作為膽甾醇酯轉移蛋白抑制劑的四氫萘啶衍生物的製作方法

2023-06-10 09:50:46 1

專利名稱：作為膽甾醇酯轉移蛋白抑制劑的四氫萘啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有膽甾醇酯轉移蛋白(CETP)抑制活性的新的四氫萘啶衍生物。
背景技術：
一些流行病學調查揭示，血膽甾醇過高，特別是高血清水平的低密度脂蛋白(LDL)膽甾醇，是動脈硬化疾病的危險因素。事實上，為預防冠狀動脈疾病，已使用能夠降低LDL膽甾醇水平的藥物，如3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA(HMG-CoA)還原酶抑制劑，並經許多大規模臨床試驗證實具有某些益處。然而，它們對冠狀疾病的預防效果僅限定於某種程度，而還不能達到足以令人滿意的程度。
最近，一些流行病學調查和大規模臨床試驗顯示，低血清水平的高密度脂蛋白(HDL)膽甾醇是動脈硬化疾病的潛在危險因素。已知HDL具有多種抗動脈硬化的作用，而目前注意力集中在能增加HDL膽甾醇水平的藥物可能性方面，旨在作為一種預防或治療動脈硬化疾病的手段。然而，目前尚無可以以滿意的方式用於此目的的藥物。貝特類(Fibrates)和HMG-CoA還原酶抑制劑僅有較低的增加HDL膽甾醇的活性；煙酸衍生物可以顯著增加HDL，但有嚴重的耐受性問題。因此，一直對能夠顯著升高HDL膽甾醇水平，從而預防或逆轉動脈粥樣硬化的發展的良好耐受性的藥物存在一種需求。
已知許多蛋白質涉及各種脂蛋白的分解代謝的調節機理。其中，膽甾醇酯轉移蛋白(CETP)的作用引人注目。CETP為一種負責在脂蛋白之間的膽甾醇酯(CE)和甘油三酯的轉運的蛋白，並介導CE由HDL向LDL的轉運或者向極低密度脂蛋白(VLDL)的轉運。因此，CETP活性極大地影響脂蛋白顆粒中的脂質組成。例如，已知給予兔或倉鼠一種抗CETP的中和單克隆抗體可升高HDL膽甾醇水平和低LDL膽甾醇水平。此外，因基因突變而患有CETP活性降低或消失的人顯示升高的血HDL膽甾醇水平和降低的血LDL膽甾醇水平。在另一方面，已知表達CETP的轉基因小鼠和大鼠顯示降低的HDL膽甾醇水平和升高的LDL膽甾醇水平。因此，現認為CETP對調節血清脂質，由此影響血清脂質分布的改變，例如減少HDL膽甾醇水平和增加LDL膽甾醇有極大的作用。因此，推定高水平的CETP活性將誘發動脈硬化。
事實上，CETP活性依據動物種類而變化。已知動脈硬化損害可由具有高CETP活性的動物(如兔)所攜帶的膽甾醇輕易地形成，而這種損害很難在具有低CETP活性的動物(如大鼠)中發生。此外，已證實在膽甾醇-飼養的兔中，通過給予反義寡脫氧核苷酸而持續抑制的CETP活性可導致諸如血HDL膽甾醇水平增加和動脈硬化損害減輕的作用。
上述結果表明，CETP活性與HDL膽甾醇水平呈負相關，並且CETP活性的抑制將降低動脈硬化疾病的危險程度。因此，期望能夠抑制CETP活性的化合物可阻斷膽甾醇從HDL向LDL的轉移，從而增加易於預防動脈硬化的HDL膽甾醇，同時降低傾向於促發動脈硬化的LDL膽甾醇。由此，此類化合物可以作為動脈硬化疾病、血脂過多症或血脂代謝障礙的有用的預防或治療劑，並在第一時間提供有效的醫學治療作用。
具有CETP抑制活性的化合物的實例包括四氫萘啶衍生物。參見，WO00/17164、WO00/17165、WO00/17166。
然而，這些化合物具有缺點。即，它們在水中的溶解性差且在體內不能被充分地吸收，即使在作為一種用於口服的普通製劑給予時，也難以達到足夠的服藥效果的血液水平。參見，WO03/63868。
因此，迫切需要已經解決了上述缺點的新化合物。

