瑞舒伐他汀鋅鹽的製作方法

2023-05-28 14:09:41 3

專利名稱：瑞舒伐他汀鋅鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及以下式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基 -N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基H3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸的鋅鹽，
它的水合物，它們的製備方法，含所述鹽的藥用產品，藥用產品的制 備方法和所述鹽在醫藥中的用途。
以下式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(!\-曱基-N-甲基磺醯 基-氨基)嘧啶-5-基-(3R,5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸以國際非專利名稱 (INN)瑞舒伐他汀已知。
本發明的
背景技術：
6式(II)的瑞舒伐他汀首次公開在歐洲專利No.521471中。瑞舒伐他 汀的4丐鹽是用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血症和動脈粥樣硬化的 藥物。
衛生管理機構對藥物活性成分設置了嚴格的質量標準。這些標準 中的一些與藥物活性成分的化學純度和穩定性有關。其它官方的要求 是以滿意的質量製造藥用產品並且該藥用產品應該具有適當的穩定 性。此種標準由藥典的相應條款確定並出版。
在式(II)的瑞舒伐他汀的情況下，對打算用於藥用產品的活性藥物 成分的基本要求是高純度、適當的穩定性和簡單配方的可能性。
才艮據公開的國際專利申請號WO00/042024,才艮據歐洲專利號 521471的方法獲得的式(II)的無定形瑞舒伐他汀在製藥技術中可能用 起來具有較大困難。為了排除這種缺點，製備了比無定形產物具有更 有利物理性能的結晶劑型。然而，結晶瑞舒伐他汀鈣鹽的製造是要求 高生產容積的製造方法並且導致較大材料損失。
瑞舒伐他汀鉤鹽製造中的基本問題在於以下事實所獲得的初次 產物不可充分過濾並且不能以容易的方式純化。公開的國際專利申請 WO04/14872公開了具有有利可過濾性的非結晶產物。根據所述申請 的方法，使瑞舒伐他汀的鹼金屬、銨、甲基銨或三(羥曱基)甲基銨鹽 與氯化鈣在水溶液中反應而製備具有有利顆粒尺寸的鈣鹽。
在公開的國際專利申請號WO01/60804中，公開了式(II)的瑞舒伐 他汀的高純度銨、鋰或鎂鹽以解決在無定形瑞舒伐他汀的製造期間產 生的生產問題。從上述鹽開始，有可能以適合於藥用產品製造的質量 製備無定形瑞舒伐他汀。
公開的國際專利申請WO2005/051921公開了 一種類似的方法，其 中以高純度製備瑞舒伐他汀的異丙銨或環己銨鹽並將所述鹽轉變成瑞 舒伐他汀的鈉鹽或高純度無定形鈣鹽。
^^開的國際專利申請號WO2005/040132 7>開了具有高非對映純 度的無定形瑞舒伐他汀鈣鹽。根據該公開方法，在第一階段使初次產 物無定形瑞舒伐他汀鈣鹽結晶，隨後將如此獲得的產物轉變成無定形劑型。
總之，可以斷定，根據現有技術，適合於製備藥用產品的瑞舒伐 他汀鈣鹽的製造是一種尤其複雜的方法。必須讓粗產物經歷進一步純 化和結晶步驟以獲得在純度和物理性能方面適合的產物。已知的方法 難以按工業規模方法操作並且這些已知方法的使用通常導致顯著的材
料損失並因此是不經濟的。 發明概述
我們研究-開發工作的目標是開發式(11)的[(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-曱基-N-曱基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基-(3R，5S)-二羥基 -(E)-6-庚烯酸I的具有高穩定性的新型鹽，該鹽維持或提高他汀類 (statins)基團的藥理學效果特性並且可以按適合於製造藥用產品的質 量製備。
上面目的根據本發明解決。
本發明的基礎是意外認識到式(I)的(+)-7- [4-(4-氟苯基)-6-異丙基 -2-(N-曱基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基-(3R,5S)-二羥基-(E)-6-庚烯 酸的鋅鹽和其水合形式滿足所有上述標準，因為所述鹽適合於製備藥 用產品，對光和熱具有優異的穩定性並且可以通過工業上方便的方法 以高純度製備。
發明詳述
根據本發明的第一方面，提供了式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽，其可以 按高純度製備直接地適用於製造藥用產品。式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽是 新的。
式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽與根據現有技術已知的瑞舒伐他汀鈣鹽 相比的優點在於以下事實該鋅鹽可以通過簡單的方法以高質量製備， 該方法可以容易地放大到工業生產。瑞舒伐他汀鋅鹽的進一步的優點 是它可以非常容易地操控並且用於藥物配方的初次產物的預處理不要 求進一步加工。
