調節性活力的芳醯基哌嗪的製作方法

2023-06-10 11:38:46 3

專利名稱：調節性活力的芳醯基哌嗪的製作方法
發明範圍本發明涉及被取代的醋酸的N-烷基哌嗪衍生物及其醫藥組合物、這樣的化合物與組合物的製備，及將這些化合物與組合物用作性慾增強劑以增進性表現，並/或治療和/或預防雄性和/或雌性動物的性機能障礙。
背景技術：
現今有多種藥物可用於和/或據稱可用於作為性慾增強劑並/或可治療性機能障礙。實施例包括血清素受體興奮劑與拮抗劑(請參見如EP385,658；WO 94/15,920；GB 2,248,449；與GB 2,276,165)，多巴胺受體興奮劑(請參見如WO 93/23,035；WO 94/21,608；Pomerantz S.M.，藥理生化時事(Pharmacol.Biochem.Behav.)39123-128，1991；與Ferrari F.等人神經藥理學(Psychopharmacology)113172-176，1993)；腎上腺素能受體興奮劑(請參見如WO 95/13,072；EP 611,248；US 5,229,387；與WO 92/11,851)；磷酸二酯酶抑制劑(請參見如DE4,338,948；與WO 94/28,902)；組胺受體興奮劑(請參見如US 4,013,659；US 4,126,670；US 4,767778；WO 91/17,146；US 5,047,418；與EP0,458,661)；神經肽Y拮抗劑(請參見如WO 95/00,161)；血管緊張素II受體拮抗劑(請參見如EP 577,025)；膽鹼酯酶抑制劑(請參見如US5,177,070；與US 4,633,318)；具有不同類型生物活性的複合劑(請參見如US 5,145,852；與WO 95/05,188)；作用於血管的小腸肽衍生物(請參見如US 5,147,855；EP 540,969；與EP 463,450)；前列腺素(請參見如WO 93/00,894；與EP 459,3770)；抗憂鬱劑與精神抑制劑(請參見如US 4,931,445；GB 2,448,449；與Naganuma等人，臨床試驗藥理生理學(Clin.Exp.Pharm.Physiol.)20177-183，1993)；氧化氮釋放劑(請參見如WO 92/21,346；DE 4,305,881；DE 4,212,582；與WO94/16,729)；與降鈣素基因相關的肽(請參見如Steif，C.G.等人，泌尿學(Urology)，41397-400，1993)；以及雄激素(請參見如JP06,211,675；HU 62,473；與WO 94/16,709)。
其中有許多或所有藥劑可能會造成不良反應，下文中會提出一些實例。多巴胺受體興奮劑可能會加重某些患者的精神分裂症或引起該病復發。血清素受體興奮劑會造成一種稱為「血清素綜合症的影響」(Glennon，R.A.J.醫學化學(Med.Chem).301-9，1987)。後項作用經過完整的動物試驗後(Peroutka，S.J.科學(Science)212827-829，1981；Goddwin G.M.等人，英國藥理學雜誌(Br.J.Pharmacol.)84743-753，1985；與Tricklebank，M.D.，歐洲藥理學雜誌(Eur.J.Pharmac.)11715-24，1985)，顯示具有如頭部抽搐、「甩幹身體」(wet dogshakes)前掌踏地、身體躺平、後肢外展、史氏尾(Straub tail)與打哈欠等症狀。組胺受體興奮劑可能會引發中樞神經系統機能失常，並可能對內分泌系統造成不良反應。平滑肌鬆弛劑(如罌粟鹼)可能會引起疼痛、echytomosis，偶爾會異常勃起。報告指出，全身施用α-腎上腺素受體阻斷劑會引起異常勃起，其特徵為性交或手淫無法緩解持久勃起(Kaisary，A.V.等人，英國泌尿學雜誌(Br.J.Urol.)68227，1986)。
因此，本領域需要確定一種新藥劑、組合物和/或療法作為性慾增強劑、和/或用於治療和/或預防男性與女性的性機能障礙，並/或增進患者的性表現。本發明滿足了此需要並提供相關優點。
發明概述簡言之，本發明是提供式(I)化合物
包括該化合物的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，碳環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
L選自直接鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；
R1選自直接鍵、C1-C6亞烷基(如-CH2-與-CH2CH2-)與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基。
本發明尚提供包含醫藥可接受載體或稀釋劑與式(I)化合物的醫藥組合物
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體與其混合物。
本發明尚提供一治療和/或預防男性或女性患者性機能障礙的方法，其中該方法的步驟包括按需要施與患者一定劑量的式(I)化合物或其組合物，
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中該劑量可有效治療並/或預防性機能障礙。性機能異常可能為，例如男性勃起困難或陽痿。
本發明還提供了化合物用於製備藥物的用途，以治療並/或預防男性或女性患者的性機能障礙，其中該式(I)化合物
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物。性機能異常可能為，例如男性勃起困難或陽痿。
本發明尚提供一增強男性或女性患者性慾的方法，其中該方法的步驟包括按需要向患者施用有效劑量的式(I)化合物或其組合物
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體與其混合物，其中該劑量可有效增進患者的性慾。
本發明還提供了化合物或其組合物用於製備藥物的用途，以增強男性或女性患者的性慾，其中該式(I)化合物
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物。
本發明尚提供一增強男性或女性患者的性表現的方法，其中該方法的步驟包括按需要向患者施用有效劑量的式(I)化合物或其組合物
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體與其混合物，其中該劑量可增進患者的性表現。
本發明還提供了化合物或其組合物用於製備藥物的用途，以增強男性或女性患者的性表現，其中該化合物為式(I)化合物
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體與其混合物。
本發明尚提供一製備式(I)化合物的方法
