1，4-苯並二噁烷衍生物的製作方法
2023-06-10 22:56:16 4
專利名稱：1，4-苯並二噁烷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式Ⅰ的1，4-苯並二噁烷衍生物
其中R1是H或A，Ar是未取代的或被A、F、Cl、Br、I、CN、OH和/或OA或被亞甲基二氧基一取代或二取代的苯基，A是具有1-6個碳原子的烷基，m和n分別為1或2，本發明還涉及式Ⅰ化合物的鹽及其在新陳代謝中出現的代謝物。
在DE3609142中公開了相似的化合物。
本發明的目的是尋找能夠用於製藥的新化合物。
已經發現式Ⅰ的化合物及其生物適合性酸加成鹽具有有價值的藥理特性。特別是，它們對中樞神經系統是有效的，尤其可作為血清素興奮劑和拮抗劑。它們可抑制氚標記血清素配體與海馬受體的結合(Cossery et al.，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)。它們還能減少DOPA在紋狀體中的累積和5-HTP在脊束核中的累積(Seyfried et al.，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。它們具有鎮痛作用和降低血壓的作用;因此，在插了導管的、神志清醒的、自發性高血壓的大鼠(品系SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg;方法q.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)中，直接測量出的血壓在口服化合物之後降低了。它們還可用於預防和控制大腦卒中後遺症，如中風和腦缺血。
因此，式Ⅰ的化合物及其生物適合性酸加成鹽可用作為抗焦慮藥、抗抑鬱藥、安定藥和/或抗高血壓藥的有效成分，也可用作為製備其它藥物活性成分的中間體。
本發明涉及式Ⅰ的1，4-苯並二噁烷衍生物、它們的生物適合性酸加成鹽和它們在新陳代謝中出現的代謝物。
基團A是具有1，2，3，4，5或6個碳原子，特別是1或2個碳原子的烷基，優選的是甲基，也可以是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。OA優選的是甲氧基，也可以是乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
基團Ar優選的是未取代的苯基，但也可以是一取代或二取代的苯基。如果是二取代的苯基，取代基可能是相同的或不同的。苯基上的優選取代基為F、Cl、甲氧基、CN或甲基。取代基在鄰位、間位和/或對位，二取代的苯基最好是鄰位取代的和對位取代的。具體地說，Ar最好是苯基、鄰-、間-或對-三氟甲基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-氟代苯基、鄰-、間-或對-甲基苯基、鄰-、間-或對-氰基苯基或2，4-二甲氧基苯基，但也可以是鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-溴代苯基、2，3-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基、2，3-或3，4-亞甲基二氧基苯基。
參數m和n各自獨立地為1或2，優選各自為1。
R1特別優選的是甲基，但也可以是乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
因此，本發明特別涉及其中至少一個所述的基團具有上述含意之一，尤其是上述優選含意之一的式Ⅰ化合物。化合物的一些優選基團可由下列部分式Ⅰa-Ⅰg表示，Ⅰa-Ⅰg相應於式Ⅰ，其中未作更詳細描述的基團和參數如式Ⅰ中所定義，但其中在Ⅰa中，Ar是對氟苯基，m和n各自為1;
在Ⅰb中，Ar是苯基，m和n各自為1;
在Ⅰc中，Ar是對甲氧苯基，m和n各自為1;
在Ⅰd中，Ar是苯基並與吡啶基的4-位相連;
在Ⅰe中，Ar是苯基、對甲氧苯基或對氟苯基並與吡啶基的5-位相連;
在Ⅰf中，Ar是苯基、對甲氧苯基或對氟苯基，R1是H;
在Ⅰg中，Ar是苯基、對甲氧苯基或對氟苯基，R1是甲基。
本發明還涉及一種製備式Ⅰ的4-苯並二噁烷衍生物及基鹽的方法，其特徵在於式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物進行反應，
其中m如上所定義，X是Cl、Br、I、OH或功能上改性為反應性基團的OH基，
其中R1、Ar和n如上所定義，或者式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的化合物進行反應，
其中R1和m如上所定義，
其中Ar、n和X如上所定義，或者用還原劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個或多個氫原子已被1個或多個可還原的基團和/或1個或多個附加的C-C和/或C-N鍵所置換，或者用溶劑分解劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個或多個氫原子已被1個或多個溶劑可分解的基團所置換，和/或式Ⅰ的仲胺(R1＝H)經烷基化選擇性地轉化為式Ⅰ的叔胺(R1＝A)和/或一個Ar基被轉化為另一個Ar基和/或得到的式Ⅰ的鹼經用酸處理被轉化為它的一種鹽。
