新的肽及其製備和應用的製作方法
2023-06-11 04:45:46 1
專利名稱：新的肽及其製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明在此提供新的肽及其衍生物，與Dolastatin-10或15(US No.4879278，1989年11月7日;US No.4816444，1989年3月28日)相比，本發明的肽對治療腫瘤病患來說，極具改進治療應用潛力。而且與Dolastatin-10和15不同(它們必需從稀有天然資源中經實驗室提純)，本發明化合物按下文詳細介紹的方法可很方便地合成。此外Dolastatin-10迂酸也不穩定。據報導，即使結構上有極小變化也可引起其活性完全喪失(Biochemical Pharmacology，Vol.40，NO.8，1859-64，1990)。
本發明的化合物包括式Ⅰ的新肽及其與生理學上可耐受的酸形成的鹽
其中R1是烷氧基，優選C1-4;烷基，優選C1-7;環烷基，優選C3-6;烷基磺醯基，優選C1-6;氟烷基，優選氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，氟異丙基，三氟異丙基;三氟乙醯基;脒基;脲基;哌啶子基磺醯基;嗎啉代磺醯基;苄氧羰基;烷氧羰基;優選C1-4;氨基磺醯基(可由烷基，優選C1-5烷基取代);羥基;芳基磺醯基[可由一個或多個分別選自下述的基團所取代;烷基(優選C1-4)，-N(CH3)2，硝基，滷素和CF3];苄基[可由多達三個分別選自如下的基團取代烷基(優選C1-4)、烷氧基(優選C1-4)，硝基;滷素和CF3];或NR3R4(其中R3和R4可各自為氫或烷基，優選C1-4);
R2是氫;烷基，優選C1-4;氟烷基，優選氟乙基，二氟乙基、三氟乙基、氟異丙基、三氟異丙基;環烷基，優選C3-7;醯基，優選C1-8;苯甲醯基或苄基[二者均可由多達3個分別選自如下的基團取代硝基、滷素、CF3、烷基(優選C1-4)和烷氧基(優選C1-4)];
R1-N-R2連為一體形成苯二甲醯亞氨基，5或6元雜環[可以不經取代，或由一個或多個分別選自如下的取代基取代苯基、苄基、烷基(優選C1-4)、N(CH3)2、硝基、噻吩基、CONH2和COOEt];
A是纈氨醯、異亮氨醯、亮氨醯、別-異亮氨醯、α-氨基異丁醯、3-叔丁基丙氨醯、2-叔丁基甘氨醯、3-環己基丙氨醯、2，4-二氨基丁醯、鳥氨醯、賴氨醯、2-乙基甘氨醯、2-環己基甘氨醯、賴氨醯或精氨醯殘基;
B是N-烷基-纈氨醯、-亮氨醯、-異亮氨醯、-2-叔丁基甘氨醯、-3-叔丁基丙氨醯、-3-環己基丙氨醯、-苯基丙氨醯、-2-乙基甘氨醯、-正亮氨醯或-2-環己基甘氨醯殘基(其中N-烷基優選N-甲基或N-乙基);
D、E、F和G分別選自由下述一組基團組成的基團脯氨醯、高-脯氨醯、羥基脯氨醯、噻唑烷基-4-羰基、1-氨基戊基-1-羰基、纈氨醯、2-叔丁基甘氨醯、異亮氨醯、亮氨醯、3-環己基丙氨醯、苯基丙氨醯、N-甲苯苯基丙氨醯、四羥基異喹啉基-2-羰基、3-噻唑基丙氨醯、3-噻吩基丙氨醯、組氨醯、1-氨基吲哚基-1-羰基、2，4-二氨基丁醯、精氨醯、3-吡啶基丙氨醯、3-叔丁基丙氨醯、2-環己基甘氨醯、賴氨醯、降-亮氨醯和3-萘基丙氨醯殘基;
X是氫、烷基(優選直鏈或支鏈C1-5)、環烷基(優選環己基)、-CH2-環己基或芳烷基(優選苄基或苯乙基);
將A和B合為一體，F和G合為一體，R1R2N-CHX-CO和A合為一體，E和F合為一體(單獨或成對)可以為下述結構
其中Y是氫或低烷基(優選甲基或乙基);Z是氫或低烷基(優選C1-5);n是1、2或3;V是氧或硫;M是氫、低烷基(優選C1-4)、芳烷基(優選苄基或苯乙基)、環己基或-CH2-環己基;Q是氫;R是氫或低烷基(優選C1-3);或者R和Q連為一體形成一個鍵;U是氫、低烷基(優選C1-4)、苯基、或環烷基(優選環乙基);而W是氫、低烷基(優選C1-4)或苯基;
t、u、v和w分別是0或1;並且K是羥基、烷氧基(優選C1-4)、苯氧基、苄氧基或經取代或不經取代的氫基基團;
其附加條件是當t、u、v和w是0時，K不得是羥基、烷氧基、苯甲酸基或苯氧基，而當t、u和v是0時，K不得是羥基或烷氧基基團。
本發明也提供式Ⅰ化合物的製備方法，含該化合物及藥物學上可接受載體的藥物組合物，以及使用該組合物治療哺乳動物癌症的方法。
本發明化合物的一個亞類包括R1-N-R2是苯二甲醯亞氨基或5元或6元的下式雜環化合物，
這些雜環可以是未經取代的，或者是分別由選自下述取代基的一個或多個取代的苯基、苄基、烷基(優選C1-4)、N(CH3)2，硝基、噻吩基，氧代，CONH2和COOEt;
本發明化合物的另一亞類包括K為式R5-N-R6的氨基基團的式Ⅰ化合物，其中R5是氫、羥基、C1-7烷氧基、苄氧基、C1-7烷基(可被一個或多個氟原子取代)、C3-7環烷基、苄基(可分別由多達三個下述取代基取代CF3、硝基、C1-7烷基磺醯基、C1-4烷氧基、苯氧基、苄甲酸基、滷素或C1-4烷基);
R6是氫、C1-7烷基(可由一個或多個氟原子取代)、C3-7環烷基、苯基[可分別由多達三個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成環系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基-磺醯基]、苄基[可分別由多達三個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成環系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基]、萘基(可分別由多達二個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯甲酸基、苯氧基或C1-7烷基磺醯基)、二苯甲基(可分別多至二個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、二苯基(可分別由多至二個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、三苯甲基(可分別由多至三個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、二苯甲基乙基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、二苯甲基乙基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、萘甲基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苊基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苊甲基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、吡啶基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、吡啶甲基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苯並噻唑基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苯並異噻唑基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苯並吡唑基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苯並噁唑基(可分別由多至兩個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、芴基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、氨芴基(可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、嘧啶基[可分別由多至二個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、COOEt、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成環系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基]、5元雜芳基[可分別由多至三個下述取代基團取代CF3、硝基、滷素、氰基、COOMe、COOEt、硫代甲基、硫代乙基、硫代苯基、吡啶甲基、乙醯基、-CH2-COOEt、CONH2CONBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-4亞烷基(與雜環形成二環系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基(可分別由多至四個下述取代基取代硝基、CF3、滷素、C1-4烷基)、苄基(可分別由多至四個下述基團取代硝基、CF3、滷素、C1-4烷基、萘基、C1-7烷基磺醯基、苯基磺醯基或C1-4二烷基氨基)]、-CHR7-5元雜芳基(可分別由多至兩個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、COOMe、COOEt、COOCH(CH3)2、CONH2、COOBzl、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基、苄基、萘基或C1-7烷基磺醯基[R7＝氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、苄基;或R7和R5連為一體形成-(CH2)3-或-(CH2)4-基團])。
該亞類包括其中t、u、v和w分別為0或1;R1、R2和X是低烷基，A和F是低烷基胺基酸，B是N-低烷基化低烷基胺基酸;D，E，G和K與上面定義相同的式Ⅰ化合物。領會了前面所述內容，那麼可以由式Ⅱ來表示這些化合物的一組
而由下述式Ⅲ來表示其另一組
在本發明化合物的另一亞類中，R5-N-R6連為一體形成由選自如下一組基團組成的結構
這些結構可以是未經取代的或可分別由一個或多個如下的基團取代CF3、硝基、滷素、氧代、氰基、N，N-二甲基氨基、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-6烷基、C3-6環烷基、與雜環形成雙環系的C3-4亞烷基，C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、萘基、嘧啶基、COOEt、COOBzl、C3-6環烷基、吡咯烷基、哌啶基、噻吩基、吡咯基、-CH2-CO-NCH(CH3)2、-CH2-CO-N(CH2)4、-CH2-CO-N(CH2)4O、苄基(可分別由多至三個選自如下的基團取代硝基、滷素、CF3、硫代甲基或相應的亞碸或碸，硫代乙基或相應的亞碸或碸、C1-4烷基以及C1-4烷氧基)和苯基(可分別由多至三個如下基團取代硝基、滷素、CF3、硫代甲基、硫代乙基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)。
本發明化合物的另一亞類，包括例如其中t、u、v和w是O、而K不為羥基、苯甲酸基、苯氧基或烷氧基基團的式Ⅰ化合物。
本發明化合物的另一亞類，包括例如其中t、u、v是O，而K不為羥基或烷氧基基團的式Ⅰ化合物。
本發明再一個亞類，包括例如其中t、u、v和w是1，而K是羥基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基團的式Ⅰ化合物。
本發明化合物還有另一個亞類，包括例如其中t、u和v是1，w是0，而K是羥基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基團的式Ⅰ化合物。
本發明化合物另一個亞類，包括例如其中t和u是1，v和w是0，而K是羥基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基團的式Ⅰ化合物。
優選的式Ⅰ化合物其取代基如下R1是乙基、甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟異丙基，三氟異丙基、異丙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、環戊基、脲基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、萘磺醯基、苯磺醯基、2，4，6-三甲基磺醯基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、嗎啉代磺醯基、叔丁氨基磺醯基、甲氨基磺醯基、乳醯基、三氟乙醯基、、NH2、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N[CH(CH3)2]2、脒基、CH3O-或下述殘基之一