包括如前述定義的鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物。根據本發明方法，具有下式的被取代的醋酸化合物或其活化物
(其中X為OH或如氯等活化基團(離去基團))與具有下式的化合物反應。
該反應如式(I)所示在C＝O與L之間形成鍵。
請參閱下面的發明詳細描述與實施例，即可對本發明所述這些與其他方面有更多的了解。發明詳細描述請參閱下列定義與此處所用的一般說明，可幫助讀者了解本發明。定義與一般說明在此處說明的化學式中，取代基鍵和/或連接一分子片段至化合物其餘部分的鍵可顯示為環狀結構中交叉的一或多個鍵。這表示該鍵可連接至環狀結構的任何原子上，否則在該原子上出現的應為氫原子。若此結構的特定位置上確定沒有特定取代基，則該位置上為氫原子。
在某些發明實施例中，涉及到非芳環是被一個以上R基取代，其中R基是顯示以平分環鍵的鍵連接至非芳環，故R基可在該環的不同原子或相同原子上，否則該原子是被氫原子取代。
本發明亦涉及包含Ar-CH2C(O)-L-基的特定化合物，其中Ar等於(V)基
本發明擬包含這樣的化合物，其中-CH2C(O)-L-是經CH2連結Ar基團(V)任何原子上以形成(V)基團。否則基團(V)的原子是被氫原子取代。因此，結構(V)上有七個位置(以字母a～g表示)可連接-CH2C(O)-L-基團，該基團可連接至此七個位置的其中一個位置。R12僅可佔據剩餘六個位置的其中一個，剩餘的五個位置上則為氫原子。
本發明的化合物可包含二或多個不對稱碳原子，因此該化合物可為對映異構體或非對映異構體。除非另有說明，否則本發明包括本發明化合物的所有對映異構體與非對映異構體。本發明包括純立體異構體、對映異構體和/或非對映異構體的混合物，以及本發明中不同化合物的混合物。因此，本發明的化合物可為消旋化合物、消旋混合物，以及本發明中所包含的所有異構體形式的各個非對映異構體與對映異構體。消旋化合物或消旋混合物不單表示50∶50的立體異構體混合物。式(I)化合物亦可能有互變形式，且本發明包括互變混合物與各個互變異構體。
「在各種情況下」一詞是指(i)當本發明化合物中任何可變量的出現超過一次時，則在各種情況下，其可變量的定義與它在其它情況下出現時的定義無關；及(ii)選擇確認兩個不同可變量中任何一個(如在R1與R2這組中的R1)而不考慮確認這組中的另一個可變量。然而，只有在這樣的結合形成穩定化合物時，才允許取代基和/或可變量這樣結合。
根據本發明及此處所用的術語，除非另有說明，否則下列術語定義如下「酸加成鹽」是指維持生物效力與游離鹼特性的鹽類，沒有生物學排斥，該鹽是與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(如醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、順-丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反-丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等)所形成。
「醯基」是指其終端為-(C＝O)-羰基的含有特定碳原子數的具有支鏈或無支鏈的烴類片段。實例包括乙醯[CH3C＝O-，一種C2醯基]與丙醯[CH3CH2C＝O-，一種C3醯基]。
「烷醯氧基」是指一酯取代基，其中醚氧原子連接至分子。實例包括丙醯氧基[CH3CH2C＝O-O-，一種C3烷醯氧基]與乙醯氧基[(CH3C＝O-O-，一種C2烷醯氧基]。
「烷氧基」是指一被烷基取代的O原子，例如甲氧基[-OCH3，一種C1烷氧基]。
「烷氧烷基」是指一被烷氧基取代的亞烷基。例如甲氧乙基[CH3OCH2CH2-]與乙氧甲基[CH3CH2OCH2-]均為C3烷氧烷基。
「烷氧羰基」是指一酯取代基，其中該羰基上的碳連接分子。實例包括乙氧羰基[CH3CH2OC＝O-，一種C3烷氧羰基]與甲氧羰基[CH3OC＝O-，一種C2烷氧羰基]。
「烷基」是指具有支鏈或無支鏈的烴類片段，含有特定碳原子數及一個連接點。實例包括正-丙基(一種C3烷基)、異-丙基(一種C3烷基)與叔丁基(一種C4烷基)。
「亞烷基」是指一二價基團，它是一具支鏈或無支鏈的烴類片段，含有特定碳原子數及兩個連接點。實例包括亞丙基[-CH2CH2CH2-，一種C3亞烷基]。
「烷羧基」是指具支鏈或無支鏈的烴類片段，其終端為羧基[-COOH]。實例包括羧甲基[HOOC-CH2-，一種C2烷羧基]與羧乙基[HOOC-CH2CH2-，一種C3烷羧基]。
「芳基」是指具有至少一個有共軛pi電子系統的環的芳香基，並包括碳環芳基、雜環芳基(亦稱為雜芳基)與二芳基，這樣的芳基均可視情形被取代。本發明化合物中一般以碳環芳基較優選，其中苯基與萘基為較優選的碳環芳基。
「芳烷基」是指一亞烷基，其中一個連接點是連接至一芳基。芳烷基的實例如苯甲基[C6H5CH2-，一種C7芳烷基]。
「環烷基」是指一種飽和或不飽和環狀化合物，可為單環、雙環或三環，完全由碳原子組成。環烷基的實例如環戊基(C5H7-，它是一種五環(C5)不飽和環烷基。
「碳環基」是指芳環或環烷基環，兩者定義如上。
「碳環芳基」是指一種芳基，其中芳環上的原子為碳原子。碳環芳基包括單環碳環芳基如苯基，雙環碳環芳基如萘基，所有碳環芳基均可視情形被取代。
「雜原子」是指碳以外的原子，其中硼、氮、氧、硫與磷為優選的雜原子，且在本發明化合物中，氮、氧與硫為更優選的雜原子。
「雜芳基」是指具有1～9個碳原子但其他原子為雜原子的芳基，包括「化學與物理手冊」(第49版，1968年，R.C.Weast編著；The ChemicalRubber Co.，Cleveland，OH.出版。請特別參見第C部分，有機化合物命名規則，B.基本雜環系統)中所述的雜環系統。適合的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。
「羥烷基」是指一具有羥基(-OH)的具支鏈或無支鏈烴類片段。實例包括羥甲基(-CH2OH-，一種C1羥烷基)與1-羥乙基(-CHOHCH3-，一種C2羥烷基)。
「硫烷基」是指一被烷基取代的硫原子，如硫甲基(CH3S-，一種C1硫烷基)。
此處所用的術語「患者」是指恆溫動物，例如可從上述(治療性或預防性)療法獲益的哺乳動物。讀者需了解，在此術語定義範圍內，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊與人類，均為雄(男)性與雌(女)性患者的實例。
醫療用「醫藥可接受載體」為醫藥界所熟知，其說明請參見如「雷氏製藥學(Remingtons Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing Co.出版，A.R.Gennaro編著，1985年)。例如可使用無菌生理食鹽水與無菌生理pH值的磷酸緩衝液。本醫藥組合物中可使用防腐劑、穩定劑、色素甚至香料。例如苯甲酸鈉鹽、山梨酸與對-羥苯甲酸酯可作為防腐劑。Id.at 1449.此外亦可使用抗氧化劑與懸浮劑。Id.