另外，式Ⅰ的化合物可用已知的方法，如文獻中描述的方法(例如在權威著作中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley Sons，Inc.，New York;German Offenlegung-sschrift 3609142)，即在已知的和適合於所述反應的反應條件下進行製備。也可以利用在此未詳述的已知方法的變換形式進行製備。
如果需要，也可以就地形成用於所要求方法的起始物，其形成方式為不必從反應混合物中分離起始物，而是直接使之進一步反應，得到式Ⅰ的化合物。
可使式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物反應，得到式Ⅰ的化合物。
在式Ⅱ的1，4-苯並二噁烷衍生物中，X最好為Cl或Br，但也可以是I、OH或功能上改性為反應性基團的OH基，特別是具有1-6個碳原子的烷基磺醯氧基，例如，甲磺醯氧基或具有6-10個碳原子的芳基磺醯氧基，例如，苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、萘-1-或-2-磺醯氧基。參數m最好為1。
在式Ⅲ的化合物中，R1最好為H或甲基，n最好為1，Ar最好為未取代的或被F、Cl、Br、甲基或甲氧基取代的苯基。
式Ⅱ和式Ⅲ的化合物在某些情況下是已知的;式Ⅱ和式Ⅲ的未知化合物易於按照製備已知化合物的類似方法來製備。
例如，可通過還原2-位上帶有COOH、COOA、-CH2COOH或-CH2COOA基團的苯並二噁烷得到式Ⅱ的化合物。
為了製備式Ⅲ的化合物，例如可使用已知的方法製備伯胺和仲胺。
化合物Ⅱ和Ⅲ的反應按照文獻中已知的對胺進行烷基化的方法進行。在沒有溶劑存在下，必要時在密封試管或高壓釜中使反應組分彼此間熔化。但也可以在惰性溶劑存在下使化合物反應。適宜溶劑的實例為烴類如苯、甲苯或二甲苯;酮類如丙酮或丁酮;醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇;醚類如四氫呋喃(THF)或二噁烷;醯胺類如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;或腈類如乙腈，如果需要，可以是這些溶劑彼此之間的混合物或是這些溶劑與水的混合物。加入酸結合劑，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或弱酸的另一種鹼金屬或鹼土金屬鹽，優選鉀、鈉或鈣鹽，或者加入有機鹼如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或過量的式Ⅲ的胺組分都會是有利的。反應時間為幾分鐘至14天，取決於所用的條件;反應溫度為大約0-150℃，一般情況下是20-130℃。
通過使式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的嘧啶衍生物反應也可能獲得式Ⅰ的化合物。
某些式Ⅳ的化合物是已知的;未知的化合物易於按照製備已知化合物的類似方法來製備。因此，式Ⅳ的化合物(R1＝H)可通過相應腈的還原容易地製備。還有一種可能的方法是使焦兒茶酚或其反應性衍生物與保護的1-氨基-2，3-二滷代丙烷衍生物反應，隨後除去氨基保護基，得到式Ⅳ的化合物。
式Ⅴ的化合物可通過相應的吡啶羧酸，吡啶羧酸酯，吡啶乙酸或吡啶乙酸酯的還原而得到。
化合物Ⅳ和Ⅴ的反應通常按如上所述的化合物Ⅱ與化合物Ⅲ進行反應的同樣方法進行。
製備式Ⅰ化合物的另一種可能性是在至少一種惰性溶劑存在下，最好在-80-+250°的溫度下，用還原劑處理基本上符合式Ⅰ，但其中氫原子已被1個或多個可還原的基團和/或1個或多個附加的C-C和/或C-N鍵所置換的化合物。
具體地講，可還原的基團(可被氫置換的基團)是羰基中的氧、羥基、芳磺醯氧基(例如，對甲苯磺醯氧基)、N-苯磺醯基，N-苄基或O-苄基。
原則上，只含有1個上述基團或附加鍵的化合物或含有2個或多個彼此相鄰的上述基團或附加鍵的化合物可經還原而轉化為式Ⅰ的化合物。這種轉化最好用初生態氫或配位金屬氫化物或者通過Wolff-Kishner還原或者在過渡金屬催化劑作用下用氫氣還原來進行。
如果用初生態氫作為還原劑，則可通過例如用弱酸或用鹼處理金屬生成初生態氫。例如，可使用鋅與鹼金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。使用於醇如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚中的鈉或另一種鹼金屬也是適宜的。還可以使用於鹼水溶液中的鋁-鎳合金，必要時可加入乙醇。於醇水溶液或水溶液中的鈉汞齊或鋁汞齊也適合於製備初生態氫。該反應也可在多相中進行，在多相中使用水相和苯或甲苯相是方便的。
其它適用的還原劑是配位金屬氫化物如LiAlH4、NaBH4、氫化二異丁基鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2、和乙硼烷，如果需要，可加入催化劑如BF3、AlCl3或LiBr。適合於這個目的的溶劑特別是醚類如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧乙烷，和烴類如苯。適合於用NaBH4還原的溶劑主要是醇如甲醇或乙醇，以及水和醇的水溶液。用這些方法進行還原的溫度較好的是在-80°-+150°，特別是在大約0°-大約100°。