R2是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟異丙基、三氟異丙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、(CH3)2CHCO-新戊醯基、苯甲醯基或下述殘基之一
或者R1-N-R2連為一體形成下述殘基之一
A、B、D、E、F、G和X與上文定義相同;t、u、v和w分別為0或1;A和B連為一體形成下述結構
A和B連為一體形成如下結構
F和G連為一體形成如下結構
F和G連為一體形成如下結構
R1R2N-CHX-CO和A連為一體形成下述結構
R5是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟異丙基、丙基、Soproypyl或如下結構
R6是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟乙基、三氟異丙基、丙基、異丙基、叔丁基或如下結構
R5-N-CHR7-5元雜芳基如下
R5-N-R6連為一體形成如下結構
K是羥基、烷氧基(優選C1-4)、苯氧基或苯甲酸基。
更為優選的化合物是取代基有如下定義的化合物R1是乙基、甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟異丙基、三氟異丙基、異丙基、丙基、環丙基、苯甲氧羰基、甲氧羰基、乳醯基、甲氨基磺醯基、甲苯磺醯基、脲基甲磺醯基、N(CH3)2、脒基、甲氧基、苄基、4-苯氧苄基、4-苄氧苄基或3，4，5-三甲氧苄基。
R2是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、苯甲醯基或苄基;
R1-N-R2連為一體形成如下結構
A、B、D、E、F、G和X定義同上文;
t、u、v和w分別為0或1;
A和B連為一體結構如下
F和G連為一體形成如下結構
E和F連為一體結構如下
R1R2N-CHX-CO和A連為一體結構如下
K是羥基、C1-4烷氧基或苄氧基;
R5是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、丙基、異丙基、環丙基、環戊基、環己基、苄基、4-苯氧基苄基、4-苄氧基苄基或3，4，5-三甲氧苄基;
R6是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、苄基、4-苯氧基苄基、4-苄氧苄基、3，4，5-三甲氧苄基、苯基、4-苯氧苯基、4-苄氧苯基、3，4，5-三甲氧苯基或下式基團
R5-N-CHR7-5元雜芳基如下
R5-N-R6連為一體形成如下結構
這些實例為描述本發明而不用以限制本發明的範圍。
式Ⅰ肽優選包括L-胺基酸，但出可包括一種或多種D-胺基酸。
這些新化合物可以與生理學上可耐受的酸形成鹽的形式存在，例如鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-穀氨酸、L-天冬氨酸、丙酮酸、粘酸、苯甲酸、葡糖醛酸、草酸、抗壞血酸、乙醯甘氨酸。
該新化合物可以採用已知肽化學合成法製備。這樣，該肽可以從胺基酸按順序組合而成或將適當的小肽片段連接起來。在順序組合法中，由C末端開始，每次連上一個胺基酸而使肽鏈逐步伸展。在片段偶合法中，可將不同長度的片段連接在一起，而各片段可以從胺基酸按順序組合而依次獲得或片段本身也可從片段偶合而來。
按順序組合法及片段偶合法均需形成醯胺鍵而連結各單元，酶法和化學法為此均宜。
有關化學法形成醯胺鍵，下述文獻中均有詳細論述Muller，Methoden der Organischen Chemie Vol，XV/2，PP 1-364，Thieme Verlag Stuttgart，1974;Stewart，Young，Solid Phase Peptide Synthesis，PP 31-34，71-82，Pierce Chemical Company，Rockford，1984;Bodanszky，Klausner，Ondetti，Peptide Synthesis，PP85-128，John Wiley Sons，New York，1976以及其它肽化學的經典著作。特別優選疊氮法，對稱和混合酐法，於原位產生或予制活化酯，使用尿烷保護胺基酸的N-羧酸酐並使用偶合劑[活化劑，特別是二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、正丙磷酸酐(PPA)、N，N-雙(2-氧代-噁唑烷基)-氨基磷醯氯(BOP-C1)，六氟磷酸溴代-三-吡咯烷鏻鎓(PyBrop)，二苯基磷醯疊氮(DPPA)、Castro試劑(BOP，PyBop)、O-苯並三唑基-N，N，N′，N′-四甲基糖醛鎓鹽(HBTU)、二乙基磷醯氰(DEPCN)、2，5-二苯基-2，3-二氫-3-氧代-4-羥基噻吩二氧化物(Steglich試劑;HOTDO)和1，1-羰基二咪唑(CDI)]來形成醯胺鍵。這些偶合劑可以單獨使用，或者與添加劑如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，N-羥基-苯並三唑(HOBt)，N-羥基苯並三嗪(HOOBt)，N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)或2-羥基吡啶一起使用。
一般來說肽的酶合成法中可省去保護基，而對於化學合成法來說，則需對兩種反應劑中不得參與形成醯胺鍵的活性基團施以可逆性保護。有三種常規保護基技術優選用於肽的化學合成法苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)技術。每種方法的相同之處是保護基用於鍵擴展單元的α-氨基。胺基酸保護基的詳細綜述見Müller Methoden der Organischen Chemie Vol，XV/1，PP20-906，Thieme Verlag Stuttgart，1974一書，用於組合成肽鍵的單元可在溶液中，懸浮液中反應，或用與Merrifield在J.Amer.Chem.Soc.85(1963)2149中描述的相似方法進行。特別優選的方法如下使用Z、Boc或Fmoc保護基技術，將一種反應劑按上述Merrifield技術連接到一種不溶性高分子載體(下文也稱之為樹脂)上，將肽按順序組合起來。該法一般使用Boc或Fmoc保護基技術使得肽在高分子載體上按順序組合。增長的肽鍵以C末端共價鍵合到不溶性樹脂顆粒上(參考
圖1和2)，使用該方法可過濾除去反應劑及附產物，不需要將中間產物重結晶。
經保護過的胺基酸可連接到任何適宜的高分子上，只要它在所使用的溶劑中不溶，並且有便於過濾的穩定物理形狀即可。該高分子必需含有供第一個經保護的胺基酸牢固地以共價鍵連於其上的官能團。很多種高分子符合這種要求，例如纖維素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、磺化聚苯乙烯、氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯共聚物(Merrifield樹脂)、4-甲基二苯甲胺樹脂(MBHA樹脂)，苯基乙醯氨基甲基樹脂(Pam樹脂)，對苯甲氧基-苯甲基-醇樹脂，二苯甲基一胺樹脂(BHA樹脂)，4-(羥甲基)苯甲醯氧-甲基樹脂、Breipohl等人的樹脂(Tetrahedron Letter 28(1987)565;Supplied hy BACHEM)。4-(2，4-二甲氧苯基氨甲基)苯氧基樹脂(由Novabiochem供給)或鄰-氯代三苯甲基樹脂(由Biohellas供給)。
所有在反應條件下呈惰性的溶劑均適宜於溶液中的肽合成，特別是水、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、1，4-二噁烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)以及上述溶劑的混合物。在高分子載體上的肽合成，則可在能溶解所使用的胺基酸衍生物的所有惰性有機溶劑中進行，但優選的附加條件是選具樹脂溶脹性質的溶劑，例如DMF、DCM、NMP、乙腈和DMSO以及它們的混合物。合成完成後，將肽從高分子載體上裂解下來，用於裂解下各種樹脂的條件文獻中已公開過。最常用的裂解反應中酸或鈀催化、特別是在液態無水氫氟酸中，在無水三氟甲磺酸中，在稀釋的或濃的三氟乙酸中的裂解反應，在THF或THF-DCM混合物，在有弱鹼(例如嗎啉)存在下的鈀催化裂解反應，或者在乙基/二氯甲烷/三氟代乙醇混合物中的裂解反應。根據所選擇的保護基的不同，這些保護基可能在裂解條件下保留下來或者同時裂解掉，當某些衍生反應勢必進行時肽的部分去保護作用也是可取的。於N末端肽的二烷基化物可在溶劑中或高分子載體上偶合適當的N，N-二烷基胺基酸來製備，或者在DMF/1%醋酸中，用NaCNBH3與適當的醛使鍵合於樹脂上的肽進行還原性烷基化反應來製備。各種非天然胺基酸以及本文所公開的非胺基酸部分可從市場購買，或者使用本領域已知方法從市場上可買到的材料來合成。例如，帶R1和R2基團結構單元的胺基酸可以按E.Wunsch，Houben Weyl，Meth.d.Org.Chemie，Bd.XV，1，p.306 following，Thieme Verlag Stuttgart 1974以及本文引用的文獻來製備。具γ-或δ內醯胺橋的肽，可將適當的內醯胺橋二肽單元(R.Freidinger，J.Org.Chem.(1982)104-109)摻入肽鏈中來製備。含噻唑、噁唑、噻唑啉或噁唑啉二肽結構單元的肽可以通過將適當的二肽單元(P.Jouin等人，Tetrahedron Letters(1992)2807-2810;P.Wipf等人，Tetrahedron Letters(1992)907-910;W.R.Tully，J.Med.Chem.(1991)，2065;Synthesis(1987)，235)摻入肽鏈中來製備。
本發明化合物可施用於哺乳動物用以抑制或者說治療實體腫瘤(例如肺、乳房、結腸、前列腺、膀胱、直腸腫瘤或子宮腫瘤)或者血液癌(例如白血病、淋巴瘤)。可以採用藥物學上常用的任何方法施藥，優選腫瘤學上藥劑的施用方法，包括口服和非腸道途徑給藥，例如皮下注射，靜脈注射，肌內注射以及腹膜內注射，該化合物可以單獨施用，也可以以含式Ⅰ化合物和藥物學上可接受載體的，適於所需施用途徑的藥物組合物形式給藥，該藥物組合物也可以是結合產物，即也可以含有其它治療用的活性組份。
對哺乳動物的施藥劑量應含有抑制腫瘤有效量的活性成分，該量取決於常規各種因素，包括所用具體化合物的生物活性，給藥方法，受體的年齡，健康狀態和體重，症狀的性質和嚴重程度，治療的頻度，其它治療施藥情況以及所希望的效果。一般日劑量口服為每公斤體重約5-250mg，非腸道給藥為每公斤體重約1-100mg。
該新化合物可製成常規固體或液體藥物學給藥形式來施藥，例如無包衣或(薄膜)包衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒、栓劑或溶液。這些均按常規方式來生產。為此，可以將活性物質與常規藥物學助劑一起加工，這些助劑例如是片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑，流動性調節劑，塑化劑，潤溼劑，分散劑，乳化劑、溶劑、持續釋放劑，防氧化劑和/或氣體噴霧劑(參見H.Sucker等人，PhamazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。按這種方式獲得的給藥劑型一般含1-90%重量的活性物質。
下述實施例用以描述本發明。在各例中，以已知三字碼來簡稱蛋白質胺基酸，其它定義有TFA＝三氟乙酸，AC＝乙酸，Bu＝丁基，Et＝乙基，Me＝甲基、Bzl＝苄基。
A總程序Ⅰ.權利要求1的肽使用上述標準Z-和Boc-方法，通過經典溶液合成法來合成，或者在由Applied Biosytems提供的完全自動-431A型合成器中，通過固相合成標準方法來合成，對Boc和Fmoc保護基技術，該裝置使用不同的合成循環。
a)Boc保護基技術的合成循環1.DCM的30%三氟乙酸液 1×3min2.DCM的50%三氟乙酸液 1×1min3.DCM洗滌 5×1min4.DCM的5%二異丙基乙胺液 1×1min5.NMP的5%二異丙基乙胺液 1×1min6.NMP洗滌 5×1min7.加入預先經過活化的保護的胺基酸(用NMP/DCM中1當量DCC和1當量HOBt活化)肽偶合(第一部分) 1×30min8.加入DMSO到反應混合物中直到含20%體積DMSO為止9.肽偶合(第二部分) 1×16min10.加入3.8當量二異丙基乙胺到反應混合物中11.肽偶合(第三部分) 1×7min12.DCM洗滌 3×1min13.如果轉換不完全則重複偶合步驟
(回到第5步)14.10%乙酸酐DCM中5%二異丙基乙胺 1×2min15.DCM中10%乙酸酐 1×4min16.DCM洗滌 4×1min17.回到第1步BOP-C1和PyBrOP用作N-甲基胺基酸位面的胺基酸的偶合劑，反應時間相應增加。在溶液合成法中，分別使用Boc保護胺基酸NCAs(N-叔丁氧基羰基-胺基酸-N-羧酸酐)或Z-保護的胺基酸NCAs(N-苄氧羰基-胺基酸-N-羧酸酐)對此類偶合作用均是最有利的。