式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽對光和熱穩定，這在藥物加工、配製期間 和在作為藥物使用期間是優點。該產物可以有利地用於治療脂類代謝
8的病症，例如高膽固醇血症、高脂蛋白血症和動脈粥樣硬化。
根據本發明第二方面，提供了式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的製備方
法，該方法包括使式(II)的瑞舒伐他汀與鋅化合物反應。
根據適用於製備式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的第一方法變體，使式(II)
的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(IV曱基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶 -5-基H3R,5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸與醇化鋅起反應並將如此獲得的 式(I)的瑞舒伐他汀鋅離析。
作為醇化鋅，式(III)的化合物
R-O - Zn -O -R m
可以按基於式(II)的瑞舒伐他汀的摩爾量計算的0.5-0.6摩爾當量用 量使用，其中R代表含l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在溶劑中進行該反應。適合的溶劑是具有1-4個碳原子的脂族 醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇或l-丁醇；具有3-8個碳原子的脂族酮； 具有2 - 8個碳原子的脂族酯或具有4-8個碳原子的脂族醚或它們的 混合物。
該鹽的製備在室溫和溶劑的沸點溫度之間的溫度下，優選地在25 和50°。之間的溫度下進4亍。
通過蒸發溶劑離析該產物。任選地，在溶劑蒸發之前用矽膠處理 該溶液。將蒸發殘餘物與大量過剩的含4-8個碳原子的醚，優選乙醚 一起研碎並過濾如此獲得的固體。
將產物離析的第二可能性是將在沒有二氧化矽處理的情況下獲得 的蒸發殘餘物溶解在具有2-8個碳原子的脂族酯並用二氧化矽處理 如此獲得的溶液。在重複的過濾之後，部分地蒸發溶劑並將該殘餘物 與大過量的含4-8個碳原子的醚，優選乙醚一起攪拌並過濾沉澱的產 物。
根據第二個方法變體，使式(II)的瑞舒伐他汀與式(IV)的烯醇一匕鋅 起反應。按基於式(II)的瑞舒伐他汀的摩爾量計算的0.5-0.6摩爾當量用 量使用式(IV)的烯醇化鋅。
在溶劑中進行式(II)和(IV)的化合物的反應。適合的溶劑是具有1 -4個碳原子的脂族醇。反應可以在室溫和溶劑的沸點溫度之間的溫 度下，優選在25-40。C下進行。
如下離析產物用二氧化矽處理該溶液，過濾，通過蒸發溶劑將 該溶液濃縮並通過添加大量過剩的含4 - 8個碳原子的醚，優逸通過添 加乙醚4吏產物沉澱。
根據式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的第三個製備變體，使式(II)的 (+)_7_[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸的鹼金屬鹽與無機或有機鋅鹽起反 應並將如此獲得的式(I)的產物離析。
在該方法中，可以使用無機或有機酸的鋅鹽。優選的鋅鹽是氯化 鋅、硫酸鋅或乙酸鋅。
起始物質優選是式(II)的化合物的鈉鹽。
該反應可以在水中^f吏用水溶性鋅鹽，例如氯化鋅、硫酸鋅或乙酸 鋅進行。該反應也可以在有機溶劑中，例如在具有1 - 4個碳原子的脂 族醇；在含3-10個碳原子的酮(包括丙酮)或在脂族腈，例如乙腈中 進行。上述溶劑可以呈彼此的或與水的混合物形式使用。
根據該方法的一個優選的實施方案，使用溶於乙醇或水的氯化鋅 或溶於水的疏酸鋅並且在25 - 50。C的溫度下進行反應。
根據本發明尤其優選的實施方案，使式(II)的瑞舒伐他汀的鈉鹽在 水溶液中在25-40。C的溫度下與0.5摩爾當量用量硫酸鋅起反應。如 下將產物與反應混合物水溶液離析過濾或使用水不混溶性溶劑從該 水溶液中洗出產物。隨後，分離有機相，濃縮到小體積並離析式(I)的 瑞舒伐他汀鋅鹽。用於萃取式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的有利的水不混溶性溶劑是具
有2-8個碳原子的脂族酯，它們是瑞舒伐他汀鋅鹽的良溶劑，例如甲 酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯。如下離析式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽將 萃取物濃縮到小體積並通過添加含4-8個碳原子的醚，優選乙醚使瑞 舒伐他汀鋅鹽沉澱。
他汀鹽，例如4丐鹽在它們都不具有明確熔化溫度的方面相似。因此， 根據本發明的瑞舒伐他汀鋅鹽在實施例中以熔融的起始溫度為特徵。