「醫藥可接受的鹽類」是指本發明化合物的鹽類，衍生自這樣的化合物與一有機或無機酸(酸加成鹽)或一有機或無機鹼(鹼加成鹽)的結合物。所用本發明化合物可為游離鹼或鹽類形式，兩者皆可視為在本發明範圍內。
本發明化合物的「有效治療劑量」將視給藥途徑、治療的恆溫動物類型與此特定恆溫動物的物理特性而定。熟諳醫藥技術的專業人員會了解這樣的因素與其和決定劑量的關係。給藥劑量與方法可調整達到最佳效力，但熟諳醫藥技術的專業人員會了解，這些需視體重、飲食、並用藥物與其他因素而定。
此處所述如「包含式(I)化合物」 的組合物包括含有一種以上的式(I)化合物的組合物。本發明化合物如前所述，本發明是指式(I)化合物
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映並構體、分離的互變異構體，與其混合物。這些化合物中，在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，碳環系統則選自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)與(VIII)，其中含有環狀系統(每種環系統是以式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)代表)的化合物分別代表本發明的優選化合物組
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自直接鍵，O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵、C1-C6亞烷基(如-CH2-與-CH2CH2-)與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基。
這些化合物在此處可總稱為「本發明化合物」或「發明化合物」或「本發明被取代的醋酸衍生物」等。在優選的具體實施方案中，Ar是指芳基。
一般而言，本發明化合物可為溶劑化物或鹽類形式，其中以一醫藥可接受的溶劑化物或鹽類形式優選，如酸加成鹽。若不加以限制，這些鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、反-丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、順-丁烯二酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽與其他本領域已知的鹽類。
Ar基優選為疏水基團，但不一定是疏水基。通常，疏水部分是由非極性化學基所組成，如烴類或被滷素取代的烴類或醚或包含氮、氧或硫環原子的雜環基。烴類以C3-C13碳環較優選。特別優選的環狀烴類包括經選取的芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、苊基與芴基，分別以式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)表示。
本發明化合物內適宜的Ar基為苯環，以式(II)表示
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基。
本發明化合物內其他合適的Ar基為1-萘基，以式(III)表示
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基。
本發明化合物內其他合適的Ar基為2-萘基，以式(IV)表示
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自如前文中定義的氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基。
本發明化合物內其他合適的Ar基為以式(V)表示的芳基
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基。
本發明化合物內其他合適的Ar基為苊基，以式(VI)表示
本發明化合物內其他合適的Ar基為芴基，以式(VII)表示
在優選的具體實施方案中，苊基是為1-苊基，而芴基為9-芴基。
在本發明優選的具體實施方案中，L為O、NH或N(C1-C6烷基)。N(C1-C6烷基)是指烷基取代的N(氮)原子，其中該烷基具有1～6個碳原子。這些碳原子可排列成直鏈、支鏈或環狀。沒有限制地，C1-C6烷基的範例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、叔丁基、仲丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲基取代的環戊基(所有異構體)與環己基。可鍵至氮原子的優選烷基為甲基。
在本發明其他優選的具體實施方案中，L為O(氧)、NH或N(C1-C6烷基)，R1為一直接鍵、C1-C6亞烷基、1，2-二取代的C5-環烷基(亦即1，2-二取代的環戊環)或1，2-二取代的C6-環烷基(亦即1，2-二取代的環己環)。在其他優選的具體實施方案中，發明化合物中的L與R1均為直接鍵。在其他優選的具體實施方案中，R2為甲基，L為O、NH或N(C1-C6烷基)，R1為1，2-二取代的C6-亞環烷基、1，2-二取代的C5-亞環烷基或C1-C6亞烷基。
C1-C6亞烷基具有1～6個碳原子。這些碳原子可排列為直鏈或支鏈狀，只要碳原子有兩個開放的化合價可鍵至L與哌嗪部分上的一個氮。無限制地，C1-C6亞烷基的範例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-與-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-，其表示可排列為直鏈或支鏈狀，以及亞烷基鏈的較低碳數端(C1)與較高碳數端(C6)。
在優選的具體實施方案中，本發明化合物具有下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體與其混合物。在此式中，連接Ar基(萘基)與側鏈(-CH2-C(＝O)-L-等)的鍵是顯示於Ar基的兩個碳原子之間(而不是連接至任何特定的環原子上)，因此側鏈可連接至Ar基的任何位置上。
在其他優選的具體實施方案中，本發明化合物具有下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物。根據此發明的具體實施例，優選化合物中的L等於N(CH3)，且此化合物在此處是指化合物XVa(包含兩種反式對映異構體)。同樣根據此發明的具體實施例，其他優選化合物中的L等於O，且此化合物在此處是指化合物XVc(其中XVc包含兩種反式對映異構體)。
在其他優選的具體實施例中，本發明化合物具有下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體與其混合物。根據此發明的具體實施方案，優選化合物中的L等於N(CH3)，而且在兩種對映異構體都存在時，此化合物在此處是指化合物XVb。
在其他優選的具體實施例中，若R1為一直接鍵，則L亦為一直接鍵。因此，優選的發明化合物具有下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物。根據此發明的具體實施方案，優選化合物中的Ar等於1-萘基，此化合物在此處是指化合物XVIa，並具有下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體與其混合物。
同樣根據此發明的具體實施方案，其他優選化合物中的Ar等於2-萘基，此化合物在此處是指化合物XVIb，並具有下式
包括其鹽類、溶劑化物、與其混合物。
在其他優選的具體實施方案中，此化合物具有下式之一