b)Fmoc保護基技術合成循環1.DMF洗滌 1×1min2.DMF中20%哌啶 1×4min3.DMF中20%哌啶 1×16min4.DMF洗滌 5×1min5.加入經預先活化的保護胺基酸(在DMF中用1當量TBTU和1.5當量DIPEA活化)肽偶合 1×16min6.DMF洗滌 3×1min7.假如轉換不完全則重複偶合反應(回到第5步)8.DMF中10%乙酸酐 1×8min
9.DMF洗滌 3×1min10.回到第2步Bop-C1和PyBrop用作N-甲基胺基酸後面的胺基酸的偶合劑，時間相應增加。
Ⅱ.N末端的還原性烷基化反應將AⅠa或AⅠb製備的肽-樹脂於N末端去保護基(AⅠb的2-4步，AⅠa的1-4步)，然後使之與加有3當量NaCNBH3的DMF/1%乙酸中的三倍過量摩爾醛或酮反應。反應完成後(Kaiser試驗呈陰性)分別用水、異丙醇、DMF和二氯甲烷洗滌樹脂幾次。
Ⅲ.按Ⅰa和Ⅱ中獲得的肽-樹脂的加工將肽-樹脂於減壓下乾燥並轉移到TEFLONHF裝置(由PENINSULA提供)的反應容器中。加入清除劑，優選苯甲醚(1ml/克樹脂)，如果是含色氨酸的肽，那麼加入一種硫醇除去吲哚甲醯基、優選加入乙二硫醇(0.5ml/每g樹脂)，接著在液N2冷卻下於氫氟酸中縮合，當混合物升至0℃，於該溫度下攪拌45分鐘。然後於減壓下將氫氟酸抽出，並將殘餘物用乙酸乙酯洗滌除去殘留的清除劑，用30%強乙酸萃取肽並過濾，將濾液凍幹。
Ⅳ.按Ⅰb和Ⅱ獲得的肽-樹脂的加工將該肽-樹脂於減壓下乾燥，然後將其經如下裂解程序之一，具體採用那一程序，視其胺基酸的組成而定(Wade，Tregear，Howard Florey Fmoc Workshop Manual，Melbourne 1985)
將肽-樹脂於適當的TFA混合物中的懸浮液，於室溫下攪拌一段固定的時間，然後將樹脂濾除並用TFA和DCM洗滌。將濾液和洗液濃縮，然後加入乙醚將肽沉澱。經冰浴中冷卻後將沉澱濾除，用30%乙酸處理並冷幹。
Ⅴ.當使用鄰氯代三苯甲基樹脂(由Biohellas提供)時，則將肽-樹脂於乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷混合物(1∶1∶3)的懸浮液在室溫下攪拌1小時。然後將樹脂空吸濾除並用裂解溶液徹底洗滌之。將合併的濾液真空中濃縮並用水處理，過濾或離心移出沉澱固體物，用乙醚洗滌並用減壓乾燥之。
Ⅵ.肽的提純及特性鑑定由隨後帶有或不帶有中壓色譜(固定相HD-SIL C-18，20-45μ，100
;流動相以A＝0.1%TFA/MeOH，B＝0.1%TFA/H2O梯度液)的凝膠色譜(SEPHADEX G-10，G-15/10%HOAc，SEPHADEX LH20/MeOH)來提純。
得到的產物純度由分析型HPLC(固定相100 2.1mm VYDAC C-18，51，300
;流動相CH3CN/H2O梯度液，以0.1TFA緩衝，40℃)加以測定，使用胺基酸分析及快速原子轟擊頻譜表鑑定其特性。
B.具體程序例1(SEQ ID NO1)N，N-二甲基-Val-Val-N-甲基-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2198克Fmoc-RINK-樹脂(取代0.46mmol/g)相當於一批量為0.84mmol，與下述各物各1.26mmol)按AⅠb所述方法進行反應，Fmoc-Phe-OH Fmoc-N-甲基-Val-OHFmoc-Val-OH Fmoc-Val-OHFmoc-Pro-OH Fmoc-Val-OHFmoc-Pro-OHN-甲基胺基酸後面的胺基酸以PyBrop作為偶合劑進行偶合反應，當重複的合成循環完成後，將肽-樹脂進行N-末端去保護基反應(AⅠb步驟2-4)，按AⅡ所述用甲醛水溶液進一步反應，然後減壓下乾燥。按AⅣ所述將所得樹脂進行TFA裂解，採用凝膠過濾(SEPHADEX-LH-20)將粗產物(590mg)提純。得產出295mg。
例2(SEQ ID NO2)
將4.11g Fmoc-Pro-P-烷氧基苄基-乙醇樹脂(取代0.73mmol/g)，相當於3mmol批量，按AⅠb所述與下述物質各4.5mmol反應，Fmoc-N-MeVal-OHFmoc-Val-OHFmoc-Val-OH在該例中N-甲基胺基酸之後的胺基酸使用PyBrop或Bop-C1進行雙偶合反應，同時增加反應時間。合成完成以後，將該肽-樹脂進行N末端去保護反應(AⅠb中步驟2-4)，並按AⅡ所述進一步與甲醛水溶液反應，然後減壓乾燥。按該法獲得的樹脂，如AⅣ所述，進行TFA裂解反應，其粗產物(750mg)直接用於下一步偶合反應。於室溫下，將100mg該化合物與45mg(S)-2-[1-氨基-2-苯基乙基]噻唑和DMF中加有192μl DIPEA的230mg PyBop反應2小時。採用凝膠色譜(Sephadex LH-20，甲醇)將反應混合物提純，將產物各餾份合併獲得83mg產品。
製備下述化合物，可按實施例1和2所述來製備
3. Xaa Val Xan Pro Pro Val Phe4. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xac5. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xad6. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xae7. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xaf8. Xaa Val Xan Pro Pro Val His-NH29. Xbo Val Xan Pro Pro Val Phe-NH210. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xag-NH211. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xah12. Xaa Xbe Xan Pro Pro Val Trp-NH213. Xaa Val Xan Pro Pro Xai Phe-NH214. Xae Val Xan Pro Pro Ile Phe-NH215. Xaa Val Xan Pro Xal Val Phe-NH216. Xaa Val Xan Pro Xak Val Phe-NH217. Xaa Val Xan Xak Pro Val Phe-NH218. Xaa Val Xan Xal Pro Val Phe-NH219. Xaa Val Xao Pro Pro Val Phe-NH220. Xaa Val Xam Pro Pro Val Phe-NH221. Xaa Xap Pro Pro Val Phe-NH222. Xaa Xaq Pro Pro Val Phe-NH223. Xaa Ile Xan Pro Pro Val Phe-NH224. Xaa Xai Xan Pro Pro Val Phe-NH225. Xaa Leu Xan Pro Pro Val Phe-NH226. Xar Val Xan Pro Pro Val Phe-NH227. Xas Val Xan Pro Pro Val Phe-NH228. Xat Val Xan Pro Pro Val Phe-NH229. Xau Val Xan Pro Xal Val Phe-NH230. Xav Val Xan Pro Pro Val Phe-NH231. Xan Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
32. Xaw Val Xan Pro Pro Val Phe-NH233. Xax Val Xan Pro Pro Val Phe-NH234. Xaa Val Xan Pro Pro Val Phe-NH235. Xaz Val Xan Pro Pro Val Phe-NH236. Xba Val Xan Pro Pro Val Phe-NH237. Xaa Val Xan Pro Pro Val-NH238. Xaa Val Xan Pro Xbb39. Xaa Val Xan Pro Xbc40. Xaa Val Xan Pro Pro Xbd41. Xax Val Xan Pro Pro Val-NH242. Xaw Val Xan Pro Pro Val-NH243. Xat Val Xan Pro Pro Val-NH244. Xaa Xai Xan Pro Pro Val-NH245. Xaa Val Xan Pro Pro Xai-NH246. Xaa Val Xan Xak Pro Val-NH247. Xaa Val Xan Pro Xak Val-NH248. Xaa Val Xan Pro Pro Val49. Xav Val Xan Pro Pro Val-NH250. Xaa Val Xan Pro Pro-NH251. Xaa Val Xan Pro Pro52. Xaa Val Xan Pro Xbf53. Xaa Val Xan Xbb54. Xaa Val Xan Xbc55. Xaa Val Xan Xbg56. Xaa Val Xan Xbh57. Xaa Val Xan Xbi58. Xaa Val Xan Xbk59. Xaa Val Xan Xbl60. Xaa Val Xan Xbm61. Xaa Val Xan Xbn62. Xax Val Xan Pro Pro-NH263. Xaw Val Xan Pro Pro-NH264. Xbo Val Xan Pro Pro-NH265. Xat Val Xan Pro Pro-NH266. Xaa Xai Xan Pro Pro-NH267. Xat Xai Xan Pro Pro-NH268. Xaa Xap Pro Pro-NH269. Xaa Xaq Pro Pro-NH270. Xav Val Xan Pro Pro-NH271. Xaa Xap Pro-NH272. Xaa Xaq Pro-NH273. Xaa Val Xan Pro74. Xaa Val Xbp75. Xaa Val Xbq76. Xaa Val Xbr77. Xaa Val Xbs78. Xaa Val Xan Xbf
79. Xaa Val Xbt80. Xaa Val Xbu81. Xaa Val Xbv82. Xaa Val Xbw83. Xax Val Xan Pro-NH284. Xbo Val Xan Pro-NH285. Xav Val Xan Pro-NH286. Xaa Val Xan Pro Xbn87. Xaa Val Xan Pro Xbg88. Xaa Val Xan Pro Xbi89. Xaa Val Xan Pro Xbl90. Xbo Val Xan Pro Xbg91. Xbo Val Xan Pro Xbl92. Xbo Xbe Xan Pro Xbg93. Xaa Val Xan Pro Xbx94. Xaa Xbe Xan Pro Pro-NH295. Xby Val Xan Pro Pro Val Phe NH296. Xed Val Xan Pro Pro Val Phe NH297. Xee Val Xan Pro Pro Val Phe NH298. Xef Val Xan Pro Pro Val Phe NH299. Xbz Val Xan Pro Pro Val Phe NH2100. Xeg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2101. Xca Val Xan Pro Pro Val Phe NH2102. Xcb Val Xan Pro Pro Val Phe NH2103. Xcb Val Xao Pro Pro Val Phe NH2104. Xcc Val Xan Pro Pro Val Phe NH2105. Xce Val Xan Pro Pro Val Phe NH2107. Xcg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2108. Xch Val Xan Pro Pro Val Phe NH2109. Xci Val Xan Pro Pro Val Phe NH2110. Xck Val Xan Pro Pro Val Phe NH2111. Xcl Val Xan Pro Pro Val Phe NH2112. Xcm Val Xan Pro Pro Val Phe NH2113. Xcn Val Xan Pro Pro Val Phe NH2114. Xhn Val Xan Pro Pro Val Phe NH2115. Xho Val Xan Pro Pro Val Phe NH2116. Xhp Val Xan Pro Pro Val Phe NH2117. Xhq Val Xan Pro Pro Val Phe NH2118. Xby Val Xan Pro Pro Val NH2119. Xed Val Xan Pro Pro Val NH2120. Xee Val Xan Pro Pro Val NH2121. Xef Val Xan Pro Pro Val NH2122. Xbz Val Xan Pro Pro Val NH2123. Xeg Val Xan Pro Pro Val NH2124. Xca Val Xan Pro Pro Val NH2125. Xcb Val Xan Pro Pro Val NH2126. Xcc Val Xan Pro Pro Val NH2