還可以按照Wolff-Kishner方法，例如，在加壓條件下，在大約150°-250°的溫度下，在無水乙醇中用無水肼進行處理，使1個或多個羰基還原為CH2基團。用醇鈉作為催化劑是有利的。還可按照Huang-Minlon方法，通過在鹼如氫氧化鈉存在下，在高沸點水混溶性溶劑如二甘醇或三甘醇中與水合肼進行反應來進行還原。通常將反應混合物煮沸大約3-4小時。然後蒸餾掉水並在高達大約200°的溫度下使生成的腙分解。Wolff-Kishner還原也可在室溫下，在二甲亞碸中用肼來進行。
再者，可在過渡金屬，如阮內鎳或鈀的催化作用下用H2氣進行還原。用這種方法，例如，Cl、Br、I、SH或甚至於OH基團可被氫所置換。
可對具有式Ⅰ，但1個或多個H原子已被1個或多個溶劑可分解的基團所置換的化合物進行溶劑分解，尤其是水解，得到式Ⅰ化合物。
溶劑分解的起始物例如是符合式Ⅰ，但仲N原子上的H原子已被溶劑可分解的基團所置換的化合物。特別是，可水解醯基衍生物(具有式Ⅰ，但含有醯基而不是R1，優選各自具有多達10個碳原子的烷醯基、烷磺醯基或芳磺醯基，如甲磺醯基、苯磺醯基或對甲苯磺醯基)，得到相應的式Ⅰ化合物(其中R1＝H)，水解是在0-200°下，在酸性或優選，中性或鹼性介質中進行的。氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸鉀、或氨便於用作鹼。選擇的溶劑最好是水，低級醇類如甲醇或乙醇;醚類如THF或二噁烷;碸類如四甲基碸;或它們的混合物，尤其是含水混合物。也可單獨用水處理，尤其是在沸點下簡單地進行水解。
式Ⅰ的化合物可用已知的方法進一步轉化為式Ⅰ的另一種化合物。
例如，式Ⅰ的化合物(其中R1＝H)可與烷基滷反應而烷基化。這種類型的反應條件通常是已知的，在化學文獻的權威著作中有述(例如，J.March，Adv.Org.Chem.3rd Ed.，J.Wiley Sons(1985))。
此外，有可能使一種Ar基團轉化為另一種Ar基團。
相反，OH基團可用已知的烷基化方法轉化為OA基團。
含有OA基團的式Ⅰ化合物可經醚裂解轉化為相應的羥基衍生物。例如，可在甲苯、醚如THF或二甲亞碸中，用氫化二異丁基鋁(DIBAH)或二甲硫-三溴化硼配合物進行處理，或者在大約150°-250°下與吡啶或苯胺氫滷化物，優選氫氯化吡啶進行融合而使醚裂解。
式Ⅰ的鹼可用酸轉化為相應的酸加成鹽。可生成生物適合性鹽的酸是適合於這個反應的。因此，可使用無機酸，例如硫酸、氫滷酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸和氨基磺酸，以及有機酸，即，脂族，脂環族、芳脂族、芳族或雜環族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基-丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸及十二烷基硫酸。
如果需要，可用強鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀進行處理使式Ⅰ的游離鹼從它們的鹽中釋放出來。
式Ⅰ的化合物可具有1個或多個不對稱中心。因此，製備時，可得到式Ⅰ化合物的外消旋物，如果使用光學活性起始物，則可得到光學活性形式的式Ⅰ化合物。合成時，一般是以外消旋物的混合物形成得到具有2個或多個不對稱中心的化合物，由此可分離出純形式的各個外消旋物，例如可通過用惰性溶劑重結晶進行分離。如果需要，可用已知的方法機械地或化學地將得到的外消旋物拆分為它們的光學對映體。較好的是，通過與光學活性拆解試劑進行反應而從外消旋物生成非對映異構體。適宜的拆解試劑的實例是光學活性酸如D型和L型酒石酸，二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸或乳酸。不同形式的非對映異構體可按已知的方法，例如，經分級結晶得以拆分，式Ⅰ的光學活性化合物可按已知的方法從非對映異構體中釋出。
本發明還涉及式Ⅰ化合物及其生物適合性鹽在製備藥物製劑(特別是通過非化學途徑)中的應用。為了這一目的，可將其與至少一種賦形劑或佐劑以及適當地與一種或多種附加的有效成分組合在一起轉化為一種適宜的劑型。
本發明還涉及含有至少一種式Ⅰ的化合物和/或其生物適合性鹽之一的組合物，特別是藥物製劑。這些製劑可用作人類醫藥或獸藥。可能的賦形劑是適合於腸道(例如口服)、腸胃外或局部給藥且不與新的化合物進行反應的有機或無機物質，這樣的賦形劑的實例是水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石和礦脂。片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿、汁液、滴劑或栓劑特別適用於腸道給藥，溶液，較好的是油溶液或水溶液，以及懸浮液、乳液或植入物可用於腸胃外給藥，軟膏、乳膏或粉劑可用於局部給藥。也可將新的化合物凍幹，得到的凍乾物例如可用於製備注射製劑。
可將所示製劑滅菌和/或所示製劑可含有添加劑如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或潤溼劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩衝物質、著色劑、調味劑和/或食用香料。如果需要，它們還可含有一種或多種附加的有效成分，例如一種或多種維生素。
式Ⅰ的化合物及其生物適合性鹽可用於防治人體或動物體的疾病。可用它們治療中樞神經系統紊亂，如緊張、抑鬱和/或精神病，以及在治療高血壓(例如用甲基多巴治療)中的副作用，這些化合物也可在內分泌學和婦科學中用於治療肢端巨大症、性腺機能減退、繼發性閉經、月經前綜合症和不希望的產褥泌乳，還可用於防治大腦疾患(例如周期性偏頭疼)，尤其是在老年病學中，其方式與某些麥角生物鹼相似，這些化合物也可用於大腦卒中後遺症，如中風和腦缺血。