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體與其混合物。
本發明的特定化合物可經由一方法製備，其中具有下式的被取代的醋酸化合物或其活化物
(其中X為OH或一活化基團(離去基團)如氯)與下式化合物反應
此反應在C＝O與L之間提供一鍵，如下式所示
Ar-CH2-C(＝O)-X化合物(其中X不是-OH)可由對應酸(其中X為-OH)製備。這些酸起始物質(如1-萘乙酸、2-萘乙酸、苯乙酸、溴苯乙酸(包括2-，3-，4-位置的異構體)、甲基苯乙酸)與其他多種式Ar-CH2-COOH化合物均有商品。請參見如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI。
經取代的醋酸可與如亞硫醯氯反應，以製備一活化的被取代的醋酸化合物。其他製備活化酸的合成方法可參見如Szmuszkovicz，J.；VonVoigtlander，P.F.(1982)J.Med.Chem.251125-1126；美國專利第5,506,257號(MacLeod B.A.等人)，美國專利第5,637,583號(MacLeodB.A.等人)，以及Clark，C.R.等人(1988)J.Med.Chem.31831-836。
接著，活化的被取代醋酸化合物與下式的胺類或醇類化合物反應(根據L為何而定)
1，2-二氨基環己基中間體的製備描述於如Szmuszkovicz，J.；VonVoigtlander，P.F.(1982)J.Med.Chem.251125-1126；以及美國專利第5,506,257號(MacLeod B.A.等人)。1-羥基-2-氨基環己基中間體的製備描述於美國專利第5,637,583號(MacLeod B.A.等人)。反應性羧酸衍生物的製備描述於上述參考文獻與Clark，C.R.等人(1988)J.Med.Chem.31831-836。
在例如二環己基碳化二亞胺(DCC)等偶合劑存在的情形下，羧酸可與胺類偶合。該反應通常在一適當的溶劑如四氫呋喃或二噁烷中，在室溫下進行，但情形視所用特定起始物質的反應性決定，若無不當的實驗結果，則本領域技術人員可改變其反應時間、所用溶劑與反應溫度，以達到所要的偶合反應。所用的反應溫度通常在約-25℃至溶劑沸點之間。活化羧酸(如醯氯)與胺類之間的反應通常可在酸受體(亦即鹼類，如叔胺、鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽)存在下，在室溫下於適當溶劑(如氯仿或二氯甲烷)中進行，讓胺類與醯基滷的混合物反應至反應基本完全。發明組合物本發明提供了優選為醫藥組合物的組合物，其中包含至少一種如上所述的本發明化合物，以及至少一種醫藥可接受載體或稀釋劑，其中本發明化合物具有式(I)
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中在各種情況下分別地Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
表2
>本發明的穩定劑混合物(配方B～D)在防止用滾塑法生產聚烯烴中空製品的顏色形成及提供穩定性方面優於當前最新技術穩定劑混合物(配方A)。
實例2滾塑法製備聚烯烴中空製品按照實例1製備中空製品，不同的是，以下列受阻胺穩定劑中每一種替代配方B的Tinuvin783配方EIrgafos168、Irgastab042及Tinuvin622(通式((H4)的化合物)。
配方FIrgafos168、Irgastab042及Chimassorb944(通式((H5)的化合物)。
配方GIrgafos168、Irgastab042及Chimassorb119(通式((H9)的化合物)。
配方HIrgafos168、Irgastab042及Tinuvin111(通式(H4)與(H9)的化合物的混合物)。
配方IIrgafos168、Irgastab042及Chimassorb2020(通式(H10)的化合物)。
配方JIrgafos168、Irgastab042及CyasorbUV-3346(通式(H12)的化合物)。
配方KIrgafos168、Irgastab042及CyasorbUV-3529(通式(H13)的化合物)。
配方LIrgafos168、Irgastab042及UvasorbHA88(通式(H17)的化合物)。
適當崩解劑與測量片劑崩解時間的方法，包括Gissinger等人「數種片劑崩解劑的特性比較評估」Drug Development and IndustrialPharmacy 6(5)511-536(1980)；與歐洲藥典1980。
本發明的醫藥組合物可為任何可施與患者的劑型。例如，該組合物可為固體、液體或氣體(煙霧劑)劑型。無限制地，常用的給藥途徑包括口服、局部、非經腸(如經舌下或口含)、經舌下、經直腸、經陰道與經鼻內。此處所用的「非經腸」一詞包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內、胸腔內、通道內(intrameatal)、尿道內注射或輸注技術。本發明的醫藥組合物經過配製，使其中所含的活性成分在組合物給藥給患者時是生物可利用的。施與患者的組合物採用一種或多種劑量單位的劑型，其中例如，片劑可以為單一劑量單位，而本發明煙霧劑型的一或多種化合物容器中可能有多個劑量單位。
如為經口給藥，則組合物中可能含有賦形劑和/或粘合劑，如蔗糖、高嶺土、甘油、澱粉糊精、藻酸鈉鹽、羧基甲基纖維素與乙基纖維素。裡面亦可能有著色劑和/或香料。其中可使用包衣。
該組合物可為液體劑型如酏劑、糖漿、溶液、乳化劑或懸浮液。舉例而言，此液體可以經口或注射給藥。如要經口給藥，優選組合物中除本發明化合物外，尚包含一或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑與香味增強劑。注射給藥用組合物中，可包括一或多種表面活性劑、防腐劑、溼潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝液、安定劑與等張劑。
不論本發明的液體醫藥組合物是否為溶液、懸浮液或其他劑型，該組合物可包括下列一或多種輔劑無菌稀釋劑(如注射用水、食鹽水溶液(其中以生理食鹽水優選)、林格氏液、等張氯化鈉溶液)、固定油(如可作為溶劑或懸浮介質的合成單酸甘油脂或甘油二脂、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑)、抗菌劑(如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉鹽)、螯合劑(如乙二胺四乙酸)、緩衝液(如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)、調整滲透壓用劑(如氯化鈉或葡萄糖)。非經腸製劑可裝在安瓿瓶、一次性注射器或多劑量玻璃或塑膠瓶中。生理食鹽水是優選的輔劑。注射用醫藥組合物優選無菌。
非經腸或經口的液體組合物應包含適量發明化合物，從而獲得適當製劑。一般而言，此發明組合物的化合物量至少在0.01％以上。如為經口給藥，則組合物中含有0.1至約70％(重量百分比的劑量)。優選的經口組合物中含有約4％至約50％的發明化合物。根據本發明的優選組合物與製劑經製備後，使非經腸劑量單位包含0.01至1％重量百分比的活性化合物。
該醫藥組合物可局部給藥，其中所用的載體可適當包括溶液、乳液、藥膏或凝膠基質。舉例而言，此基質可包括下列一或多種成分礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑(如水與醇類)、乳化劑與穩定劑。局部給藥用醫藥組合物中可包含增稠劑。若要經皮給藥，組合物可包括經皮貼劑或離子滲入裝置。局部用配方中可包含約0.1至約10％w/v(每單位體積的重量)濃度的發明化合物。