發明內容
本發明提供具有優良的CETP抑制活性的新的四氫萘啶衍生物，其中CETP抑制化合物所存在缺點已得到改正。
因此，本發明提供一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為氫原子、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的氨基甲醯基、任選取代的烷基、任選取代的烷醯基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基(所述雜環基為任選取代的)，或含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環羰基(所述雜環基為任選取代的)；R2為氫原子或任選取代的烷基；R3為氫原子或任選取代的烷基；R4為任選取代的亞烷基；R5為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基，所述雜環基為任選取代的，R6、R7和R8獨立為氫原子、滷原子、羥基、硝基、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基磺醯基氧基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基或任選取代的氨基；或R6和R7，或R7和R8可以在末端結合形成亞烷基，所述亞烷基任選含有1-3個獨立選自氮、硫和氧原子的雜原子，並且可以具有一個或多個取代基；和R10為任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環(所述芳環為任選取代的)。
本發明的化合物(I)包含立體異構體的混合物、各立體異構體的純的或基本純的形式。例如，式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子，因此可以作為單一的旋光對映體或非對映體，或其混合物存在。本發明化合物包括各自的異構體及其混合物。此外，當化合物(I)具有雙鍵時，可存在幾何異構體(順-和反-式)，而當化合物(I)具有含不飽和鍵的基團(如羰基)時，可存在互變異構體形式，因而本發明化合物包括各異構體及其混合物。
此外，本發明的化合物(I)的藥學上可接受的鹽包括分子內鹽、水合物、溶劑合物等。
本文所用的術語″任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環″優選指″任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的5-至7-元單環芳環″，具體包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮雜_基、_庚英基和噻庚英基等。
術語″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基″優選指″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基″，具體包括以下基團。5-元雜環基的實例包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環基、_唑基、_唑啉基、_唑烷基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異_唑基、異噻唑基、四唑基、1，2-二硫雜環戊二烯基、1，3-二硫雜環戊二烯基、3H-1，2-氧硫雜環戊二烯基(oxathiolyl)、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-_三唑基、1，2，3，5-_三唑基、3H-1，2，3-二_唑基、1，2，4-二_唑基、1，3，2-二_唑基、1，3，4-二_唑基、5H-1，2，5-_噻唑基(oxathiazolyl)和1，3-氧硫雜環戊二烯基等。
6-元雜環基的實例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二氧雜環己烯基、1，3-二氧雜環己烯基、1，4-二氧六環基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-_嗪基、2H-1，3-_嗪基、6H-1，3-_嗪基、6H-1，2-_嗪基、1，4-_嗪基、2H-1，2-_嗪基、4H-1，4-_嗪基、1，2，5-_噻嗪基(oxathiazinyl)、1，4-_嗪基、鄰-異_嗪基、對-異_嗪基、1，2，5-吖噻嗪基(ozathiazinyl)、1，2，6-_噻嗪基、1，4，2-_二嗪基和1，3，5，2-_二嗪基等。
7-元雜環基的實例包括氮雜_基、_庚英基和噻庚英基等。
8-元雜環基的實例包括吖辛英基、_辛英基和噻辛英基等。
如本文所用的，″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環氧基″、″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基″和″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基氨基″的雜環部分指上述的″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基″。
在這些芳環、雜環基等的結合位置沒有具體限定的此類情況下，所述定義意指包括所有可能的結合位置。例如，術語″吡啶基″指2-、3-或4-吡啶基，而術語″噻吩基″指2-或3-噻吩基。相同的情況適用於其它芳環和雜環基。
當各自含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環基、雜環氧基、雜環羰基和雜環羰基氨基具有取代基時，所述取代包括各基團的雜環中的雜原子的氧化。具體地說，具有在諸如N-氧化物、S-氧化物(SO)或S、S-二氧化物(SO2)的這些基團的雜環中的雜原子的化合物也落入本發明的範圍內。
術語″滷素″指氟、氯、溴或碘。
術語″烷基基團″或″烷基″指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈和具有3-10個碳原子的環狀飽和烴鏈。作為直鏈或支鏈烴鏈，優選具有2-10個碳原子且更優選具有2-6個碳原子。其它優選的實例為具有1-6個碳原子的直鏈烷基，特別是具有1-4個碳原子的直鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基和異己基等。
術語″烷氧基基團″或″烷氧基″指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基氧基和具有3-10個碳原子的環狀烷基氧基。作為直鏈或支鏈烴鏈，優選具有2-10個碳原子，且更優選具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。其它優選的實例為具有1-6個碳原子的直鏈烷氧基，特別是具有1-4個碳原子的直鏈烷氧基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、己氧基和異己氧基等。
術語″亞烷基基團″或″亞烷基″指其中從直鏈烴鏈的每個末端碳原子上除去氫原子的飽和烴鏈。優選的實例包括具有1-4個碳原子的亞烷基，具體地說，亞甲基、亞乙基、三亞甲基和四亞甲基等。當在此所用的亞烷基含有1-3個獨立選自氮、硫和氧原子的雜原子時，術語″亞烷基″包括下式的基團-O-(CH2)m-O-、-S-(CH2)m-S-、-NH-(CH2)m-NH-或-O-(CH2)m-NH-(其中m為整數1-4)等。
術語″烷醯基基團″或″烷醯基″指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基羰基，優選具有1-6個碳原子，更優選具有1-4個碳原子的烷基羰基。烷醯基的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基和新戊醯基等。
術語″鏈烯基基團″或″鏈烯基″指具有2-10個碳原子且含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈，優選鏈烯基具有2-6個碳原子，更優選鏈烯基具有2-4碳原子。鏈烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、丁二烯基和戊烯基等。
如在權利要求書和說明書中所用的，當術語″單-或二-烷基″指二-烷基時，則所述烷基部分可以是彼此獨立的。此外，下式的化合物表示其可採用構型(2R*，4S*)，其中(2R*，4S*)指(2R，4S)和(2S，4R)的混合物。
本發明化合物具有CETP抑制活性，因而有效用於增加HDL膽甾醇和降低LDL膽甾醇。因此，所述化合物用於預防和/或治療如動脈硬化、血脂過多等疾病。
實施本發明的最佳方式優選的本發明化合物為其中R5為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基的化合物，其中所述雜環基由1-5個選自以下的取代基任選取代滷原子、氧代基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的環烷氧基、任選取代的烷氧基羰基、氨基甲醯基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、任選取代的氨基甲亞氨醯基(carbamimidoyl)、任選取代的烷硫基、任選取代的烷基亞磺醯基、任選取代的烷基磺醯基、氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基、任選取代的烷醯基氨基、任選取代的烷氧基羰基氨基、任選取代的烷基磺醯基氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基氨基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基氨基(所述雜環羰基氨基為任選取代的)、氨磺醯基、任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基、任選取代的烷醯基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基(所述雜環基為任選取代的)、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環氧基(所述雜環氧基為任選取代的)和含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環羰基(所述雜環羰基為任選取代的)；和
R10為任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環，所述芳環由1-4個選自以下的取代基任選取代滷原子、羧基、任選取代的烷氧基羰基、氨基甲醯基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基、任選取代的烷醯基、任選取代的烷硫基和含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基(所述雜環基為任選取代的)。
對於任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的環烷氧基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、任選取代的烷硫基、任選取代的烷基亞磺醯基、任選取代的烷基磺醯基、任選取代的單-或二-烷基氨基、任選取代的烷醯基氨基、任選取代的烷氧基羰基氨基、任選取代的烷基磺醯基氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基氨基、任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基、任選取代的烷醯基、任選取代的亞烷基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基氨基(所述雜環羰基氨基為任選取代的)、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基(所述雜環基為任選取代的)、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環氧基(所述雜環氧基為任選取代的)和含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環羰基(所述雜環羰基為任選取代的)，共取代基可以是選自以下的1-5個基團滷原子；氰基；羥基；硝基；羧基；氧代基；硫代基；磺基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的環烷基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷氧基；由滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷醯基氧基；由滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷硫基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷基磺醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷基亞磺醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基；氨基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基氨基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基脲基；以及下式的基團
其中X1和X3獨立為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立為CH2、O、S、SO或SO2；X4為NH、O、S、SO或SO2；X6和X7獨立為O或S；X8為S、CO或SO；和n、o、p、q和r獨立為整數1-4，其中上式的每一個基團由1-3個選自以下的取代基任選取代滷原子、羧基、羥基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、由滷素取代的烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基和四唑基。
此外，″任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環″優選為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基或噻吩基；″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基″優選為嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、六氫氮雜_基、吡咯啉基、咪唑烷基、_唑烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、環氧乙烷基、嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑啉基、_唑基、噠嗪基、咪唑啉基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或二氫_嗪基。
″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環氧基″優選為嗎啉基氧基、硫嗎啉基氧基、哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、六氫氮雜_基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、_唑烷基氧基、四氫吡喃基氧基、四氫呋喃基氧基、二氧戊環基氧基、環氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、_二唑基氧基、二氫嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噻唑基氧基、_唑啉基氧基、_唑基氧基、噠嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡嗪基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基或二氫_嗪基氧基。
″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基″優選為嗎啉基羰基、硫嗎啉基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、六氫氮雜_基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑烷基羰基、_唑烷基羰基、四氫吡喃基羰基、四氫呋喃基羰基、二氧戊環基羰基、環氧乙烷基羰基嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、_二唑基羰基、二氫嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、噻唑基羰基、_唑啉基羰基、_唑基羰基、噠嗪基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡嗪基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基或二氫_嗪基羰基。
″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基氨基″優選為嗎啉基羰基氨基、硫嗎啉基羰基氨基、哌嗪基-羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氫氮雜_基羰基氨基、吡咯啉基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、_唑烷基羰基氨基、四氫吡喃基羰基氨基、四氫呋喃基羰基氨基、二氧戊環基羰基氨基、環氧乙烷基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、三唑基羰基氨基、四唑基羰基氨基、_二唑基羰基氨基、二氫嘧啶基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、_唑啉基羰基氨基、_唑基羰基氨基、噠嗪基羰基氨基、咪唑啉基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、呋喃基羰基氨基或二氫_嗪基羰基氨基。
在本發明的優選實施方案中，R1為氫原子；由獨立選自以下取代基任選取代的烷氧基羰基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺醯基、鏈烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基(所述單-或二-烷基氨基甲醯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基和烷氧基羰基)、烷醯基氨基(所述烷醯基氨基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、羥基和滷原子)、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任選取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)；由烷氧基任選取代的氨基甲醯基；由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫咪唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_嗪基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；嗎啉基羰基；由烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基任選取代的哌嗪基羰基；由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的吡咯烷基羰基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；或由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的哌啶基羰基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R5為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基；其中所述雜環基由1-4個選自以下的取代基任選取代滷原子氧代基；羥基；氰基；硝基；羧基；磺基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基、苯基(所述苯基由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任選取代)、磺基、氨磺醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基或苯基任選取代)、烷醯基、烷醯基氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、氨基、由烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺醯基氨基、由嗎啉基任選取代的單-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、由烷基任選取代的二氧戊環基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由氧代基、烷氧基羰基或羧基任選取代)、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的六氫氮雜_基、嗎啉基和由烷基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基、苯基(所述苯基由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任選取代)、磺基、氨磺醯基、烷氧基(所述烷氧基由羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基或苯基任選取代)、烷醯基、烷醯基氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、氨基、由烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺醯基氨基、由嗎啉基任選取代的單-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、由烷基任選取代的二氧戊環基、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選由氧代、烷氧基羰基或羧基取代)、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的六氫氮雜_基、嗎啉基、由烷基任選取代的哌啶基氧基、由羥基、嘧啶基、吡啶基和嗎啉基羰基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基；由羥基、羧基、烷氧基羰基或苯基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基羧基、嗎啉基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；烷基亞磺醯基；由選自以下基團任選取代的烷基磺醯基羥基、羧基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基氨基；嗎啉基羰基氨基；氨磺醯基；單-或二-烷基氨磺醯基；由選自以下基團任選取代的烷醯基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；
由羧基、羥基或烷氧基羰基任選取代的烷氧基羰基氨基；或選自以下的基團 其中X1和X3獨立為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立為CH2、O、S、SO或SO2；X4為NH、O、S、SO或SO2；和n、o、p、q和r獨立為整數1-4、其中上式的每一個由選自以下的取代基任選取代羧基、滷原子、羥基。氰基、氧代基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基、由氧代基任選取代的二氫_二唑基和四唑基；R6、R7和R8獨立為氫原子、滷原子、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基或單-或二-烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基和單-或二-烷基氨基由獨立選自以下的1-6個取代基任選取代滷原子、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基；或R6和R7，或R7和R8可以在末端結合形成亞烷基，所述亞烷基任選含有1-3個獨立選自氮、硫和氧原子的雜原子；
R10為任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳族單環；其中所述單環芳環任選由1-4個獨立選自以下的取代基取代滷原子、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷醯基、烷硫基、四唑基和二氫_唑基，其中所述烷基、烷氧基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基、烷醯基和烷硫基由獨立選自以下的取代基任選取代滷原子和羥基、烷氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷醯基哌嗪基。
此外，在優選的化合物中，″任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳族單環″為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；和″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基″為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、二氫吡嗪基或吡唑基。
在更優選的化合物中，R1為氫原子；由1-5個獨立選自以下取代基任選取代的烷氧基羰基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺醯基、鏈烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基(所述單-或二-烷基氨基甲醯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基和烷氧基羰基)、烷醯基氨基(所述烷醯基氨基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、羥基和滷原子)、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任選取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)；由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；或由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；R5為選自以下的雜環基嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、吡唑基和二氫吡嗪基，其中所述雜環基由選自以下的1-4個取代基取代滷原子，羥基；氧代基；
氰基；羧基；磺基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子、氰基、羥基、羧基、由羥基或烷氧基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由烷氧基或羧基任選取代的單-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、嗎啉基、烷醯基氧基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羥基、羧基或烷氧基任選取代)、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、由羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任選取代)、由羧基或烷氧基任選取代的嘧啶基、任選氧化的吡啶基、由烷基任選取代的二氧戊環基和嗎啉基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基；由苯基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基嗎啉基、羧基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的烷基磺醯基羥基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基甲醯基；
氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；由選自氧代基和羧基的基團任選取代的嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、烷氧基烷醯基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基、四唑基和由氧代基任選取代的二氫_二唑基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、羥基、由羥基或羧基任選取代的烷基、由苯基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷醯基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基羧基、烷氧基羰基、氧代基和單-或二-烷基氨基；由氧代基任選取代吡咯啉基；由烷醯基任選取代的六氫二氮雜_基；由氧代基任選取代的咪唑烷基；由以下基團任選取代的吡啶基羧基、羥基、烷醯基、烷基或羥基烷基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；由烷基或羥基烷基任選取代的四唑基；由氧代基任選取代的二氫_二唑基；二氫咪唑基；二氫_唑基；由氧代基任選取代的_唑烷基；由苄基任選取代的四氫吡啶基；
嘧啶基；由烷基或羧基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧基烷基、羧基、烷氧基羰基和烷醯基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；任選被氧化的噻烷基氧基(thianyloxy)；嗎啉基羰基；由選自烷醯基和烷基的基團任選取代的哌嗪基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基羰基；和由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基羰基；R6和R7獨立為氫原子、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基或單-或二-烷基氨基；或R6和R7可以在末端結合形成亞烷基二氧基；R8為氫原子；R10為苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由選自以下的1-4個取代基任選取代滷原子烷氧基羰基、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基和烷硫基。
在進一步優選的化合物中，R1為由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷氧基羰基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基和烷氧基羰基)、鏈烯基、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)和吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)；或由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；R5為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、吡唑基或二氫吡嗪基，所述基團由選自以下的1-4個取代基取代滷原子；羥基；氰基；羧基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子基、氰基、羥基、羧基、由羥基或烷氧基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由烷氧基或羧基任選取代的單-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、嗎啉基、烷醯基氧基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基和羧基；由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羥基、羧基或烷氧基任選取代)、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、由羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任選取代)、由羧基或烷氧基任選取代的嘧啶基、任選被氧化的吡啶基、由烷基任選取代的二氧戊環基和嗎啉基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基嗎啉基、羧基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；由氧代基任選取代的嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、烷氧基烷醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、羥基、由羥基或羧基任選取代的烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷醯基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧代基、羧基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基；由烷醯基任選取代的六氫二氮雜_基；由以下基團任選取代的吡啶基羥基、羧基、烷基或羥基烷基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；由烷基或羥基烷基任選取代的四唑基；由氧代基任選取代的二氫_二唑基；由氧代基任選取代的_唑烷基；由苄基任選取代的四氫吡啶基；嘧啶基；由烷基或羧基任選取代的哌啶基氧基；
由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧基烷基和烷醯基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；和任選被氧化的噻烷基氧基；R10為苯基或吡啶基、所述苯基或吡啶基由選自以下的1-4個取代基任選取代滷原子、由滷原子任選取代的烷基、烷氧基、羥基、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基。
本發明的另一個實施方案包括式(I)化合物，其中R5為下式的基團 其中環A為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基，和R11為選自以下的基團滷原子；羥基；氧代基；氰基；羧基；磺基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子，氰基，羥基、羧基、由羥基或烷氧基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由烷氧基或羧基任選取代的單-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、嗎啉基、烷醯基氧基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；
由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羥基、羧基或烷氧基任選取代)、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、由羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任選取代的)、由羧基或烷氧基任選取代的嘧啶基、任選被氧化的吡啶基、由烷基任選取代的二氧戊環基和嗎啉基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基；由苯基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基嗎啉基、羧基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的烷基磺醯基羥基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；由選自氧代基和羧基的基團任選取代的嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、烷氧基烷醯基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基、四唑基和由氧代基任選取代的二氫_二唑基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、羥基、由羥基或羧基任選取代的烷基、由苯基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷醯基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基羧基、烷氧基羰基、氧代基和單-或二-烷基氨基；由氧代基任選取代吡咯啉基；由烷醯基任選取代的六氫二氮雜_基；由氧代基任選取代的咪唑烷基；由以下基團任選取代的吡啶基羧基、羥基、烷醯基、烷基或羥基烷基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；由選自烷基和羥基烷基的基團任選取代的四唑基；由氧代基任選取代的二氫_二唑基；二氫咪唑基；二氫_唑基；由氧代基任選取代的_唑烷基；由苄基任選取代的四氫吡啶基；嘧啶基；由烷基或羧基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧基烷基、羧基、烷氧基羰基和烷醯基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；任選被氧化的噻烷基氧基；嗎啉基羰基；由選自烷醯基和烷基的基團任選取代的哌嗪基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基羰基；和由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基羰基；該化合物由式(I-A)表示 其中各符號具有如上定義的相同含義。
更優選的實施方案包括式(I)化合物，其中R1為氫原子；由1-5個獨立選自以下取代基任選取代的烷氧基羰基氰基，羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基，單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺醯基、鏈烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基(所述單-或二-烷基氨基甲醯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基和烷氧基羰基)、烷醯基氨基(所述烷醯基氨基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、羥基和滷原子)、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任選取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)；由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；或由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；環A和R11為如上定義的相同基團；R6和R7獨立為氫原子、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基，或單-或二-烷基氨基；或R6和R7可以在末端結合形成亞烷基二氧基；R8為氫原子；R10為苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由選自以下的1-4個取代基任選取代滷原子、烷氧基羰基、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基和烷硫基。
另一優選的實施方案包括式(I)化合物，其中環A為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基，和R11為選自以下的基團滷原子，羥基；
氧代基；氰基；羧基；磺基；由選自以下基團任選取代的烷基氰基、羥基、羧基、由羥基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、嗎啉基、烷醯基氧基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基、羧基、苄氧基羰基和四唑基；由選自以下基團任選取代的烷氧基羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、由羥基任選取代的烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、由氧代基任選取代的吡咯烷基、嘧啶基、任選被氧化的吡啶基、由烷基任選取代的二氧戊環基和嗎啉基羰基；由苯基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基嗎啉基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的烷基磺醯基羥基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；
由選自以下基團任選取代的烷醯基氨基羥基、烷氧基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；由選自氧代基和羧基的基團任選取代的嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、烷氧基烷醯基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基、四唑基和由氧代基任選取代的二氫_二唑基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、羥基、由羥基或羧基任選取代的烷基、由苯基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷醯基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧代基和單-或二-烷基氨基；由氧代基任選取代吡咯啉基；由烷醯基任選取代的六氫二氮雜_基；由氧代基任選取代的咪唑烷基；由以下基團任選取代的吡啶基羧基、羥基、烷基或羥基烷基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；由烷基或羥基烷基任選取代的四唑基；由氧代基任選取代的二氫_二唑基；二氫咪唑基；二氫_唑基；由氧代基任選取代的_唑烷基；由苄基任選取代的四氫吡啶基；嘧啶基；由烷基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧基烷基和烷醯基；四氫吡喃基氧基；
四氫呋喃基氧基；任選被氧化的噻烷基氧基；嗎啉基羰基；由選自烷醯基和烷基的基團任選取代的哌嗪基羰基；和吡咯烷基羰基。
本文更優選的實施方案包括式(I)化合物，其中R1為由選自羥基和烷氧基的基團任選取代的烷氧基羰基；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；環A和R11為如上定義的相同基團；R6和R7獨立為氫原子、由滷原子任選取代的烷基，由滷原子任選取代的烷氧基、氰基，或單-或二-烷基氨基；或R6和R7可以在末端結合形成亞烷基二氧基；R8為氫原子；R10為苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由選自以下的1-4個取代基任選取代滷原子、烷氧基羰基、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基和烷硫基。
環A的實例包括嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、吡唑基、二氫吡嗪基等。
更優選的化合物包括那些化合物，其中環A為嘧啶基、四唑基或吡啶基；和R11為選自以下的基團由選自以下基團任選取代的烷基羧基、羥基烷氧基、由烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基和嗎啉基由羥基、羧基或氰基任選取代的鏈烯基；
由選自以下基團任選取代的烷氧基羥基、羧基、氨基甲醯基、烷氧基羰基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、氧代吡咯烷基、任選被氧化的吡啶基和嗎啉基羰基；氨基甲醯基；由羥基或單-或二-烷基氨基甲醯基任選取代的烷硫基；由羥基、羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基；由羥基或烷氧基任選取代的烷醯基氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、羧基烷基和氧代基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基羧基和單-或二-烷基氨基；由羥基烷基取代的或被氧化的吡啶基；由烷基或羥基烷基任選取代的四唑基；氧代二氫_二唑基；嘧啶基；由烷醯基任選取代的吡咯烷基氧基；和任選被氧化的噻烷基氧基；R6為氫原子、由滷原子任選取代的烷基、烷氧基、氰基，或單-或二-烷基氨基；R10為由1-3個選自以下的取代基取代的苯基滷原子、由滷原子任選取代的烷基、烷氧基和氰基。
仍然更優選的化合物包括其中R1為由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷氧基羰基的那些化合物羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基和烷氧基羰基)、鏈烯基、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)和吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)；或由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；R11為選自以下的基團由羧基、烷氧基羰基或羥基任選取代的烷基、羧基鏈烯基；由選自以下基團任選取代的烷氧基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由羥基取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、羥基烷氧基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、單-或二-烷基氨基和氧代吡咯烷基；由羧基任選取代的單-或二-烷基氨基；由羥基或烷氧基任選取代的烷醯基氨基；嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基烷基、烷醯基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、烷氧基羰基、羥基、羧基烷基或羥基烷基；由單-或二-烷基氨基任選取代的吡咯烷基；由羥基烷基取代的或被氧化的吡啶基；
由羥基烷基任選取代的四唑基；嘧啶基；由烷基或烷醯基任選取代的吡咯烷基氧基；和任選被氧化的噻烷基氧基；和R10為由選自以下的1-3個取代基取代的苯基由滷原子任選取代的烷基、烷氧基和氰基。
進一步優選的化合物包括那些化合物，其中R1為由獨立選自以下的1-5個取代基任選取代的烷氧基羰基羧基、烷氧基羰基、滷原子、羥基和環烷基；R11為由羧基任選取代的烷基；羧基鏈烯基；由選自以下基團任選取代的烷氧基氰基，羥基、羧基、烷硫基和烷基磺醯基；由羧基任選取代的單-或二-烷基氨基；羥基烷醯基氨基；嗎啉基；由烷基或烷醯基任選取代的哌嗪基；或由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基或羥基；R6為由滷原子任選取代的烷基、烷氧基或單-或二-烷基氨基；和R7為氫原子。
特別優選的化合物包括那些化合物，其中R1為乙氧基羰基、羥基乙氧基羰基、2-氟代乙氧基羰基、2，2-二氟乙氧基羰基或2，2，2-三氟乙氧基羰基；R2為乙基；R10為由1-2個選自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；R6為甲氧基或三氟甲基。在這方面，特別優選的化合物的其它實例包括那些化合物，其中R1為羧基(C2-10烷氧基)羰基或烷氧基羰基(C2-10烷氧基)羰基，及R2、R10和R6與上述定義相同。
更特別優選的化合物包括那些化合物，其中R1為乙氧基羰基或羥基乙氧基羰基；R2為乙基；R10為由1-2個選自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和R6為甲氧基。
最優選的化合物包括下列化合物。
1)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；2)(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羥基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；3)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；4)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙醯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；5)(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(羥基乙醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；6)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；7)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基磺醯基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；8)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2，3-二羥基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；9)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；10)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；11)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；12)(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；13)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；14)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；15)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；16)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；17)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；18)(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；19)(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；20)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；21)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；22)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；23)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；24)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯；25)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-氟代乙基酯；