在這些治療中，本發明的物質的給藥劑量一般與已知市售製劑(例如溴隱亭、二氫麥角科爾寧)的給藥劑量類似，優選劑量為大約0.2-500mg/劑量單位，特別是0.2-50mg/劑量單位。每日劑量以大約0.001-10mg/kg體重為宜。低劑量(大約0.2-1mg/劑量單位;大約0.001-0.005mg/kg體重)特別適用作抗周期性偏頭疼製劑;10-50mg/劑量單位的劑量對於其它適應症是優選的。然而，適合於不同患者的具體劑量取決於多種因素，例如所用特定化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間和給藥方法、排洩率、用藥的組合以及所治療的特定疾病的嚴重程度。
在下列實施例中，「以常規方式處理」意指必要時加水，用二氯甲烷進行萃取，分離出有機相，用硫酸鈉乾燥並過濾，蒸發濾液，通過矽膠色譜和/或通過結晶來純化殘餘物。所有溫度均為0℃。Rf值是通過矽膠薄層色譜測得的。所用的洗脫劑連同各自的數值一起給出。
實施例1將含有0.9mol2-氯甲基-4-苯基-吡啶鹽酸鹽(「A」)〔m.p.174-176°;可通過用LiAlH4還原4-苯基吡啶-2-羧酸以得到2-羥甲基-4-苯基吡啶(m.p.183-184°)並與SOCl2反應而獲得〕，1mol2-氨基-甲基-1，4-苯並二噁烷和5ml三乙胺的溶液在100ml乙腈中煮沸12小時，並用常規方法進行處理，得到N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基)胺(二鹽酸鹽)，m.p.237-238°。
用類似的方法得到下列化合物「A」與N-(1，4-苯並二噁烷-2-基)甲基-N-甲胺反應得到N-(2，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基)-N-甲胺;
「A」與N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕胺反應得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕胺;
「A」與N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺反應得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺;
「A」與N-(1，4-苯並二噁烷-2-基)甲基-N-乙胺反應得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;/「A」與N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺反應得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺;
「A」與N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-異丙胺反應得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-異丙胺。
實施例2將溶於40ml水和40ml丙酮中的2.1g3-對氟苯基-5-氨基甲基吡啶〔可通過用LiAlH4還原3-對氟苯基-5-氰基吡啶而獲得〕和1.6g2-氯甲基-1，4-苯並二噁烷(「B」)的混合物煮沸16小時並用常規方法進行處理。得到N-(3-對氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺，鹽酸鹽，m.p.221-222°。
用類似的方法得到下列化合物「B」與3-對甲氧苯基-5-氨基甲基吡啶反應得到N-(3-對甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺，二鹽酸鹽，m.p.228-230°;
「B」與3-苯基氨基甲基吡啶反應得到N-(3-苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺，二鹽酸鹽，m.p.230-233℃;
「B」與3-對氰基苯基-5-氨基甲基吡啶反應得到N-(3-對氰基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-對氯苯基-5-氨基甲基吡啶反應得到N-(3-對氯苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-對溴苯基-5-氨基甲基吡啶反應得到N-(3-對溴苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-(2，4-二甲氧苯基)-5-氨基甲基吡啶反應得到N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-(2，4-二氯苯基)-5-氨基甲基吡啶反應得到N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-對甲基苯基-5-氨基甲基吡啶反應得到N-(3-對甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-間甲基苯基-5-氨基甲基吡啶反應得到N-(3-間甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-對乙氧苯基-5-氨基甲基吡啶反應得到N-(3-對乙氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺;