該組合物可以是用於經直腸給藥的劑型，其劑型如可在直腸溶融後釋放藥物的栓劑。經直腸給藥用組合物可包含一油性基質做為適當的非刺激性賦形劑。若無限制，此基質包括羊毛脂、可可脂與聚乙二醇。
本發明化合物可經由使用插入式、球狀或隨時間釋放的製劑、貼劑或快速釋放製劑給藥。
熟諳此技術者應明了，本發明被取代的醋酸衍生物的最適劑量可視患者的體重與身體狀況、性機能障礙的嚴重程度與持續時間(如目標在何時治療性機能障礙)、活性成分的劑型、給藥方式與所用的組合物而定。讀者需明了，在化學療法中使用本發明的被取代的醋酸化合物，可包含將該化合物與一藥劑結合，如單克隆或多可隆抗體、蛋白質或脂質體，可幫助輸送化合物。
因此，本發明還涉及一包含有效量的上述式(I)被取代的醋酸衍生物與載體的醫藥或獸醫用組合物。
在其他具體實施方案中，本發明涉及上述式的被取代的醋酸衍生物(其中包括生理可接受的鹽類與水合物)用於製備藥物的用途，以治療、緩解或預防性機能障礙。因此，上述式(I)被取代的醋酸衍生物可用於製備治療、緩解或預防男性性機能障礙的藥物，對勃起不全與男性性高潮受抑制的效果較佳，特別是勃起不全。上述式的被取代的醋酸衍生物亦可用於製備治療、緩解或預防女性性機能障礙的藥物，對性冷淡與女性高潮受抑制的效果較佳，特別是性冷淡。
在其他具體實施方案中，本發明提供了一治療男性或女性性機能障礙患者的療法，或預防患者(如有性機能障礙病史者)性機能障礙的方法，包括向患者施用有效治療或預防劑量的式(I)化合物或包含前述化合物的組合物。性機能障礙可為，例如男性勃起困難或陽痿。勃起困難的患者可根據本發明治療，而無法持續勃起的患者可使用一預防劑量的發明化合物，以預防勃起過早下垂。
在其他具體實施方案中，本發明提供了一增進男性或女性患者性慾的方法，包括向患者施用有效治療劑量的式(I)化合物或包含前述化合物的組合物。
在其他具體實施方案中，本發明提供了一增進男性或女性患者(不一定有性機能障礙症狀)性表現的方法，包括對需要的患者施用有效治療或預防劑量的式(I)化合物或包含前述化合物的組合物。如增加性行為(通常與患者的性活動或對性活動的興趣有關)則會增進性表現。患者性器官的張力增加，是性表現增強的指徵之一。性表現增強可使患者有下列反應，如使其勃起反應增強、或改善勃起功能(如增加患者維持勃起的能力)、引發或改善射精(如在短時間內多次射精)，或者引發或改善性高潮。增進性表現的特定實例將在下文中，與本發明化合物及組合物的藥理測試一同說明。
「有效治療劑量」一詞是指患者接受單一或多個劑量含有上述化合物或含有化合物的組合物後，可增進性慾及/或性表現的有效劑量。該劑量可治療性機能障礙(如男性的陽痿)和/或增進性慾和/或無性機能障礙患者的性表現。例如，此有效治療劑量可施用於如公牛以增進射精，此精液可收集儲存，在需使母牛受孕產乳時使用。根據本發明，射精增加是性表現增強的一個實例。
本發明被取代的醋酸衍生物的有效治療或預防劑量，預計從約0.01毫克/公斤體重/日(毫克/公斤/日)至約200毫克/公斤/日。優選劑量預計從約0.5至約80毫克/公斤/日。含有本發明被取代的醋酸衍生物的醫藥組合物中，可包含0.01～1％重量百分比的活性的被取代的醋酸衍生物，以及約5至10％重量百分比的葡萄糖，以增加溶液的滲透壓。以下有兩種示範組合物(1)5毫克/毫升的本發明被取代的醋酸衍生物與蒸餾水，總體積100毫升，以及(2)5毫克/毫升的本發明被取代的醋酸衍生物、25毫克/毫升葡萄糖與蒸餾水，總體積100毫升。
對需要治療性機能障礙和/或增進性表現的藥物和/或性慾促進劑的患者進行有效治療時，本發明化合物可經由任何使其有效劑量被生物利用的方式給藥，包括經口、煙霧劑與非經腸途徑。例如，本發明可經口、霧狀化、皮下、肌內、靜脈內、經皮、經鼻內、經直腸、局部等方式給藥。本發明化合物可直接注射到，例如海綿體(海綿體內給藥)。本發明化合物可給藥至尿道內(如經由尿道內的導管)。本發明化合物可局部給藥，如直接塗在陰莖上。這些化合物可經通道(intrameatally)給藥。通常以經口或經煙霧劑給藥優選。製劑領域技術人員可輕易選擇適當的給藥劑型與方式，情形視所選化合物的特性、治療症狀、症狀進展階段與其他相關因素而定。請參見如「雷氏製藥學」(第18版，Mack PublishingCo.出版，1990年)。
這些化合物可單獨給藥，或與醫藥可接受的載體或賦形劑混合為醫藥組合物的劑型給藥，其比例與性質是經由所選化合物的溶解度與化學特性、所選的給藥途徑與標準製藥程序決定。
在其他具體實施方案中，本發明提供的組合物，包括本發明被取代的醋酸衍生物與一或多種惰性載體混合或聯合。舉例而言，這些組合物可用於作為分析標準物、大量製備的便利方法，或者作為醫藥組合物。本發明化合物的可分析量，是通過使用標準分析程序與技術(此為熟諳該技術者所熟知且常用)可輕鬆測量的量。本發明化合物的可分析量通常佔組成物的約0.001％至約75％重量百分比。惰性載體可為任何不降解或不與本發明化合物共同反應的物質。適合的惰性載體實例為水；水性緩衝液(如高效液相層析法(HPLC)分析中所用的水性緩衝液)；有機溶劑(如乙腈、乙酸乙酯、己烷等)；與醫藥可接受的載體或賦形劑。
簡言之，本發明提供了醫藥組合物，其包括治療有效劑量的上述被取代的醋酸衍生物，與一或多種惰性載體或賦形劑混合或聯合。
本醫藥組合物是以製藥領域中所熟知的方法製備。載體或賦形劑可以是作為活性成分輔料或介質的固體、半固體或液體物質。適宜的載體和賦形劑是本領域所熟悉的。本醫藥組合物可經口、非經腸或局部使用，並可以片劑、膠囊、溶液、懸浮液等劑型施與患者。
舉例而言，本發明化合物可與惰性稀釋劑或與食用載體一起經口給藥。這些化合物可包在明膠膠囊或壓縮成片劑。如為經口治療給藥，這些化合物可摻合賦形劑，並以片劑、含錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖等劑型使用。這些製劑優選含有至少4％本發明化合物作為活性成分，但此劑量可視劑型改變，含量在單位劑型的4％至約70％重量百分比之間較便利。組合物中化合物含量為一適當劑量。片劑、丸劑、膠囊等亦可包含下列一或多種輔劑粘合劑如微晶纖維素、西黃蓍樹膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖、崩解劑如藻酸、普利茅膠(Primogel)、玉米澱粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或使得若田(Sterotex)；助流劑如膠態二氧化矽；與甜味劑如蔗糖或糖精，或香料如薄荷、水楊酸甲酯或橙味香料。若劑量單位劑型為膠囊，則其中除上述類型物質外，可包含液體載體如聚乙二醇或油脂。其他劑量單位劑型可包含其他改變劑量單位物理形式的各種物質，例如包衣劑。因此，片劑或丸劑可包覆蔗糖、紫膠或其他腸衣劑。糖漿中除本發明化合物外，可包含蔗糖作為甜味劑，以及某些防腐劑、染料、著色劑與香料。製備各種組合物所用的材料須是醫藥純的，且在所用劑量應不具毒性。
若為非經腸治療給藥，本發明化合物可混入溶液或懸浮液中。這些製劑中至少應含0.1％本發明化合物，但此劑量可在0.1至約50％重量百分比之間。這些組合物中含適當劑量的本發明化合物從而可製成製劑。根據本發明的優選組合物與製劑經製備後，使非經腸劑量單位中含有0.01～1％重量百分比的活性化合物。
本發明化合物亦可經由煙霧劑給藥。「煙霧劑」一詞是指各種膠態性質乃至加壓包裝所組成的系統，可經由液化或壓縮氣體或可分散活性成分的適當泵系統輸送。本發明化合物的煙霧劑可以單相、雙相或三相系統輸送，以便輸送活性成分。煙霧劑的輸送包括必需的容器、啟動器、閥、輔助容器、隔板等，這些可組成一組輸送器。優選的煙霧劑可由熟諳該技術者決定。