26)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸1-甲基乙基酯；27)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-((R)-4-羥基甲基-4，5-二氫_唑-2-基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶；28)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；或29)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；或其藥學上可接受的鹽。
最優選的化合物的其它實例包括1)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；2)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；3)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；4)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；5)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；6)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；7)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；8)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；9)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；10)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；11)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；12)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；13)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；14)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；15)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
16)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；17)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；18)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；19)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；20)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；21)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；22)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；23)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；24)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；25)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；26)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；27)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；28)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；29)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；30)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；31)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；32)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；33)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；34)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；35)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；36)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；37)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；38)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；39)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；40)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；41)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；42)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；43)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；44)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；45)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；46)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；47)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
48)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；49)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；50)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；51)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；52)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；53)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；54)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；55)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；56)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；57)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；58)2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；59)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；60)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；61)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；62)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；63)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；64)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；65)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；66)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；67)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；68)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；69)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；70)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；71)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；72)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；73)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；74)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；或75)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；或其藥學上可接受的鹽。
本發明化合物(I)或其藥學上可接受的鹽可經口或腸胃外給藥，並且可用常規的藥學上可接受的載體配製成藥用製劑。
化合物(I)的藥學上可接受的鹽可包括，例如，鹼金屬鹽，如鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；與鋅或鋁所成的鹽；與有機鹼所成的鹽，有機鹼有例如銨、膽鹼、二乙醇胺、賴氨酸、亞乙基二胺、叔-丁基胺、叔-辛基胺、三(羥基甲基)氨基甲烷、N-甲基氨基葡糖(glucosamie)、三乙醇胺或脫氫樅胺(dehydroabiethylamine)；與無機酸所成的鹽，有機酸有例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；與有機酸所成的鹽，有機酸有例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸；或衍生自酸性胺基酸如天門冬氨酸或穀氨酸的鹽。
此外，化合物(I)的藥學上可接受的鹽可包括，例如，式(I)化合物和烷基滷化物或苯基烷基滷化物之間形成的季鹽。
用於口服給予本發明化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的優選的藥用製劑包括固體製劑，如片劑、顆粒劑、膠囊劑或散劑；和液體製劑，如溶液、懸浮液或乳劑。用於胃腸外給予的優選的藥用製劑包括用可注射蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖水溶液配製的注射劑或輸液；栓劑；或吸入劑。
這些藥用製劑包含本發明的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽和通常用於口服或胃腸外給予的藥學上可接受的載體。用於口服給予的藥學上可接受的載體包括，例如，粘合劑(糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、賦形劑(乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇、甘氨酸等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽等)、崩解劑(馬鈴薯澱粉等)和溼潤劑(無水十二烷基硫酸鈉等)。用於胃腸外給予的藥學上可接受的載體包括，例如，可注射蒸餾水、生理鹽水和葡萄糖水溶液。
本發明的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的劑量可根據給藥途徑、患者的年齡、體重和疾病或病症/嚴重程度而變化。然而，劑量通常可為約0.001-1,000mg/kg/天，優選在約0.01-100mg/kg/天範圍內。
本發明化合物具有對CETP的抑制活性，因而顯示出增加HDL膽甾醇和降低LDL膽甾醇的作用。因此，它們用於預防或治療患有以下疾病的患者(特別是哺乳動物，包括人)動脈硬化、外周血管疾病、血脂代謝障礙、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後的再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦中風、糖尿病、糖尿病引起的血管併發症、血栓形成性疾病、肥胖、內毒素血症等。
此外，本發明化合物可以與其它用於治療這些疾病的藥物聯合使用。例如，本發明化合物可以與膽甾醇合成抑制劑(如HMG-CoA還原酶抑制劑)、膽甾醇吸收抑制劑如(陰離子交換樹脂)、貝特類、降甘油三酯劑如(煙酸)或其它降膽甾醇劑(如ACAT抑制劑)的藥物聯合使用。
本發明化合物具有改進的生物利用度率，因而用作CETP抑制劑。尤其是，優先在各取代基R1-R11的末端位置上具有羧基的化合物，特別是R1和/或R5，或R1和/或R11的末端位置具有羧基的那些化合物。
本發明的化合物(I)可通過以下方法製備。
方法1本發明的化合物(I)可通過使式(II)化合物
其中所述符號具有如上所述的相同含義，與式(III)化合物縮合製備R10-R4-Z1(III)其中Z1為離去基團，而其它符號具有如上定義的相同含義。
所述縮合可在鹼的存在下，在合適的溶劑中進行。
離去基團包括滷原子，包括氯原子、溴原子、碘原子，以及取代的磺醯基氧基，包括甲烷磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基和三氟甲烷磺醯基氧基。
可以使用常規的鹼作為所述鹼，可優選使用例如鹼金屬氫化物，包括氫化鈉、氫化鉀；鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇；鹼金屬烷氧化物，包括甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；胺，包括三乙胺、二異丙基乙胺、甲基哌啶、二甲基苯胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳烯、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬烯；吡啶類，包括吡啶、二甲基氨基吡啶等。
可優選使用不會干擾反應的任何溶劑，而這樣的溶劑包括，例如，烴，包括戊烷、己烷；芳烴，包括苯、甲苯、硝基苯；滷代烴，包括二氯甲烷、氯仿；醚，包括乙醚、四氫呋喃；醯胺，包括二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑烷-2-酮；亞碸，包括二甲亞碸；醇，包括甲醇、乙醇；酯，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮，包括丙酮、甲基乙基酮；腈，包括乙腈；水，或它們的混合溶劑。
反應在冷卻至加熱下進行，優選從-78℃至200℃，更優選從-30℃至100℃的溫度下進行。
方法2在式(I-A)化合物中，式(I-b)化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，可通過如下方法製備(a)使式(II-A)化合物氰化 其中所述符號具有如上所述的相同含義，得到式(II-B)化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，(b)使化合物(II-B)與羥胺或其鹽反應，得到式(II-C)化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，
(c)使化合物(II-C)烷醯化，得到式(II-D)化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，以及此外(d)用鹼使化合物(II-D)環合。
方法(a)中的氰化作用可在鹼的存在下，在合適的溶劑中，通過使滷化的氰反應來進行。
滷化氰優選為溴化氰。
可優選使用常規鹼作為鹼，並可優選使用鹼金屬碳酸鹽，包括碳酸鉀，或鹼金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫鈉。
可使用不會干擾反應的任何溶劑，且優選使用在方法1中提及的溶劑。
方法(b)中與羥胺的反應可在鹼的存在下，在合適的溶劑中進行。
叔烷基胺(包括三乙胺、二異丙基乙胺等)可優選用作鹼。
可使用不會干擾反應的任何溶劑，且可優選使用在方法1中提及的溶劑。
方法(c)中的烷醯化可在鹼的存在下，在合適的溶劑中，用烷醯基滷化物進行。
可使用常規鹼作為鹼，可優選使用胺，包括三乙胺或二異丙基乙胺，或吡啶包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
可使用不會干擾反應的任何溶劑，且可優選使用在方法1中提及的溶劑。
方法(d)中的環合，可使用常規鹼作為鹼，並可優選使用胺，包括三乙胺或二異丙基乙胺；吡啶，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶；鹼金屬碳酸鹽，包括碳酸鉀；或鹼金屬烷氧化物，包括甲醇鈉。
可使用不會干擾反應的任何溶劑，且可優選使用在方法1中提及的溶劑。
此外，烷醯化後的環合也可原位進行。
反應在冷卻至加熱下進行，優選從-50℃至100℃，更優選從0℃至50℃的溫度下進行。
方法3在式(I-A)化合物中，式(I-c)化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，可通過使式(II-B)化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，與疊氮化鈉反應來製備。
反應可在氯化銨存在下，在合適的溶劑中進行。
可使用不會干擾反應的任何溶劑，且可優選使用在方法1中提及的溶劑。
反應在冷卻至加熱下進行，優選從-50℃至150℃，更優選從20℃至100℃的溫度下進行。
此外，如果需要，可根據以下方法，將本發明的化合物(I)的取代基轉化為化合物(I)範圍內的不同的取代基。
在以下各方法中，可使用常規鹼作為鹼，且除非另外指明，可優選使用在方法1中提及的鹼。
此外，在以下各方法中，可使用常規的酸作為酸，且除非另外指明，可優選使用無機酸，如鹽酸、硝酸、硫酸，或磺酸(如，甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸)或羧酸(如乙酸、三氟乙酸)代表的有機酸。
此外，在以下各方法中，可使用不會干擾反應的任何溶劑，此類溶劑可優選使用在方法1中提及的溶劑。
離去基團包括滷原子，如氯原子、溴原子、碘原子，和取代的磺醯基氧基，如甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基和甲苯磺醯基氧基。
此外，在以下各方法中，在R5中的″具有1-4個獨立選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基″簡單稱為″雜環基″。
(1)在化合物(I-A)中，其中環A為四唑基和R11為任選取代的烷基的化合物，可通過使其中環A為四唑基和R11為氫原子的化合物烷基化來製備。
所述化合物的烷基化可通過在合適的溶劑中，在有或無鹼的情況下，使其與下式的化合物反應來進行R11A-Z2其中R11A為任選取代的烷基，Z2為離去基團，或通過在合適的溶劑中，在膦和偶氮二羧酸酯的存在下，使其與下式的化合物反應來進行R11A-OH其中所述符號具有如上所述的相同含義。
反應更優選在加入催化量的鹼金屬碘化物(例如，碘化鉀等)時進行。
可優選使用通常用於Mitsunobu反應的膦和偶氮二羧酸酯。膦包括，例如，三苯膦、三丁基膦等，而偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙基酯等。
(2)在化合物(I-A)中，其中環A為2-氧代二氫嘧啶基和R11為任選取代的烷基的化合物，可通過用下式化合物使其中環A為2-羥基嘧啶基和R11為氫原子的化合物烷基化來製備R11A-Z2其中所述符號具有如上所述的相同含義。
反應可以以與(1)相同的方式進行。
(3)其中R5為由任選取代的氨基或下式的基團取代的雜環基的化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與相應的胺或下式的化合物偶合來製備 其中所述符號具有如上所述的相同含義。
所述偶合反應可在鈀催化劑存在下，在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
對於鈀催化劑而言，可使用常規的鈀催化劑，包括乙酸鈀、四(三苯膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、二氯雙(三苯膦)鈀、二氯雙(三-鄰-甲苯基膦)鈀或雙(三苯膦)乙酸鈀等。
對於鹼，可優選使用鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇；鹼金屬烷氧化物，包括甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；鹼金屬磷酸鹽，包括磷酸鉀；胺，包括三乙胺、二異丙基乙胺、甲基哌啶、二環己基甲基胺；吡啶，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
此外，在本反應中可加入膦。對於膦，可優選使用三苯膦、三丁基膦、三-叔-丁基磷翁四氟硼酸鹽、1，3-雙(二苯基膦基(phosphino))丙烷、2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯、2-二環己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯等。
(4)其中R5為由任選取代的氨基或下式的基團取代的雜環基的化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，也可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基取代的雜環基的化合物與相應的胺或下式的化合物反應來製備 其中所述符號具有如上所述的相同含義。
該反應可通過任選加入銅催化劑，在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
碘化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅、三氟甲基磺酸銅等可優選用作銅催化劑。
可優選使用在(3)中提及的相同的鹼。
此外、反應更優選在加入N，N′-二甲基亞乙基二胺、1，10-菲咯啉、乙二醇、苯基酚等時進行。
(5)其中R5為由任選取代的氨基取代的雜環基的化合物可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與下式化合物偶合來製備(R20)3Sn-NR21R22其中R20為烷基，而NR21R22為任選取代的氨基。
所述偶合反應可在鈀催化劑存在下，在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
可優選使用在(3)中提及的相同的鈀催化劑，鹼和膦。
(6)其中R5為由氰基取代的雜環基的化合物可通過氰化其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物來製備。
所述氰化作用可在鈀催化劑存在下，在合適的溶劑中，通過使起始化合物與金屬氰化物(包括氰化鈉、氰化鉀或氰化鋅)反應來進行。
可優選使用與在(3)中描述的相同的鈀催化劑。
(7)其中R5為由任選取代的烷氧基羰基取代的雜環基的化合物可通過在一氧化碳的存在下，使用鈀催化劑，在鹼的存在下，在合適的溶劑中，使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與相應的烷基醇反應來製備。
可優選使用與在(3)中描述的相同的鈀催化劑和鹼。
此外，反應可更優選通過加入配體進行，而在(3)中提及的膦可優選用作配體。
(8)其中R5為由任選取代的鏈烯基取代的雜環基的化合物可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與相應的烯烴偶合來製備。
所述偶合反應可在鈀催化劑存在下，在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
可優選使用與在(3)中描述的相同的鈀催化劑。
可優選使用在(3)中提及的相同的鹼，且也可使用碳酸銀。
此外，反應可更優選通過加入配體進行，而在(3)中提及的膦可優選用作配體。
(9)其中R5為由任選取代的烷氧基取代的雜環基的化合物可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物烷氧基化來製備。
所述烷氧基化作用可通過任選加入銅催化劑，以促使起始化合物與相應的醇在合適的溶劑中或僅在鹼的存在下反應來進行。
可優選使用如在上文(3)中描述的相同的鹼，特別是碳酸銫。
可優選使用如在(4)中所述的銅催化劑。
此外，反應更優選在加入1，10-菲咯啉、2-氨基吡啶等時進行。
(10)其中R5為由任選取代的烷氧基取代的雜環基的化合物，可通過使其中R5為由烷基磺醯基取代的雜環基與相應的鹼金屬烷氧化物在合適的溶劑中反應來製備。相應的鹼金屬烷氧化物可通過用鹼金屬氫化物或鹼金屬處理相應的烷基醇而獲得。
(11)其中R5為由任選取代的烷硫基取代的雜環基的化合物，可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與相應的烷基硫醇反應來製備。
該反應可以以如在上文(9)中所述相同的方式進行，並可通過加入1，10-菲咯啉或乙二醇來加速反應。
(12)其中R5為由任選取代的雜環基取代的雜環基的化合物，可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與相應的雜環基硼酸或相應的雜環基硼酸酯偶合來製備。
所述偶合可在鈀催化劑存在下和在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
該反應可以以如同(3)的方式進行。
(13)其中R5為由任選取代的雜環基取代的雜環基的化合物，可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與相應的雜環基烷基錫化合物偶合來製備。
可以以如同(5)的方式進行。
(14)其中R5為由烷氧基羰基烷基磺醯基取代的雜環基的化合物可通過使其中R5為由滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基取代的雜環基的化合物與烷氧基羰基烷基亞磺酸鹼金屬鹽反應來製備。
所述烷氧基羰基烷基亞磺酸鹼金屬鹽可根據例如，在Baskin等，Tetrahedron Lett.，43，8479(2002)中所述的方法製備。
此外，該反應可根據在所述文獻中描述的方法，在銅催化劑的存在下，在合適的溶劑中進行。
可使用如在(4)中所述的相同的銅催化劑，且特別可優選使用銅碘化物。
(15)具有下式的基團的化合物 其中所述符號具有如上文對R5上的取代基定義的相同含義，可通過如下方法製備使具有羥基作為R5上的取代基的化合物與下式化合物縮合 其中X11為O、SO、SO2或NRP(RP為保護基團)和q為1-4的整數，然後如果需要，除去氨基的保護基團。
對於保護基團，可使用常規保護基團，包括苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。
反應可在合適的溶劑中，在膦和偶氮二羧酸酯的存在下進行。反應可以以與(1)相同的方式進行。
保護基團的除去可以以常規方式進行，包括催化還原、酸處理等，這取決於保護基團的類型。
(16)具有氨基烷基作為R5上的取代基的化合物，可通過催化還原具有氰基或氰基烷基作為R5上的取代基的化合物來製備。
所述催化還原反應可根據常規方法，在氫氣下使用催化劑，在合適的溶劑中進行。所述催化劑包括鈀催化劑，如鈀-碳、鎳催化劑，如阮內鎳，鉑催化劑，如鉑-碳等。
(17)具有任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基氨基烷基作為R5上的取代基的化合物，可通過使具有氨基烷基作為R5上的取代基的化合物與相應的滷代單-或二-烷基氨磺醯基反應來製備。
反應可在合適的溶劑中，在鹼的存在下進行。
(18)具有任選取代的一-烷基氨基甲醯基氨基烷基作為R5上的取代基的化合物，可通過在合適的溶劑中，使具有氨基烷基作為R5上的取代基的化合物與相應的異氰酸烷基酯反應來製備。
(19)具有下式的基團的化合物 其中R12為烷基而其它符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義的化合物可通過如下方法製備使具有下式的基團的化合物 其中所述符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義，與相應的異氰酸烷基酯(R12NCO)反應。反應可以以如同(18)的相同方式進行。
(20)具有任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基氨基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備在合適的溶劑中，在有或無鹼的情況下，使用羰基化劑，使具有氨基作為R5上的取代基的化合物與任選取代的單-或二-烷基胺縮合。
可使用常規羰基化劑，如羰基二咪唑、光氣、三光氣等。
(21)具有嗎啉基羰基氨基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備在合適的溶劑中，用羰基化劑，使具有氨基作為R5上的取代基的化合物與嗎啉縮合。反應可以以如同(20)的相同方式進行。
(22)具有下式的基團的化合物 其中X12為作為R5上的取代基O或NH的化合物可通過如下方法製備在合適的溶劑中，用羰基化劑處理具有下式的基團的化合物H-X12-CH2-CONH-其中所述符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義。
反應可以以如同(20)的相同方式進行。
(23)具有任選取代的氨基甲醯基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備使具有羧基作為R5上的取代基的化合物與所需的胺縮合來製備。
所述縮合反應可在合適的溶劑中用縮合劑進行。可優選使用常規縮合劑，如二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、羰基二咪唑等。
此外，所述縮合反應可更優選通過加入活化劑(包括1-羥基苯並三唑、1-羥基琥珀醯亞胺等)進行。
(24)具有下式的基團的化合物 其中所述符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義，可通過使具有羧基作為R5上的取代基的化合物與下式化合物縮合來製備 其中所述符號具有如上所述的相同含義。
反應可以以如同(23)的相同方式進行。
(25)具有四唑基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備在酸的存在下，在合適的溶劑中，使具有氰基作為R5上的取代基的化合物與鹼金屬疊氮化物反應。
鹼金屬疊氮化物包括疊氮化鈉、疊氮化鋰等。
優選滷化氫的銨鹽(包括氯化銨)作為酸。
(26)具有任選取代的烷基四唑基作為R5上的取代基的化合物可通過使具有四唑基作為R5上的取代基的化合物烷基化來製備。
烷基化作用可以以與(1)相同的方式進行。
(27)具有任選取代的氨基或下式的基團的化合物 其中所述符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義，可通過如下方法製備使具有滷原子或任選取代的烷基磺醯基氧基作為R5上的取代基的化合物與相應的胺或下式的化合物反應 其中所述符號具有如上所述的相同含義。
反應可優選在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
(28)具有任選取代的烷基氨基或下式的基團的化合物 其中R13為由羥基、烷氧基羰基、嗎啉基或苯基任選取代的烷基和n具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義，可通過如下方法製備使具有氨基或下式的基團的化合物 其中所述符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義，與相應的烷基滷化物或相應的磺酸烷基酯反應。
所述磺酸烷基酯包括甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等可優選使用。
反應可優選在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
(29)具有下式的基團的化合物 其中X13為O或NH，而其它符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義，可通過如下方法製備使具有下式的基團的化合物閉環Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-其中Z3為離去基團，而其它符號具有如在上文中對R5上的取代基定義的相同含義。
反應可優選在鹼的存在或不存在下，在合適的溶劑中進行。
(30)具有羧基作為R5上的取代基的化合物可通過水解具有烷氧基羰基作為R5上的取代基的化合物製備。
水解可根據常規方式，用鹼或酸在合適的溶劑中處理起始化合物進行。鹼金屬氫氧化物可優選用作鹼。
(31)具有羧基作為R5上的取代基的化合物，可通過水解具有氰基作為R5上的取代基的化合物製備。
水解可通過在合適的溶劑中用酸處理起始化合物製備。
(32)具有氨基甲醯基作為R5上的取代基的化合物可通過水解具有氰基作為R5上的取代基的化合物製備。
水解可通過在合適的溶劑中用酸處理起始化合物製備。
(33)具有羧基烷基作為R5上的取代基的化合物也可通過催化還原具有羧基鏈烯基、苄氧基羰基鏈烯基或苄氧基羰基烷基作為R5上的取代基的化合物製備。
所述催化還原可以以如同(16)的方式進行。
(34)具有羥基作為R5上的取代基的化合物可通過水解具有烷醯基氧基作為R5上的取代基的化合物製備。
水解可以以如同(30)的方式進行。
(35)在R5的取代基上具有亞磺醯基(sulfin)(SO)或磺醯基(sulfoxide)(SO2)的化合物，可通過氧化在R5的取代基上具有S的化合物(例如，具有硫嗎啉基或烷硫基作為R5上的取代基的化合物)製備。
氧化作用可通過在合適的溶劑中用氧化劑處理起始化合物進行。
過氧化物如過氧化氫、間-氯過苯甲酸、乙醯基過氧化氫等可優選用作氧化劑。
(36)在R5的取代基上具有N-氧化物的化合物可通過氧化在R5的取代基上具有N的化合物(例如，具有吡啶基作為R5上的取代基的化合物)製備。
氧化作用可以以與(35)相同的方式進行。
(37)具有1，2-二羥基烷基作為R5上的取代基的化合物，可通過在合適的溶劑中，用酸處理具有由單-或二-烷基二氧戊環基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物來製備。
除了前述的那些酸外，強酸性樹脂也可優選用作酸。
(38)具有由羥基和任選取代的烷氧基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物，可通過在合適的溶劑中，使具有oxylanyl烷基作為R5上的取代基的化合物與相應的醇的鹼金屬鹽反應來製備。
所述醇的鹼金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等。
(39)具有由羥基和氨基取代的烷基或者由羥基和任選取代的單-或二-烷基氨基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備在合適的溶劑中，使具有oxylanyl烷基作為R5上的取代基的化合物與氨或相應的單-或二-烷基胺反應。
(40)具有羥基氨基甲亞氨醯基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備在合適的溶劑中，使具有氰基作為R5上的取代基的化合物與羥胺或其鹽反應。
所述反應可在鹼的存在下，在合適的溶劑中進行。
(41)具有氧代二氫_二唑作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備在合適的溶劑中，在有或無鹼的情況下，使具有羥基氨基甲亞氨醯基作為R5上的取代基的化合物與羰基化劑反應。
可使用如在(20)中描述的相同的羰基化劑。
(42)具有磺基作為R5上的取代基的化合物可通過水解具有烷氧基羰基烷基磺醯基作為R5上的取代基的化合物製備。
水解可以以如同(30)的方式進行。
(43)具有氨磺醯基作為R5上的取代基的化合物可通過使具有磺基作為R5上的取代基的化合物與所需的胺縮合來製備。
縮合反應可通過在合適的溶劑中用滷化劑處理具有磺基作為R5上的取代基的化合物，接著使生成的化合物與所需的胺在鹼的存在或不存在下反應來進行。
可以使用常規滷化劑，包括亞硫醯滷、磷醯滷等。
(44)具有羥基烷基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備還原具有羧基烷基作為R5上的取代基的化合物，或通過將羧基轉化為酸酐或酯，然後還原生成的化合物來製備。
用於轉化為酸酐的方法可通過在合適的溶劑中，在鹼的存在下使起始化合物與滷代烷基甲酸酯反應來進行。
用於轉化為酯的方法可通過在縮合劑存在下，在合適的溶劑中使起始化合物與醇反應來進行。該方法可以以如同(23)的相同方式進行，但用所需的醇代替胺。
所述還原可通過在合適的溶劑中用還原劑處理生成的化合物來進行。
硼氫化物(硼氫化鈉、乙硼烷、硼烷-二甲硫複合物等)、鋁氫化物(氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁等)可優選用作還原劑。
(45)具有羥基烷基作為R5上的取代基的化合物可通過還原具有烷氧基羰基烷基作為R5上的取代基的化合物製備。
所述還原可以以如同(44)的方式進行。
(46)其中R10為由氰基取代的、任選具有1-3個獨立選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的芳基(此後稱為″芳基″)的化合物可通過氰化其中R10為由滷原子取代的芳基的化合物來製備。
氰化作用可以以如同(6)的方式進行。
(47)其中R1為氫原子的化合物可通過如下方法製備酸處理或還原其中R1為叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基的化合物。
所述酸處理可以以如同(37)的方式進行，而所述還原可以以如同(3)的方式進行。
(48)其中R1為任選取代的烷氧基羰基或任選取代的氨基甲醯基的化合物，可通過在合適的溶劑中，使其中R1為氫原子的化合物與羰基化劑和所需的醇或所需的胺一起反應來製備。
反應可以以如同(20)的相同方式進行。
(49)具有碘原子作為R5上的取代基的化合物可通過碘化處理具有溴原子作為R5上的取代基的化合物製備。
碘化作用可通過與相應的鹼金屬碘化物在合適的溶劑中反應來進行，如果需要可加入銅催化劑。
可以使用如在(4)中所述的相同的銅催化劑。
此外，反應更優選在加入N，N′-二甲基亞乙基二胺、1，10-菲咯啉、乙二醇等時進行。
(50)具有氨基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備使具有羧基作為R5上的取代基的化合物在Curtius重排反應條件下反應。
Curtius重排反應可在合適的溶劑中，在鹼的存在下，用常規疊氮化劑(azidating agent)(如，二苯基磷醯基疊氮化物)進行。
反應也可如下進行通過加入醇，得到具有任選取代的烷氧基羰基氨基作為R5上的取代基的化合物，接著除去烷氧基羰基。
烷氧基羰基的除去可以以常規方式進行，如經酸處理或者還原，這依據待除去的烷氧基羰基的類型而定。酸處理可以以如同(37)的方式進行，而所述還原可以以如同(3)的方式進行。
(51)具有羥基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備催化還原具有苄基氧基作為R5上的取代基的化合物。所述還原可以以如同(3)的方式進行。
(52)具有氧代基作為R5上的取代基的化合物可通過氧化具有羥基作為R5上的取代基的化合物製備。
氧化作用可通過在合適的溶劑中使用氧化劑進行。
可使用常規氧化劑作為氧化劑，如鉻酸鹽-吡啶複合物、吡啶翁氯代鉻酸鹽、吡啶翁二鉻酸鹽、Dess-Martin試劑(1，1，1-三(乙醯氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)、二甲亞碸等。
(53)具有任選取代的烷氧基作為R5上的取代基的化合物可通過使具有羥基作為R5上的取代基的化合物烷基化製備。
烷基化作用可以以如同(1)的方式，用相應的化合物進行。
(54)具有任選取代的烷醯基氨基作為R5上的取代基的化合物可如下獲得通過使具有氨基作為R5上的取代基的化合物與相應的羧酸或其反應性衍生物縮合。
與相應的羧酸的縮合可優選在合適的溶劑中，在縮合劑存在下進行。反應可以以如同(23)的相同方式進行。
此外，與相應的羧酸的反應性衍生物的縮合可在合適的溶劑中或僅在鹼的存在或不存在下進行。
反應性衍生物包括醯滷、酸酐、活化酯、活化醯胺等。
(55)具有下式的基團的化合物 其中R14為由羥基或烷氧基任選取代的烷醯基，而n具有如上文對R5上的取代基定義的相同含義，可通過如下方法製備使具有下式基團的化合物
其中所述符號具有如上文對R5上的取代基定義的相同含義，與相應的羧酸或其反應性衍生物縮合。
反應可以以如同(54)的方式進行。
(56)具有馬來醯亞胺基作為R5上的取代基的化合物可通過使具有氨基作為R5上的取代基的化合物與馬來酸酐反應來製備。該反應可在合適的溶劑中進行。
(57)具有由吡啶基和羥基取代的烷基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備使具有由吡啶基(其氮原子被氧化)取代的烷基作為R5上的取代基的化合物與三氟乙酸酐反應。反應可在合適的溶劑中進行。
(58)具有滷原子作為R5上的取代基的化合物可通過用滷化劑處理具有羥基作為R5上的取代基的化合物製備。
對於滷化劑，可優選使用常規滷化劑，包括亞硫醯氯、磷醯氯、以及四滷化碳(如、四氯化碳、四溴化碳等)和膦(如、三苯膦、三甲苯基膦、三乙基膦等)。
(59)具有氰基烷基作為R5上的取代基的化合物可通過還原具有氰基鏈烯基作為R5上的取代基的化合物製備。
所述還原可通過用還原劑處理起始化合物或在合適的溶劑中通過催化還原相同的化合物來進行。
可以使用僅還原雙鍵而不影響氰基的任何還原劑。例如，可優選在溴化銅的存在下使用雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
所述催化還原可以以如同(3)的方式進行。
(60)具有羥基烷基作為R5上的取代基的化合物可通過還原具有甲醯基作為R5上的取代基的化合物製備。
所述還原可通過用還原劑在合適的溶劑中處理起始化合物來進行。
反應可以以在(45)中用於還原的方法相同的方式進行。
(61)其中R6為羥基的化合物可通過使其中R6為甲氧基的化合物脫甲基化來製備。
脫甲基作用可通過用脫甲基化劑在合適的溶劑中處理起始化合物製備。
對於脫甲基化劑，可以被使用常規脫甲基化劑包括三甲基甲矽烷基碘化物、溴化氰/乙酸、三溴化硼、濃硫酸等。
(62)其中R6為任選取代的烷氧基的化合物可通過使其中R6為羥基的化合物烷基化製備。
烷基化作用可以以與(1)相同的方式進行。
(63)其中R6為任選取代的烷基磺醯基氧基的化合物可通過使其中R6為羥基的化合物經烷基磺醯基化製備。
所述烷基磺醯基化可通過在合適的溶劑中，在有或無鹼的情況下，使相應的烷基磺醯基滷化物或相應的烷基磺酸酐反應來進行。
(64)其中R6為氰基的化合物可通過氰化其中R6為任選取代的烷基磺醯基氧基的化合物製備。
(65)其中R6為氨基烷基的化合物可通過還原其中R6為氰基的化合物製備。
所述還原可以以如同(16)的方式進行。
(66)其中R6為烷基的化合物可通過使其中R6為任選取代的烷基磺醯基氧基的化合物烷基化來製備。
烷基化作用可通過在鈀催化劑、銀催化劑和銅催化劑的存在下，在合適的溶劑中，使烷基鋁反應來進行可優選使用四(三苯膦)鈀作為鈀催化劑，碳酸銀作為銀催化劑，氯化銅(I)作為銅催化劑。
(67)具有咪唑啉基或_唑啉基作為R5上的取代基的化合物可通過如下方法製備(i)在酸的存在下，在合適的溶劑中或無溶劑時，使具有氰基作為R5上的取代基的化合物與所需的醇反應，得到具有烷氧基甲亞氨醯基(carbonimidoyl)作為R5上的取代基的化合物，和(ii)使具有烷氧基甲亞氨醯基作為R5上的取代基的化合物與2-氨基乙醇或乙二胺在合適的溶劑中或無溶劑時反應。
(68)具有羧基作為R1上的取代基的化合物可通過如下方法製備(i)以與(52)相同的方式，氧化具有羥基烷基作為R1上的取代基的化合物，得到具有氧代基作為R1上的取代基的化合物，和(ii)氧化具有氧代基作為R1上的取代基的化合物。
第二步驟的氧化作用可通過在合適的溶劑中採用氧化劑進行。氯化鈉、氧化銀(I)、高碘酸鈉等可優選用作氧化劑。
(69)具有羧基作為R1上的取代基的化合物可通過氧化具有羥基烷基作為R1上的取代基的化合物直接製備。
氧化作用可通過使用Jones試劑，高錳酸鉀等作為氧化劑進行。
(70)其中R1為氫原子的化合物可通過用甲矽烷基滷化物或鹼處理其中R1為乙氧基羰基的化合物製備。三甲基甲矽烷基碘可優選用作甲矽烷基滷化物。氫氧化鈉可優選用作鹼。
(71)在化合物(I-A)中，其中R11為羥基的化合物可通過如下方法製備(i)使其中R11為滷原子的化合物與二硼烷(diboron)或硼烷反應，得到其中R11為硼酸酯的化合物，和(ii)使其中R11為硼酸酯的化合物與過氧化物反應。
過氧化氫溶液、間-氯過苯甲酸或OXONETM(由DuPont生產)可優選用作過氧化物。
在上述製備式(I)化合物的各方法中，在需要保護任何化合物中所含的官能團時，適宜時可以以常規方式進行保護。涉及保護基團及其使用的一般描述由Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons，New York，1991提供。
當氨基由苄氧基羰基保護時，所述保護基團可在氫氣下，在合適的溶劑中通過催化還原除去。
當羥基由苄基保護時，保護基團也可通過與上述類似的方式經催化還原除去。
當氨基由叔-丁氧基羰基保護時，保護基團可通過用酸(如，鹽酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等)在合適的溶劑中處理而除去。
當羥基由四氫吡喃基保護時，保護基團也可通過與上述類似的方式用酸處理而除去。
如果需要，也可以以相同的方式，將用於R1、R5、R6或R11的轉化的所述反應(1)至(71)用於本發明化合物(I)的其它取代基的轉換。
起始化合物(II)為新化合物，並可通過如下方法製備使式(V)化合物 其中所述符號具有如上所述的相同含義，與式(IV)化合物縮合R5-Z4(IV)其中Z4為離去基團和R5具有如上定義的相同含義。
離去基團包括滷原子，包括氯原子、溴原子、碘原子。以及取代的磺醯基氧基，包括甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基和甲苯磺醯基氧基。
反應可在合適的溶劑(例如1，4-二氧六環、二甲基甲醯胺、1，3-二甲基咪唑啉酮等)中，在鹼(例如二異丙基乙胺等)的存在或不存在下，在室溫至加熱下進行。
如果需要，反應也可在室溫下，在鹼(例如，叔丁醇鈉)的存在下，通過加入鈀催化劑(例如，三(二亞苄基丙酮)二鈀)和膦[例如，三苯膦、三丁基膦或2-(二-叔-丁基膦基)聯苯]進行。
化合物(V)為新化合物，可根據以下流程製備 其中R15為氨基的保護基團，而其它符號具有如上定義的相同含義。
常規保護基團(包括苄氧基羰基)可用作氨基的保護基團。此外，光學活性化合物(V)可通過如下方法製備用光學活性氨基的保護基團(例如，光學活性α-取代的苄氧基羰基在苄基位置上具有手性中心，如α-甲基苄氧基羰基)保護氨基，拆分製備化合物(VI)或化合物(VII)的過程中的非對映體，然後除去保護基團。
式(IX)化合物可通過如下方法製備在室溫下，在合適的溶劑(例如，甲苯)中，使苯並三唑、式(XI)化合物和式(X)的醛反應。
式(VII)化合物可通過如下方法製備在酸性催化劑(例如，有機酸，包括對-甲苯磺酸、乙酸、甲烷磺酸，或Lewis酸，包括三氟化硼-乙醚複合物、四氯化鈦、氯化鋁)的存在下，在合適的溶劑(例如，甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等)中，在加熱或於室溫下(例如，0℃-150℃，優選25℃-120℃)，使式(IX)化合物與式(VIII)化合物反應。
如果需要，式(VI)化合物可通過使式(VII)化合物烷醯基化、烷氧基羰基化、烷基化等製備。
式(V)化合物可通過除去對式(VI)化合物的氨基的保護基團來製備。除去保護基團可以以常規方式進行，包括酸處理、鹼-處理、還原等，這取決於保護基團的類型。當使用苄氧基羰基或α-取代的苄氧基羰基時，它們可在合適的溶劑(例如，乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸等)中，在氫氣下通過催化還原除去。式(VII)化合物的氨基的保護基團的除去可按除去式(VI)化合物的氨基的保護基團的相同的方式進行。
當光學活性保護基團(如α-取代的苄氧基羰基)被用作氨基的保護基團時，非對映體的拆分可以以常規方式進行，如重結晶或柱層析。
式(VII)化合物也可通過使式(VIII)化合物與式(XII)化合物反應來製備 該反應可以以如同式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應的相同的方式進行。
此外，根據(1)-(67)中任一項的方法，可將各取代基R1、R5、R6、R7和R8轉化為所需的取代基。
式(II-A)化合物可通過如下方法製備使式(V)化合物與式(III)化合物縮合R10-R4-Z1(III)其中所述符號具有如上所述的相同含義。
該縮合反應可如在WO00/17165中或上述方法1中的描述的方法的相同的方式製備。
用於製備上述化合物的許多起始原料和試劑或者是可市售獲得的或者是文獻中公開的，或者可用文獻中公開的方法或者有機合成通常採用的方法容易地製備。
本文所用的″3，4-二氫-2H-萘啶″表示與″1，2，3，4-四氫萘啶″相同的結構。
實驗在該實驗中測定本發明化合物對抗CETP的抑制活性。
受體微乳液的製備將1-十六烷醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷醯膽鹼(3.5mg)、膽甾醇基油酸酯(3mg)和甘油三油酸酯(0.7mg)的氯仿溶液混合，隨後在氮氣下風乾脂以除去溶劑。然後加入二氧六環(0.25ml)，攪拌該混合物以使溶解。在Tris-鹽水-EDTA(TSE)緩衝液[10mM Tris/HCl(pH7.4)、0.15MNaCl、2mM EDTA](10ml)的表面下，用Hamilton注射器緩慢注射生成的所述脂溶液(0.2ml)，同時在冰浴中超聲處理。在冰浴中超聲處理1-小時後，於4℃儲存該溶液。
供體微乳液的製備將卵PC(卵磷脂)(0.33mg)和BODIPY-CE(0.62mg)的氯仿溶液混合。在氮氣下通過風乾脂除去溶劑後，加入TSE緩衝液(3ml)，在冰浴中超聲處理該溶液。過濾該溶液，使通過0.22μm濾器滅菌並於4℃貯存。
體內對CETP的抑制活性用二甲亞碸作為溶劑製備試驗溶液。用TSE緩衝液將從健康志願者獲得的血漿稀釋至0.64％，向得到的血漿溶液(187μl)中加入試驗溶液(3μl)或僅加入溶劑，接著於37℃孵育24小時。加入含5％供體微乳液和5％受體微乳液的TSE緩衝液(10μl)後，於37℃孵育該混合物3小時。孵育前和孵育後，於Ex.550nm/Em.600nm測量螢光強度。CETP活性被定義為孵育前和孵育後獲得的測量值之間的差異。樣品中差異的減少率被定義為CETP活性的抑制率。由CETP活性的抑制率計算各樣本的IC50。
結果