127. Xce Val Xan Pro Pro Val NH2128. Xcg Val Xan Pro Pro Val NH2129. Xch Val Xan Pro Pro Val NH2130. Xci Val Xan Pro Pro Val NH2131. Xck Val Xan Pro Pro Val NH2132. Xcl Val Xan Pro Pro Val NH2133. Xcm Val Xan Pro Pro Val NH2134. Xcn Val Xan Pro Pro Val NH2135. Xhn Val Xan Pro Pro Val NH2136. Xho Val Xan Pro Pro Val NH2137. Xhp Val Xan Pro Pro Val NH2138. Xhq Val Xan Pro Pro Val NH2139. Xby Val Xan Pro Pro NH2140. Xed Val Xan Pro Pro NH2141. Xee Val Xan Pro Pro NH2142. Xef Val Xan Pro Pro NH2143. Xbz Val Xan Pro Pro NH2144. Xeg Val Xan Pro Pro NH2145. Xca Val Xan Pro Pro NH2146. Xcb Val Xan Pro Pro NH2147. Xcc Val Xan Pro Pro NH2148. Xce Val Xan Pro Pro NH2149. Xcg Val Xan Pro Pro NH2150. Xch Val Xan Pro Pro NH2151. Xci Val Xan Pro Pro NH2152. Xck Val Xan Pro Pro NH2153. Xcl Val Xan Pro Pro NH2154. Xcm Val Xan Pro Pro NH2155. Xcn Val Xan Pro Pro NH2156. Xhn Val Xan Pro Pro NH2157. Xho Val Xan Pro Pro NH2158. Xhp Val Xan Pro Pro NH2159. Xhq Val Xan Pro Pro NH2160. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xei161. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xem162. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xeo163. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xep164. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xeq165. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xex166. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xey167. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfb168. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfe169. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfh170. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfu171. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfv172. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xft173. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfw
174. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfx175. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xga176. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgd177. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgg178. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgh179. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgi180. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgl181. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgs182. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgv183. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhe184. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgy185. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhd186. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhb187. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhc188. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhl189. Xaa Val Xan Pro Pro Xeh190. Xaa Val Xan Pro Pro Xen191. Xaa Val Xan Pro Pro Xeo192. Xaa Val Xan Pro Pro Xep193. Xaa Val Xan Pro Pro Xeq194. Xaa Val Xan Pro Pro Xer195. Xaa Val Xan Pro Pro Xet196. Xaa Val Xan Pro Pro Xeu197. Xaa Val Xan Pro Pro Xes198. Xaa Val Xan Pro Pro Xew199. Xaa Val Xan Pro Pro Xez200. Xaa Val Xan Pro Pro Xfc201. Xaa Val Xan Pro Pro Xff202. Xaa Val Xan Pro Pro Xfi203. Xaa Val Xan Pro Pro Xfs204. Xaa Val Xan Pro Pro Xfz205. Xaa Val Xan Pro Pro Xgc206. Xaa Val Xan Pro Pro Xgf207. Xaa Val Xan Pro Pro Xgm208. Xaa Val Xan Pro Pro Xgr209. Xaa Val Xan Pro Pro Xgu210. Xaa Val Xan Pro Pro Xgs211. Xaa Val Xan Pro Pro Xgx212. Xaa Val Xan Pro Pro Xha213. Xaa Val Xan Pro Pro Xhk214. Xaa Val Xan Pro Xek215. Xaa Val Xan Pro Xen216. Xaa Val Xan Pro Xer217. Xaa Val Xan Pro Xep218. Xaa Val Xan Pro Xeq219. Xaa Val Xan Pro Xer220. Xaa Val Xan Pro Xet
221. Xaa Val Xan Pro Xeu222. Xaa Val Xan Pro Xes223. Xaa Val Xan Pro Xfa224. Xaa Val Xan Pro Xfd225. Xaa Val Xan Pro Xfg226. Xaa Val Xan Pro Xfl227. Xaa Val Xan Pro Xfk228. Xaa Val Xan Pro Xfm229. Xaa Val Xan Pro Xfn230. Xaa Val Xan Pro Xfo231. Xaa Val Xan Pro Xfp232. Xaa Val Xan Pro Xfq233. Xaa Val Xan Pro Xfr234. Xaa Val Xan Pro Xfy235. Xaa Val Xan Pro Xgb236. Xaa Val Xan Pro Xge237. Xaa Val Xan Pro Xgk238. Xaa Val Xan Pro Xgn239. Xaa Val Xan Pro Xhi240. Xaa Val Xan Pro Xgo241. Xaa Val Xan Pro Xgp242. Xaa Val Xan Pro Xgq243. Xaa Val Xan Pro Xgt244. Xaa Val Xan Pro Xgw245. Xaa Val Xan Pro Xgz246. Xaa Val Xan Pro Xhm247. Xaa Xco Pro Pro Val Phe NH2248. Xaa Xcp Pro Pro Val Phe NH2249. Xaa Xcq Pro Pro Val Phe NH2250. Xaa Xcr Pro Pro Val Phe NH2251. Xaa Xcs Pro Pro Val Phe NH2252. Xaa Xct Pro Pro Val Phe NH2253. Xaa Xcu Pro Pro Val Phe NH2254. Xaa Xcw Pro Pro Val Phe NH2255. Xaa Xcv Pro Pro Val Phe NH2256. Xaa Xcx Pro Pro Val Phe NH2257. Xaa Xcy Pro Pro Val Phe NH2258. Xaa Xda Pro Pro Val Phe NH2259. Xaa Xdb Pro Pro Val Phe NH2260. Xaa Xdc Pro Pro Val Phe NH2261. Xaa Xdd Pro Pro Val Phe NH2262. Xaa Xdf Pro Pro Val Phe NH2263. Xaa Xdg Pro Pro Val Phe NH2264. Xaa Xdh Pro Pro Val Phe NH2265. Xaa Xco Pro Pro Val NH2266. Xaa Xcp Pro Pro Val NH2267. Xaa Xcq Pro Pro Val NH2