本發明化合物亦可局部給藥，製藥時可使用的載體包括溶液、藥膏或凝膠基質。舉例而言，基質可包括下列一或多種物質礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水與醇類、乳化劑與穩定劑。局部用配方中可包含約0.1至約10％w/v(每單位體積的重量)濃度的本發明化合物。
溶液或懸浮液中亦可包含下列一或多種輔劑無菌稀釋劑如注射用水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉鹽；螯合劑如乙二胺四乙酸、緩衝液如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽、調整滲透壓用劑如氯化鈉或葡萄糖。非經腸製劑可裝在安瓿瓶、一次性注射器，或多劑量玻璃或塑膠瓶中。生理食鹽水是優選的載體或稀釋劑。
本發明的被取代的醋酸衍生物可以與一或多種用於治療和/或預防性機能障礙的，和/或已知在患者服用後可增進性慾及/或性表現的藥物一起聯合用藥。
本發明將以下列實施例加以闡釋，但不以此為限。實施例以下實施例除非另有說明，否則反應物、試劑與溶劑均從AldrichChemical Co.Milwaukee，WI或類似化學品供應商獲得，為標準商品級。實施例1(±)-反式-N-甲基-[2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己基]萘-1-乙醯胺單鹽酸鹽(XVA)的製備醯氯的形成1-萘乙酸(2.35克，12.6毫摩爾)於氮氣壓下在亞硫醯氯(10毫升)中回流1小時，再於室溫下攪拌2小時，然後在真空中除去亞硫醯氯，剩餘油脂溶於二氯甲烷(10毫升)。
二胺的形成將(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己醇(15.0克，75.8毫摩爾)於氮氣壓下加入三乙胺(11.4毫升，81.8毫摩爾)與二氯甲烷(100毫升)中。該溶液於冰水浴中冷卻後，可產生冰冷的氨基醇溶液。將甲磺醯氯(6.4毫升，82.7毫摩爾)與二氯甲烷(40毫升)於氮氣壓下加入冰冷的氨基醇溶液，然後移除冰浴，反應混合物在室溫下攪拌2小時。GC分析顯示該反應已大致完成。反應混合物在二氯甲烷(100毫升)與水(100毫升)之間分配。另外取二氯甲烷(50毫升)萃取水相，再將二氯甲烷萃取液混合，經硫酸鈉乾燥後，在真空中移除溶劑。
分離產物(20.73克)溶於50毫升(645毫摩爾)甲胺溶液(40w/v水溶液)並加熱回流2.5小時。該反應混合物經GC分析後顯示此取代反應已完成。反應混合物在氫氧化鈉溶液(140毫升，10％)與二氯甲烷之間分配。該水相另外以二氯甲烷(85毫升)萃取，然後將此二氯甲烷萃取物混合，經硫酸鈉乾燥後，在真空中移除溶劑。粗製二胺(14.07克)為黃色油脂，經真空蒸餾後可得一無色液體(12.08克)，其為(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己基-N-甲胺。
醯胺的形成醯氯溶液在氮氣壓下，經由套管加入溶於二氯甲烷(10毫升)的冰冷(冰浴)(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己基-N-甲胺(2.53克，12.0毫摩爾)中。該混合物於0℃下攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。然後將乙醚(40毫升)慢慢加入此溶液，於是有細微的白色固體沉澱。攪拌混合物45分鐘後，過濾其固體產物。該固體以乙醚衝洗後在真空中乾燥。粗產物(5.38克)在熱甲醇(300毫升)中再結晶，然後慢慢冷卻至室溫。收集三次再結晶處理所得的產物後，用乙醚洗滌，真空乾燥。第一次處理所得產物重3.5克，第二次0.49克，第三次0.56克。將三批產物混合後溶於熱甲醇(275毫升)。產物經兩次再結晶後用乙醚衝洗，再於真空中乾燥。
微量分析C 61.78，H 7.82，N 9.35，Cl 15.83％(C24H35N3OCl2的理論值C 63.71，H 7.80，N 9.29，Cl 15.67％)。實施例2(±)-反式-N-[2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己基]萘-2-乙醯胺單鹽酸鹽(XVB)的製備醯氯的形成2-萘乙酸(2.23克，12.0毫摩爾)於氮氣壓下在亞硫醯氯(10毫升，12.0毫摩爾)中回流1小時。然後在真空中除去亞硫醯氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)，留下深褐色固體，再將其溶於二氯甲烷(10毫升)。
疊氮化物的形成將疊氮化鈉(14.8克，227毫摩爾)與DMF(50毫升)加入經火焰乾燥的雙頸圓底瓶中。(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己醇甲磺酸鹽(15.17克，如實施例1中所製備)溶於無水DMF(100毫升)後，經由套管加入疊氮化鈉的懸浮液中。另外再將DMF(20毫升)加入該反應混合物中。瓶中裝有回流冷凝器，將反應混合物加溫至50℃並維持1.5小時。產物混合物在乙醚與水之間分配。乙醚萃取物經GC分析發現不含甲磺酸鹽。反應混合物於氮氣壓與室溫下攪拌過夜，然後加入乙醚(250毫升)，再以水(100毫升)清洗其混合物。含水的DMF相為紅/棕色，而乙醚相為黃色。另外以水(2×20毫升)清洗乙醚層後，經硫酸鈉乾燥。溶劑於真空中除去後，殘餘物(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己疊氮重12.37克。
二胺的形成將(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己疊氮(12.37克，55.5毫摩爾)溶於4∶1甲醇∶冰醋酸(55毫升)溶液中，再將披鈀木炭(2.1克)加入此溶液，則混合物變熱。將此混合物置於高壓氣體儲罐，再將此儲罐放在液態氮浴中直到內容物冷凍。將此儲罐抽真空後充入氫氣並密封。
此儲罐內容物在整個過程中須維持在冷凍狀態。將此反應混合物移出液態氮浴，使其回溫至室溫，攪拌4天後乾燥及過濾。GC分析顯示混合物中含60∶40氨基環己基哌嗪∶疊氮化物原料。根據上述程序再將此反應混合物至於氫氣壓下，回溫至室溫並攪拌2天。GC分析在此反應混合物中並未鑑定出疊氮化物。反應混合物經過濾後以4∶1甲醇∶冰醋酸溶液衝洗，再於真空中乾燥。將醋酸(100毫升，10％)加入此濃縮物中，再加入6N HCl降低其pH值至1。酸性水層以二氯甲烷(3×50毫升)萃取後，丟掉二氯甲烷萃取液。將50％氫氧化鈉溶液加入水層，使其鹼化至pH12，然後用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。將二氯甲烷萃取液混合後，經硫酸鈉乾燥，再於真空中除去溶劑。粗產物重10.65克。真空蒸餾可得無色固體蒸餾物8.48克，熔點78-79℃，其為(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己胺。
醯胺的形成醯氯溶液於氮氣壓下經由套管加入溶於二氯甲烷(10毫升)的(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己胺(2.25克，11.4毫摩爾)室溫溶液中。該混合物於室溫下攪拌1小時，產生細微的白色固體沉澱。將乙醚(50毫升)緩慢加入混合物中使固體完全沉澱，然後過濾此固體並以乙醚(3×15毫升)衝洗。粗產物(4.63克)在熱乙酸乙酯(60毫升)/熱甲醇(20毫升)中再結晶，然後慢慢冷卻至室溫。收集三次再結晶處理所得的產物後用乙醚衝洗，再於真空中乾燥。第一次所得產物重3克，第二次0.6克，第三次1.15克。