實施例通過實施例更詳細地描述本發明，但本發明不應受這些實施例的限制。
在各實施例中，所述化合物具有下式結構

表示其構型為(2R*，4S*)。此外，Me指甲基。
實施例1(1)將5-氨基-2-甲氧基吡啶(10g)的甲苯溶液(20ml)滴加入苯並三唑(9.6g)在甲苯(150ml)中的懸浮液中。然後，於30℃或更低的溫度下，向其中滴加入丙醛(6.35ml)的甲苯(20ml)溶液，於室溫下攪拌該混合物過夜。過濾該懸浮液，將生成的結晶用乙醚洗滌，得到(1-苯並三唑-1-基-丙基)-(6-甲氧基吡啶-3-基)胺(19.7g)。mp.109.3-110.3℃。
(2)使(1-苯並三唑-1-基-丙基)-(6-甲氧基吡啶-3-基)胺(15g)和N-乙烯基-氨基甲酸苄基酯(9.4g)溶解於甲苯(200ml)中，然後向其中加入對-甲苯磺酸一水合物(100mg)，在氮氣流下，於80℃攪拌該混合物4小時。冷卻至室溫後，將反應溶液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯的混合物中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(14.31g)。MS(m/z)342[M+H]+(3)使(2R*，4S*)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(5.1g)和吡啶(18ml)溶於二氯甲烷(150ml)，然後在冰浴下，向其中滴加入氯代甲酸乙酯(14.3ml)，於相同的溫度下攪拌該混合物30分鐘。將檸檬酸水溶液加入到反應溶液。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.58g)。MS(m/z)414[M+H]+(4)使(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.5g)和甲酸銨(2.09g)溶於甲醇(50ml)，在氮氣流下向其中加入10％鈀/碳(550mg)，於40℃攪拌該混合物30分鐘。過濾除去催化劑，然後減壓濃縮濾液。將飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷加入到殘留物中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝90∶1→20∶1)，得到(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.88g)。MS(m/z)280[M+H]+(5)(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2g)和5-溴-2-氯代嘧啶(3.46g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，將該混合物加熱至150℃並攪拌5小時。冷卻至室溫後，將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到反應溶液。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.08g)。MS(m/z)436/438[M+H]+
(6)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)，然後在室溫下向其中加入氫化鈉(17mg，62.7％)，將該混合物攪拌10分鐘。加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(158mg)後，於室溫下攪拌該混合物10分鐘。將水和乙酸乙酯加入到反應混合物中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(190mg)。MS(m/z)662/664[M+H]+實施例2(1)使(S)-1-苯基乙醇(16.1g)和吡啶(10.7ml)溶於氯仿(100ml)，向其中加入氯代甲酸對-硝基苯基酯(26.6g)的氯仿溶液(100ml)。於室溫下攪拌該反應溶液1小時。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→70∶30)，得到(S)-1-苯基乙基碳酸對-硝基苯基酯(35.6g)。
(2)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(34.3g)、(S)-1-苯基乙基碳酸對-硝基苯基酯(35.3g)和三乙胺(17.1ml)溶於乙腈(250ml)，將該混合物回流加熱3小時。通過加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分配該反應溶液。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝10∶10∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(44.0g)。MS(m/z)428[M+H]+(3)使(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(44.0g)從己烷(100ml)中重結晶，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(13.83g)。MS(m/z)428[M+H]+
(4)將10％鈀/碳(2.0g)加入到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.49g)的乙醇溶液(85ml)中，然後在氫氣下攪拌4小時。過濾除去鈀/碳，減壓濃縮濾液，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.56g)。MS(m/z)280[M+H]+(5)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.49g)和5-溴-2-氯代嘧啶(9.5g)溶於1，4-二氧六環(100ml)，然後向其中加入N，N-二異丙基乙胺(8.55ml)，將該混合物回流加熱5小時。減壓濃縮該反應溶液，殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.29g)。MS(m/z)436/438[M+H]+(6)使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.20g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(75ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，942mg)，將該混合物攪拌30分鐘。加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(8.7g)後，攪拌該混合物30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.01g)。MS(m/z)662/664[M+H]+實施例3(1)使(2S，4R)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(840mg)和吡啶(0.956ml)溶於二氯甲烷(5ml)。在冰浴下滴加入氯代甲酸乙酯(1.13ml)的二氯甲烷溶液(5ml)後，於室溫下攪拌該混合物1小時。用1N氫氧化鈉水溶液、1N鹽酸和飽和鹽水洗滌反應溶液，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.00g)。MS(m/z)428[M+H]+(2)將10％鈀/碳(100mg)加入到(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.00g)的乙醇溶液(10ml)中，在氫氣下將該混合物攪拌3小時。過濾除去鈀/碳，減壓濃縮濾液，得到(2S，4R)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(619mg)。MS(m/z)280[M+H]+(3)使(2S，4R)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(610mg)和5-溴-2-氯代嘧啶(1.06g)溶於1，4-二氧六環(5ml)，然後向其中加入N，N-二異丙基乙胺(0.951ml)，將該混合物回流加熱過夜。減壓濃縮該反應溶液，殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20)，得到(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(853mg)。MS(m/z)436/438[M+H]+。
(4)使(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(735mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，84mg)，將該混合物攪拌30分鐘。加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(0.463ml)後，於室溫下攪拌該混合物30分鐘。將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→75∶25)，得到(2S，4R)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(950mg)。MS(m/z)662/664[M+H]+實施例4使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.38g)溶於1，4-二氧六環(36ml)，然後向其中加入碘化鈉(11.4g)、碘化銅(360mg)和N，N』-二甲基乙二胺(420μl)，在氮氣流下、於105℃將該混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將水加入到反應混合物中，然後用乙酸乙酯提取兩次。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，然後向其中加入少量NH-矽膠並過濾。減壓濃縮濾液。將異丙基醚和乙酸乙酯加入到生成的殘留物中，過濾收集沉澱的固體，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(7.23g)。MS(m/z)710[M+H]+實施例5 以與實施例4類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)710[M+H]+。
實施例6使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(6g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，向其中加入乙酸鈀(200mg)、1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1g)、苄基醇(18.6ml)和三乙胺(12.6ml)。於室溫下，向該混合物中鼓泡通入一氧化碳5分鐘，加熱至90℃並在一氧化碳下攪拌過夜。使該反應溶液冷卻至室溫，然後向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1，接著NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.64g)。MS(m/z)718[M+H]+實施例7使(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(752mg)溶於四氫呋喃(18ml)和甲醇(6ml)的混合溶液中，然後向其中加入10％鈀/碳(300mg)，於室溫、在氫氣下攪拌該混合物4小時30分鐘。過濾反應溶液並減壓濃縮，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(564mg)。MS(m/z)628[M+H]+實施例8在室溫下，使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，向其中加入嗎啉(0.03ml)和1-羥基苯並三唑(50mg)。在冰浴下，將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺一鹽酸鹽(70mg)加入到該混合物中，向其中滴加入三乙胺(0.04ml)，於室溫下攪拌該混合物過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-羰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(142mg)。MS(m/z)697[M+H]+實施例9-13以與實施例8類似的方式處理相應的起始化合物，得到表1中所列的化合物。

表1

實施例14(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶於甲苯(100ml)，然後在室溫下向其中加入三乙胺(2ml)、二苯基磷醯基疊氮化物(1.5ml)和苄基醇(0.5ml)，將該混合物加熱至90℃並攪拌4小時。使該反應溶液冷卻至室溫，然後向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.27g)。MS(m/z)733[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.27g)溶於四氫呋喃(60ml)的混合溶液中。加入甲醇(40ml)、10％鈀/碳(400mg)後，在室溫、氫氣下攪拌該混合物3小時。過濾反應溶液並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.46g)。MS(m/z)599[M+H]+實施例15使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶於甲苯(2ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.9mg)、叔丁醇鈉(54.8mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(9.0mg)和吡咯烷(47μl)。於室溫、氮氣流下攪拌該混合物45分鐘，然後加熱至80℃並攪拌18小時。冷卻至室溫後，將乙醚加入到反應溶液中。過濾該混合物，減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(158.5mg)。MS(m/z)653[M+H]+。
實施例16-30以與實施例15類似的方式處理相應的起始化合物，得到表2中所列的化合物。

