對於R1和R6所指出的含義，其中任選地用保護基團保護可能的活性官能，
以獲得式(Ia)產物
其中R1』、R2、R3、R4、R5和R6』具有上面所指出的含義，
途徑b)z＝CO使如上所定義的式(IV)產物與4-氨基苯甲酸甲酯反應以獲得式(IX)產物
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義，使式(IX)產物皂化為其相應的式(X)酸
其中R2』、R3』、R4』和R5』具有上面所指出的含義，
使所述式(X)產物與如上所定義的式(VIII)胺反應以獲得式(Ib)產物
其中R2』、R3』、R4』、R5』、R1』和R6』具有上面所指出的含義，
所述式(Ia)和(Ib)產物，其可以是式(I)產物，其中分別地z代表SO2和Z代表CO，和為了獲得式(I)產物或式(I)其它產物，需要時和必要時，可以使其以任一順序經受以下轉化反應的一種或多種
a)使烷基硫代基氧化為相應的亞碸或碸的反應，
b)使烷氧基官能轉化為羥基官能的反應，或使羥基官能的轉化為烷氧基官能的反應，
c)使醇官能氧化為醛或酮官能的反應，
d)被保護的活性官能可攜帶的保護基團的消去反應，
e)使用無機或有機酸的成鹽反應，以獲得相應的鹽，
f)將外消旋形式拆分為被拆分產物的反應，
如此獲得的所述式(I)產物是所有的可能外消旋的、對映異構體的和非對映異構體的異構體形式。
18.作為藥物的如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物以及所述式(I)產物的與可藥用的無機和有機酸的加成鹽。
19.作為藥物的如在權利要求16)所定義的式(I)產物，其對應於以下名稱
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基噁唑-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)；
-1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲醯基}-3-吡啶-3-基甲基哌啶-3-甲酸甲基醯胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺醯基}-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺醯基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺醯基}-哌啶-4-醇；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基吡啶-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基吡啶-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲醯基}哌啶-4-基)甲基氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈；
-{4-[(2，4-二甲基噻唑-5-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺；
以及所述式(I)產物的與可藥用的無機和有機酸的加成鹽。
20.藥物組合物，其包含如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物的至少一種或這種產物的可藥用鹽或這種產物的前藥作為活性成分和可藥用載體。
21.藥物組合物，其包含如在權利要求16所定義的式(I)產物的至少一種或這種產物的可藥用鹽或這種產物的前藥作為活性成分和可藥用載體。
22.如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物或這些產物的可藥用鹽用於製備藥物的用途，該藥物用於通過抑制蛋白激酶IKK的活性來治療或預防疾病。
23.如在前述權利要求任一項所定義的用途，其中蛋白激酶在哺乳動物中。
24.如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防選自以下種類的疾病炎性疾病、糖尿病和癌症。
25.如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防炎性疾病。
26.如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防糖尿病。
27.如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療癌症。
28.根據權利要求23的用途，用於治療實體或非實體腫瘤。
29.根據權利要求27或28的用途，用於治療抗細胞毒素劑的癌症。
30.如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物用於癌症的化療。
31.如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物用於製備藥物的用途，該藥物單獨或組合地用於癌症的化療。
32.作為IKK抑制劑的如在權利要求1-16任一項所定義的式(I)產物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物其中R代表H或滷素；R2、R3和R4中一個代表氫，其它兩個代表氫、滷素、烷基和烷氧基，R5代表H或滷素；環(N)包含4-7個鏈節，是飽和的；C1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R6代表氫原子或羥基、CH2OH、-CO-N-、-CO2H和-CO2烷基基團；或C1代表-X2-R7，其中X2尤其代表-O-、-O-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R6代表氫或甲基；和R7代表雜環烷基、芳基或雜芳基環，全部任選地被取代；其中n、n1、n2＝0-3；m＝1-3；這些產物為所有的異構體形式和鹽形式，其作為藥物，尤其作為IKK抑制劑。
文檔編號C07D403/14GK101605783SQ200880004145
公開日2009年12月16日 申請日期2008年1月2日 優先權日2007年1月5日
發明者D·巴賓, M·博亞布拉, P·卡塞拉斯, M·門德茨-佩雷茨, S·米格納尼, J·-F·紐法克, J·-A·奧爾森, B·託納雷, J·瓦格農 申請人:賽諾菲-安萬特