另外，已經發現根據本發明的瑞舒伐他汀的鋅鹽可以按無水以及 水合形式獲得。當在製備期間使用的溶劑是含水溶劑或溶劑混合物時， 式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽一般以水合物形式獲得。然而，當在鹽形成反 應期間使用有機溶劑時，產生無水劑型。
根據本發明的另一個方面，提供了藥用產品，其包舍與一種或多 種藥學上可接受的栽體或助劑混合的式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽。
根據本發明的藥用產品一般以0.1 - 95wt%，優選l-50wt。/。，最 有利5 - 30wt。/。的濃度包含該活性藥物成分。
根據本發明的藥用產品可以口服(例如以粉末、片劑、包衣片劑、 嚼用片、膠囊、微膠囊、顆粒、糖衣丸、錠劑、溶液、懸浮液或乳液 形式)，腸胃外(例如作為靜脈內、肌內或腹膜內注射劑或以灌輸劑形 式)，直腸(作為栓劑或保留性灌腸劑)，經皮(例如作為貼劑)，以植入 物形式給藥或可以局部給藥(例如以軟骨、乳骨或貼劑形式)。包含式(I) 的瑞舒伐他汀鋅鹽的固態、半固態或液態藥用製劑可以根據現有技術 已知的藥物技術方法製備。
包含式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的準備口服的固態藥用產品可以包 含栽體或填充劑(例如乳糖、葡萄糖、澱粉、磷酸鈣、微晶纖維素)， 粘結劑(例如明膠、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮)，崩解劑(例如交聯羧 曱纖維素、羧曱基纖維素鈉、交聯聚維酮)、壓片助劑(例如硬脂酸鎂、 滑石、聚乙二醇、矽酸、矽石、二氧化矽)和表面活性劑(例如十二烷 基硫酸鈉)。包含式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的適合於口服的液態藥用產品可以 以溶液、糖漿、懸浮液或乳液形式製備並且可以包含懸浮劑(例如明膠、 羧曱基纖維素)，乳化劑(山梨醇一油酸酯)，溶劑(例如水、油、甘油、 丙二醇、乙醇)，緩衝劑(例如乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽緩衝劑)或穩
定劑(例如曱基-4-羥基-苯曱酸酯)。
包含式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的準備非腸道使用的液態藥用產品 是無菌等滲溶液，其除溶劑之外還可以包含防腐劑和緩衝劑。
包含式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽的半固態藥用產品，例如栓劑包含均
勻分散在該製劑栽體(例如聚乙二醇或可可油)中的活性成分。
包含根據本發明的瑞舒伐他汀鋅鹽作為活性成分的藥用產品包含 作為單位劑型的所述化合物。
本發明的另一個方面是式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽用於製造藥物的 用途。
包含根據本發明的瑞舒伐他汀鋅鹽的藥用產品可以使用現有技術 中已知的藥物技術方法製備。將活性成分與固態或液態藥學上可接受 的栽體或助劑混合併使該混合物形成藥物劑型。所述方法和藥學上可 接受的載體或助劑從文獻(Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18， Mack Publishing Co., Easton， USA, 1990)獲知。
本發明的另 一個方面是治療高脂蛋白血症、高膽固醇血症和動脈 粥樣硬化的方法，該方法包括按臨床有效劑量為需要此種治療的病人 施用根據本發明的瑞舒伐他汀鋅鹽。
以下實施例公開了本發明的更多細節，但不希望將本發明本身限 制到所述實施例。
實施例1
(+)_7_[4_(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-曱基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶 -5-基1-(3議，58)-二羥基-(￡)-6-庚烯酸鋅鹽(2:1)
將4.16mmol (+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-曱基-N-甲基磺醯 基-氨基)嘧啶-5-基卜(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸溶於70ml甲醇並在 室溫下將0.60g (2.13mmol)乙醯丙酮化鋅一水合物添加到這一溶液中。
12在室溫下攪拌該反應混合物8小時。此後，添加l.Og 二氧化矽並攪拌 該反應混合物30分鐘。過濾該混合物並通過蒸發溶劑將該濾液濃縮到 十分之一體積。將殘餘物與20倍體積的乙醚混合，過濾沉澱，用乙醚 洗滌並在40。C下在真空中乾燥。因此，獲得2.05g (93%)產物，該產 物在137。C的溫度下開始熔融。
IR(KBr): 3423， 1546， 1381,1156 cm".