表2-1



表2-2


實施例31使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)溶於乙酸乙酯(1ml)，向其中加入4N-HCl/乙酸乙酯(0.09m)。減壓濃縮溶劑，向其中加入乙醚和己烷，過濾沉澱的粉末，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯鹽酸鹽(112mg)。MS(m/z)669[M+H]+。
實施例32使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於異丙醇(1ml)，然後向其中加入碘化銅(2.7mg)、乙二醇(31μl)、磷酸鉀(119mg)和2-甲基氨基乙醇(20μl)，在氮氣流下將該混合物加熱至80℃並攪拌20小時。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶7)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[甲基-(2-羥基乙基)]氨基嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(58.2mg)。MS(m/z)657[M+H]+。
實施例33和34以與實施例32類似的方式處理相應的起始化合物，得到表3中所列的化合物。

表3

實施例35使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴-嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶於甲苯(2ml)，向其中加入碘化銅(7.2mg)、2-苯基酚(25.5mg)、磷酸鉀(318.4mg)和(±)-哌啶-3-基-甲醇(172.8mg)。在氮氣流下，將該混合物加熱至80℃並攪拌5天。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羥基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(22.8mg)。MS(m/z)697[M+H]+。
實施例36向(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(245mg)的乙醇(2ml)溶液中加入2N-氫氧化鉀水溶液(0.332ml)，將該混合物於50℃回流加熱1小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，然後用1N-鹽酸酸化。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿-氯仿∶甲醇＝90∶10)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(210mg)。MS(m/z)711[M+H]+。
實施例37 以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)711[M+H]+。
實施例38在冰浴下，向(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)的四氫呋喃溶液(1.5ml)中加入氫化二異丁基鋁(1M的甲苯溶液，0.486ml)，將該混合物攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→70∶30)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羥基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)。MS(m/z)697[M+H]+。
實施例39向(2R*，4S*)-4-{[5-(4-苄氧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(700mg)的乙醇(10ml)溶液中加入10％鈀/碳(100mg)，在氫氣下將該混合物攪拌過夜。過濾除去鈀/碳，減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(313mg)。MS(m/z)683[M+H]+。
實施例40 以與實施例39類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)683(M+H)+實施例41向(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶液(1ml)中加入1，1，1-三(乙醯氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodooxol-3-(1H)-酮(74mg)，於室溫下攪拌該混合物3小時。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(51mg)。MS(m/z)681[M+H]+
實施例42向(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg)的N，N-二甲基甲醯胺溶液(2ml)中加入氫化鈉(62.7％，9.4mg)，於室溫下攪拌該混合物10分鐘。將甲基碘(0.019ml)加入其中，於室溫下攪拌該混合物2小時。向其中加入水和乙酸乙酯，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(71mg)。MS(m/z)697[M+H]+實施例43-47以與實施例15類似的方式處理相應的起始化合物，得到表4中所列的化合物。

表4


實施例48使(2R*，4S*)-4-{[5-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(938mg)溶於四氫呋喃∶甲醇(1∶1)的溶劑混合物(6mL)中，然後向其中加入10％鈀/碳(300mg)，在室溫、氫氣流下攪拌該混合物13小時。過濾除去催化劑並濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝10∶0→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(786mg)。MS(m/z)668[M+H]+實施例49

以與實施例48類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)668[M+H]+
實施例50使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)溶於二氯甲烷(1ml)，然後向其中加入三乙胺(0.1ml)和乙醯氯(19μl)，在室溫、氫氣流下攪拌該混合物2小時。加入蒸餾水後，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(103.6mg)。MS(m/z)710[M+H]+實施例51-55以與實施例50類似的方式處理相應的起始化合物，得到表5中所列的化合物。

表5


實施例56使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1ml)，然後向其中加入2-碘代乙醇(26μl)和過量的碳酸鉀，在氮氣流下，將該混合物加熱至50℃並攪拌5小時。加入蒸餾水後，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(128mg)。MS(m/z)712[M+H]+實施例57和58以與實施例56類似的方式處理相應的起始化合物，得到表6中所列的化合物。

表6

實施例59和60以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到表7中所列的化合物。

表7


實施例61使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)溶於二氯甲烷(1ml)，將三乙胺(0.1ml)和異氰酸乙酯(20μl)加入其中，在室溫、氮氣流下攪拌2小時。將蒸餾水加入到該混合物中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙基氨基甲醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(104.4mg)。MS(m/z)739[M+H]+實施例62使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，然後向其中加入乙醯氯(0.03ml)和三乙胺(0.1ml)，於室溫下攪拌該混合物1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-乙醯基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(132mg)。MS(m/z)641[M+H]+實施例63-65以與實施例62類似的方式處理相應的起始化合物，得到表8中所列的化合物。

表8

實施例66使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，在室溫下將羰基苄氧基甘氨酸(210mg)和1-羥基苯並三唑(170mg)加入其中，在冰浴下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(240mg)，滴加入三乙胺(0.15ml)，然後於室溫下攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-({5-[(2-苄氧基羰基氨基)乙醯基氨基]嘧啶-2-基}-[3，5-雙(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(631mg)。MS(m/z)790[M+H]+
實施例67和68以與實施例66類似的方式處理相應的起始化合物，得到表9中所列的化合物。

表9

實施例69使(2R*，4S*)-4-({5-[2-(苄氧基羰基氨基)乙醯基氨基]嘧啶-2-基}-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(631mg)溶於甲醇(10ml)，向其中加入10％鈀/碳(100mg)，然後在室溫、氫氣下攪拌該混合物30分鐘。過濾反應溶液並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[5-(2-氨基乙醯基氨基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(463mg)。MS(m/z)626[M+H]+
實施例70 以與實施例39類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)701[M+H]+實施例71使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於二氯甲烷(4ml)，然後向其中加入羰基二咪唑(60mg)和三乙胺(0.1ml)，於室溫下攪拌該混合物1小時。將嗎啉(0.05ml)加入到反應溶液中，於室溫下攪拌該混合物2小時30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1→0∶1)，得到(2R*，4S*)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[(嗎啉-4-基)羰基]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(154mg)。MS(m/z)712[M+H]+實施例72
以與實施例71類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)700[M+H]+實施例73使(2R*，4S*)-4-{[5-(2-氨基乙醯基氨基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，然後向其中加入羰基二咪唑(40mg)和三乙胺(0.08ml)，於室溫下攪拌該混合物3小時30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→3∶7)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(126mg)。MS(m/z)682[M+H]+實施例74 以與實施例73類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)683[M+H]+實施例75使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氯代丁醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(283mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(18mg)，於室溫下攪拌該混合物過夜。將水加入到反應溶液中，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(132mg)。MS(m/z)667[M+H]+實施例76 以與實施例75類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)669[M+H]+實施例77(1)使(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羥基乙氧基)乙醯基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(90mg)溶於氯仿(4ml)，然後在冰浴下向其中加入甲磺醯氯(0.1ml)和三乙胺(0.2ml)，於室溫下攪拌該混合物2小時。將水加入到反應溶液中，用氯仿提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-甲烷磺醯基氧基乙氧基)乙醯基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(143mg)。
(2)使(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-甲烷磺醯基氧基乙氧基)乙醯基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(143mg)溶於四氫呋喃(4ml)，向其中加入叔丁醇鈉(48mg)，然後於室溫下攪拌該混合物4小時30分鐘。將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氧代嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(51mg)。MS(m/z)683[M+H]+實施例78使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於甲苯(10ml)，然後向其中加入馬來酸酐(150mg)，將該混合物回流加熱1小時30分鐘。冷卻至室溫後，將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中，接著用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫吡咯-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(77mg)。MS(m/z)679[M+H]+實施例79使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.50g)溶於甲苯(10ml)，然後向其中加入苄基醇(1.02ml)、碘化銅(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)和碳酸銫(1.61g)，將該混合物於100℃、氮氣流下攪拌6小時。使該混合物冷卻至室溫，然後向其中加入苄基醇(0.51ml)、碘化銅(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)、碳酸銫(0.80g)和甲苯(2ml)，將該混合物於100℃、氮氣流下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後向其中加入苄基醇(0.51ml)、碘化銅(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)和碳酸銫(0.80g)，將該混合物於100℃、氮氣流下攪拌5小時。使冷卻至室溫後，將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，不溶性物質經CeliteTM過濾除去。用飽和鹽水洗滌濾液的有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將碘化銅(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)、碳酸銫(1.61g)和甲苯(5ml)加入到得到的殘留物中，於100℃、氮氣流下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，不溶性物質經CeliteTM過濾除去。用飽和鹽水洗滌濾液的有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-苄氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.25g)。MS(m/z)690[M+H]+實施例80和81以與實施例79類似的方式處理相應的起始化合物，得到表10中所列的化合物。

表10

實施例82使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-苄氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.52g)溶於甲醇(270ml)，然後向其中加入10％鈀/碳，在室溫、氫氣下攪拌該混合物30分鐘。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.33g)。MS(m/z)600[M+H]+實施例83 以與實施例82類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)600[M+H]+實施例84使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(63％，11mg)，將該混合物於0℃攪拌30分鐘。向其中加入甲基碘(23μl)，在冰浴下，將該混合物攪拌2小時。向該反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)。MS(m/z)614[M+H]+
實施例85-88以與實施例84類似的方式處理相應的起始化合物，得到表11中所列的化合物。

表11

實施例89使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1ml)，然後向其中加入碳酸鉀(200mg)和2-溴代乙醇(162μl)，將該混合物於60℃攪拌過夜。向反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(95mg)。MS(m/z)644[M+H]+實施例90-92以與實施例89類似的方式處理相應的起始化合物，得到表12中所列的化合物。

表12

實施例93使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於四氫呋喃(1ml)，然後向其中加入嘧啶-2-基甲醇(41mg)和三苯膦(98mg)。在冰浴下滴加入40％偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(163μl)後，於室溫下攪拌該混合物1小時30分鐘。將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嘧啶-2-基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)。MS(m/z)692[M+H]+實施例94-107以與實施例93類似的方式處理相應的起始化合物，得到表13中所列的化合物。

表13-1



表13-2

實施例108使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(128mg)溶於甲醇(3ml)，然後向其中加入1M氫氧化鈉水溶液(2ml)，於室溫下攪拌該混合物2小時。向反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)。MS(m/z)658[M+H]+實施例109 以與實施例108類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)686[M+H]+實施例110使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1ml)，然後向其中加入嗎啉(30μl)。在冰浴下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺一鹽酸鹽(66mg)和1-羥基苯並三唑水合物(46mg)後，於室溫下攪拌該混合物4小時。將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(138mg)。MS(m/z)727[M+H]+實施例111-113以與實施例110類似的方式處理相應的起始化合物，得到表14中所列的化合物。

表14

實施例114使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於氯仿(1ml)，然後向其中加入間-氯過苯甲酸(60mg)，於室溫下攪拌該混合物2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯提取反應混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基亞磺醯基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)。MS(m/z)690[M+H]+實施例115使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(226mg)溶於氯仿(1.5ml)，然後向其中加入間-氯過苯甲酸(248mg)，於室溫下攪拌該混合物40分鐘。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、接著用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲烷磺醯基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(182mg)。MS(m/z)706[M+H]+實施例116 以與實施例115類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)706[M+H]+
實施例117向(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)的氯仿溶液(10ml)中加入間-氯過苯甲酸(79mg)，於室溫下攪拌該混合物2小時。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→0∶100)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-[2-(1-氧基吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(173mg)。MS(m/z)721[M+H]+實施例118將(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(1-氧基吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(115mg)、三氟乙酸酐(0.226ml)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)的混合物於室溫下攪拌過夜。通過加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分配該反應溶液。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經薄層矽膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-羥基-2-(吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(24mg)。MS(m/z)721[M+H]+實施例119使(2R*，4S*)-4-({5-[((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)氧基]嘧啶-2-基}-[3，5-雙(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(280mg)溶於甲醇(5ml)，然後向其中加入10％鈀/碳(50mg)，在室溫、氫氣下攪拌該混合物過夜。過濾反應溶液，減壓濃縮濾液.生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2→0∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[((S)-吡咯烷-3-基)氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(168mg)。MS(m/z)669[M+H]+實施例120 以與實施例50類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)711[M+H]+實施例121使(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(147mg)溶於四氫呋喃(2ml)，然後向其中加入1N-鹽酸(2ml)，將該混合物攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→3∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2，3-二羥基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(72mg)。MS(m/z)674[M+H]+實施例122使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於2-甲氧基乙醇(1.0ml)，然後向其中加入碘化銅(21mg)、1，10-菲咯啉(41mg)和碳酸銫(368mg)，將該混合物於110℃、氮氣流下攪拌15小時。冷卻至室溫後，將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，向其中加入少量NH-矽膠，過濾該混合物，減壓濃縮濾液.生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯(38mg)。MS(m/z)688[M+H]+實施例123使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(400mg)溶於異丙基醇(2ml)，然後向其中加入2-巰基乙醇(96μl)、碘化銅(20mg)、乙二醇(62μl)和碳酸鉀(156mg)，將該混合物於80℃、氮氣流下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙基硫烷基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)。MS(m/z)660[M+H]+實施例124使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(400mg)溶於異丙基醇(2ml)，然後向其中加入氫硫基醋酸甲基酯(120μl)、碘化銅(20mg)、乙二醇(62μl)和碳酸鉀(156mg)，將該混合物於80℃、氮氣流下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。使生成的殘留物溶於甲醇(6ml)，然後向其中加入1M-氫氧化鈉水溶液(3ml)和四氫呋喃(6ml)，於室溫下攪拌該混合物10分鐘。將10％檸檬酸水溶液加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲基硫烷基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(153mg)。MS(m/z)674[M+H]+實施例125 以與實施例110類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)687[M+H]+實施例126和127以與實施例115類似的方式處理相應的起始化合物，得到表15中所列的化合物。


實施例128使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶於四氫呋喃(2ml)，然後在冰浴下向其中加入氯代甲酸乙酯(0.02ml)和三乙胺(0.04ml)，將該混合物攪拌30分鐘。過濾反應溶液，將硼氫化鈉(18mg)加入到濾液中，將該混合物攪拌1小時40分鐘。向反應溶液中加入1N-鹽酸，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順序洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(羥基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(80mg)。MS(m/z)614[M+H]+實施例129使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於四氫呋喃(4ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(12mg)和甲基碘(0.02ml)，於室溫下攪拌該混合物3小時30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(92mg)。MS(m/z)628[M+H]+實施例130 以與實施例129類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)656[M+H]+實施例131(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(羥基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(28mg)，將該混合物攪拌30分鐘。將2-(2-溴代乙氧基)四氫吡喃(0.15ml)加入到反應溶液中，於室溫下攪拌該混合物2小時30分鐘。加入氫化鈉(28mg)和2-(2-溴代乙氧基)四氫吡喃(0.15ml)後，將該混合物於50℃攪拌2小時30分鐘。冷卻至室溫後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基甲基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(201mg)。MS(m/z)742[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基甲基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於甲醇(5ml)，然後向其中加入1N-鹽酸(1ml)，將該混合物攪拌1小時30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-5-[(2-羥基)乙氧基甲基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(124mg)。MS(m/z)658[M+H]+實施例132(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(羥基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)溶於二氯甲烷(20ml)，然後向其中加入三苯膦(855mg)和四溴化碳(1.35g)，將該混合物攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(溴代甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(690mg)。MS(m/z)676/678[M+H]+(2)使嗎啉(0.02ml)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)中，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(9mg)，將該混合物攪拌30分鐘。在冰浴下，將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(溴代甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(112mg)加入到反應溶液中，於室溫下攪拌該混合物1小時30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應溶液中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[(嗎啉-4-基)甲基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(33mg)。MS(m/z)683[M+H]+實施例133-136以與實施例132類似的方式處理相應的起始化合物，得到表16中所列的化合物。

表16

實施例137使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(367mg)、丙烯酸苄基酯(180mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(61mg)、二環己基甲基胺(162mg)和三-叔-丁基磷翁四氟硼酸鹽(39mg)溶於1，4-二氧六環(4ml)，在室溫、氫氣流下攪拌該混合物3天。將檸檬酸水溶液和乙酸乙酯加入到反應溶液中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝23∶2→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(372mg)。MS(m/z)744[M+H]+實施例138-139以與實施例137類似的方式處理相應的起始化合物，得到表17中所列的化合物。

表17

實施例140使(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.02g)溶於四氫呋喃(50ml)和甲醇(9ml)的混合液中。加入10％鈀/碳(600mg)後，在室溫、氫氣下攪拌該混合物2小時30分鐘。過濾反應溶液並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.7g)。MS(m/z)654[M+H]+實施例141使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶於四氫呋喃(15ml)和甲醇(5ml)的混合溶液中，然後向其中加入10％鈀/碳(160mg)，在室溫、氫氣下攪拌該混合物3小時30分鐘。過濾反應溶液並減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(498mg)。MS(m/z)656[M+H]+實施例142 以與實施例141類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)656[M+H]+實施例143使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於四氫呋喃(4ml)，然後在冰浴下向其中加入氯代甲酸乙酯(0.04ml)和三乙胺(0.06ml)，將該混合物攪拌30分鐘。過濾反應溶液，然後向其中加入硼氫化鈉(58mg)，在冰浴下，將該混合物攪拌1小時30分鐘。將1N-鹽酸加入到反應溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順序洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羥基丙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)。MS(m/z)640[M+H]+實施例144 以與實施例143類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)642[M+H]+實施例145 以與實施例110類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)669[M+H]+實施例146在冰浴下，向溴化銅(227mg)在四氫呋喃中的懸浮液(1ml)中滴加入雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁的甲苯的65％溶液(982mg)中，於相同的溫度下攪拌該混合物30分鐘。使反應溶液冷卻至-78℃，向其中加入2-丁醇(0.29ml)。隨後，向其中滴加入(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)的四氫呋喃溶液(0.5ml)，於相同的溫度下攪拌該混合物2小時。使溫熱至室溫後，再攪拌該混合物2小時。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，通過加入乙酸乙酯分配該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經薄層矽膠層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(74mg)。MS(m/z)637[M+H]+實施例147將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(385mg)、疊氮化鈉(99mg)、氯化銨(81mg)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)的混合物於100℃攪拌過夜。通過加入乙酸乙酯和飽和鹽水分配該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿-氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(四唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)。MS(m/z)678[M+H]+實施例148使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)，然後向其中加入吡啶-4-硼酸(87mg)、四(三苯膦)鈀(81mg)和碳酸鉀(117mg)，將該混合物於100℃、氮氣流下攪拌2小時。使冷卻至室溫後，將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(131mg)。MS(m/z)661[M+H]+實施例149和150以與實施例148類似的方式處理相應的起始化合物，得到表18中所列的化合物。

表18

實施例151使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於甲苯(2ml)，然後向其中加入2-三丁基甲錫烷基吡啶(105μl)和四(三苯膦)鈀(16mg)，將該混合物於100℃、在氮氣流下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將10％氟化鉀水溶液加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取。將有機層用10％氟化鉀水溶液和飽和鹽水順序洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(138mg)。MS(m/z)661[M+H]+實施例152使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)，然後向其中加入5-甲醯基吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(164mg)、四(三苯膦)鈀(81mg)和碳酸鈉(90mg)，在氮氣流下，將該混合物於100℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲醯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(119mg)。MS(m/z)689[M+H]+實施例153使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲醯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)溶於四氫呋喃(1.5ml)，然後在冰浴下向其中滴加入1M-二異丁基氫化鋁-四氫呋喃溶液(0.33ml)，在氮氣流、冰浴下攪拌該混合物1小時。將飽和氯化銨水溶液加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(5-羥基甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(84mg)。MS(m/z)691[M+H]+實施例154使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(350mg)溶於1，4-二氧六環(1ml)，然後向其中加入吡咯烷-2-酮(100mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(23mg)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(21mg)和碳酸銫(241mg)，將該混合物於100℃/氮氣流下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，然後向其中加入少量NH-矽膠，過濾該混合物，減壓濃縮濾液.生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(105mg)。MS(m/z)584[M+H]+實施例155(1)將(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)、2-氯代-4，6-二甲氧基嘧啶(468mg)、N，N-二異丙基乙胺(0.467ml)和1，4-二氧六環(5ml)的混合物回流加熱2天。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(280g)。MS(m/z)418[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(260mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，31mg)，將該混合物攪拌15分鐘。然後，將3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(0.171ml)加入其中，於室溫下攪拌該混合物2小時。將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(285mg)。MS(m/z)644[M+H]+實施例156(1)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(28mg)，將該混合物攪拌30分鐘。將1-溴代甲基-3，5-二甲基苯(171mg)加入到反應溶液中，於室溫下攪拌該混合物1天。將水加入到反應溶液中，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(268mg)。MS(m/z)554/556[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(268mg)溶於甲苯(10ml)，然後向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(44mg)、叔丁醇鈉(70mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(57mg)和嗎啉(0.06ml)，於室溫、氮氣下攪拌該混合物1小時。將該反應溶液加熱至50℃並攪拌1小時。將NH-矽膠加入到反應溶液，過濾該混合物。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到濾液中，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(168mg)。MS(m/z)561[M+H]+
實施例157 以與實施例156-(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)551/553[M+H]+實施例158 以與實施例156-(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)558[M+H]+實施例159 以與實施例137類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)633[M+H]+實施例160

以與實施例141類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)545[M+H].
實施例161-176以與實施例156類似的方式處理相應的起始化合物，得到表19中所列的化合物。

表19-1



表19-2



表19-3


實施例177(1)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(210mg)、叔丁醇鈉(661mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(137mg)和嗎啉(400μl)溶於甲苯(10ml)，將該混合物於40℃、氮氣流下攪拌19小時。冷卻至室溫後，將飽和鹽水和乙酸乙酯加入到反應溶液中。有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(560mg)。MS(m/z)443[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)，然後在氮氣流下、冰浴下，向其中加入氫化鈉(62.7％，13mg)，於室溫下攪拌該混合物30分鐘。在冰浴下加入4-氟代苄基溴(86μl)，於室溫下將該混合物攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入到該混合物中，用飽和鹽水洗滌該混合物，有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-4-{(4-氟代苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(93mg)。MS(m/z)551[M+H]+實施例178-183以與實施例177-(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表20中所列的化合物。

表20

實施例184於80℃，將三甲基甲矽烷基氯(4.6ml)滴加入(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.4g)、碘化鈉(5.4g)和乙腈(50ml)的懸浮液中。加入後，使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(988mg)。MS(m/z)655[M+H]+實施例185使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(207mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，15mg)，於室溫下攪拌該混合物30分鐘。在冰浴下加入乙基碘(50μl)後，於室溫下攪拌該混合物2小時。將水和乙酸乙酯加入到該混合物中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-乙氧基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(141mg)。MS(m/z)683[M+H]+實施例186使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)、碳酸銫(55mg)和2-氯代-2，2-二氟乙酸甲基酯(44mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1ml)，於75℃攪拌17小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入將檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二氟甲氧基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(101mg)。MS(m/z)705[M+H]+實施例187使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(775mg)和吡啶(287μl)溶於二氯甲烷(5ml)，然後在冰浴下，向其中滴加入三氟甲烷磺酸酐(240μl)，將該混合物於相同的溫度下攪拌4小時。將檸檬酸水溶液加入到反應溶液，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(567mg)。MS(m/z)787[M+H]+實施例188將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(732mg)、四(三苯膦)鈀(催化量)、氰化鋅(142mg)和N，N-二甲基甲醯胺(10ml)的混合物於95℃、氮氣流下攪拌8小時。冷卻至室溫後，將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-氰基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(572mg)。MS(m/z)664[M+H]+實施例189使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-氰基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(458mg)溶於乙醇(5ml)，然後向其中加入催化量的阮內鎳，在室溫、氫氣下攪拌該混合物5小時。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液.生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-6-氨基甲基-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(211mg)。MS(m/z)668[M+H]+實施例190使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶於1，4-二氧六環(3ml)，在氮氣流下向其中加入催化量的四(三苯膦)鈀、催化量的碳酸銀和催化量的氯化銅(I)。滴加入三甲基鋁-己烷溶液(1M，480μl)後，將該混合物於60℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到反應溶液中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(153mg)。MS(m/z)653[M+H]+實施例191(1)使5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.0g)溶於二氯甲烷(100ml)，向其中加入硫酸鈉(3.5g)。使反應溶液冷卻至-25℃，然後向其中加入乙醛(2.26ml)，於相同的溫度下攪拌該混合物2小時30分鐘。過濾除去硫酸鈉，將濾液冷卻至-25℃。加入N-乙烯基-氨基甲酸苄基酯(7.12g)和三氟化硼-乙醚複合物(0.51ml)後，將該混合物於相同的溫度下攪拌1小時，然後在室溫下過夜。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(8.56g)。MS(m/z)328[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(8.55g)和吡啶(10.6ml)溶於二氯甲烷(75ml)，然後在冰浴下向其中滴加入氯代甲酸乙酯(12.5ml)，於相同的溫度下攪拌該混合物2小時。將檸檬酸水溶液加入到反應溶液中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(6.18g)。MS(m/z)400[M+H]+(3)使(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.83g)溶於乙醇(60ml)和四氫呋喃(60ml)的混合溶劑中，然後向其中加入10％鈀/碳(500mg)，在室溫、氫氣下攪拌該混合物7小時。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到(2R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.85g)。MS(m/z)266[M+H]+(4)使(2R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.80g)、5-溴-2-氯代嘧啶(6.92g)和N，N-二異丙基乙胺(6.23ml)溶於1，4-二氧六環(50ml)，將該混合物回流加熱4小時。冷卻至室溫後，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配反應溶液。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶4)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.92g)。MS(m/z)422/424[M+H]+(5)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.9g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(60ml)，然後在室溫下向其中加入氫化鈉(62.7％，697mg)，將該混合物攪拌10分鐘。加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(3.85ml)後，於室溫下攪拌該混合物2小時。將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將生成的殘留物從二異丙基醚和己烷中結晶，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(6.1g)。MS(m/z)648/650[M+H]+實施例192-195以與實施例15類似的方式處理相應的起始化合物，得到表21中所列的化合物。