微量分析C 68.97，H 7.94，N 10.81％(C22H32N3OCl的理論值C68.72，H 8.02，N 10.45％)。實施例3(±)-反式-[2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己基]萘-1-乙酸單鹽酸鹽(XVC)的製備醯氯的形成1-萘乙酸(2.47克，13.3毫摩爾)於氮氣壓下在亞硫醯氯(10毫升)中回流1小時，再於室溫下攪拌3小時，然後在真空中除去亞硫醯氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)，殘餘物則溶於氯仿(10毫升)。
酯類的形成醯氯溶液於氮氣壓下經由套管加入溶於氯仿(10毫升)的(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)環己醇(2.51克，12.6毫摩爾，「起始氨基醇」)室溫溶液。該反應物回流2.5小時，GC分析顯示此時產物為混合物(2∶1酯類∶起始氨基醇)。因此，此反應混合物再回流16小時後，然後在真空中除去溶劑。殘餘物在HCl溶液(100毫升，1M)與乙醚(60毫升)之間分配。水相另外取乙醚(2×30毫升)萃取。將50％氫氧化鈉溶液加入水層，使其鹼化至pH12，然後用乙醚(1×60毫升，2×40毫升)萃取此鹼性水相。將乙醚萃取液混合後用水(2×100毫升，2×75毫升，2×50毫升，16×25毫升)清洗，以除去氨基醇。GC分析顯示乙醚萃取物中含有1.5％起始氨基醇雜質。乙醚萃取物經硫酸鈉乾燥，再於真空中除去溶劑。
分離的產物(3.24克)溶於乙醚(20毫升)後，再以HCl乙醚溶液處理，產生細微沉澱物。此固體過濾後以乙醚(3×10毫升)衝洗。鹽類用真空乾燥。粗製HCl鹽以熱甲醇(10毫升)再結晶。收集兩次再結晶處理所得的產物，其中第一次所得產物重0.59克，第二次0.14克。母液蒸發乾燥後，將殘餘物溶於熱乙酸乙酯(40毫升)/熱乙醇(3毫升)，收集第三次的酯類並和前兩次的產物混合。將第一、二及三次所得的產物泵入真空線路抽送3小時後，收集如前所述的第四次產物。微量分析指出，此鹽類中含有1.6當量的HCl。
將此四次的鹽類混合後溶於溫熱的甲醇(30毫升)，再將其加入溶於甲醇的HCl溶液，產生細微白色沉澱。收集兩批二鹽酸鹽後，用乙醚(3×10毫升)衝洗，再於真空中乾燥。此兩次所得產物在熱乙酸乙酯(40毫升)/熱甲醇(60毫升)中再結晶。過濾再結晶的二鹽酸鹽(1.78克)，以乙醚(3×10毫升)衝洗，再於真空中乾燥。該二鹽酸鹽(di-HCl)不溶於D2O。
乙酸乙酯/甲醇再結晶的母液經蒸發後，將其殘餘物與分離所得的二-HCl鹽混合。此混合物在1M NaOH溶液(80毫升)與二氯甲烷(80毫升)之間分配。再用二氯甲烷(1×50毫升，1×30毫升)萃取水相。將此有機萃取物混合後，經硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。殘餘的游離酯類(2.20克)泵入真空管線路。游離酯類溶於二氯甲烷∶乙醚(1∶6，84毫升)。將溶於二氯甲烷∶乙醚(1∶6)的1當量HCl在6-8小時內攪拌下逐滴加入酯類溶液。溶液中有細微白色固體沉澱。將此固體過濾後，以乙醚(3×10毫升)清洗。將此單鹽酸鹽(2.09克)溶於熱乙酸乙酯(30毫升)/熱甲醇(10毫升)，再緩緩冷卻至室溫。收集兩次再結晶所得的單鹽酸鹽並混合，用乙醚衝洗此產物，再於真空中乾燥。
微量分析C 67.33，H 7.52，N 6.91％(C23H31N2O2Cl的理論值C 68.56，H 7.75，N 6.95％)。實施例4A1-甲基-4-(1-萘乙醯基)哌嗪單鹽酸鹽(XVIA)的製備醯氯的形成1-萘乙酸(5.00克，26.8毫摩爾)於氮氣壓下在亞硫醯氯(10毫升)中回流1小時，再於室溫下攪拌1小時，然後在真空中除去亞硫醯氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)，殘餘的油狀物則溶於二氯甲烷(50毫升)。
醯胺的形成醯氯溶液在氮氣壓下，經由套管加入溶於二氯甲烷(50毫升)的冷(-78℃)1-甲基哌嗪溶液(2.69克，26.8毫摩爾)。所得的白色粘稠懸浮液經過濾後用乙醚(3×10毫升)清洗並乾燥，可得第一產物(3.06克)。濾液中可收集得到第二產物(1.05克)。
微量分析C 66.30，H 6.96，N 9.13％(C17H21N2OCl的理論值C66.99，H 6.94，N 9.19％)。實施例4B1-甲基-4-(2-萘乙醯基)哌嗪單鹽酸鹽(XVIB)的製備醯氯的形成2-萘乙酸(3.90克，21.0毫摩爾)於氮氣壓下在亞硫醯氯(10毫升)中回流1小時，混合物再於室溫下攪拌1.5小時，然後在真空中除去亞硫醯氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)。殘餘的橙色固體則溶於二氯甲烷(7毫升)。
醯胺的形成醯氯溶液在氮氣壓下，經由套管加入溶於二氯甲烷(10毫升)的冷(冰浴)1-甲基哌嗪(2.00克，20毫摩爾)溶液。另外加入二氯甲烷(25毫升)以減低反應介質的粘性，因為幾乎馬上從溶液中產生許多白色固體沉澱。混合物在室溫下攪拌30分鐘。粗產物(5.44克)經過濾後用乙醚(3×15毫升)清洗。產物在真空線路中抽送後溶於熱甲醇，隨後(緩慢)冷卻可得固體沉澱物(3.19克)。產物經過濾後用乙醚清洗，再於真空中乾燥。
微量分析C 66.60，H 7.27，N 9.12％(C17H21N2OCl(0.5 H2O)的理論值C65.06，H 7.07，N 8.93％)。實施例5A1-甲基-4-(2-(3，4-二氯苯基)乙醯基)哌嗪單鹽酸鹽(XVIIA)的製備
醯氯的形成3，4-二氯苯乙酸(5.13克，25.0毫摩爾)於氬氣壓下在亞硫醯氯(13毫升)中回流1小時，再於室溫下攪拌30分鐘，燃後在真空中除去過多的亞硫醯氯(使用3×5毫升CCl4)。殘餘的橙色油狀物則溶於二氯甲烷(25毫升)。
醯胺的形成向用冰水浴冷卻的醯氯溶液中，在氬氣壓下，經由針筒加入溶於二氯甲烷(15毫升)的1-甲基哌嗪(2.66毫升，24.0毫摩爾)溶液。然後此混合物變成粘稠懸浮液，在0℃下攪拌10分鐘，再於室溫攪拌1小時。粗產物(7.56克)經過濾後，以二氯甲烷(10毫升)與乙醚(2×20毫升)清洗，再於高度真空管中乾燥30分鐘。然後粗產物在熱甲醇(15毫升)/丙酮(30毫升)/乙醚(25毫升)中再結晶。將第一次所得產物(4.99克，白色結晶)收集後，以丙酮/乙醚(1∶3 v/v，2×15毫升)清洗並於真空中乾燥。濃縮母液中可收集得到第二次產物(1.26克，淺黃色粉末)。
第一次產物的13C NMR(75MHz，D2O)δ171.56(CO)；135.23，131.89，131.51，130.75，130.66，129.61(芳基)；53.07(CH2NCH3)；43.21(NCH3)；43.0，39.31(CH2NCO)；38.51(CH2CO)。實施例5B1-甲基-4-(3，4-二甲氧苯基)乙醯基)哌嗪單鹽酸鹽(XVIIB)的製備
醯氯的形成3，4-二甲氧苯乙酸(5.0克，25.5毫摩爾)於氬氣壓下在亞硫醯氯(14.7毫升)中回流1小時，再於室溫下攪拌30分鐘，然後在真空中除去亞硫醯氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)。殘餘的深紅色油狀物則溶於二氯甲烷(7毫升)。