268. Xaa Xcr Pro Pro Val NH2269. Xaa Xcs Pro Pro Val NH2270. Xaa Xct Pro Pro Val NH2271. Xaa Xcu Pro Pro Val NH2272. Xaa Xcw Pro Pro Val NH2273. Xaa Xcv Pro Pro Val NH2274. Xaa Xcx Pro Pro Val NH2275. Xaa Xcy Pro Pro Val NH2276. Xaa Xcz Pro Pro Val NH2277. Xaa Xda Pro Pro Val NH2278. Xaa Xdb Pro Pro Val NH2279. Xaa Xdc Pro Pro Val NH2280. Xaa Xde Pro Pro Val NH2281. Xaa Xdf Pro Pro Val NH2282. Xaa Xdg Pro Pro Val NH2283. Xaa Xdh Pro Pro Val NH2284. Xaa Xco Pro Pro NH2285. Xaa Xcp Pro Pro NH2286. Xaa Xcq Pro Pro NH2287. Xaa Xcr Pro Pro NH2288. Xaa Xcs Pro Pro NH2289. Xaa Xct Pro Pro NH2290. Xaa Xcu Pro Pro NH2291. Xaa Xcw Pro Pro NH2292. Xaa Xcv Pro Pro NH2293. Xaa Xcx Pro Pro NH2294. Xaa Xcy Pro Pro NH2295. Xaa Xcz Pro Pro NH2296. Xaa Xda Pro Pro NH2297. Xaa Xdb Pro Pro NH2298. Xaa Xdc Pro Pro NH2299. Xaa Xdd Pro Pro NH2300. Xaa Xdf Pro Pro NH2301. Xaa Xdg Pro Pro NH2302. Xaa Xdh Pro Pro NH2303. Xds Xan Pro Pro Val Phe NH2304. Xdt Xan Pro Pro Val Phe NH2305. Xdu Xan Pro Pro Val Phe NH2306. Xdv Xan Pro Pro Val Phe NH2307. Xdw Xan Pro Pro Val Phe NH2308. Xdx Xan Pro Pro Val Phe NH2309. Xdy Xan Pro Pro Val Phe NH2310. Xdz Xan Pro Pro Val Phe NH2311. Xea Xan Pro Pro Val Phe NH2312. Xeb Xan Pro Pro Val Phe NH2313. Xec Xan Pro Pro Val Phe NH2314. Xds Xan Pro Pro Val NH2
315. Xdt Xan Pro Pro Val NH2316. Xdu Xan Pro Pro Val NH2317. Xdv Xan Pro Pro Val NH2318. Xdw Xan Pro Pro Val NH2319. Xdx Xan Pro Pro Val NH2320. Xdy Xan Pro Pro Val NH2321. Xdz Xan Pro Pro Val NH2322. Xea Xan Pro Pro Val NH2323. Xeb Xan Pro Pro Val NH2324. Xec Xan Pro Pro Val NH2325. Xds Xan Pro Pro NH2326. Xdt Xan Pro Pro NH2327. Xdu Xan Pro Pro NH2328. Xdv Xan Pro Pro NH2329. Xdw Xan Pro Pro NH2330. Xdx Xan Pro Pro NH2331. Xdy Xan Pro Pro NH2332. Xdz Xan Pro Pro NH2333. Xea Xan Pro Pro NH2334. Xeb Xan Pro Pro NH2335. Xec Xan Pro Pro NH2336. Xds Val Pro Pro Val Phe NH2337. Xds Val Pro Pro NH2338. Xdv Val Pro Pro NH2339. Xds Xan Pro Xfy340. Xdv Xan Pro Xfy341. Xaa Val Xhf Pro Pro Val Phe NH2342. Xaa Val Xhg Pro Pro Val Phe NH2343. Xaa Val Xhh Pro Pro Val Phe NH2344. Xaa Val Xhf Pro Pro Val NH2345. Xaa Val Xhg Pro Pro Val NH2346. Xaa Val Xhh Pro Pro Val NH2347. Xaa Val Xhf Pro Pro NH2348. Xaa Val Xhg Pro Pro NH2349. Xaa Val Xhh Pro Pro NH2350. Xaa Val Xhf Pro Xfy351. Xaa Val Xhg Pro Xfy352. Xaa Val Xhh Pro Xfy353. Xaa Val Xhf Pro Xgb354. Xaa Val Xhg Pro Xgb355. Xaa Val Xhh Pro Xgb356. Xed Val Xan Pro Xfy357. Xby Val Xan Pro Xfy358. Xby Val Xan Pro Xhi359. Xef Val Xan Pro Xfy360. Xef Val Xan Pro Xhi361. Xca Val Xan Pro Xfy
362. Xca Val Xan Pro Xhi363. Xaa Val Xan Pro Xdp Phe NH2364. Xaa Val Xan Pro Xdq Phe NH2365. Xaa Val Xan Pro Xdr Phe NH2366. Xaa Val Xan Pro Xdp NH2367. Xaa Val Xan Pro Xdq NH2368. Xaa Val Xan Pro Xdr NH2369. Xaa Val Xan Pro Pro Xdi NH2370. Xaa Val Xan Pro Pro Xcs NH2371. Xaa Val Xan Pro Pro Xct NH2372. Xaa Val Xan Pro Pro Xcu NH2373. Xaa Xcs Pro Pro Xdi NH2374. Xaa Xct Pro Pro Xdi NH2375. Xaa Xcs Pro Xdp Phe NH2376. Xaa Xct Pro Xdp Phe NH2377. Xaa Xcs Pro Xdp NH2378. Xaa Xct Pro Xdp NH2379. Xaa Xcs Pro Xdq NH2380. Xaa Xct Pro Xdq NH2381. Xaa Xcs Pro Xdr NH2382. Xaa Xct Pro Xdr NH2383. Xaa Val Xan Pro Pro Xdi NH2384. Xaa Val Xan Pro Pro Xdk NH2385. Xaa Val Xan Pro Pro Xdl NH2386. Xaa Val Xan Pro Pro Xdm NH2387. Xaa Val Xan Pro Pro Xdn NH2388. Xaa Val Xan Pro Pro Xdo NH2389. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2390. Xby Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2391. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2392. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Phe NH2393. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Aic NH2394. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Tic NH2395. Xef Val Xan Pro Xfy396. Xef Val Xan Pro Xbg397. Xef Val Xan Pro Xbh398. Xef Val Xan Pro Xgn399. Xca Xct Pro Xfy400. Xaa tLeu Xan Pro Pro Val Phe NH2401. Xaa Leu Xan Pro Pro Val Phe NH2402. Xaa Ile Xan Pro Pro Val Phe NH2403. Xaa Val Xan Pro Pro tLeu Phe NH2404. Xaa Val Xan Pro Pro Leu Phe NH2405. Xaa Val Xan Pro Pro Ile Phe NH2406. Xaa Val Xan Pro Pro Val Dab NH2407. Xaa Val Xan Pro Pro Val Ala NH2408. Xaa Dab Xan Pro Pro Val Phe NH2
409. Xaa Dab Xan Pro Pro Val NH2410. Xaa Dab Xan Pro Pro NH2411. Xht Val Xan Pro Pro Val Phe NH2412. Xhu Val Xan Pro Pro Val Phe NH2413. Xht Val Xan Pro Pro Val NH2413(a). Xhu Val Xan Pro Pro Val NH2414. Xht Val Xan Pro Pro NH2415. Xhu Val Xan Pro Pro NH2416. Xaa Val Xhy Pro Pro Val Phe NH2417. Xaa Val Xhz Pro Pro Val Phe NH2418. Xaa Val Xhy Pro Pro Val NH2419. Xaa Val Xhz Pro Pro Val NH2420. Xaa Val Xhy Pro Pro NH2421. Xaa Leu Xhz Pro Pro NH2422. Xaa Val Xhy Xfy423. Xa Val Xhz Xfy424. Xhv Val Xan Pro Pro Val Phe NH2425. Xhw Val Xan Pro Pro Val Phe NH2426. Xhx Val Xan Pro Pro Val Phe NH2427. Xhv Val Xan Pro Pro Val NH2428. Xhw Val Xan Pro Pro Val NH2429. Xhx Val Xan Pro Pro Val NH2430. Xhv Val Xan Pro Pro NH2431. Xhw Val Xan Pro Pro NH2432. Xhx Val Xan Pro Pro NH2433. Xaa Val Xan Pro Xia434. Xaa Val Xan Pro Xib435. Xaa Val Xan Pro Xic436. Xaa Val Xan Pro Xid437. Xaa Val Xan Pro Xie438. Xby Val Xan Pro Xia439. Xby Val Xan Pro Xib440. Xby Val Xan Pro Xic441. Xby Val Xan Pro Xid442. Xby Val Xan Pro Xie443. Xca Val Xan Pro Xia444. Xca Val Xan Pro Xib445. Xca Val Xan Pro Xic446. Xca Val Xan Pro Xid447. Xca Val Xan Pro Xie448. Xed Val Xan Pro Xia449. Xed Val Xan Pro Xib450. Xed Val Xan Pro Xic451. Xed Val Xan Pro Xid452. Xed Val Xan Pro Xie453. Xby Leu Xan Pro Xia454. Xby Leu Xan Pro Xib
455. Xby Ile Xan Pro Xic456. Xby Ile Xan Pro Xid457. Xby Leu Xan Pro Xie458. Xca Leu Xan Pro Xia459. Xca Val Xao Pro Xib460. Xca Val Xao Pro Xic461. Xat Val Xhf Pro Xak Leu Phe NH2462. Xat Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH2463. Xed Val Xhf Pro Xak Leu Phe NH2464. Xed Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH2465. Xat Val Xhf Pro Xak Val NH2466. Xat Val Xhf Pro Xhr Val NH2467. Xed Val Xhf Pro Xak Val NH2468. Xed Val Xhf Pro Xhr Val NH2469. Xat Val Xhf Pro Xak NH2470. Xat Val Xhf Pro Xhr NH2471. Xed Val Xhf Pro Xak NH2472. Xat Val Xhf Pro Xia473. Xat Val Xhf Pro Xib474. Xed Val Xhf Pro Xic475. Xed Val Xhf Pro Xid476. Xat Val Xhf Pro Xie477. Xat Val Xhf Pro Xhs NH2478. Xed Val Xhf Pro Xhs NH2479. Xat Val Xhf Pro Xak Xfz480. Xat Val Xhf Pro Xhr Xfz481. Xed Val Xhf Pro Xak Xfz482. Xed Val Xhf Pro Xhr Xfz483. Xat Val Xhf Pro Xak Xbw484. Xat Val Xhf Pro Xhr Xbw485. Xed Val Xhf Pro Xak Xbw486. Xed Val Xhf Pro Xhr Xbw487. Xat Val Xhf Pro Xak Xer488. Xat Val Xhf Pro Xhr Xer489. Xed Val Xhf Pro Xak Xer490. Xed Val Xhf Pro Xhr Xer491. Xat Val Xhf Pro Xak Xgi492. Xat Val Xhf Pro Xhr Xgi493. Xed Val Xhf Pro Xak Xgi494. Xed Val Xhf Pro Xhr Xgi495. Xat Val Xhf Pro Xak Xif496. Xat Val Xhf Pro Xhr Xif497. Xed Val Xhf Pro Xak Xif498. Xed Val Xhf Pro Xhr Xif499. Xat Val Xhf Pro Xak Xig500. Xat Val Xhf Pro Xhr Xig501. Xed Val Xhf Pro Xak Xig