表21

實施例196(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)2，5-二溴代吡啶(5.09g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(196mg)、叔丁醇鈉(2.1g)、2-二環己基膦基-2』-(N，N-二甲基氨基)聯苯(169mg)溶於甲苯(30ml)，在室溫、氮氣流下將該混合物攪拌過夜。將飽和鹽水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→8∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(306mg)。MS(m/z)435/437[M+H]+(2)以與實施例1-(6)類似的方式處理生成的產物，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(207mg)。MS(m/z)661/663[M+H]+實施例197 以與實施例196類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)661/663[M+H]+實施例198and199以與實施例15類似的方式處理相應的起始化合物，得到表22中所列的化合物。

表22

實施例200(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.3g)、6-氯代煙醯腈(nicotinonitrile)(4.9g)和N，N-二異丙基乙胺(4.1ml)溶於1，4-二氧六環(25ml)，將該混合物在回流下攪拌24小時。將飽和鹽水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-氰基吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.13g)。MS(m/z)382[M+H]+(2)以與實施例1-(6)類似的方式處理生成的產物，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.53g)。MS(m/z)608[M+H]+實施例201

以與實施例147類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)651[M+H]+
實施例202使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(四唑-5-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)、碳酸鉀(51mg)和過量的2-溴代乙醇溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)，將該混合物於50℃攪拌2小時。將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]吡啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(119mg)。MS(m/z)695[M+H]+實施例203將(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(127mg)和濃鹽酸(2ml)的懸浮液在回流下攪拌2小時。將水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(48mg)。MS(m/z)627[M+H]+實施例204使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.5g)溶於乙醇(30ml)，於0℃向其中滴加入乙醯氯(14ml)。滴加後，於室溫下將該混合物攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到反應溶液中，用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基氨基甲亞氨醯基(carbonimidoyl)吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(221mg)，[MS(m/z)654[M+H]+]，(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氨基甲醯基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(404mg)[MS(m/z)626[M+H]+]和(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(596mg)[MS(m/z)655[M+H]+]。
實施例205使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基氨基甲亞氨醯基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)和乙二胺(150μl)溶於乙醇(3ml)，將該混合物在回流下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將飽和鹽水和乙酸乙酯加入到反應溶液中。有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(96mg)。MS(m/z)651[M+H]+實施例206 以與實施例205類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)652[M+H]+實施例207(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.13g)溶於1，4-二氧六環(40ml)，然後向其中加入二異丙基乙胺(4ml)和5-氯代吡嗪-2-羧酸苄基酯(1.9g)，在氮氣流下，將該混合物加熱至110℃並攪拌20小時。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-苄氧基羰基吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.24g)。MS(m/z)492[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-4-(5-苄氧基羰基吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.2g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，223mg)，將該混合物攪拌10分鐘。加入3，5-雙三氟苄基溴(1ml)後，於室溫下攪拌該混合物20小時。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基吡嗪-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.39g)。MS(m/z)718[M+H]+實施例208 以與實施例7類似的方式處理相應的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)628[M+H]+實施例209使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-羧基吡嗪-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)溶於甲苯(8mL)，然後向其中加入三乙胺(0.67mL)和二苯基磷醯基疊氮化物(0.52mL)，在室溫、氫氣流下攪拌該混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，於室溫下攪拌該混合物2小時。用乙醚提取該混合物，有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將生成的殘留物溶於甲苯(8mL)，於80℃攪拌5天。加入水後，用乙醚提取該混合物。有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-氨基吡嗪-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(540mg)。MS(m/z)599[M+H]+實施例210(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5g)溶於甲苯(50ml)，然後向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(293mg)、叔丁醇鈉(3.8g)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(376g)和2，6-二氯吡啶(4.7g)，在室溫、氫氣流下攪拌該混合物23小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(6-氯代吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.3g)。MS(m/z)392[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-4-(6-氯代吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.1g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15ml)，然後在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，139.7mg)，將該混合物攪拌15分鐘。加入3，5-雙三氟苄基溴(0.94ml)後，於室溫下攪拌該混合物20小時。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(6-氯代吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(900mg)。MS(m/z)618/620[M+H]+實施例211
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(6-氯代吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於1，3-二甲基咪唑啉酮(2ml)，然後向其中加入二異丙基乙胺(0.13ml)和嗎啉(0.6ml)，將該混合物加熱至100℃並攪拌3天。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[6-(嗎啉-4-基)吡嗪-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(223.2mg)。MS(m/z)669[M+H]+實施例212和213以與實施例211類似的方式處理相應的起始化合物，得到表23中所列的化合物。

表23

實施例214(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於異丙醇(5ml)，然後向其中加入碘化銅(10.3mg)、乙二醇(0.12ml)、磷酸鉀(454mg)和4-(5-碘代嘧啶-2-基)嗎啉(311.5mg)，將該混合物加熱至80℃並在氮氣流下攪拌20小時。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→3∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(122.2mg)。MS(m/z)443[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(50mg)溶於乙腈(0.5ml)，然後在室溫下向其中加入氫化鈉(62.7％，5.4mg)，將該混合物攪拌10分鐘。加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(27μl)後，攪拌該混合物22小時。加入蒸餾水後，用乙醚提取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(24.8mg)。MS(m/z)669[M+H]+實施例215使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶於1，4-二氧六環(3ml)，在氮氣流下向其中加入催化量的四(三苯膦)鈀、催化量的碳酸銀和催化量的氯化銅(I).滴加入三乙基鋁-己烷溶液(1M，480μl)後，將該混合物於60℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入到反應溶液中。用飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2，6-二乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(83mg)；MS(m/z)667[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(77mg)。MS(m/z)639[M+H]+。
實施例216使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(18g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(60ml)，向其中加入乙酸鈀(611mg)、1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵(3.02g)、乙醇(31.7ml)和三乙胺(37.9ml)。於室溫下，向該混合物中鼓泡通入一氧化碳10分鐘，然後於90℃加熱並在一氧化碳下攪拌過夜。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和鹽水，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(12.4g)。MS(m/z)656[M+H]+。
實施例217 以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例217的化合物。MS(m/z)628[M+H]+實施例218使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於N，N-二甲基甲醛(2ml)，在冰浴下向其中加入三乙胺(53μl)、3-甲基氨基丙酸叔-丁基酯鹽酸鹽(101.14mg)、1-羥基苯並三唑水合物(65mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(92mg)。於室溫下攪拌該混合物21小時。減壓濃縮反應溶液，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配殘留物，減壓濃縮有機層。使生成的殘留物溶於4N鹽酸的1，4-二氧六環溶液(2ml)中，於室溫下攪拌1小時。向反應溶液中加入過量的飽和碳酸氫鈉水溶液，用1N HCl中和該混合物，然後用乙酸乙酯提取並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[(2-羧基乙基)甲基氨基甲醯基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(223mg)。MS(m/z)713[M+H]+。
實施例219 以與實施例218類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例219的化合物。MS(m/z)725[M+H]+實施例220使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於N，N-二甲基甲醛(2ml)，在冰浴下，向其中加入三乙胺(53μl)、3-氨基丙酸甲基酯鹽酸鹽(67mg)、1-羥基苯並三唑水合物(65mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(92mg)。攪拌該混合物21小時。減壓濃縮反應溶液，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配殘留物，減壓濃縮有機層。將生成的殘留物溶於甲醇(2ml)，向其中加入5N NaOH水溶液(1ml)，於室溫下攪拌該混合物2小時。向反應溶液中加入6N HCl(0.85ml)，然後用乙酸乙酯提取該混合物，減壓濃縮有機層。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[(2-羧基乙基)氨基甲醯基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(190mg)。MS(m/z)699[M+H]+。
實施例221-222以與實施例220類似的方式處理相應的起始化合物，得到表24中所列的化合物。

表24

實施例223(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於N，N-二甲基甲醛(2ml)，向其中加入三乙胺(67μl)、O-(叔-丁基二甲基甲矽烷基)-絲氨酸甲基酯(112.02mg)、1-羥基苯並三唑水合物(64.86mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(92.02mg)。於室溫下攪拌該混合物2.5小時。減壓濃縮反應溶液，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配殘留物，減壓濃縮有機層。使生成的殘留物溶於四氫呋喃(2ml)，向其中加入1M四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(0.55ml)，於室溫下攪拌該混合物10分鐘。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基-1-甲氧基羰基乙基氨基甲醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(229.5mg)。MS(m/z)729[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基-1-甲氧基羰基乙基氨基甲醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(220mg)溶於甲醇(3ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(3ml)，於室溫下攪拌該混合物23小時。通過加入6N HCl(1ml)和氯仿分配反應溶液，有機層經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝49∶1→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(1-羧基-2-羥基乙基氨基甲醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(133.5mg)。MS(m/z)713[M-H]-。
實施例224(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於甲苯(5ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(41mg)、叔丁醇鈉(65mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(54mg)和3-甲基氨基丙酸叔-丁基酯(108mg)。在氮氣、室溫下，將該混合物攪拌過夜。使該反應溶液冷卻至室溫，然後通過加入乙酸乙酯和飽和鹽水分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-叔-丁氧基羰基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(106mg)。MS(m/z)741[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-叔-丁氧基羰基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶於4N HCl/乙酸乙酯溶液(1ml)，於室溫下攪拌30分鐘。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配反應溶液。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(55mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例225 以與實施例224類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例225的化合物。MS(m/z)729[M+H]+實施例226(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)溶於甲苯(25ml)，向其中加入三乙胺(0.66ml)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.52ml)和苄基醇(0.2ml)。將該混合物於90℃加熱並攪拌過夜。使該反應溶液冷卻至室溫，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.1g)。MS(m/z)733[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.1g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15ml)，在冰浴下向其中加入63％氫化鈉(69mg)。將反應混合物攪拌30分鐘，在冰浴下向其中加入4-溴代丁酸乙酯(0.33ml)，於室溫下攪拌該混合物2.5小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-乙氧基羰基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-雙(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(898mg)。MS(m/z)847[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-乙氧基羰基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-雙(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於甲醇(12ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(2ml)。於室溫下攪拌該混合物1天。向該混合物中加入1N HCl，然後減壓濃縮反應溶液。通過加入乙酸乙酯分配殘留物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-羧基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-雙(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(219mg)。MS(m/z)819[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-羧基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-雙(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(154mg)溶於甲醇(5ml)，向其中加入10％鈀-碳(25mg)。在氫氣下攪拌該混合物1.5小時。過濾反應溶液，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(98mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例227 以與實施例226(4)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例227的化合物。MS(m/z)599[M+H]+實施例228 以與實施例14類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例228的化合物。MS(m/z)657[M+H]+實施例229使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶於乙腈(10ml)，向其中加入氧雜環丁烷-2-酮(oxetan-2-one)(0.08ml)。將該混合物加熱至回流3天。使該反應溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(199mg)。MS(m/z)671[M+H]+。
實施例230使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於四氫呋喃(5ml)和甲醇(1ml)的混合液中，向其中加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷在己烷(0.5ml)中的2.0M溶液。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(232mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例231(1)(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於四氫呋喃(5ml)，在冰浴下向其中加入63％氫化鈉(20mg)。攪拌該混合物30分鐘，在冰浴下向其中加入甲基碘(30μl)。於室溫下攪拌生成的混合物過夜，然後通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(苄氧基羰基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(275mg)。MS(m/z)747[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(苄氧基羰基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.34g)溶於甲醇(20ml)，向其中加入10％鈀-碳(250mg)。在氫氣下攪拌該混合物3小時。過濾反應溶液，然後減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(698mg)。MS(m/z)613[M+H]+。
實施例232使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)，向其中加入4-溴代丁酸乙酯(13μl)和碳酸鉀(50mg)。將該混合物於50℃加熱並攪拌2小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[(3-乙氧基羰基丙基)-甲基]氨基嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(85mg)。MS(m/z)727[M+H]+。
實施例233(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於甲苯(4ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(42mg)、叔丁醇鈉(65mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(54mg)和哌啶-4-基-乙酸乙酯(116mg)。在室溫、氮氣流下，將該混合物攪拌過夜，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基-羰基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)。MS(m/z)753[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(106mg)溶於甲醇(8ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(3ml)。於室溫下攪拌該混合物3.5小時，通過加入1N HCl和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(70mg)。MS(m/z)725[M+H]+。
(3)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(62mg)溶於乙醇(3ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(84μl).於室溫下攪拌該混合物5分鐘。減壓濃縮反應溶液，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯鈉鹽(56mg)。MS(m/z)723[M-Na]-。
實施例234-235以與實施例233(1)-(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表25中所列的化合物。

表25


實施例236

以與實施例233(2)-(3)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例236的化合物。MS(m/z)697[M-Na]-實施例237-238以與實施例233(3)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表26中所列的化合物。

表26


實施例239使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於乙醇(3ml)，向其中加入碳酸氫鈉(76.4mg)和溴化氰(35mg)。於室溫下攪拌該混合物13小時，通過向反應溶液中加入水和乙醚來進行分配。將生成的混合物用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(183mg)。MS(m/z)693[M+H]+。
實施例240(1)使羥胺鹽酸鹽(45.2mg)溶於二甲亞碸(1.5ml)，向其中加入三乙胺(90.6μl)。向反應溶液中加入四氫呋喃，不溶性物質經過濾除去，在減壓下蒸發濾液以除去四氫呋喃。向生成的溶液中加入(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(80mg)，將該混合物於75℃加熱並攪拌15小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到粗品原料(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[4-(N-羥基氨基甲亞氨醯基(carbamimidoyl))哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)726[M+H]+。
(2)使粗品原料(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[4-(N-羥基氨基甲亞氨醯基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於乙腈(1ml)，向其中加入羰基二咪唑(29mg)。將該混合物於60℃加熱並攪拌17小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入1N HCl和乙酸乙酯分配。將生成的溶液用水和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]_二唑-3-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(42mg)。MS(m/z)752[M+H]+。
實施例241 以與實施例147類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例241的化合物。MS(m/z)736[M+H]+實施例242(1)使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，向其中加入(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基琥珀酸4-叔-丁基酯(123mg)和1-羥基苯並三唑(68mg)，然後在冰浴下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺一鹽酸鹽(96mg)和三乙胺(0.06ml)。於室溫下攪拌該混合物2小時，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基丙醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(242mg)。MS(m/z)870[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基丙醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(235mg)溶於二氯甲烷(10ml)，向其中加入三氟乙酸(1ml)。於室溫下攪拌該混合物2小時，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-((S)-2-氨基-3-羧基丙醯基氨基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(103mg)。MS(m/z)712[M-H]-。
實施例243(1)使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(273mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)，在冰浴下向其中加入3-氯代羰基丙酸甲酯(67μl)和三乙胺(0.19ml)。於室溫下攪拌該混合物1小時，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲氧基羰基丙醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(138mg)，為粗產物。MS(m/z)713[M+H]+。
(2)以與實施例233(2)類似的方式處理粗產物(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲氧基羰基丙醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(130mg)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(121mg)。MS(m/z)699[M+H]+。
實施例244使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶於甲苯(10ml)，向其中加入三乙胺(0.66ml)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.52ml)和甲醇(1ml)。將該混合物於60℃加熱並攪拌2天。使該反應溶液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(25mg)。MS(m/z)657[M+H]+。
實施例245使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(400mg)溶於二氯甲烷(5ml)，向其中加入N，N′-羰基二咪唑(162mg)和三乙胺(0.28ml)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時，然後向其中加入乙-1，2-二醇(75μl)。攪拌該混合物3天，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基羰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(222mg)。MS(m/z)687[M+H]+。
實施例246-248以與實施例245類似的方式處理相應的起始化合物，得到表27中所列的化合物。

表27

實施例249使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基羰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(192mg)溶於丙酮(5ml)，在冰浴下向其中加入2.67M氧化鉻(VI)的稀硫酸溶液(320μl)。攪拌該混合物4.5小時，通過加入酸式亞硫酸鈉、水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(78mg)。MS(m/z)701[M+H]+。
實施例250-251以與實施例249類似的方式處理相應的起始化合物，得到表28中所列的化合物。

表28

實施例252

以與實施例121類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例252的化合物。MS(m/z)717[M+H]+實施例253
以與實施例243(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例253的化合物。MS(m/z)727[M+H]+實施例254 以與實施例233(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例254的化合物。MS(m/z)713[M+H]+實施例255 以與實施例62類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例255的化合物。MS(m/z)727[M+H]+實施例256
以與實施例233(2)-(3)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例256的化合物。MS(m/z)711[M-Na]-實施例257(1)使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，向其中加入氯代碳酸甲基酯(116μl)和三乙胺(280μl)。於室溫下攪拌該混合物4小時，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(247mg)。MS(m/z)657[M+H]+。
(2)以與實施例226(2)和(3)類似的方式處理(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(238mg)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[(3-羧基丙基)-(甲氧基羰基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(187mg)。MS(m/z)743[M+H]+。
實施例258
以與實施例233(3)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例258的化合物。MS(m/z)741[M-Na]-實施例259(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於四氫呋喃(2ml)，向其中加入乳酸甲基酯(174mg)和三苯膦(438mg)，然後在水-冷卻下滴加入40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.73ml)。於室溫下攪拌該混合物3小時，向其中加入水。將生成的溶液用乙酸乙酯提取，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。向生成的殘留物中加入二氯甲烷、異丙基醚和己烷，過濾除去沉澱的不溶性物質，減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(1-甲氧基羰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(157mg)。MS(m/z)686[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(1-甲氧基羰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(154mg)溶於四氫呋喃(2ml)，在冰浴下向其中滴加入1M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1.12ml)，將該混合物於0℃攪拌3小時。向反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，進生成的混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基-1-甲基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(88mg)。MS(m/z)658[M+H]+。
實施例260-264以與實施例259(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表29中所列的化合物。

表29


實施例265

以與實施例114類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例265的化合物。MS(m/z)716[M+H]+實施例266-267以與實施例121類似的方式處理相應的起始化合物，得到表30中所列的化合物。

表30

實施例268使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(170mg)溶於二氯甲烷(3ml)，向其中加入4-甲氧基羰基苯基硼酸(51mg)、乙酸銅(II)(52mg)、三乙胺(79μl)和分子篩4A(170mg)。於室溫下攪拌該混合物過夜。經過濾除去不溶性物質，通過加入乙酸乙酯和飽和鹽水分配濾液。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲氧基羰基苯氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(132mg)。MS(m/z)734[M+H]+。
實施例269使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於四氫呋喃(3ml)，於室溫下向其中加入叔丁醇鉀(28mg)和β-丙內酯(propiolactone)(16μl)。於室溫下將該反應溶液攪拌過夜，然後通過加入乙酸乙酯和1N HCl分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)和LC/MS(CAPCEL PAK MGII(SHISEIDO)，水∶甲醇＝60∶40→0∶100，40ml/min)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(12mg)。MS(m/z)672[M+H]+。
實施例270(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.5g)和4-溴代丁酸乙酯(928μl)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，向其中加入碳酸鉀(969mg)。將該混合物於50℃攪拌過夜。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入乙酸乙酯和水分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.77g)。MS(m/z)714[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.71g)溶於乙醇(35ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(7.8ml).於室溫下攪拌該混合物過夜。減壓濃縮該反應溶液，殘留物通過加入乙酸乙酯和1N HCl分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.55g)。MS(m/z)686[M+H]+。
實施例271 以與實施例270類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例271的化合物。MS(m/z)700[M+H]+實施例272-275以與實施例270(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表31中所列的化合物。

表31

實施例276-280以與實施例270(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表32中所列的化合物。