HNMR (DMSO-d^, 500 MHz): 5 7.72 (dd， J-5.9 Hz， 7.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.52 (d， J-15.9 Hz, 1H), 5.54 (d4 J=5.1 Hz, 15.9 Hz, 1H), 4.94 (b, 2H), 4.21 (m， IH)， 3.84 (m， IH)， 3,55 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)， 3.40 (m， 1H), 2.26 (d, J-13.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J-7.7 Hz, 14.5 Hz, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.22 (d， J-6.4 Hz, 6H) ppm.
實施例2
(+)_7_[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(1\-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶 -5-基H3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)
將3.85g (8.0mmol) (+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲 基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基卜(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸溶於40ml乙 酸乙酯並向這一溶液中添加在40ml乙醇中的0.62g (4.0mmol)乙醇鋅。 將該反應混合物回流2小時。將該反應混合物冷卻，過濾並蒸發溶劑。 將該殘餘物與50ml乙醚一起研製。過濾該懸浮液，將固體溶於50ml 乙酸乙酯並將該溶液與2g矽膠一起攪拌3小時。濾出矽膠，蒸發該溶 劑的三分之二體積並將殘餘物與10倍體積的乙醚一起攪拌。過濾沉澱 的鋅鹽，用乙醚洗滌並乾燥。因此，獲得2.8g(68。/。)瑞舒伐他汀鋅鹽， 其在137。C開始熔融。
實施例3
(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶 畫5畫基卜(3R，5S)-二羥基-(E)國6-庚烯酸鋅鹽(2:l)
遵循實施例2中公開的方法，不同在於通過在室溫下攪拌反應混 合物16小時進行反應。如此獲得3.0g (73°/。)瑞舒伐他汀鋅鹽。
實施例4
13(+)_7_[4_(4_氟苯基)-6-異丙基-:z-(n-甲基-n-甲基磺醯基-氨基)嘧啶 -5-基-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)
將4.16mmo1 (+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-曱基磺醯 基-氨基)嘧啶-5-基-(3R,5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸溶於70ml乙酸乙酯 並在室溫下向這一溶液添加4.2ml (1.0mmol/ml)剛製備的乙醇鈉乙醇 (ethanolic sodium ethylate)溶液。在持續不斷的攪拌下，在30分鐘的 期間內添加在10ml乙醇中製備的2.0mmol氯化鋅的溶液。在50。C下 攪拌該反應混合物2小時，然後冷卻到室溫並過濾。蒸發該濾液到十 分之一體積並用io倍體積的乙醚沉澱該產物。隨後，過濾產物並在 S0。C下乾燥。如此獲得1.8g (86%)瑞舒伐他汀鋅鹽，其在1!36。C開始 炫融。
實施例5
(+)—7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶 -5-基H3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)
根據實施例4的方法製備該主題化合物，改變是在室溫下進行反 應。如此獲得1.65g(77。/。)主題化合物，其在137'C下開始熔融。
實施例6
(+)_7_[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-曱基磺醯基-氨基)嘧啶 -5-基H3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)
根據實施例4的方法製備主題化合物，不同在於使用2.0mmol溶 於水的硫酸鋅作為反應試劑並且在室溫下進行反應。在水層分離之後， 通過蒸發三分之二的溶劑並在10倍體積的乙醚中研製殘餘物離析產 物。在50。C的溫度下過濾和乾燥沉澱的固體。如此獲得1.76g (81%) 瑞舒伐他汀鋅鹽，其在138。C開始熔融。
1權利要求
1. 式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2∶1)和其水合物
2.式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基卜(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)的製備方法， 該方法包括使式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-曱基-N-甲基 磺醯基-氨基)嘧啶-5-基-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸II或其鹽在含水或有機溶劑中與無機或有機鋅化合物反應，並離析如此 獲得的式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽。