「B」與3-(3，4-二甲氧苯基)-5-氨基甲基吡啶反應得到N-〔3-(3，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺。
實施例3
在攪拌下，於20℃和氮氣氛下，將N-(3-對甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺的40mlTHF溶液滴加到0.6g氫化二異丁基銨(DIBAH)的20mlTHF懸浮液中。混合物在20℃下攪拌1小時，用稀氫氧化鈉溶液進行分解，然後過濾，用常規方法處理濾液，得到N-(3-對羥苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺。
實施例4與實施例3類似，從N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺開始，與1.1gDIBAH反應並進行常規處理，得到N-〔3-(2，4-二羥苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺。
實施例5在冰冷卻下，用0.3gNaH處理2.8gN-(3-對甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二惡烷-2-基甲基)胺(m.p.228-230°)的40ml二甲基甲醯胺溶液並攪拌1小時。然後加入1.5ml乙基碘，再攪拌混合物2小時並進行常規處理，得到N-(3-對甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺。
按類似的方法，通過式Ⅰ相應的仲胺的烷基化得到下列化合物
N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-對甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-乙胺;
N-(4-對甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺;
N-(4-間甲氧苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-對甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺;
N-(4-對甲氧苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)乙基〕-N-異丙胺;
N-(3-對甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-(3-苯基-5-吡啶基)-甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺;
N-(3-對氰基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-對氯苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-對溴苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺;
N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-對氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺，Rf＝0.3(乙酸乙酯);
N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-丙胺;
N-(3-對甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-(3-間甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-(3-對乙氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-〔3-(3，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-丁胺;
N-〔3-(2，4-羥苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-丁胺。
實施例6在50℃下，將0.1mol(±)-N-(3-對氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺溶於乙酸乙酯/乙醇混合物(400ml;3∶1)並加入溶於350ml同樣溶劑混合物中的0.05molL-(+)-扁桃酸。然後使反應混合物冷卻至室溫並放置64小時以形成結晶。分離出得到的晶體，用乙酸乙酯/乙醇(3∶1)重結晶進一步純化。得到(+)-N-(3-對氟苯基吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺L-(+)-扁桃酸鹽。隨後用三乙胺處理，得到R-(+)-N-(3-對氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺，Rf0.29(丙酮);〔α〕20D＝+33.3°(甲醇)。