表32

實施例281使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氧代四氫呋喃-3-基氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶於乙醇(1ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(1ml)。
於室溫下攪拌該混合物3小時，然後通過向反應溶液中加入1N HCl(2ml)和乙酸乙酯進行分配。減壓濃縮有機層。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)。使生成的殘留物溶於乙醇(1ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(81μl)，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙-(三氟甲基)苄基]-[5-(1-羧基-3-羥基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯鈉鹽(114mg)。MS(m/z)700[M-Na]-.
實施例282(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.0g)溶於四氫呋喃(7ml)，在冰浴下，向其中加入1M-二異丁基氫化鋁-四氫呋喃溶液(3.36ml)。於室溫下攪拌該混合物2小時。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(760mg)。MS(m/z)614[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(735mg)溶於氯仿(5ml)，向其中加入二氧化錳(2g)。於室溫下攪拌該混合物過夜。過濾除去二氧化錳，減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲醯基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(450mg)。MS(m/z)612[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲醯基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(185mg)，L-脯氨酸叔-丁基酯(62mg)、乙酸(35μl)溶於1，2-二氯乙烷(3ml)，向其中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(128mg)。於室溫下攪拌該混合物2小時，通過向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進行分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-(S)-叔-丁氧基羰基吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)。MS(m/z)767[M+H]+。
實施例283 以與實施例224(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例283的化合物。MS(m/z)711[M+H]+實施例284(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(335mg)溶於二氯甲烷(2ml)，向其中加入草醯氯(70μl)和數滴N，N-二甲基甲醯胺。於室溫下攪拌該混合物1小時。減壓濃縮該反應溶液，使殘留物溶於四氫呋喃(1ml)和乙腈(1ml)，向其中加入三乙胺(93μl)和2M三甲基甲矽烷基重氮甲烷-己烷溶液(587μl)。於室溫下攪拌該混合物過夜。減壓濃縮該反應溶液，向殘留物中加入2，6-二甲基吡啶(500μl)和苄基醇(500μl)。將該混合物於150℃攪拌15分鐘。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入乙酸乙酯和1N HCl進行提取。將有機層用飽和碳酸氫鈉、水和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(60mg)。MS(m/z)732[M+H]+(2)使(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(53mg)溶於乙醇(0.5ml)，向其中加入10％鈀-碳(10mg)。將該混合物在氫氣、室溫下攪拌3小時。過濾鈀-碳，然後減壓濃縮濾液，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(44mg)。MS(m/z)642[M+H]+。
實施例285使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(130mg)溶於丙酮(2.5ml)，向其中加入碳酸鉀(108mg)和溴代乙酸乙酯(0.129ml)。於室溫下攪拌該混合物6天。減壓濃縮該反應溶液，向其中加入水。攪拌該混合物40小時，通過向反應溶液中加入氯仿進行分配。有機層經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(33.8mg)。MS(m/z)672[M+H]+。
實施例286(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(170mg)溶於二甲亞碸(45μl)，向其中加入5N NaOH水溶液(5μl)和丙烯酸叔-丁基酯(0.14ml)中。於室溫下攪拌該混合物1小時，通過向反應溶液中加入水和乙醚來進行分配。有機層經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-叔-丁氧基羰基乙氧基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(161mg)。MS(m/z)742[M+H]+(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-叔-丁氧基羰基乙氧基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)溶於4N HCl的1，4-二氧六環溶液(3mL)，於室溫下攪拌該混合物1小時。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(145mg)。MS(m/z)686[M+H]+。
實施例287 以與實施例233(3)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例287的化合物。MS(m/z)656[M+H]+實施例288(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(526mg)溶於氯仿(3ml)，向其中加入二氧化錳(1.5g)。於室溫下攪拌該混合物19小時。通過CeliteTM過濾反應溶液，減壓濃縮濾液，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲醯基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)。MS(m/z)612[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-甲醯基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於甲苯(3ml)，向其中加入苄氧基羰基氨基(二甲氧基磷醯基)乙酸甲基酯(238mg)和1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯(98μl)。於室溫下攪拌該混合物18小時，通過向反應溶液中加入1N HCl和乙酸乙酯分配。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-((Z)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(209mg)。MS(m/z)817[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[5-((Z)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於甲醇(4ml)，向其中加入10％鈀-碳(140mg)。將該混合物在氫氣、室溫下攪拌22小時。過濾反應溶液並減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-氨基-2-甲氧基羧基乙基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例289 以與實施例233(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例289的化合物。MS(m/z)671[M+H]+實施例290(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羥基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(940mg)溶於二氯甲烷(20ml)，向其中加入三苯膦(850mg)和四溴化碳(1.0g)。於室溫下攪拌該混合物1小時，通過加入水和氯仿分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(576mg)，為粗產物。MS(m/z)704/706[M+H]+。
(2)使粗產物(150mg)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，向其中加入嗎啉(60μl)。於室溫下攪拌該混合物2天，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]嘧啶-2-基}]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(114mg)。MS(m/z)711[M+H]+。
實施例291(1)使粗產物(230mg)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於四氫呋喃(4ml)，向其中加入15％甲硫醇鈉溶液(0.3ml)。於室溫下攪拌該混合物4.5小時，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲基硫烷基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(216mg)，為粗產物。MS(m/z)672[M+H]+。
(2)使粗產物(210mg)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲基硫烷基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於氯仿(4ml)，向其中加入間-氯過苯甲酸(160mg)。於室溫下攪拌該混合物2小時，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲烷磺醯基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(63mg)。MS(m/z)704[M+H]+。
實施例292 以與實施例137類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例292的化合物。MS(m/z)635[M+H]+實施例293使溴化銅(I)(746mg)懸浮於四氫呋喃(5ml)，在冰浴、氮氣下，向其中滴加入雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉的65％甲苯溶液(3.23g)，攪拌該混合物30分鐘。使反應溶液冷卻至-78℃，向其中加入2-丁醇(954μl)和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(330mg)。將該混合物於相同的溫度下攪拌2小時，然後於室溫下攪拌2小時。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，不溶性物質通過CeliteTM過濾除去，通過加入乙酸乙酯和水分配生成的濾液。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯254(mg)。MS(m/z)637[M+H]+。
實施例294
以與實施例147類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例294的化合物。MS(m/z)680[M+H]+實施例295(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羥基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)和三苯膦(491mg)溶於二氯甲烷(10ml)，向其中加入四溴化碳(775mg)。於室溫下攪拌該混合物過夜。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(955mg)。MS(m/z)704/706[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(946mg)和3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亞磺酸鈉(281mg)溶於二甲亞碸(8ml)，在氮氣流、室溫下將該混合物攪拌過夜。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(2-甲氧基羰基乙烷磺醯基)丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(801mg)。MS(m/z)776[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(2-甲氧基羰基乙烷磺醯基)丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)和2N NaOH水溶液(516μl)溶於乙醇(3ml)，於室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應溶液中加入2N HCl水溶液(520μl)，將該混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入乙酸乙酯，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-磺基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(96mg)。MS(m/z)704[M-H]+。
實施例296使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-磺基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)溶於亞硫醯氯(3ml)，於80℃攪拌2小時。使該反應溶液冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。向生成的殘留物中加入氯仿(3ml)，然後在冰浴下加入7N氨的甲醇溶液(2ml)。於室溫下攪拌該混合物3小時。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲氧基磺醯基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(29mg)MS(m/z)720[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氨磺醯基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10mg)MS(m/z)705[M+H]+。
實施例297使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶於乙醇(5ml)，向其中加入碳酸鈉(292mg)和羥胺鹽酸鹽(192mg)。將該混合物於80℃加熱並攪拌31.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(N-羥基氨基甲亞氨醯基)乙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(297mg)MS(m/z)670[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氨基甲醯基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg)MS(m/z)655[M+H]+。
實施例298使(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(N-羥基氨基甲亞氨醯基)乙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg)溶於乙腈(1ml)，向其中加入羰基二咪唑(51mg)。將該混合物於60℃加熱並攪拌25.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(5-氧代-4，5-二氫[1，2，4]_二唑-3-基)乙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(84mg)。MS(m/z)696[M+H]+。
實施例299使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.0g)、氰化鋅(352mg)和四(三苯膦)鈀(347mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，於100℃、氮氣下攪拌4小時。通過加入乙酸乙酯和水分配該反應溶液。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.69g)。MS(m/z)609[M+H]+。
實施例300
以與實施例147類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例300的化合物。MS(m/z)652[M+H]+實施例301 以與實施例202類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例301的化合物。MS(m/z)696[M+H]+實施例302使羥胺鹽酸鹽(285mg)溶於二甲亞碸(4ml)，向其中加入三乙胺(0.57ml)。向反應溶液中加入四氫呋喃，不溶性物質經過濾除去，在減壓下蒸發濾液以除去四氫呋喃。向生成的溶液加入(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)，將該混合物於75℃加熱並攪拌1小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-(N-羥基氨基甲亞氨醯基)嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(510mg)。MS(m/z)642[M+H]+。
實施例303 以與實施例298類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例303的化合物。MS(m/z)668[M+H]+實施例304使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)，向其中加入四(三苯膦)鈀(81mg)、吡啶-3-硼酸(87mg)和碳酸鉀(117mg)。將該混合物在氮氣流下、於100℃攪拌2小時。使冷卻至室溫後，向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(96mg)。MS(m/z)661[M+H]+。
實施例305(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(812mg)和苄基溴(292μl)溶於乙腈(8ml)，於50℃攪拌6小時。減壓濃縮該反應溶液，使殘留物結晶，用異丙基醚洗滌，得到1-苄基-3-(2-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-((2R，4S)-1-乙氧基羰基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)}氨基嘧啶-5-基)吡啶翁溴化物(1.01g)。MS(m/z)661[M+H-PhCH2Br]+。
(2)使1-苄基-3-(2-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-((2R，4S)-1-乙氧基羰基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)}氨基嘧啶-5-基)吡啶翁溴化物(117mg)溶於甲醇(2ml)，向其中加入四氫硼酸鈉(11mg)。將該混合物在氮氣流、室溫下攪拌10分鐘。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(65mg)。MS(m/z)755[M+H]+。
實施例306使(2R，4S)-4-{[5-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(432mg)溶於甲醇(10ml)，向其中加入催化量的10％鈀-碳。將該混合物在氫氣、室溫下攪拌過夜。催化劑(10％鈀-碳)經過濾除去，然後減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(177mg)。MS(m/z)667[M+H]+。
實施例307使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(143mg)和三乙胺(45μl)溶於二氯甲烷(2ml)，於0℃向其中加入乙醯氯(23μl)，於室溫下攪拌該混合物1小時。向反應溶液中加入飽和檸檬酸水溶液和二氯甲烷。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(1-乙醯基哌啶-3-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(134mg)。MS(m/z)709[M+H]+。
實施例308使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(402mg)溶於二氯甲烷(5ml)，在冰浴下向其中加入間-氯過苯甲酸(210mg)，於室溫下攪拌該混合物1小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→49∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(1-氧基-吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(361mg)。MS(m/z)677[M+H]+實施例309使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(1-氧基-吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(272mg)溶於乙酸酐(3ml)，然後在回流下攪拌3天。使該反應溶液冷卻至室溫，並減壓濃縮。將生成的殘留物溶於甲醇，向其中加入濃氨水溶液，於室溫下攪拌該混合物1小時。減壓濃縮該反應溶液，生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)。MS(m/z)677[M+H]+。
實施例310(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2.5ml)，向其中加入四(三苯膦)鈀(98mg)、5-甲醯基吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(197mg)和碳酸鈉(108mg)。將該混合物在氮氣流下、於100℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲醯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(69mg)。MS(m/z)689[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲醯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(65mg)溶於叔-丁基醇(0.67ml)，向其中加入水(0.18ml)、2-甲基-2-丁烯(44μl)和磷酸一鈉二水合物(15mg)，然後在水-冷卻下緩慢加入亞氯酸鈉(36mg)。於室溫下攪拌該混合物1小時。向該反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(5-羧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(54mg)。MS(m/z)705[M+H]+。
實施例311使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶於氯仿(1.5ml)，向其中加入間-氯過苯甲酸(48mg)，於室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。用少量NH-矽膠除去酸性不純物，減壓濃縮有機層。向生成的殘留物中加入乙醚和異丙基醚，過濾除去沉澱的結晶，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氧基嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(89mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例312(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羥基丙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(750mg)溶於氯仿(15ml)，在冰浴下向其中加入間-氯過苯甲酸(303mg)。於室溫下攪拌該混合物2小時，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[1-(3-氯代苯甲醯基氧基)-2，3-二羥基丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(677mg)，為粗產物。MS(m/z)812/814[M+H]+。
(2)使粗產物(360mg)(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{5-[1-(3-氯代苯甲醯基氧基)-2，3-二羥基丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於甲醇(10ml)，向其中加入1NNaOH水溶液(5ml)，於室溫下攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮該反應溶液，通過加入乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(1，2，3-三羥基)丙基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(184mg)。MS(m/z)674[M+H]+。
實施例313使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於1，4-二氧六環(1ml)，向其中加入碳酸銫(205mg)、吡咯烷-2-酮(41μl)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-呫噸(81mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(41.5mg)。將該混合物於90℃加熱並攪拌15小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(126.6mg)。MS(m/z)667[M+H]+實施例314使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亞磺酸鈉(221mg)和碘化銅(I)(242mg)溶於二甲亞碸(2ml)。將該混合物在氮氣流下、於110℃攪拌3小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。通過CeliteTM過濾除去沉澱的不溶性物質，將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(286mg)。MS(m/z)734[M+H]+。
實施例315使(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(141mg)和2N NaOH水溶液(384μl)溶於乙醇(3ml)，將該混合物於50℃攪拌30分鐘。向反應溶液中加入2N HCl水溶液(385μl)並攪拌過夜。向反應混合物中加入乙酸乙酯，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(64mg)。MS(m/z)662[M-H]-。
實施例316(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2g)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亞磺酸鈉(2.63g)和碘化銅(I)(2.88g)溶於二甲亞碸(25ml)，在氮氣流、110℃下，將該混合物攪拌6小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。通過CeliteTM過濾除去沉澱的不溶性物質，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.92g)。MS(m/z)734[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.9g)和2N NaOH水溶液(2.6ml)溶於乙醇(20ml)，於室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應溶液中加入2N HCl水溶液(2.7ml)和過氧化氫溶液(10ml)，將該混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入氯仿，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.68g)。MS(m/z)662[M-H]-.
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於亞硫醯氯(2ml)，然後於120℃攪拌2小時。使該反應溶液冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。向生成的殘留物中加入甲苯(2ml)，然後在冰浴下加入0.5M氨的1，4-二氧六環溶液(15ml)，於室溫下攪拌該混合物過夜。減壓濃縮該反應溶液，然後向生成的殘留物中加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-氨磺醯基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(75mg)。MS(m/z)663[M+H]+實施例317(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(927mg)溶於亞硫醯氯(10ml)，於100℃加熱並攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，使生成的殘留物溶於甲苯(10ml)。在冰浴下，向該混合物中加入甘氨酸叔-丁基酯鹽酸鹽(468mg)和三乙胺(389μl)，將反應混合物攪拌5小時，同時在冰浴下逐漸升溫至室溫。通過加入飽和鹽水和乙酸乙酯分配該反應混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(叔-丁氧基羰基甲基氨磺醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(235mg)。MS(m/z)777[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(叔-丁氧基羰基甲基氨磺醯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(230mg)溶於乙酸乙酯(6ml)，向其中加入4N HCl/乙酸乙酯溶液(4ml)。將該混合物於室溫下攪拌過夜，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲基氨磺醯基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(135mg)。MS(m/z)721[M+H]+。
實施例318-319以與實施例156(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表33中所列的化合物。

表33


實施例320使(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於甲苯(4ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(44mg)、叔丁醇鈉(70mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(58mg)和乙醯基哌嗪(93mg)。在氮氣流下，於室溫下攪拌該混合物1小時，然後於50℃加熱並攪拌5.5小時，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(177mg)。MS(m/z)667[M+H]+。
實施例321

以與實施例320類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例321的化合物。MS(m/z)634[M+H]+
實施例322(1)使(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶於1，4-二氧六環(30ml)，向其中加入丙烯酸苄基酯(1.57g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(665mg)、二環己基甲基胺(1.42g)和三-叔-丁基磷翁四氟硼酸鹽(420mg)。於室溫、氮氣流下攪拌該混合物3天，通過加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.82g)。MS(m/z)701[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(800mg)溶於四氫呋喃(16ml)和甲醇(4ml)的混合液中，向其中加入10％鈀-碳(230mg)。在氫氣下攪拌該混合物9小時。過濾反應溶液，然後減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(317mg)。MS(m/z)613[M+H]+。
實施例323 以與實施例322類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例323的化合物。MS(m/z)580[M+H]+
實施例324-325以與實施例143類似的方式處理相應的起始化合物，得到表34中所列的化合物。
表34 實施例326 以與實施例156(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例326的化合物。MS(m/z)626[M+H]+實施例327
使(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(315mg)溶於甲醇(9ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(1ml)。於室溫下攪拌該混合物1天，通過加入1N HCl和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶7→0∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-{(3-甲氧基羰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(54mg)。MS(m/z)659[M+H]+。
實施例328使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-{(3-甲氧基羰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(86mg)溶於甲醇(9ml)和N，N-二甲基甲醯胺(1ml)中，向其中加入1NNaOH水溶液(3ml)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時，通過加入1NHCl和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經薄層矽膠層析純化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-{(3-羧基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(25mg)。MS(m/z)645[M+H]+。
實施例329 以與實施例177(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例329。MS(m/z)689/691[M+H]+
實施例330使(2R*，4S*)-4-{(3，5-二溴代苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)，向其中加入氰化鋅(75mg)、催化量的四(三苯膦)鈀。在氮氣流下，將該混合物於110℃加熱並攪拌2小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(134mg)。MS(m/z)583[M+H]+。
實施例331(1)使(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)六氫異煙酸乙酯(109μl)、叔丁醇鈉(70mg)和2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(58mg)溶於甲苯(5ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(44mg)。將該混合物於室溫、氮氣下攪拌過夜，通過向反應溶液中加入乙酸乙酯和飽和鹽水分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)。MS(m/z)696[M+H]+。
(2)以與實施例36類似的方式處理(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(65mg)。MS(m/z)668[M+H]+。
實施例332
以與實施例224(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例332的化合物。MS(m/z)698[M+H]+實施例333 以與實施例224(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例333的化合物。MS(m/z)642[M+H]+實施例334(1)以與實施例4類似的方式處理(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10g)，得到(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.18g)。MS(m/z)667[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2.5ml)，向其中加入四(三苯膦)鈀(104mg)、嘧啶-5-硼酸(112mg)和碳酸鈉(114mg)。在氮氣流下，將該混合物於100℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入水。用乙酸乙酯提取該混合物，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-[([5，5′]聯嘧啶基-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(116mg)。MS(m/z)619[M+H]+。
實施例335使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶於二甲亞碸(2ml)，在冰浴下，向其中加入二甲基胺在四氫呋喃中的2M溶液(300μl)。在密閉容器中，將該混合物於40℃攪拌72小時，通過向反應溶液中加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(78mg)。MS(m/z)682[M+H]+。
實施例336 以與實施例335類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例336的化合物。MS(m/z)668[M+H]+實施例337(1)於80℃，向(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.45g)、碘化鈉(4.6g)和乙腈(50ml)的懸浮液中滴加入三甲基甲矽烷基氯(3.8ml)。滴加完成後，使該反應溶液冷卻至室溫。向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝49∶1→1 9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.09g)。MS(m/z)696[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.05g)和吡啶(1.06ml)溶於二氯甲烷(20ml)，在冰浴下向其中滴加入三氟甲烷磺酸酐(885μl)。將該混合物於相同的溫度下攪拌4小時，向其中加入將檸檬酸水溶液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.39g)。MS(m/z)828[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於二甲亞碸(4ml)，在冰浴下向其中加入二甲基胺的四氫呋喃(1.2ml)的2M溶液。將該混合物於40℃在密封容器中攪拌48小時。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，然後將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(163mg)。MS(m/z)723[M+H]+。
實施例338
使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)、乙酸鈀(34mg)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(84mg)和三乙胺(126μl)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)，向其中加入甲酸(28μl)。在氮氣流下，將該混合物於60℃攪拌1小時。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，然後有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(195mg)。MS(m/z)680[M+H]+。
實施例339使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶於1，4-二氧六環(2ml)，在氮氣流下，向其中滴加入催化量的四(三苯膦)鈀、碳酸銀和氯化銅(I)和三甲基鋁的己烷的1M溶液(362μl)。將該混合物於60℃攪拌1小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(142mg)。MS(m/z)694[M+H]+。
實施例340使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)、催化量的四(三苯膦)鈀、氰化鋅(37mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2ml)，在氮氣流下，將該混合物於100℃攪拌6小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。用飽和鹽水洗滌該混合物，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶7→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-6-氰基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(149mg)。MS(m/z)705[M+H]+。
實施例341 以與實施例337(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例341的化合物。MS(m/z)700[M+H]+實施例342(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.5g)和吡啶(519μl)溶於二氯甲烷(10ml)，在冰浴及氮氣下，向其中加入三氟甲烷磺酸酐(432μl)。攪拌該混合物1小時，通過向反應溶液中加入二氯甲烷和飽和檸檬酸水溶液分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.56g)。MS(m/z)832[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.27g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，向其中加入乙酸鈀(34mg)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(169mg)、苄基醇(3.16ml)和三乙胺(2.13ml)。於室溫下，向該混合物中鼓泡通入一氧化碳5分鐘，然後在一氧化碳下，於80℃加熱並攪拌1.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入飽和鹽水。用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-苄氧基羰基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(520mg)MS(m/z)818[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(330mg)MS(m/z)684[M+H]+。
實施例343(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-苄氧基羰基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶於乙醇(2ml)，向其中加入10％鈀-碳(50mg)。於室溫、氫氣下攪拌該混合物1.5小時。過濾除去鈀-碳，減壓濃縮濾液.生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1，6-二羧酸1-乙基酯(323mg)。MS(m/z)728[M+H]+。
(2)於80℃，將(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1，6-二羧酸1-乙基酯(300mg)和雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.6ml)的混合物攪拌過夜。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入乙酸乙酯以便稀釋。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將有機層用1N HCl和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經薄層矽膠層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(77mg)MS(m/z)752[M+H]+和(2R，4S)-6-[雙(2-甲氧基乙基)氨基甲醯基]-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(184mg)MS(m/z)843[M+H]+。
實施例344-346以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到表35中所列的化合物。

表35

實施例347(1)在冰浴下，向疊氮化鈉(101.4g)的水溶液(650ml)中滴加入丙烯醯氯(117.7ml)的甲苯溶液(390ml)，於相同的溫度下攪拌該混合物1小時。然後移去冰-水浴，攪拌該混合物直至冷卻至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物的溶液，經硫酸鎂乾燥。將生成的在甲苯中的溶液滴加入溫熱至85℃的(R)-1-苯基乙基醇(173ml)、吡啶(52.6ml)和對苯二酚(7.90g)的混合物中，於相同的溫度下攪拌該混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→9∶1)，得到乙烯基氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(167.3g)。MS(m/z)191[M]+。
(2)使{[1-(苯並三唑-1-基)丙基]-(6-甲氧基吡啶-3-基)}胺(212.5g)、乙烯基氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(143.4g)和對-甲苯磺酸一水合物(1.43g)溶於甲苯(2.80l)，將該混合物於85℃攪拌3小時。使該混合物靜置冷卻至室溫後，將反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。向殘留物加入己烷-乙酸乙酯(9∶1)，過濾除去沉澱的結晶。向生成的非對映體的混合物中加入乙醚並攪拌該混合物，過濾除去沉澱的結晶。向生成的結晶中加入己烷-乙酸乙酯(4∶1)的混合物並攪拌該混合物。生成的結晶通過過濾除去，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(38.7g)。MS(m/z)356[M+H]+。
(3)使((2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(200mg)溶於四氫呋喃(3ml)，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(395mg)。於70℃，將該混合物攪拌過夜。使該混合物靜置冷卻至室溫後，向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(270mg)。MS(m/z)456[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(39.10g)溶於甲醇(550ml)，向其中加入10％鈀-碳(20.0g)。於室溫、氫氣流下攪拌該混合物2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(24.87g)。MS(m/z)308[M+H]+。
(5)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(24.80g)溶於1，4-二氧六環(450ml)，向其中加入5-溴-2-氯代嘧啶(39.01g)和N，N-二異丙基乙胺(35.1ml)。於80℃，將該混合物攪拌過夜。使該混合物靜置冷卻至室溫後，將該混合物在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(27.48g)。MS(m/z)466/464[M+H]+。
(6)使(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(20.00g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(150ml)，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，2.46g)。將該混合物於相同的溫度下攪拌30分鐘。隨後，將3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(11.8ml)加入到該混合物中，於室溫下攪拌該混合物1小時。將反應溶液通過加入10％檸檬酸水溶液中和後，用乙酸乙酯提取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。向生成的殘留物中加入乙醚和己烷。沉澱的結晶通過過濾除去，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(28.13g)。MS(m/z)692/690[M+H]+。
(7)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(6.00g)溶於甲苯(60ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(796mg)、2-(二-叔-丁基-膦基)聯苯(1.04g)、嗎啉(1.52ml)和叔丁醇鈉(1.67g)。於室溫、在氮氣流下攪拌該混合物7小時。將反應混合物通過加入10％檸檬酸水溶液中和後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(5.37g)。MS(m/z)697[M+H]+。
(8)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(5.36g)溶於1，4-二氧六環(15ml)，在水-冷卻下向其中加入4N HCl/1，4-二氧六環溶液(40ml)。於室溫下攪拌該混合物3小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(4.48g)。MS(m/z)597[M+H]+。
(9)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(233mg)溶於二氯甲烷(2ml)，向其中加入三乙胺(65μl)，然後在水-冷卻下加入三光氣(46mg)。將該混合物於相同的溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。向生成的殘留物中加入四氫呋喃(2ml)、乙二醇(1.0ml)、三乙胺(0.40ml)和二甲基氨基吡啶(10mg)，於室溫下攪拌該混合物5天。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羥基乙基酯(192mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例348-353
以與實施例347(9)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表36中所列的化合物。

表36

實施例354(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(3.00g)溶於1，4-二氧六環(25ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(596mg)、三-叔-丁基膦-四氟硼酸鹽複合物(378mg)、丙烯酸甲酯(0.78ml)和N，N-二環己基甲基胺(1.27g)。於40℃、氮氣流下，將該混合物攪拌7小時。向該反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，然後用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.93g)。MS(m/z)696[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.92g)溶於甲醇(60ml)，向其中加入10％鈀-碳(3.00g)。於室溫、在氫氣流下，攪拌該混合物2小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→6∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.19g)。MS(m/z)698[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.18g)溶於1，4-二氧六環(5ml)，向其中加入4N HCl的1，4-二氧六環溶液(10ml)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應溶液後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(1.90g)。MS(m/z)598[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(220mg)溶於二氯甲烷(1.5ml)，在水-冷卻下向其中加入三乙胺(62μl)，然後加入三光氣(44mg)。將該混合物於相同的溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。向生成的殘留物中加入四氫呋喃(2.5ml)、乙二醇(1.0ml)、三乙胺(0.40ml)和二甲基氨基吡啶(10mg)，在室溫、氮氣流下，將該混合物攪拌過夜。向該反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羥基乙基酯(145mg)。MS(m/z)686[M+H]+。
(5)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羥基乙基酯(141mg)溶於1，4-二氧六環(3ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(1ml)。於室溫下攪拌該混合物1小時。通過加入10％檸檬酸水溶液中和該反應溶液後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羥基乙基酯(138mg)。MS(m/z)672[M+H]+。
實施例355-357以與實施例354(4)-(5)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表37中所列的化合物。

表37

實施例358(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(4.00g)溶於甲苯(40ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(530mg)，2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(691mg)、4-乙氧基羰基哌啶(1.37g)和叔丁醇鈉(835mg)。在室溫、氮氣流下，將該混合物攪拌過夜。將反應混合物通過加入10％檸檬酸水溶液中和後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.16g)。MS(m/z)767[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.03g)溶於1，4-二氧六環(6ml)，向其中加入4N HCl的1，4-二氧六環溶液(15ml)。於室溫下攪拌該混合物1小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(1.79g)。MS(m/z)667[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(130mg)溶於二氯甲烷(2ml)，在冰浴下向其中加入吡啶(47μl)，然後滴加入氯代甲酸丙酯(77μl)。在氮氣流下，將該混合物於相同的溫度下攪拌2小時。向該反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。將生成的殘留物溶於乙醇(1ml)，向其中加入2MNaOH水溶液(1ml)。將該混合物於50℃攪拌1小時。將10％檸檬酸水溶液加入到反應混合物後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸丙基酯(115mg)。MS(m/z)725[M+H]+。
實施例359
以與實施例358類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例359的化合物。MS(m/z)723[M+H]+實施例360使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(120mg)溶於1，4-二氧六環(1ml)，向其中加入1M NaOH水溶液(1ml).將該混合物於50℃攪拌1小時。將10％檸檬酸水溶液加入到反應混合物後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(77mg)。MS(m/z)739[M+H]+。
實施例361-364以與實施例354(4)-(5)類似的方式處理相應的起始化合物，得到表38中所列的化合物。
表38