502. Xed Val Xhf Pro Xhr Xig503. Xaa Val Xan Pro Pro Xif504. Xaa Val Xan Pro Xig505. Xca Val Xan Pro Pro Xif506. Xca Val Xan Pro Xig507. Xby Val Xan Pro Pro Xif508. Xby Val Xan Pro Xig509. Xed Val Xan Pro Pro Xif510. Xed Val Xan Pro Xig511. Xaa Leu Xan Pro Pro Xif512. Xaa Leu Xan Pro Xig513. Xca Leu Xan Pro Pro Xif514. Xca Leu Xan Pro Xig515. Xby Leu Xan Pro Pro Xif516. Xby Leu Xan Pro Xig517. Xed Leu Xan Pro Pro Xif518. Xed Leu Xan Pro Xig519. Xaa Lys Xan Pro Pro Val Phe NH2520. Xaa Lys Xan Pro Pro Val NH2521. Xaa Lys Xan Pro Pro NH2522. Xaa Lys Xan Pro Xfy523. Xaa Chg Xan Pro Pro Val NH2524. Xaa Chg Xan Pro Pro NH2525. Xaa Chg Xan Pro Pro Val Phe NH2526. Xaa Val Xii Pro Pro Val Phe NH2527. Xaa Val Xii Pro Pro Val NH2528. Xaa Val Xii Pro Pro NH2529. Xaa Val Xan Pro Pro Val Lys NH2530. Xaa Val Xan Pro Xik531. Xaa Val Xan Pro Pro Xil NH2532. Xaa Val Xbu533. Xby Val Xbu534. Xca Val Xbu535. Xaa Val Xbv536. Xby Val Xbv537. Xca Val Xbv538. Xaa Val Xan Pro Pro Xab539. Xaa Val Xan Xab540. Xim Val Xan Pro Pro Val Phe NH2541. Xin Val Xan Pro Pro Val Phe NH2542. Xio Val Xan Pro Pro Val Phe NH2543. Xip Val Xan Pro Pro Val Phe NH2544. Xiq Val Xan Pro Pro Val Phe NH2545. Xkd Val Xan Pro Pro Val Phe NH2546. Xim Val Xan Pro Pro Val NH2547. Xin Val Xan Pro Pro Val NH2548. Xio Val Xan Pro Pro Val NH2
549. Xip Val Xan Pro Pro Val NH2550. Xiq Val Xan Pro Pro Val NH2551. Xkd Val Xan Pro Pro Val NH2552. Xim Val Xan Pro Pro NH2553. Xin Val Xan Pro Pro NH2554. Xio Val Xan Pro Pro NH2555. Xip Val Xan Pro Pro NH2556. Xiq Val Xan Pro Pro NH2557. Xkd Val Xan Pro Pro NH2558. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xir559. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xis560. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xit561. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xiu562. Xaa Val Xan Pro Pro Xiv563. Xaa Val Xan Pro Pro Xiw564. Xaa Val Xan Pro Pro Xiy565. Xaa Val Xan Pro Pro Xix566. Xaa Val Xan Pro Xiz567. Xaa Val Xan Pro Xka568. Xaa Val Xan Pro Xkb569. Xaa Val Xan Pro Xkc570. Xke Val Xan Pro Pro Val Phe NH2571. Xkf Val Xan Pro Pro Val Phe NH2572. Xkg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2573. Xkh Val Xan Pro Pro Val Phe NH2574. Xke Val Xan Pro Pro Val NH2575. Xkf Val Xan Pro Pro Val NH2576. Xkg Val Xan Pro Pro Val NH2577. Xkh Val Xan Pro Pro Val NH2578. Xke Val Xan Pro Pro NH2579. Xkf Val Xan Pro Pro NH2580. Xkg Val Xan Pro Pro NH2581. Xkh Val Xan Pro Pro NH2582. Xaa Xcz Pro Pro Val Phe NH2583. Xed Val Xhf Pro Xhr NH2
合成的新化合物的質譜特徵鑑定實例在下表中列出
表Ⅰ按實施例1和2製備的化合物的序列鑑定
符號Xaa……等等歸納其定義如下XaaN，N-二甲基纈氨酸
Xag四氫異喹啉羧酸Xah1-氨基二氫化茚-1-羧酸Xai叔亮氨酸或2-叔丁基甘氨酸
Xak高脯氨酸或2-哌啶酸Xal1-氨基戊烷-1-羧酸XamN-甲基異亮氨酸Xan甲基纈氨酸XaoN-甲基亮氨酸XanN-甲基纈氨酸XaoN-甲基亮氨酸
XarN-N-二甲基異亮氨酸XasN，N-二甲基亮氨酸XatN，N-二甲基-叔亮氨酸XauN，N-二甲基-3-叔丁基丙氨酸XavN-乙醯基-N-甲基纈氨酸XawN-甲基-N-苄基纈氨酸XaxN，N-二丁基纈氨酸
Xaz
XbaN-苄基纈氨酸
XbyN，N-二乙基纈氨酸XbzN，N-雙(2-氟乙基)纈氨酸
XcaN，N-二丙基纈氨酸XcbN-環丙基纈氨酸
XedN，N-二乙基-叔亮氨酸XeeN，N-二三氟乙基-叔亮氨酸XefN，N-二丙基-叔亮氨酸XegN-環丙基-叔亮氨酸
XhfN-甲基-2-叔丁基甘氨酸XhgN-甲基-3-叔丁基丙氨酸XhhN-乙基纈氨酸
XhnN-脲基-纈氨酸XhoN，N-二甲基苯基丙氨酸XhpN，N-二乙基苯基丙氨酸XhqN，N-二丙基苯基丙氨酸Xhr羥基脯氨酸Xhs3-噻吩基丙氨酸XhtN，N-二甲基-3-環己基丙氨酸XhuN，N-二甲基-3-環己基丙氨酸XhvN-甲基-N-異丙基-叔亮氨酸
XhwN-甲基-N-異丙基-亮氨酸XhxN-甲基-N-異丙基-異亮氨酸XhyN-甲基-3-環己基-丙氨酸XhzN-甲基-苯基丙氨酸
Xih2-環己基甘氨酸XiiN-甲基-2-環己基甘氨酸Xik
XimN-甲基氨基磺醯基-纈氨酸XinN-叔丁基氨基磺醯基-纈氨酸XioN-嗎啉代磺醯基-纈氨酸XipN-苄氧羰基-纈氨酸XiqN-叔丁氧基羰基-纈氨酸Xir苯基丙氨酸-甲基酯Xis苯基丙氨酸-乙基酯Xit苯基丙氨酸-苄基酯Xiu苯基丙氨酸-叔丁基酯Xiv纈氨酸-苄基酯Xiw纈氨酸-甲基酯Xix纈氨酸-乙基酯Xiy纈氨酸-叔丁基酯Xiz脯氨酸-苄基酯Xka脯氨酸-甲基酯Xkb脯氨酸-乙基酯Xkc脯氨酸-叔丁基酯XkdN-乳醯基-纈氨酸
XkeN-甲基磺醯-纈氨酸XkfN-甲基-N-甲基磺醯基-纈氨酸XkgN-甲苯磺醯基-纈氨酸XkhN-鄰苯二甲醯-纈氨酸以-NH2結束意味著C-末端胺基酸為其醯胺形式。
可通過常規方法來評價本發明化合物的抗癌活性，例如包括下述方法。
A.體外試驗法使用用於粘附細胞系的標準方法，例如微量培養皿唑鎓檢測法(MTT)可測定細胞毒性。該檢測法已詳細發表過(Alley MC等人，Cancer Research48589-601，1988)。將腫瘤細胞(例如結腸癌或LX-1肺瘤)的指數生長培養物用於製成滴平板培養物，於96孔平板上，按每孔5000-20000個細胞接種(在150μm培養基中)，於37℃生長過夜。按10倍稀釋，以10-4-10-10M和不同濃度加入試驗化合物，然後將細胞培養48小時。為測定每孔中存活的細胞數加入MTT染料(50μl的3mg/ml溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物的鹽水溶液)。該混合物於37℃培養5小時，然後每孔中加入50μl25%SDS，pH2。過夜培養以後，用ELISA閱讀器讀出於550nm波長處每孔的吸收率。使用下式，計算從複製的各孔測得的數據的平均+/-SD值，%T/C(經治療的細胞與對照空白試驗細胞之比的%存活率)
(經治療細胞OD)/(對照細胞OD) ＝%T/C給出50%生長抑制的T/C所需的試驗化合物濃度稱為IC30。
B.體內試驗法本發明化合物可進一步作各種臨床前試驗，檢測其臨床應用顯示的體內活性。該檢測使用裸鼠進行，將腫瘤組織(優選來源於人的腫瘤組織)移植(異種移植)到鼠體內(按本領域已知技術)。給經異種移植的鼠施用試驗化合物後，評估其抗腫瘤效力。
更特別地試驗是，將昏迷的裸鼠體內生長的人腫瘤移植進新的受體動物，使用約5mg大小的腫瘤碎片來作。將移植這天定為0天，6-10天後，以靜脈或腹膜內注射試驗化合物治療該鼠，每一劑給與5-10隻鼠的各組。化合物按劑量10-100mg/每公斤體重，每日給與分別5天，10天或15天，每星期測量腫瘤直徑和體重2次。使用Vernier測徑器測出的直徑，按如下公式計算腫瘤體積(長度×寬度2)/2＝腫瘤重mg計算各治療組平均腫瘤重，以及計算相對於末治療對照組腫瘤每組所測定的T/C值。
本發明的新化合物，在上述檢測體系中表現出良好的體外活性，並且在上述體內試驗體系顯示抗腫瘤活性。
序列目錄(1)總資料(ⅰ)申請人(A)BASF Aktiengesellschaft
(B)街道Carl-Bosch-Strasse 38(C)城市Ludwigshafen(E)國家Bundesrepublik Deutschland(F)郵政編碼W-6700(G)電話0621/6048526(H)傳真0621/6043123(I)電報1762175170(ⅱ)發明題目新的肽，其製備和應用(ⅲ)序列數量57(ⅳ)計算機可讀型(A)媒介類型Dishette，3，5inch 2DD(B)計算機IBM AT-相容，SO286信息處理機。
(C)作業系統MS-DOS文本5.0(D)軟體Wordperfect文本5.1(2)SEQ ID NO1資料(ⅰ)序列特徵(A)長度9個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO1Xaa Val Val Xaa Val Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO2資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO2Xaa Val Xaa Pro Aaa(2)SEQ ID NO3的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO3Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO4的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO4Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa
(2)SEQ ID NO5的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO5Xaa Val Xaa Pro Pro Val His(2)SEQ ID NO6的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO6Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Trp(2)SEQ ID NO7的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO7Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe
(2)SEQ ID NO8的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO8Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe(2)SEQ ID NO9的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO9Xaa Val Xaa Pro Xaa Val Phe(2)SEQ ID NO10的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO10Xaa Val Xaa Xaa Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO11的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO11Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO12的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO12Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO13的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO13Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO14的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO14Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO15的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO15Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO16的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO16Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO17的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO17Xaa Val Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO18的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO18Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa(2)SEQ ID NO19的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO19Xaa Val Xaa Pro Pro Val
(2)SEQ ID NO20的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO20Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO21的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO21Xaa Val Xaa Xaa Pro Val(2)SEQ ID NO22的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO22Xaa Val Xaa Pro Xaa Val
(2)SEQ ID NO23的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度4個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO23Xaa Val Xaa Xaa(2)SEQ ID NO24的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO24Xaa Xaa Xaa Pro Pro(2)SEQ ID NO25的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度4個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO25Xaa Xaa Pro Pro
(2)SEQ ID NO26的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度4個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO26Xaa Val Xaa Pro(2)SEQ ID NO27的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO27Xaa Xaa Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO28的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO28Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa
(2)SEQ ID NO29的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO29Xaa Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO30的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO30Xaa Val Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO31的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度4個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO31Xaa Val Pro Pro
(2)SEQ ID NO32的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度4個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO32Xaa Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO33的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO33Xaa Val Xaa Pro Xaa Phe(2)SEQ ID NO34的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO34Xaa Xaa Pro Pro Xaa
(2)SEQ ID NO35的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO35Xaa Xaa Pro Xaa Phe(2)SEQ ID NO36的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO36Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe(2)SEQ ID NO37的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO37Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Xaa
(2)SEQ ID NO38的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO38Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe(2)SEQ ID NO39的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO39Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe(2)SEQ ID NO40的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO40Xaa Val Xaa Pro Pro Val Ala
(2)SEQ ID NO41的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO41Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO42的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO42Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO43的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO43Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO44的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO44Xaa Val Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO45的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO45Xaa Ile Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO46的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO46Xaa Val Xaa Pro Xaa Val
(2)SEQ ID NO47的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO47Xaa Val Xaa Pro Xaa Leu Phe(2)SEQ ID NO48的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO48Xaa Val Xaa Pro Xaa Xaa(2)SEQ ID NO49的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO49Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa
(2)SEQ ID NO50的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO50Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa(2)SEQ ID NO51的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO51Xaa Lys Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO52的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO52Xaa Lys Xaa Pro Pro Val