3. 根據權利要求2的方法，特徵在於使式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-異丙基-2-(]\-甲基-N-曱基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥 基-(E)-6-庚烯酸與式(III)的醇化鋅起反應R-O-Zn-O-R m其中該醇化物殘基包含具有1-4個碳原子的烷基，然後離析式(I)的 瑞舒伐他汀鋅鹽。
4. 根據權利要求2的方法，特徵在於對於式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-異丙基(N-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基-(3R，5S)-二羥 基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)的製備，使式(II)的瑞舒伐他汀與式(IV)的烯 醇化鋅，優選與乙醯丙酮化鋅起反應，並離析如此獲得的式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽。
5. 根據權利要求2的方法，特徵在於使(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙 基-2-(1\-甲基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶-5-基-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚 烯酸與鹼金屬，優選與鈉的鹽與無機或有機鋅鹽，優選與氯化鋅、硫 酸鋅或乙酸鋅起反應並離析式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽。
6. 根據權利要求2-5中任一項的方法，特徵在於在室溫到該溶 劑的沸點溫度之間的溫度下，優選在室溫到50。C之間的溫度下進行該 鹽形成。
7. 根據權利要求2-5中任一項的方法，特徵在於該鹽形成在選 自以下的溶劑中進行水，具有1-4個碳原子的脂族醇，具有3-8個碳原子的脂族酮，具有3-8個碳原子的脂族酯，具有2-5個碳原 子的脂族腈或具有4-8個碳原子的脂族醚，優選乙醇，丙酮，乙腈， 乙酸乙酯或二氧雜環己烷。
8. 根據權利要求2-5中任一項的方法，特徵在於用於鹽形成的 醇化鋅、烯醇化鋅或無機或有機鋅鹽按基於式(II)的瑞舒伐他汀或其鹽 的摩爾量計算的 摩爾當量用量使用。
9. 根據權利要求2-5中任一項的方法，特徵在於通過沉澱或萃 取從反應混合物中離析式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽。
10. 根據權利要求9的方法，其特徵在於使用含2-8個碳原子的 脂族酯進行萃取。
11. 根據權利要求9的方法，其特徵在於使用任選與含4-8個碳 原子的脂族醚和具有4-8個碳原子的醚型反溶劑混合的具有2 - 8個 碳原子的脂族酯型溶劑進行沉澱。
12. 根據權利要求10的方法，特徵在於如下從萃取物中離析式(I) 的粗瑞舒伐他汀鋅鹽將該萃取物與具有4-8個碳原子的脂族醚型溶 劑混合併離析式(I)的沉澱的瑞舒伐他汀鋅鹽。
13. 根據權利要求2-5中任一項的方法，特徵在於式(I)的瑞舒伐 他汀鋅鹽以無定形、結晶或部分結晶形式獲得。
14. (+)-7-[4-(4-氟苯基)-6'-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-氨基) 嘧啶-5-基卜(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)用於製備藥用產品的用途。4
15. 藥用產品，包含與一種或多種藥學上可接受的載體或助劑混 合的式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-曱基磺醯基-氨 基)嘧啶-5-基卜(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)。
16. 根據權利要求15的藥用產品的製備方法，該方法包括將根據 權利要求1的瑞舒伐他汀鋅鹽與藥學上可接受的載體或助劑混合併將 該混合物轉化成藥物劑型。
17. 式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(]\-曱基-N-甲基磺醯基 -氨基)嘧啶-5-基H3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)用於製備適合 於預防或治療高膽固醇血症、高脂蛋白血症或動脈粥樣硬化的藥用產 品的用途。
18. 高膽固醇血症、高脂蛋白血症或動脈粥樣硬化的治療方法， 該方法包括為需要此種治療的病人施用藥理學有效量的根據權利要求 1的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(IV曱基-N-甲基磺醯基-氨基)嘧啶 -5-基H3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鋅鹽(2:l)。
全文摘要
本發明涉及式(I)的瑞舒伐他汀鋅鹽，其製備方法以及含所述鹽的藥用產品。根據本發明的瑞舒伐他汀鋅鹽如下製備使瑞舒伐他汀與醇化鋅、烯醇化鋅或無機或有機鋅鹽反應並將如此獲得的瑞舒伐他汀鋅鹽(2∶1)離析。
文檔編號C07D239/42GK101490015SQ200780021254
公開日2009年7月22日 申請日期2007年4月12日 優先權日2006年4月13日
發明者G·克勒蒙提斯, G·希米格, P·託普, P·瓦高, S·塔派 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司