實施例365(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(100mg)溶於二氯甲烷(1.0ml)，向其中加入三乙胺(28μl)，然後在水-冷卻下加入三光氣(20mg)。在氮氣流下，將該混合物於相同的溫度下攪拌5分鐘。減壓濃縮反應混合物，向生成的殘留物中加入二氯甲烷(1.5ml)、三乙胺(28μl)和2-氨基乙醇(24μl)。在室溫、氮氣流下，將該混合物攪拌過夜。向該反應混合物中加入飽和鹽水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸(2-羥基乙基)醯胺(97mg)。MS(m/z)684[M+H]+。
實施例366
使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(150mg)溶於甲苯(2.0ml)，向其中加入異氰酸2-氯代乙酯(40mg)。在氮氣流下，將該混合物於60℃攪拌9小時。向該反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶9)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸(2-氯代乙基)醯胺(160mg)。MS(m/z)702/704[M+H]+。
實施例367使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(250mg)溶於二氯甲烷(2.0ml)，向其中加入三乙胺(118μl)，然後在水-冷卻下加入三光氣(50mg)。在氮氣流下，將該混合物於相同的溫度下攪拌30分鐘。向該反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。使生成的殘留物溶於四氫呋喃(2.5ml)和N，N-二甲基甲醯胺(1ml)的混合物中，向其中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(70mg)和三乙胺(230μl)。於室溫、氮氣流下攪拌該混合物4天。向該反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸甲氧基醯胺(57mg)。MS(m/z)670[M+H]+。
實施例368使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸(2-氯代乙基)醯胺(147mg)溶於乙腈(2.0ml)，向其中加入40％載於氧化鋁-氟化鉀(121mg)。於50℃，將該混合物攪拌過夜。通過CeliteTM過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌濾過的不溶性物質。合併濾液和洗液並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-(4，5-二氫_唑-2-基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(51mg)。MS(m/z)666[M+H]+。
實施例369(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(250mg)溶於二氯甲烷(2.0ml)，向其中加入三乙胺(118μl)，然後在水-冷卻下加入三光氣(50mg)。在氮氣流下，將該混合物於相同的溫度下攪拌30分鐘。向該反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。使生成的殘留物溶於四氫呋喃(2.5ml)和N，N-二甲基甲醯胺(1ml)的混合液中，向其中加入O-叔-丁基-L-絲氨酸甲基酯鹽酸鹽(178mg)和三乙胺(230μl)。於室溫、氮氣流下攪拌該混合物4天。向該反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-叔-丁氧基-1-甲氧基羰基乙基)醯胺(309mg)。MS(m/z)798[M+H]+。
(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-叔-丁氧基-1-甲氧基羰基乙基)醯胺(298mg)中加入4N HCl的1，4-二氧六環溶液(5ml)。於室溫下攪拌該混合物5小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物後，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-羥基-1-甲氧基羰基乙基)醯胺(237mg)。MS(m/z)742[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-羥基-1-甲氧基羰基乙基)醯胺(214mg)溶於二氯甲烷(3.0ml)，於-20℃，向其中加入吡啶(28μl)，然後加入三氟甲烷磺酸酐(58μl)。在氮氣流下，將該混合物於相同的溫度下攪拌40分鐘。向該反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶9)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1-((S)-4-甲氧基羰基-4，5-二氫_唑-2-基)-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(172mg)。MS(m/z)724[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1-((S)-4-甲氧基羰基-4，5-二氫_唑-2-基)-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(85mg)溶於四氫呋喃(2.0ml)，在冰浴下，向其中緩慢加入氫化二異丁基鋁的四氫呋喃的1M溶液(0.4ml)。在氮氣流下，將該混合物於相同的溫度下攪拌30分鐘。向該反應混合物中加入飽和鹽水，於室溫下攪拌該混合物1小時，然後用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-((R)-4-羥基甲基-4，5-二氫_唑-2-基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(61mg)。MS(m/z)696[M+H]+。
實施例370(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(200mg)溶於二氯甲烷(1.5ml)，在水-冷卻下向其中加入吡啶(54μl)，然後加入氯代乙醯氯(40μl)。於室溫、氮氣流下攪拌該混合物1小時。向該反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-氯代乙醯基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(156mg)。MS(m/z)675/673[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-氯代乙醯基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(80mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1.5ml)，向其中加入嗎啉(52μl)和碳酸鉀(49mg)。於室溫下攪拌該混合物3小時。向反應混合物中加入飽和鹽水，用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1-(嗎啉-4-基)乙醯基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(60mg)。MS(m/z)724[M+H]+。
實施例371 以與實施例370(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例371的化合物。MS(m/z)703[M+H]+實施例372使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(300mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，21mg)，然後在1小時後加入碘代乙酸乙酯(71μl)。於室溫下攪拌該混合物24小時。反應溶液通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經NH-柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-乙氧基羰基甲基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶(107mg)。MS(m/z)683[M+H]+。
實施例373 以與實施例370(1)和實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例373的化合物。MS(m/z)709[M+H]+實施例374 以與實施例322(1)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例374的化合物。MS(m/z)730[M+H]+實施例375
以與實施例322類似的方式處理相應的起始化合物(2)，得到實施例375的化合物。MS(m/z)642[M+H]+實施例376 以與實施例143類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例376的化合物。MS(m/z)628[M+H]+實施例377 以與實施例15類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例377的化合物。MS(m/z)725[M+H]+實施例378
以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例378的化合物。MS(m/z)697[M+H]+實施例379 以與實施例200類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例379的化合物。MS(m/z)608[M+H]+實施例380使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-氰基吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)、羥基氯化銨(170mg)和三乙胺(340μl)溶於乙醇(2ml)，將該混合物在回流下攪拌2小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(N-羥基氨基甲亞氨醯基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(360mg)。MS(m/z)641[M+H]+。
實施例381使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(N-羥基氨基甲亞氨醯基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(193mg)和三乙胺(126μl)溶於二氯甲烷(3ml)，於0℃向其中加入三光氣(268mg)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應溶液中加入水和二氯甲烷，將有機層用飽和鹽水洗滌。然後有機層經硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→97∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]_二唑-3-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(33mg)。MS(m/z)667[M+H]+。
實施例382使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-溴代吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(276mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(76mg)、叔丁醇鈉(80mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(50mg)和六氫異煙酸乙酯(131mg)溶於甲苯(3ml)，於室溫、氮氣流下攪拌該混合物22小時。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-乙氧基羰基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯吡啶-6′-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(109mg)。MS(m/z)738[M+H]+。
實施例383 以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例383的化合物。MS(m/z)710[M+H]+
實施例384(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10g)溶於甲苯(100ml)，向其中加入2-溴代吡啶(6.8ml)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(328mg)、2-二環己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯(282mg)和叔丁醇鈉(6.9g)。於室溫、氮氣下攪拌該混合物3.5小時，然後於80℃加熱並攪拌4小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到粗品(6.4g)(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(吡啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)357[M+H]+。
(2)使粗品(6.3g)(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(吡啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於二氯甲烷(80ml)，向其中加入N-溴代琥珀醯亞胺(3.15g)。於室溫下攪拌該混合物15分鐘。減壓濃縮反應溶液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.0g)。MS(m/z)435/437[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，580mg)。攪拌該混合物30分鐘，然後向該混合物加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(3.2ml)。於室溫下攪拌該混合物24小時，在冰浴下通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.7g)。MS(m/z)661/663[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.7g)溶於甲苯(15ml)，向其中加入嗎啉(0.45ml)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(238mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(152mg)和叔丁醇鈉(494mg)。於室溫、氮氣下攪拌該混合物85分鐘，然後於80℃加熱並攪拌3.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.26g)。MS(m/z)668[M+H]+。
(5)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.25g)和碘化鈉(1.68g)溶於乙腈(15ml)。然後在氮氣下，將該混合物於80℃加熱，向其中滴加入三甲基甲矽烷基氯(1.4ml)，將該混合物攪拌19.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(642mg)。MS(m/z)654[M+H]+。
(6)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羥基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(585mg)溶於二氯甲烷(5ml)，在氮氣、冰浴下向其中加入吡啶(218μl)和三氟甲烷磺酸酐(180μl)。將該反應溶液攪拌75分鐘，通過加入飽和檸檬酸水溶液和乙酸乙酯分配。將有機層用水和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(657mg)。MS(m/z)786[M+H]+(7)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺醯基氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(650mg)溶於二甲亞碸(20ml)，向其中加入三乙胺(1ml)和甲基胺的四氫呋喃的2M溶液(20ml)。在氮氣下，在密封試管中，將該混合物於100℃加熱並攪拌5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲基氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(45mg)。MS(m/z)667[M+H]+實施例385(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2g)、2-氯代_唑-4-羧酸乙基酯(3.77g)和二異丙基乙胺(2.5ml)溶於1，4-二氧六環(15ml)，將該混合物在回流下攪拌9小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基_唑-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.85g)。MS(m/z)419[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基_唑-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.75g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，315mg)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。在冰浴下向該混合物加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(1.8ml)，於室溫下攪拌該混合物過夜。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-乙氧基羰基_唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.53g)。MS(m/z)645[M+H]+。
實施例386
使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-乙氧基羰基_唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)和氫氧化鋰一水合物(78mg)溶於甲醇(3ml)和水(500μl)的混合液中，於室溫下攪拌該混合物2小時。將反應溶液通過加入2N HCl水溶液酸化，然後加入乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-羧基_唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(190mg)。MS(m/z)617[M+H]+。
實施例387使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-羧基_唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)和1-羥基苯並三唑水合物(53mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)，向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(311mg)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。在冰浴下向該混合物加入濃氨水(3ml)，於室溫下攪拌該混合物3小時。向反應混合物加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-氨基甲醯基_唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)。MS(m/z)616[M+H]+。
實施例388(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.0g)溶於1，2-二氯乙烷(50ml)，向其中加入3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛(1.9ml)。於室溫下攪拌該混合物1小時，然後加入95％三乙醯氧基硼氫化鈉(4.6g)。攪拌該混合物17小時，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.92g)。MS(m/z)506[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.9g)溶於乙醇(30ml)，向其中加入碳酸氫鈉(2.5g)和溴化氰(1.1g)。於室溫下攪拌該混合物16小時，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→13∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-氰基}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.35g)。MS(m/z)531[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-氰基}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，向其中加入氯化銨(3g)和疊氮化鈉(3.7g)。將該混合物於100℃加熱並攪拌24小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，濃縮洗脫液，接著重結晶(己烷∶異丙醇)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.2g)。MS(m/z)574[M+H]+。
實施例389使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(230mg)溶於四氫呋喃(3ml)，向其中加入3-羥基-2，2-二甲基丙酸甲基酯(58μl)、40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.18ml)和三苯膦(121mg)。於室溫下攪拌該混合物19小時，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(243mg)。MS(m/z)688[M+H]+。
實施例390
以與實施例386類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例390的化合物。MS(m/z)674[M+H]+實施例391 以與實施例240類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例391的化合物。MS(m/z)590[M+H]+實施例392(1)使(2R，4S)-4-{(N-羥基氨基甲亞氨醯基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(513mg)和二異丙基乙胺(317μl)溶於二氯乙烷(5ml)，於0℃向其中加入乙醯氧基乙醯氯(127μl)。於室溫下攪拌該混合物過夜。向反應溶液中加入飽和檸檬酸水溶液，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[(乙醯基氧基乙醯基)氨基-(乙醯基氧基乙醯基氧基)亞氨基甲基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(330mg)。MS(m/z)764[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[(乙醯基氧基乙醯基)氨基-(乙醯基氧基乙醯基氧基)亞氨基甲基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(320mg)和碳酸鉀(579mg)懸浮於乙醇(5ml)，於室溫下攪拌該混合物過夜。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(52mg)。MS(m/z)604[M+H]+。
實施例393(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.0g)溶於1，4-二氧六環(90ml)，向其中加入三乙胺(7.5ml)和4，6-二氯嘧啶(5.3g)。將該混合物於80℃加熱並攪拌18.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，然後減壓濃縮，通過加入1N HCl和乙醚分配。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-(6-氯代嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.92g)。MS(m/z)392/394[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-(6-氯代嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.0g)溶於乙腈(50ml)，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，428.7mg)。攪拌該混合物5分鐘，然後向其中加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(2.8ml)。於室溫下攪拌該混合物14小時，在冰浴下，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(6-氯代嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.1g)。MS(m/z)618/620[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(6-氯代嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg)溶於1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(2ml)，向其中加入二異丙基乙胺(0.4ml)和3-甲基氨基丙酸叔-丁基酯(150mg)。將該混合物於80℃加熱並攪拌56.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[6-(2-叔-丁氧基羰基乙基)甲基氨基嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(113.2mg)。MS(m/z)741[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[6-(2-叔-丁氧基羰基乙基)甲基氨基嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶於HCl/1，4-二氧六環的2N溶液(2ml)，於室溫下攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應溶液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[6-(2-羧基乙基)甲基氨基嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(29mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例394 以與實施例393(3)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例394的化合物。MS(m/z)657[M+H]+實施例395
以與實施例393(3)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例395的化合物。MS(m/z)699[M+H]+實施例396 以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例396的化合物。MS(m/z)671[M+H]+實施例397(1)使4-氯代-2-甲基硫烷基嘧啶-5-羧酸乙基酯(5g)溶於乙醇(100ml)，向其中加入碳酸鈉(11.4g)和2-甲基氨基乙醇(4.6ml)。將該混合物於80℃加熱並攪拌3小時。使該反應溶液冷卻至室溫，然後減壓濃縮，通過加入水和氯仿分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到9-甲基-2-甲基硫烷基-8，9-二氫-7H-嘧啶並[4，5-e][1，4]氧氮雜_(oxazepin)-5-酮(2.92g)。MS(m/z)226[M+H]+。
(2)使9-甲基-2-甲基硫烷基-8，9-二氫-7H-嘧啶並[4，5-e][1，4]氧氮雜_-5-酮(1g)溶於四氫呋喃(50ml)，在冰浴下向其中加入間-氯代過苯甲酸(1g)。於室溫下攪拌該混合物20小時，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分配。有機層經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到2-甲烷亞磺醯基-9-甲基-8，9-二氫-7H-嘧啶並[4，5-e][1，4]氧氮雜_-5-酮(765mg)。MS(m/z)242[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(931mg)溶於1，4-二氧六環(30ml)，向其中加入二異丙基乙胺(2.7ml)和2-甲烷亞磺醯基-9-甲基-8，9-二氫-7H-嘧啶並[4，5-e][1，4]氧氮雜_-5-酮(750mg)。將該混合物於80℃加熱並攪拌19小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將生成的殘留物用己烷∶乙酸乙酯洗滌，得到粗品物質(1.13g)的(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(9-甲基-5-氧代-5，7，8，9-四氫嘧啶並[4，5-e][1，4]氧氮雜_-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)457[M+H]+。
(4)使粗品物質(500mg)(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(9-甲基-5-氧代-5，7，8，9-四氫嘧啶並[4，5-e][1，4]氧氮雜_-2-基)氨基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，46mg)。攪拌該混合物10分鐘，然後向其中加入3，5-雙(三氟)苄基溴(0.3ml)。於室溫下攪拌該混合物15小時。在冰浴下，通過加入水和乙醚分配反應溶液。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(9-甲基-5-氧代-5，7，8，9-四氫嘧啶並[4，5-e][1，4]氧氮雜_-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(331.3mg)。MS(m/z)683[M+H]+。
實施例398
以與實施例36類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例398的化合物。MS(m/z)701[M+H]+實施例399(1)使5-溴-2，4-二氯嘧啶(500mg)溶於四氫呋喃(10ml)，在冰浴下，向其中加入氫化鈉(62.7％，92.2mg)。攪拌該混合物10分鐘，向其中加入苄基醇(236.8mg)和數滴N，N-二甲基甲醯胺。於室溫下攪拌該混合物21小時，於80℃加熱並攪拌3.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，減壓乾燥洗脫液，然後使殘留物溶於1，4-二氧六環(10ml)，向其中加入(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)和二異丙基乙胺(0.52ml)。將該混合物於80℃加熱並攪拌4小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，減壓乾燥洗脫液，然後使殘留物溶於乙腈(6ml)，在冰浴下向其中加入氫化鈉(62.7％，23mg)。攪拌該混合物10分鐘，然後向其中加入3，5-雙(三氟)苄基溴(0.15ml)。於室溫下攪拌該混合物14.5小時。使反應溶液通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{(4-苄氧基-5-溴代嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(45mg)。MS(m/z)768/770[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{(4-苄氧基-5-溴代嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(40mg)溶於甲苯(1ml)，向其中加入嗎啉(10.6μl)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.0mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(14.3mg)和叔丁醇鈉(11.6mg)。於室溫、氮氣下攪拌該混合物30分鐘，然後於80℃加熱並攪拌7小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經NH-柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[4-苄氧基-5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(12.6mg)。MS(m/z)775[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[4-苄氧基-5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10mg)溶於四氫呋喃∶甲醇＝1∶1的混合溶液(1ml)中，向其中加入10％鈀-碳(5mg)。於室溫、在氫氣下攪拌該混合物18小時。過濾反應溶液並減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[4-羥基-5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.3mg)。MS(m/z)685[M+H]+。
實施例400
以與實施例322類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例400的化合物。MS(m/z)672[M+H]+實施例401(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)-4-羥基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)溶於四氫呋喃(2.5ml)，在冰浴下向其中加入三乙胺(192μl)和氯代碳酸乙酯(132μl)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時，然後在冰浴下向其中加入硼氫化鈉(87.3mg)。於室溫下攪拌該混合物2小時。在冰浴下通過加入水和二氯甲烷分配反應溶液。將有機層用1N HCl和飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[4-乙氧基羰基氧基-5-(3-羥基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(59mg)。MS(m/z)730[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[4-乙氧基羰基氧基-5-(3-羥基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(50mg)溶於乙醇(1ml)，向其中加入5N NaOH水溶液(1ml)。於室溫下攪拌該混合物2小時。在冰浴下通過加入6N HCl分配反應溶液，然後減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[4-羥基-5-(3-羥基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(24mg)。MS(m/z)658[M+H]+。
實施例402(1)使(2R，4S)-4-{(4-苄氧基-5-溴代嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶於甲苯(2ml)，向其中加入2-甲基氨基乙醇(73μl)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(82mg)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(107mg)和叔丁醇鈉(109mg)。於室溫、氮氣下攪拌該混合物30分鐘，然後於80℃加熱並攪拌17.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，向其中加入水和乙醚。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到粗品物質(130mg)(2R，4S)-4-{(4-苄氧基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)690[M+H]+。
(2)使粗品物質(120mg)(2R，4S)-4-{(4-苄氧基嘧啶-2-基)-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶於四氫呋喃∶甲醇＝1∶1的混合溶液(10ml)，向其中加入10％鈀-碳(60mg)。於室溫、氫氣下，攪拌該混合物34.5小時。過濾反應溶液並減壓濃縮濾液。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(72.4mg)。MS(m/z)600[M+H]+。
實施例403使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(4-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(85mg)溶於丙酮(3ml)，向其中加入碳酸鉀(98.1mg)和對-甲苯磺醯氯(32.4mg)。於室溫下攪拌該混合物2小時。減壓濃縮該反應溶液，通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。使生成的殘留物溶於1，4-二氧六環(3ml)，向其中加入二異丙基乙胺(0.5ml)和(2-甲氧基乙基)甲基胺(15.15mg)。將該混合物於50℃加熱並攪拌3小時，然後於100℃加熱並攪拌16.5小時。使該反應溶液冷卻至室溫，通過加入1N HCl和乙醚分配。將有機層用水和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-([3，5-雙(三氟甲基)苄基]-{4-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(68mg)。MS(m/z)671[M+H]+。
實施例404 以與實施例403類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例404的化合物。MS(m/z)741[M+H]+實施例405 以與實施例242(2)類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例405的化合物。MS(m/z)685[M+H]+實施例406
以與實施例270類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例406的化合物。MS(m/z)686[M+H]+實施例407 以與實施例93類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例407的化合物。MS(m/z)674[M+H]+實施例408(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10g)溶於甲苯(50ml)，向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.4g)、2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(901mg)、叔丁醇鈉(3.1g)和嗎啉(2.6ml)。於室溫下攪拌該混合物16小時。使反應溶液通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(9.84g)。MS(m/z)669[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.5g)溶於四氫呋喃∶乙醇(1∶1，20ml)，向其中加入氫氧化鈉(1.5g)。將該混合物於85℃攪拌16小時。使該反應溶液冷卻至室溫，然後通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(NH-矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(1.45g)。MS(m/z)597[M+H]+(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(160mg)溶於二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入三乙胺(93μl)和三光氣(62mg)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮該反應溶液，向其中加入乙醚。經過濾除去不溶性物質，減壓濃縮濾液。使生成的殘留物溶於四氫呋喃(1.5ml)，在冰浴下，向其中加入60％氫化鈉(32mg)和2，2-二氟-3-羥基-丙酸乙基酯(123mg)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時。使反應溶液通過加入水和乙醚分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。使生成的粗產物溶於四氫呋喃∶甲醇(1∶1，3m1)，向其中加入2N NaOH水溶液(0.5ml)。於室溫下攪拌該混合物1小時。向反應溶液中加入1N-HCl(1.0ml)。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2，2-二氟乙基酯(150mg)。MS(m/z)749[M+H]+。
實施例409 以與實施例408類似的方式處理相應的起始化合物，得到實施例409的化合物。MS(m/z)741[M+H]+實施例410(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶(290mg)溶於二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入三乙胺(203ml)和三光氣(145mg)。於室溫下攪拌該混合物15分鐘。減壓濃縮該反應溶液，然後使用四氫呋喃通過過濾除去不溶性物質，減壓濃縮濾液。使生成的殘留物溶於四氫呋喃(1.5ml)，在冰浴下向其中加入60％氫化鈉(20mg)和3-羥基-丙酸叔-丁基酯(72ml)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時。使反應溶液通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-叔-丁氧基羰基乙基酯(180mg)。MS(m/z)769[M+H]+。
(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-叔-丁氧基羰基乙基酯(165mg)中加入4N HCl-乙酸乙酯溶液(2mL)，將該混合物攪拌1.5小時。濃縮反應溶液，使生成的殘留物通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯(145mg)。MS(m/z)713[M+H]+。
參考實施例1使2-(苄氧基)乙醇(0.75ml)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)，並在冰浴下滴加到氫化鈉(400mg)的N，N-二甲基甲醯胺溶液中。攪拌該混合物40分鐘。在冰浴下向反應溶液中加入氯代乙酸(500mg)，於室溫下攪拌該混合物1天。向反應溶液中加入冰-水，用乙酸乙酯提取該混合物。向水層中加入6N HCl，並將該溶液調節至pH2，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，得到2-(苄氧基)乙氧基乙酸(895mg)。MS(m/z)211[M+H]+。
參考實施例2(1)使5-溴-2-氯代嘧啶(5g)溶於1，4-二氧六環(100ml)，向其中加入二異丙基乙胺(0.81ml)和嗎啉(4.5ml)。在氮氣流下，將該混合物於60℃加熱並攪拌4小時。向該混合物加入蒸餾水，用乙醚提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)，得到4-(5-溴代嘧啶-2-基)嗎啉(6.74g)。MS(m/z)244/246[M+H]+。
(2)使4-(5-溴代嘧啶-2-基)嗎啉(3g)溶於1，4-二氧六環(60ml)，向其中加入碘化銅(700mg)、碘化鈉(22g)、N，N′-二甲基乙-1，2-二胺(0.8ml)。將該混合物於110℃加熱並攪拌6天。向該混合物加入蒸餾水，用乙醚提取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。使生成的殘留物經柱層析純化(矽膠)，用己烷∶乙酸乙酯(19∶1→7∶3)作為洗脫劑洗脫，得到4-(5-碘代嘧啶-2-基)嗎啉(2.33g)。MS(m/z)292[M+H]+。
參考實施例3使(S)-1-苯基乙基醇(1.0g)和1，1′-羰基二咪唑(1.33g)溶於四氫呋喃(20ml)，將該混合物於80℃攪拌2小時。向反應溶液中加入(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.91g)和三乙胺(1.14ml)，將該混合物加熱至回流3天。使反應溶液通過加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分配，然後將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→70∶30)。使生成的非對映體混合物從己烷中重結晶，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(345mg)。物理特性數據與實施例2(3)獲得的化合物相同。
參考實施例4(1)在冰浴下，向疊氮化鈉(157.6g)的水溶液(1000ml)中滴加入丙烯醯氯(182.4ml)的甲苯溶液(605ml)。將該混合物於相同的溫度下攪拌3小時。向該混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。將生成的在甲苯中的溶液滴加入溫熱至85℃的(S)-1-苯基乙基醇(268ml)、吡啶(81.5ml)和對苯二酚(12.21g)的混合物中，於相同的溫度下攪拌該混合物2小時。向該混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→8∶1)，得到乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(240.2g)。MS(m/z)191[M]+。
(2)使{[1-(苯並三唑-1-基)丙基]-(6-甲氧基吡啶-3-基)}胺(218g)、乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(147.1g)和對-甲苯磺酸一水合物(1.47g)溶於甲苯(2.881)，將該混合物於85℃攪拌過夜。使該混合物靜置冷卻至室溫後，向該混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1).向生成的非對映體混合物中加入己烷-乙酸乙酯(4∶1)。使該混合物靜置，通過過濾收集沉澱的結晶，得到(2S，4R)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(69.0g)。MS(m/z)356[M+H]+。
減壓濃縮濾液以用於下面的方法(3)。
(3)使上述在(2)中獲得的濃縮物(194.7g)和吡啶(183ml)溶於二氯甲烷(1.651)。在冰浴下，向該混合物中滴加入氯代甲酸乙酯(180ml)的二氯甲烷溶液(540ml)，於相同的溫度下攪拌該混合物2小時。用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌該反應溶液，然後經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，使生成的化合物從己烷(350ml)中重結晶，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(133g)。物理特性數據與實施例2(3)獲得的化合物相同。
參考實施例5使丙烯酸叔-丁基酯(4.4ml)溶於甲醇(5ml)，向其中加入2-甲氧基乙基胺(3.1ml)。於室溫下攪拌該混合物3小時。減壓濃縮反應溶液。使生成的殘留物通過在減壓下蒸餾純化，得到3-(2-甲氧基乙基氨基)丙酸叔-丁基酯(4.61g)。沸點98.0-102.0℃(5.8mmHg)，MS(m/z)204[M+H]+。
參考實施例6使(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.0g)、[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(265mg)、乙酸鉀(3.56g)和二硼酸二頻哪醇酯(4.6g)溶於二甲亞碸(50ml)，在氮氣下，將該混合物於80℃加熱並攪拌1小時。使該反應溶液冷卻至室溫後，將該混合物通過加入水和乙酸乙酯分配。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。使生成的殘留物溶於四氫呋喃(80ml)，在冰浴下向其中滴加入30％過氧化氫溶液(80ml)。1小時後，在冰浴下向該混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液以分解過量的過氧化氫。使該混合物通過加入水和乙酸乙酯分配。有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。生成的殘留物經柱層析純化(矽膠；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-羥基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.41g)。物理特性數據與實施例83獲得的化合物相同。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為氫原子、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的氨基甲醯基、任選取代的烷基、任選取代的烷醯基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基，所述雜環基為任選取代的，或含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基羰基，所述雜環基為任選取代的；R2為氫原子或任選取代的烷基；R3為氫原子或任選取代的烷基；R4為任選取代的亞烷基；R5為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基，所述雜環基為任選取代的，R6、R7和R8獨立為氫原子、滷原子、羥基、硝基、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基磺醯基氧基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基或任選取代的氨基；或R6和R7，或R7和R8可以在末端結合形成亞烷基，所述亞烷基任選含有1-3個獨立選自氮、硫和氧原子的雜原子，並且可以具有一個或多個取代基；和R10為任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環，所述芳環為任選取代的。
2.權利要求1的化合物，其中R5為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基，其中所述雜環基由1-5個選自以下的取代基任選取代滷原子、氧代基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的環烷氧基、任選取代的烷氧基羰基、氨基甲醯基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、任選取代的氨基甲亞氨醯基、任選取代的烷硫基、任選取代的烷基亞磺醯基、任選取代的烷基磺醯基、氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基、任選取代的烷醯基氨基、任選取代的烷氧基羰基氨基、任選取代的烷基磺醯基氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基氨基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基氨基(所述雜環羰基氨基為任選取代的)、氨磺醯基、任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基、任選取代的烷醯基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基(所述雜環基為任選取代的)、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環氧基(所述雜環氧基為任選取代的)和含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環羰基(所述雜環羰基為任選取代的)；和R10為任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環，所述芳環由1-4個選自以下的取代基任選取代滷原子、羧基、任選取代的烷氧基羰基、氨基甲醯基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基、任選取代的烷醯基、任選取代的烷硫基和含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基，所述雜環基為任選取代的。
3.權利要求2的化合物，其中對於取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的環烷氧基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、任選取代的烷硫基、任選取代的烷基亞磺醯基、任選取代的烷基磺醯基、任選取代的單-或二-烷基氨基、任選取代的烷醯基氨基、任選取代的烷氧基羰基氨基、任選取代的烷基磺醯基氨基、任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基氨基、任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基、任選取代的烷醯基、任選取代的亞烷基、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基氨基(所述雜環羰基氨基為任選取代的)、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基(所述雜環基為任選取代的)、含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環氧基(所述雜環氧基為任選取代的)和含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環羰基(所述雜環羰基為任選取代的)而言，它們的取代基可以是選自以下的1-5個基團滷原子；氰基；羥基；硝基；羧基；氧代基；硫代基；磺基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的環烷基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷氧基；由滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷醯基氧基；由滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷硫基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷基磺醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的烷基亞磺醯基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基；氨基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基氨磺醯基氨基；由羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基、苯基或嗎啉基任選取代的單-或二-烷基脲基；和下式的基團 其中X1和X3獨立為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立為CH2、O、S、SO或SO2；X4isNH、O、S、SO或SO2；X6和X7獨立為O或S；X8isS、CO或SO；和n、o、p、q和r獨立為整數1-4、其中上式的每一個基團由1-3個選自以下的取代基任選取代；滷原子、羧基、羥基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、由滷素取代的烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基和四唑基。
4.權利要求3的化合物，其中所述″任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳環″為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基或噻吩基；″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和的或不飽和的單環或雙環雜環基″為嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、六氫氮雜_基、吡咯啉基、咪唑烷基、_唑烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、環氧乙烷基、嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑啉基、_唑基、噠嗪基、咪唑啉基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或二氫_嗪基；″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環氧基″為嗎啉基氧基、硫嗎啉基氧基哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、六氫氮雜_基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、_唑烷基氧基、四氫吡喃基氧基、四氫呋喃基氧基、二氧戊環基氧基、環氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、_二唑基氧基、二氫嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噻唑基氧基、_唑啉基氧基、_唑基氧基、噠嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡嗪基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基或二氫_嗪基氧基；″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基″為嗎啉基羰基、硫嗎啉基羰基哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、六氫氮雜_基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑烷基羰基、_唑烷基羰基、四氫吡喃基羰基、四氫呋喃基羰基、二氧戊環基羰基、環氧乙烷基羰基嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、_二唑基羰基、二氫嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、噻唑基羰基、_唑啉基羰基、_唑基羰基、噠嗪基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡嗪基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基或二氫_嗪基羰基；和″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環或雙環雜環羰基氨基″為嗎啉基羰基氨基、硫嗎啉基羰基氨基哌嗪基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氫氮雜_基羰基氨基、吡咯啉基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、_唑烷基羰基氨基、四氫吡喃基羰基氨基、四氫呋喃基羰基氨基、二氧戊環基羰基氨基、環氧乙烷基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、三唑基羰基氨基、四唑基羰基氨基、_二唑基羰基氨基、二氫嘧啶基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、_唑啉基羰基氨基、_唑基羰基氨基、噠嗪基羰基氨基、咪唑啉基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、呋喃基羰基氨基或二氫_嗪基羰基氨基。
5.權利要求1的化合物，其中R1為氫原子；由獨立選自以下的1-5個取代基任選取代的烷氧基羰基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺醯基、鏈烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基(所述單-或二-烷基氨基甲醯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基和烷氧基羰基)、烷醯基氨基(所述烷醯基氨基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、羥基和滷原子)、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任選取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)；由烷氧基任選取代的氨基甲醯基；由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫咪唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_嗪基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；嗎啉基羰基；由烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基任選取代的哌嗪基羰基；由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的吡咯烷基羰基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；或由1-3個獨立選自以下的取代基任選取代的哌啶基羰基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；R5為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基；其中所述雜環基由1-4個選自以下的取代基任選取代滷原子氧代基；羥基；氰基；硝基；羧基；磺基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基、苯基(所述苯基由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任選取代)、磺基、氨磺醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基或苯基任選取代)、烷醯基、烷醯基氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、氨基、由烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺醯基氨基、由嗎啉基任選取代的單-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、由烷基任選取代的二氧戊環基、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選由氧代、烷氧基羰基或羧基取代)、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的六氫氮雜_基、嗎啉基和由烷基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基、苯基(所述苯基由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任選取代)、磺基、氨磺醯基、烷氧基(所述烷氧基由羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基或苯基任選取代)、烷醯基、烷醯基氧基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、氨基、由烷氧基取代的單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨磺醯基氨基、由嗎啉基任選取代的單-或二-烷基脲基、環氧乙烷基、由烷基任選取代的二氧戊環基、吡咯烷基(所述吡咯烷基任選由氧代、烷氧基羰基或羧基取代)、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的六氫氮雜_基、嗎啉基、由烷基任選取代的哌啶基氧基、由羥基、嘧啶基、吡啶基和嗎啉基羰基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基；由羥基、羧基、烷氧基羰基或苯基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基羧基、嗎啉基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；烷基亞磺醯基；由選自以下基團任選取代的烷基磺醯基羥基、羧基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基氨基；嗎啉基羰基氨基；氨磺醯基；單-或二-烷基氨磺醯基；由選自以下基團任選取代的烷醯基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；由羧基、羥基或烷氧基羰基任選取代的烷氧基羰基氨基；或選自以下的基團 其中X1和X3獨立為CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5獨立為CH2、O、S、SO或SO2；X4isNH、O、S、SO或SO2；和n、o、p、q和r獨立為整數1-4、其中上式的每一個基團由選自以下的取代基任選取代羧基、滷原子、羥基、氰基、氧代基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基、由氧代基任選取代的二氫_二唑基和四唑基；R6、R7和R8獨立為氫原子、滷原子、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基或單-或二-烷基氨基、其中所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基和單-或二-烷基氨基由獨立選自以下的1-6個取代基任選取代滷原子、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基；或R6和R7，或R7和R8可以在末端結合形成亞烷基，所述亞烷基任選含有1-3個獨立選自氮、硫和氧原子的雜原子；R10為任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳族單環；其中所述單環芳環任選由1-4個獨立選自以下的取代基取代滷原子、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷醯基、烷硫基、四唑基和二氫_唑基、其中所述烷基、烷氧基、單-或二-烷基氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基、烷醯基和烷硫基由獨立選自以下的取代基任選取代滷原子和羥基、烷氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷醯基哌嗪基。
6.權利要求5的化合物，其中所述″任選含有1-3個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳族單環″為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；和″含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基″為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、二氫吡嗪基或吡唑基。
7.權利要求6的化合物，其中R1為氫原子；由獨立選自以下的1-5個取代基任選取代的烷氧基羰基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺醯基、鏈烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基(所述單-或二-烷基氨基甲醯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基和烷氧基羰基)、烷醯基氨基(所述烷醯基氨基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、羥基和滷原子)、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任選取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)；由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；或由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；R5為選自以下的雜環基嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基、二氫_嗪基、吡唑基和二氫吡嗪基、其中所述雜環基由選自以下的1-4個取代基取代滷原子、羥基；氧代基；氰基；羧基；磺基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子、氰基、羥基、羧基、由羥基或烷氧基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由烷氧基或羧基任選取代的單-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、嗎啉基、烷醯基氧基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羥基、羧基或烷氧基任選取代)、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、由羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任選取代)、由羧基或烷氧基任選取代的嘧啶基、任選氧化的吡啶基、由烷基任選取代的二氧戊環基和嗎啉基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基；由苯基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基嗎啉基、羧基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的烷基磺醯基羥基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；由選自氧代基和羧基的基團任選取代的嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、烷氧基烷醯基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基、四唑基和由氧代基任選取代的二氫_二唑基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、羥基、由羥基或羧基任選取代的烷基、由苯基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷醯基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基羧基、烷氧基羰基、氧代基和單-或二-烷基氨基；由氧代基任選取代的吡咯啉基；由烷醯基任選取代的六氫二氮雜_基；由氧代基任選取代的咪唑烷基；由以下基團任選取代的吡啶基羧基、羥基、烷醯基、烷基或羥基烷基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；由烷基或羥基烷基任選取代的四唑基；由氧代基任選取代的二氫_二唑基；二氫咪唑基；二氫_唑基；由氧代基任選取代的_唑烷基；由苄基任選取代的四氫吡啶基；嘧啶基；由烷基或羧基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧基烷基、羧基、烷氧基羰基和烷醯基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；任選氧化的噻烷基氧基；嗎啉基羰基；由選自烷醯基和烷基的基團任選取代的哌嗪基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基羰基；和由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基羰基；R6和R7獨立為氫原子、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基，或單-或二-烷基氨基；或R6和R7可以在末端結合形成亞烷基二氧基；R8為氫原子；R10為苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由選自以下的1-4個取代基任選取代滷原子、烷氧基羰基、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基和烷硫基。
8.權利要求7的化合物，其中R1為由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷氧基羰基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基和烷氧基羰基)、鏈烯基、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)和吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)；或由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；R5為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、吡唑基或二氫吡嗪基，所述由選自以下的1-4個取代基取代滷原子；羥基；氰基；羧基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子、氰基、羥基、羧基、由羥基或烷氧基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由烷氧基或羧基任選取代的單-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、嗎啉基、烷醯基氧基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基和羧基；由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羥基、羧基或烷氧基任選取代)、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、由羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任選取代)、由羧基或烷氧基任選取代的嘧啶基、任選氧化的吡啶基、由烷基任選取代的二氧戊環基和嗎啉基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基嗎啉基、羧基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；由氧代基任選取代的嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、烷氧基烷醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、羥基、由羥基或羧基任選取代的烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷醯基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧代基、羧基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基；由烷醯基任選取代的六氫二氮雜_基；由以下基團任選取代的吡啶基羥基、羧基、烷基或羥基烷基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；由烷基或羥基烷基任選取代的四唑基；由氧代基任選取代的二氫_二唑基；由氧代基任選取代的_唑烷基；由苄基任選取代的四氫吡啶基；嘧啶基；由烷基或羧基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧基烷基和烷醯基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；和任選氧化的噻烷基氧基；R10為苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由選自以下的1-4個取代基任選取代滷原子、由滷原子任選取代的烷基、烷氧基、羥基、氰基、氨基和單-或二-烷基氨基。
9.權利要求1的化合物，其中R1為氫原子；由獨立選自以下的1-5個取代基任選取代的烷氧基羰基氰基，羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺醯基、鏈烯基、氨基、單-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基(所述單-或二-烷基氨基甲醯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基和烷氧基羰基)、烷醯基氨基(所述烷醯基氨基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、羥基和滷原子)、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任選取代的嗎啉基、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、氨基、單-或二-烷基氨基、滷原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)；由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；或由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基滷原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡啶基、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)和苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羧基、烷氧基羰基、滷原子、氨基和羥基)；R2為烷基；R3為氫原子；R4為亞烷基；其中R5為下式的基團 其中環A為含有1-4個獨立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元雜環基，和R11為選自以下的基團滷原子、羥基；氧代基；氰基；羧基；磺基；由選自以下基團任選取代的烷基滷原子、氰基、羥基、羧基、由羥基或烷氧基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由烷氧基或羧基任選取代的單-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基、由烷基任選取代的哌嗪基、嗎啉基、烷醯基氧基和烷基磺醯基；由選自以下基團任選取代的鏈烯基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；由選自以下基團任選取代的烷氧基滷原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、烷氧基(所述烷氧基由羥基、羧基或烷氧基任選取代)、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、由羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、嗎啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任選取代的)、由羧基或烷氧基任選取代的嘧啶基、任選氧化的吡啶基、由烷基任選取代的二氧戊環基和嗎啉基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的環烷基；由苯基任選取代的烷氧基羰基；氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基嗎啉基、羧基、羥基和烷氧基；羥基氨基甲亞氨醯基；由選自以下基團任選取代的烷硫基羥基、羧基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的烷基磺醯基羥基、烷氧基羰基和單-或二-烷基氨基甲醯基；氨基；由選自以下基團任選取代的單-或二-烷基氨基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基氨基和嗎啉基；由選自以下基團任選取代的烷醯基氨基羥基、烷氧基、羧基和氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基羰基氨基；由選自氧代基和羧基的基團任選取代的嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基、烷氧基烷醯基、苄氧基羰基、單-或二-烷基氨基甲醯基、單-或二-烷基氨磺醯基、烷基磺醯基、四唑基和由氧代基任選取代的二氫_二唑基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、羥基、由羥基或羧基任選取代的烷基、由苯基任選取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷醯基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基羧基、烷氧基羰基、氧代基和單-或二-烷基氨基；由氧代基任選取代吡咯啉基；由烷醯基任選取代的六氫二氮雜_基；由氧代基任選取代的咪唑烷基；由以下基團任選取代的吡啶基羧基、羥基、烷醯基、烷基或羥基烷基(所述吡啶基任選被進一步氧化)；由選自烷基和羥基烷基的基團任選取代的四唑基；由氧代基任選取代的二氫_二唑基；二氫咪唑基；二氫_唑基；由氧代基任選取代的_唑烷基；由苄基任選取代的四氫吡啶基；嘧啶基；由烷基或羧基任選取代的哌啶基氧基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基氧基烷基、羧基、烷氧基羰基和烷醯基；四氫吡喃基氧基；四氫呋喃基氧基；任選氧化的噻烷基氧基；嗎啉基羰基；由選自烷醯基和烷基的基團任選取代的哌嗪基羰基；由羧基或烷氧基羰基任選取代的吡咯烷基羰基；和由羧基或烷氧基羰基任選取代的哌啶基羰基；R6和R7獨立為氫原子、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基，或單-或二-烷基氨基；或R6和R7可以在末端結合形成亞烷基二氧基；R8為氫原子；和R10為苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由選自以下的1-4個取代基任選取代滷原子、烷氧基羰基、由滷原子任選取代的烷基、由滷原子任選取代的烷氧基、羥基、氰基、氨基、單-或二-烷基氨基和烷硫基。
10.權利要求9的化合物，其中環A為嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、_二唑基、二氫嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、二氫_嗪基、吡唑基或二氫吡嗪基。
11.權利要求10的化合物，其中環A為嘧啶基、四唑基或吡啶基；和R11為選自以下的基團由選自以下基團任選取代的烷基羧基、羥基烷氧基、由烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基、氨基、單-或二-烷基氨基甲醯基和嗎啉基由羥基、羧基或氰基任選取代的鏈烯基；由選自以下基團任選取代的烷氧基羥基、羧基、氨基甲醯基、烷氧基羰基、由羥基任選取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、單-或二-烷基氨基、嗎啉基、氧代吡咯烷基、任選氧化的吡啶基和嗎啉基羰基；氨基甲醯基；由羥基或單-或二-烷基氨基甲醯基任選取代的烷硫基；由羥基、羧基或烷氧基任選取代的單-或二-烷基氨基；由羥基或烷氧基任選取代的烷醯基氨基；由烷氧基任選取代的單-或二-烷基脲基；嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷醯基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、羧基烷基和氧代基；由選自以下基團任選取代的吡咯烷基羧基和單-或二-烷基氨基；由羥基烷基取代的或被氧化的吡啶基；由烷基或羥基烷基任選取代的四唑基；氧代二氫_二唑基；嘧啶基；由烷醯基任選取代的吡咯烷基氧基；和任選氧化的噻烷基氧基；R6為氫原子、由滷原子任選取代的烷基、烷氧基、氰基，或單-或二-烷基氨基；R10為由1-3個選自以下的取代基取代的苯基滷原子、由滷原子任選取代的烷基、烷氧基和氰基。
12.權利要求11的化合物、其中R1為由1-5個獨立選自以下的取代基任選取代的烷氧基羰基羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基和烷氧基羰基)、鏈烯基、滷原子、環烷基(所述環烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、苯基(所述苯基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、哌啶基(所述哌啶基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)和吡咯烷基(所述吡咯烷基由獨立選自以下的1-3個取代基任選取代羥基、滷原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)；或由1-2個獨立選自以下的取代基任選取代的二氫_唑基羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羥基烷基；R11為選自以下的基團由羧基、烷氧基羰基或羥基任選取代的烷基、羧基鏈烯基；由選自以下基團任選取代的烷氧基氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單-或二-烷基氨基甲醯基、由羥基取代的單-或二-烷基氨基甲醯基、羥基烷氧基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、單-或二-烷基氨基和氧代吡咯烷基；由羧基任選取代的單-或二-烷基氨基；由羥基或烷氧基任選取代的烷醯基氨基；嗎啉基；由選自以下基團任選取代的哌嗪基烷基、烷醯基和單-或二-烷基氨基甲醯基；由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基、烷氧基羰基、羥基、羧基烷基或羥基烷基；由單-或二-烷基氨基任選取代的吡咯烷基；由羥基烷基取代的或被氧化的吡啶基；由羥基烷基任選取代的四唑基；嘧啶基；由烷基或烷醯基任選取代的吡咯烷基氧基；和任選氧化的噻烷基氧基；和R10為由選自以下的1-3個取代基取代的苯基由滷原子任選取代的烷基、烷氧基和氰基。
13.權利要求12的化合物，其中R1為由獨立選自以下的1或5個取代基任選取代的烷氧基羰基羧基、烷氧基羰基、滷原子、羥基和環烷基；R11為由羧基任選取代的烷基；羧基鏈烯基；由選自以下基團任選取代的烷氧基氰基、羥基、羧基、烷硫基和烷基磺醯基；由羧基任選取代的單-或二-烷基氨基；羥基烷醯基氨基；嗎啉基；由烷基或烷醯基任選取代的哌嗪基；或由選自以下基團任選取代的哌啶基羧基或羥基；R6為由滷原子任選取代的烷基、烷氧基或單-或二-烷基氨基；和R7為氫原子。
14.權利要求13的化合物，其中R1為乙氧基羰基、羥基乙氧基羰基、2-氟代乙氧基羰基、2，2-二氟乙氧基羰基或2，2，2-三氟乙氧基羰基；R2為乙基；R10為由1-2個選自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和R6為甲氧基或三氟甲基。
15.權利要求13的化合物，其中R1為羧基(C2-10烷氧基)羰基或烷氧基羰基(C2-10烷氧基)羰基；R2為乙基；R10為由1-2個選自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和R6為甲氧基或三氟甲基。
16.一種化合物，它選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽1)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；2)(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羥基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；3)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；4)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙醯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；5)(2R*，4S*)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(羥基乙醯基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；6)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；7)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基磺醯基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；8)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2，3-二羥基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；9)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；10)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；11)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；12)(2R，4S)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；13)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；14)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；15)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；16)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；17)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；18)(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；19)(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；20)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；21)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙醯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；22)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；23)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；24)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯；25)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-氟代乙基酯；26)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸1-甲基乙基酯；27)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-((R)-4-羥基甲基-4，5-二氫_唑-2-基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶；28)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；或29)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯。
17.一種化合物，它選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽1)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；2)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；3)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；4)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；5)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；6)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；7)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；8)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；9)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；10)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；11)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；12)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；13)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；14)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；15)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；16)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；17)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；18)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；19)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；20)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；21)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；22)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；23)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；24)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；25)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；26)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；27)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；28)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；29)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；30)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；31)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；32)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；33)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；34)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；35)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；36)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；37)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；38)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；39)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；40)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；41)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；42)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；43)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；44)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；45)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；46)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；47)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；48)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；49)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；50)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；51)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；52)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；53)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；54)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；55)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；56)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；57)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；58)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；59)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；60)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；61)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；62)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；63)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；64)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；65)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；66)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；67)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；68)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；69)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；70)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；71)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；72)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；73)(2R，4S)-4-{[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；74)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；或75)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯。
18.一種製備式(I)的四氫萘啶衍生物的方法 其中所述符號R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10具有如在權利要求1中所定義的相同含義，該方法包括使式(II)化合物 其中各符號具有如上定義的相同含義，與式(III)化合物縮合R10-R4-Z1(III)其中Z1為離去基團，而其它符號具有如上定義的相同含義。
19.一種式(II)化合物或其鹽 其中所述符號R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8具有如在權利要求1中所定義的相同含義。
20.一種式(V)化合物或其鹽 其中所述符號R1、R2、R3、R6、R7和R8具有如在權利要求1中所定義的相同含義。
21.一種式(VII-a)的非對映體的混合物或其鹽的混合物 其中R15′任選為活性的氨基的保護基團，且符號R2、R3、R6、R7和R8具有如在權利要求1中所定義的相同含義。
22.一種製備式(VII-a)的非對映體混合物的方法 其中R15′任選為活性的氨基的保護基團，且符號R2、R3、R6、R7和R8具有如在權利要求1中所定義的相同含義，該方法包括使式(IX)化合物 其中各符號具有如上定義的相同含義，與式(VIII-a)化合物反應 其中各符號具有如上定義的相同含義。
23.一種製備任選的活性式(VII-b)化合物的方法 其中所述符號R2、R3、R6、R7和R8具有如在權利要求1中所定義的相同含義，該方法包括使式(IX)化合物 其中各符號具有如上定義的相同含義，與式(VIII-a)化合物反應 其中R15′任選為活性的氨基的保護基團和R3具有如上定義的相同含義，拆分生成的式(VII-a)非對映體混合物 其中各符號具有如上定義的相同含義並任選除去活性的氨基的保護基團。
24.權利要求22或23的方法，其中式(XII)化合物 其中所述符號R2、R6、R7和R8具有如在權利要求1中所定義的相同含義，被用於代替化合物(IX) 其中各符號具有如上定義的相同含義。
25.一種藥用組合物，它包含作為活性成分的根據權利要求1-17中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
26.一種預防或治療動脈硬化、外周血管疾病、血脂代謝障礙、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後的再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦中風、糖尿病、糖尿病引起的血管併發症、血栓形成性疾病、肥胖或內毒素血症的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的根據權利要求1-17中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
27.根據權利要求1-17中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，在治療患有以下疾病的患者中的用途動脈硬化、外周血管疾病、血脂代謝障礙、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後的再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦中風、糖尿病、糖尿病引起的血管併發症、血栓形成性疾病、肥胖或內毒素血症。
全文摘要
一種新的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07D471/04GK1938301SQ20058001049
公開日2007年3月28日 申請日期2005年4月1日 優先權日2004年4月2日
發明者窪田均, 中村惠宣, 東島孝典, 山元康王, 岡幸藏, 五十嵐繁樹 申請人:田邊製藥株式會社