(2)SEQ ID NO53的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO53Xaa Lys Xaa Pro Pro(2)SEQ ID NO54的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度5個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO54Xaa Lys Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO55的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度6個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO55Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
(2)SEQ ID NO56的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO56Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO57的資料(ⅰ)序列特徵(A)長度7個胺基酸(B)類型胺基酸(C)拓撲結構線性(ⅱ)分子類型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO57Xaa Val Xaa Pro Pro Val Lys
權利要求
1.式Ⅰ的肽及其與生理學上可耐受的酸形成的鹽
其中R1是烷氧基；烷基；環烷基；烷基磺醯氟烷基；三氟乙醯基；脒基；脲基；哌啶子基磺醯基；嗎啉代磺醯基；苄氧羰基；烷氧羰基；氨基磺醯基(可由烷基取代)；羥基；芳基磺醯基；(可分別由一個或多個選自如下的取代基取代烷基，-N(CH3)2，硝基，滷素和CF3)；苄基(可分別由多至3個選自如下的取代基取代烷基，烷氧基，硝基，滷素和CF3)；或者NR3R4(其中R3和R4可以各自為氫或烷基)；R2是氫；烷基、氟烷基、環烷基；醯基；苯甲醯基或苄基(該苯甲醯基和苄基二者可分別由多至3個選自如下的取代基取代硝基，滷素，CF3，烷基和烷氧基)；R1-N-R2連為一體為苯二甲醯亞氨基，5或6元雜環(可以不經取代或分別由一個或多個選自如下的取代基取代；苯基、苄基、烷基、N(CH3)2、硝基、噻吩基、CONH2和COOEt；A是纈氨醯，異亮氨醯，亮氨醯、別-異亮氨醯，2-氨基異丁醯，3-叔丁基丙氨醯、2-叔丁基甘氨醯、3-環己基丙氨醯、2，4-二氨基丁醯、鳥氨醯、賴氨醯、2-乙基甘氨醯、2-環己基甘氨醯、降亮氨醯、降纈氨醯或精氨醯殘基；B是N-烷基纈氨醯、-降亮氨醯、-亮氨醯、-異亮氨醯、-2-叔丁基甘氨醯、-3-叔丁基丙氨醯、-3-環己基丙氨醯、-苯基丙氨醯或-2-環己基甘氨醯殘基；D、E、F和G分別是選自下述基團組成的一組基團脯氨醯，高-脯氨醯，羥基脯氨醯，噻唑烷基-4-羰基，1-氨基戊基-1-羰基，纈氨醯，2-叔丁基甘氨醯、異亮氨醯、亮氨醯、3-環己基丙氨醯、苯基丙氨醯，N-甲基苯基丙氨醯，四氫異喹啉基-2-羰基，3-噻唑基丙氨醯，3-噻吩基丙氨醯組氨醯，1-氨基吲哚基-1-羰基，2，4-二氨基丁醯，精氨醯，3-吡啶基丙氨醯，3-叔丁基丙氨醯，2-環己基甘氨醯，賴氨醯，降-纈氨醯，降-亮氨醯和3-萘基丙氨醯殘基；X是氫、烷基、環烷基、-CH2-環己基或芳烷基；A和B合為一體，F和G合為一體，R1R2N-CHX-CO和A合為一體，E和F合為一體，單獨地，或者成對地可以是如下結構
其中Y是氫或低烷基；Z是氫或低烷基；n是1、2或3；V是氧或硫；M是氫，低烷基，芳烷基，環己基或-CH2-環己基；Q是氫；R是氫或低烷基；或者R和Q可以合為一體形成一個鍵；U是氫、低烷基、苯基或環烷基；而W是氫、低烷基或苯基；t、u、v和w分別是0或1；而K是羥基、烷氧基、苯氧基、苄氧基或經取代的或者未取代的氨基基團；其附加條件是若t、u、v和w中0，則K不得是羥基，烷氧基，苯甲酸基或苯氧基基團；再一個條件是當t、u和v是0時，則K不得是羥基或烷氧基基團。
2.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1-N-R2是苯二甲醯亞氨基或5或6元雜環，如下式
其中這些結構可以是未以取代的，也可以分別由一個或多個選自如下的取代基取代苯基、苄基、烷基、N(CH3)2、硝基、噻吩氧代、CONH2和COOEt。
3.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中K是式R5-N-R6氨基團，其中R5是氫、羥基、C1-7烷氧基、苄氧基、C1-7烷基、氟烷基、C3-7環烷基，苄基(可分別由多至3個如下取代基取代CF3、硝基、C1-7烷基磺醯基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、滷素或C1-4烷基);R6是氫、C1-7烷基、C3-7環烷基、氟烷基、苯基[可分別由多至3個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成環系)，C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、C1-7烷基磺醯基]、苄基[可分別由多至3個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、`CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成環系)、C1-7烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基]、萘基(可分別由多達2個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素;CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯甲酸基、苯氧基或C1-7烷基磺醯基)、二苯甲基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、二苯基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、三苯甲基(可分別由多至3個下述的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)，二苯甲基乙基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、二苯甲基甲基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或烷基磺醯基)、萘甲基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苊基(可分別由多至2個如下的取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苊甲基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、吡啶基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、吡啶甲基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苯並噻唑基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苯並吡唑基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、苯並噁唑基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、芴基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、氨芴基(可分別由多至2個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基)、嘧啶基[可分別由多至2個下述基團取代CF3、硝基、滷素、COOEt、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成環系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺醯基]，5元雜芳基[可分別由多至3個下述取代基取代CF3、硝基、滷素、氰基、COOMe、COOEt、硫代甲基、硫代乙基、硫代苯基、吡啶甲基、乙醯基、-CH2-COOEt、CONH2、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成環系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基(可分別由多至4個下述取代基取代硝基、CF3、滷素、C1-4烷基、)、苄基(可分別由多至4個下述取代基取代硝基、CF3、滷素、C1-4烷基、萘基、C1-7烷基磺醯基、苯基磺醯基或C1-4二烷基氨基)]，-CHR7-5元雜芳基(可分別由多至2個下述基團取代CF3、硝基、滷素、CONHBzl、CON(Bzl)2、COOMe、COOEt、COOCH(CH3)2、CONH2、CONBzl、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基、苄基、萘基或C1-7烷基磺醯基[R7＝H、直鏈或支鏈C1-5烷基、苄基或R7和R5連為一體形成-(CH2)3-或-(CH2)4-基團])。
4.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中K中R5-N-R6，該基合為一體形成選自下述一組結構組成的結構
以上結構可以是未以取代的，或者分別由一個或多個選自下述取代基組成的一組取代基取代CF3、硝基、滷素、氧代、氰基、N，N-二甲氨基、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-6烷基、C3-4亞烷基(形成增環體系)C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、萘基、嘧啶基、COOEt、COOBzl、C3-6環烷基、吡咯烷基、哌啶基、噻吩基、吡咯基、-CH2-CO-NCH(CH3)2、-CH2-CO-N(CH2)4、-CH2-CO-N(CH2)4O、苄基、(可分別由多至3個選自下述的一組取代基取代硝基、滷素、CF3、硫代甲基或相應的亞碸、硫代乙基或相應的亞碸或碸、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和苯基(可分別由多至3個選自下述的一組基團組成的取代基取代硝基、滷素、CF3、硫代甲基、硫代乙基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)。
5.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u、v和w是零，而K不得是羥基，苯甲酸基，苯氧基或烷氧基基團。
6.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u和v是零，而K不得是羥基或烷氧基基團。
7.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u、v和w是1，而K是羥基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基團。
8.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u和v是1，w是零，而K是羥基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基團。
9.根據權利要求1的式Ⅰ化合物，其中t和u是1，v和w是零，而K是羥基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基團。
10.式Ⅰ化合物或其鹽在醫藥中的應用，特別是用於治療腫瘤學上的病患。
11.一種藥物組合物，包含藥物學上可接受載體和治療學上有效量的權利要求Ⅰ化合物。
12.治療哺乳動物腫瘤的方法，包括給患腫瘤的哺乳動物施用抑制腫瘤量的權利要求Ⅰ化合物。
13.根據權利要求1的式Ⅰ化合物的製備方法，其特徵在於它們是根據肽化學合成的已知方法製備的。
全文摘要
本發明公開了式Ⅰ的新肽。其中R
文檔編號A61K38/08GK1085563SQ9310770
公開日1994年4月20日 申請日期1993年5月20日 優先權日1992年5月20日
發明者A·豪特, C·羅馬達爾, F·艾姆林 申請人:Basf公司