實施例7濃縮按照實施例6結晶得到的母液，用25ml甲醇處理濃縮物並溫熱至50°。然後加入溶於40ml甲醇中的0.27molD-(-)-二苯甲醯酒石酸並將混合物冷卻至0℃以便結晶。分離晶體並用甲醇重結晶進一步純化，得到(-)-N-(3-對氟苯基)-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺D-(-)-二苯甲醯酒石酸鹽。隨後用三乙胺處理，得到S-(-)-N-(3-對氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺，Rf0.29(丙酮);〔α〕20D＝-28.6°(甲醇)。
下列實施例涉及含有式Ⅰ的1，4-苯並二噁烷衍生物或其酸加成鹽的藥物製劑實施例A片劑按常規方法將1kg N-(3-苯基-5-吡啶基甲基)-N-1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯澱粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓製成片，使得每片含10mg有效成分。
實施例B包衣片劑與實施例A類似壓製成片，然後按常規方法用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠和著色劑組成的包衣劑包衣。
實施例C膠囊劑按常規方法將2kgN-(3-對甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺裝入硬明膠膠囊，使得每粒膠囊中含20mg有效成分。
實施例D安瓿將1kgN-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)胺二鹽酸鹽的60l雙蒸餾水溶液在無菌條件下過濾，裝入安瓿並在無菌條件下凍幹和密封安瓿。每個安瓿中含10mg有效成分。
用類似的方法可得到含有一種或多種式Ⅰ的其他有效成分和/或其生物適應性酸加成鹽的片劑、包衣片劑、膠囊劑和安瓿。
權利要求
1.式Ⅰ的1，4-苯並二噁烷衍生物及其鹽
其中R1是H或A，Ar是未取代的或被A、F、Cl、Br、CN、OH和/或OA或被亞甲基二氧基一取代或二取代的苯基，A是具有1-6個碳原子的烷基，m和n分別為1或2。
2.a)N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽;b)N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽;c)N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-(5-對氟苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽;d)N-(1，4-苯並二噁烷-2-基甲基)-N-(5-對甲氧苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽。
3.製備權利要求1所述的式Ⅰ的1，4-苯並二噁烷衍生物的方法，其特徵在於式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物進行反應
其中m如上所定義，X是Cl、Br、I、OH或功能上改性為反應性基團的OH基，
其中R1、Ar和n如上所定義，或者式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的化合物進行反應，
其中R1和m如上所定義，
其中Ar、n和X如上所定義，或者用還原劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個或多個氫原子已被1個或多個可還原的基團和/或1個或多個附加的C-C和/或C-N鍵所置換，或者用溶劑分解劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個或多個氫原子已被1個或多個溶劑可分解的基團所置換，和/或式Ⅰ的仲胺(R1＝H)經烷基化選擇性地轉化為式Ⅰ的叔胺(R1＝A)和/或一個Ar基被轉化為另一個Ar基和/或得到的式Ⅰ的鹼或酸經用酸或鹼處理被轉化為它的一種鹽。
4.製備藥物製劑的方法，其特徵在於權利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生物適合性鹽之一與至少一種固體，液體或半液體賦形劑或添加劑一起被轉化為一種適宜的劑型。
5.藥物製劑，其特徵在於它含有至少一種權利要求1所述的通式Ⅰ的化合物和/或其生物適應性鹽之一。
6.權利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生物適應性鹽在製備藥物方面的應用。
7.權利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生物適應性鹽在控制疾病方面的應用。
全文摘要
式I的1，4-苯並二噁烷衍生物及其鹽對中樞神經系統具有活性。式I中R
文檔編號A61K31/44GK1085217SQ9310948
公開日1994年4月13日 申請日期1993年8月11日 優先權日1992年8月11日
發明者H·博特徹, C·賽弗瑞德, H·格雷納, G·巴託茲克 申請人:默克專利股份有限公司