醯胺的形成醯氯溶液在氬氣壓下加入溶於二氯甲烷(10毫升)的1-甲基哌嗪(2.42克，24.2毫摩爾)溶液中。另外加入二氯甲烷(25毫升)讓反應物攪拌(幾乎立即產生大量白色固體沉澱)。此混合物在室溫下攪拌30分鐘。粗產物經過濾後以乙醚(3×15毫升)清洗，再於真空管中抽送，然後在甲苯/乙醇中再結晶。此片狀晶體經過濾後以乙醚清洗及真空乾燥，可得白色固體(5.0克)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ172.93(CO)，148.4，147.4，127.4，121.8，112.8，112.1(芳基)；55.8(OCH3)，53.0(NCH2)，43.1(NCH3)，39.2(CONCH2)，39.0(COCH2)。藥理試驗實施例6N-甲基哌嗪醋酸化合物對雄性靈長類動物性行為的作用成年獼猴(macaca fascilaris)(3.8-8公斤，n＝6)經注射(1.0毫克/公斤；腹膜內；0.5毫升/公斤體重)施與食鹽水和/或化合物XVa、XVb、XVc、XVIa與XVIb的溶液，等10分鐘使藥物分散後觀察其行為反應1小時。測試用猴子從原先聚居的籠中隔離，經處理後在居住環境的中央成對觀察。測試藥物經隨機取樣，使每組配對中有一隻猴子接受測試化合物，另一隻則接受食鹽水，但觀察者並不知道哪只是經藥物處理的動物。
結果列於表1。N＝3表示所有經藥物處理的動物，N＝18則表示食鹽水處理的動物。表1指出具有勃起反應的測試動物的性反應。數據表示為具有特定等級陰莖反應的測試動物數。根據下列等級，每10秒評估一次陰莖反應，評估1小時第0級＝龜頭隱藏無法看到第1級＝龜頭可明顯看到第2級＝陰莖伸長第3級＝完全勃起第4級＝勃起並手淫第5級＝勃起、手淫並射精表1N-甲基哌嗪醋酸化合物對雄性靈長類動物性行為的作用
實施例7對陰莖勃起的直接作用海綿體(CC)肌束是由兔的陰莖取得製備(n＝6)。解剖取得沒有白膜的CC肌束，放在10或25毫升含有95％ O2/5％CO2混合氣體飽和的蒂羅德溶液(Tyrode solution)的組織浴中。兔CC預先經去甲腎上腺素物質作用使其收縮後，化合物XVIb與1-甲基-4-三氟甲基苯基哌嗪(濃度從10-8M至10-4M)無法降低其張力，氯哌三唑酮(Trazodone)會依劑量降低兔CC的張力。實施例8A化合物XVI(A，B)對大白鼠性行為的作用(勃起前作用)雄性SD大白鼠(350-450克；每組n＝10)經注射漸增劑量的XVIb(4.0-64.0毫克/公斤)、XVIa(1.0、4.0或16毫克/公斤)或食鹽水，待5分鐘後，分為5組，在60分鐘內觀察勃起數與第一次勃起時間。
XVIb對大白鼠所產生的勃起反應屬鐘形劑量反應曲線(表2)。16毫克/公斤時觀察到XVIb的最大作用。第一次勃起的潛伏期屬「U」形劑量反應曲線，第一次勃起的最小時間亦發生在16毫克/公斤。劑量高過16毫克/公斤時，大白鼠的勃起數減少，但有反應的鼠數並未減少。劑量高過16毫克/公斤時，第一次勃起的潛伏期亦會增加。XVIa也會增進陰莖勃起，但其程度較XVIb為輕。
表2中指出XVIb、XVIa與食鹽水對雄性大鼠勃起的作用。數據表示為10隻測試動物的平均值±標準差。標示星號「*」的數據，表示經多重比較用Tukey測試ANOVA分析，與食鹽水有顯著差異(α＜0.05)。
表2化合物XVIA、XVIB與食鹽水對雄性大鼠勃起反應的作用
實施例8B經口施與化合物XVIb對大白鼠性行為的作用(勃起前作用)雄性SD大白鼠(250-300克)經由一餵管施與漸增劑量的XVIb(30-100毫克/公斤的蒸餾水溶液，經口)或僅施與蒸餾水，並於5分鐘後，觀察60分鐘內的勃起數(其特徵為陰莖變化(梳理，grooming))。一次六隻老鼠，每隻一籠，由兩位觀察者觀察。處理是經標準隨機取樣，採用雙盲法給藥。
大白鼠經口施與XVIb後產生勃起。XVIb的作用具劑量依賴性。經口30毫克/公斤的劑量時，最大勃起數/鼠為3/小時，而經口100毫克/公斤的劑量時，最大勃起數/鼠為5/小時，兩個藥物組的反應者有100％。在對照組大白鼠中，每隻鼠的最大勃起數為1/小時，但反應者僅有50％。實施例8C化合物XVIIa與XVIIb對大白鼠性行為的作用(勃起前作用)雄性SD大白鼠(250-300克)經注射XVIIa(16毫克/公斤，腹膜內)、XVIIb(16毫克/公斤，腹膜內)或蒸餾水(腹膜內)，並於5分鐘後，觀察60分鐘內的勃起數(其特徵為陰莖變化(grooming))與第一次勃起時間。一次六隻老鼠，每隻一籠，由兩位觀察者觀察。處理是經標準隨機取樣，採用雙盲法給藥。
使用16毫克/公斤劑量的XVIIa時，最大勃起數/鼠為3/小時，第一次勃起的潛伏期為6分鐘，而反應者佔67％；使用XVIIb時，最大勃起數/鼠為5/小時，第一次勃起的潛伏期為16分鐘，而反應者佔100％。在對照組大白鼠中，每隻鼠的最大勃起數為1/小時，第一次勃起的潛伏期為21分鐘，但反應者僅有50％。實施例9化合物XVIB對大白鼠性行為、血液化學與體溫的影響雄性SD大白鼠(350-450克；每組n＝15)經注射單劑XVIb(16毫克/公斤，腹膜內)與食鹽水，並於5分鐘後，成組觀察60分鐘內的勃起、射精、移動與變化(grooming)。給藥前與給藥後1小時記錄直腸溫度。大白鼠於實驗結束時斷頭並收集其軀幹血液，經RIA分析其血清氫化可的松(cortisol)與催乳素含量。
在16毫克/公斤劑量的XVIb下，勃起與射精均較食鹽水對照組明顯增加(XVIb5.6±0.7次勃起/60分鐘(比食鹽水)；1.3±0.3勃起/60分鐘；XVIb，1.8±0.1射精(比食鹽水)，0.2±0.1次射精；p＜0.001)。此劑量的XVIb可顯著增加陰莖變化(grooming)(XVIb，12.1±3.3grooms/60分鐘(比食鹽水)，7.4±2.1grooms/60分鐘；p＜0.01)，但對非陰莖變化(grooming)沒有作用(XVIb，22±4.8grooms/60分鐘(比食鹽水)；21.3±3.4grooms/60分鐘；p＞0.5)。此劑量對後翻(rearing)(XVIb，77±5.9次後翻/60分鐘；p＞0.3)與運動(XVIb，20.7±3.3次移動(比食鹽水)，28.4±4.6移動；p＞0.4)的作用並不明顯。血清氫化可的松與催乳素並未顯著改變。16毫克/公斤劑量的XVIb對直腸溫度沒有明顯影響。實施例10化合物XVIB與比較性化合物對大白鼠行為的作用雄性SD大白鼠(300-500克；每組n＝6)經注射(±)吲哚洛爾、東茛菪鹼、氟哌啶醇或酮舍林30分鐘後，注射單劑XVIb(16毫克/公斤，腹膜內)或食鹽水，並於5分鐘後，觀察60分鐘內的勃起數。
(±)吲哚洛爾(0.1-3毫克/公斤)與東茛菪鹼(0.1-3.0毫克/公斤)會拮抗最適劑量的XVIb(16毫克/公斤)的促勃起反應，但氟哌啶醇(0.01-0.3毫克/公斤)與酮舍林(0.1-3.0毫克/公斤)不會。最高測試劑量的(±)吲哚洛爾可將勃起從7.8±1.4次勃起/60分鐘降低至2.0±0.4次勃起/60分鐘(p＜0.05)。東茛菪鹼可將勃起從1.7次勃起/60分鐘降低至1.2±0.3勃起/60分鐘(p＜0.05)。實施例11化合物XVIB對大白鼠交合前行為的作用雄性Long-Evans大白鼠(300-600克；每組n＝15)經注射食鹽水或XVIb(1.5-30.5毫克/公斤，腹膜內)5分鐘後，與經施與雌二醇苯甲酸酯(25微克；測試前48小時給藥)與黃體酮(1毫克/公斤，測試前4小時給藥)以準備交合的母鼠配對。在30分鐘觀察期間，記錄趴到母鼠身上的潛伏期、插入潛伏期、射精的潛伏期、趴到母鼠身上、插入、射精與射精後期間。
15毫克/公斤的劑量對趴到母鼠身上的潛伏期與插入並無明顯作用，但兩者的潛伏期有顯著的減少趨勢。15毫克/公斤的劑量對射精潛伏期、射精數與插入數均有明顯作用(表3)。射精後期間不受任何測試劑量影響。化合物XVIb在15毫克/公斤以上或以下的劑量時，除減低插入數外，對交合行為並無顯著影響(僅有7.5毫克/公斤與30.5毫克/公斤，未顯示數據)。
表3中顯示化合物XVIb對雄鼠交合行為的作用。數據表示為平均值(15隻測試動物的標準差)。潛伏期為出現該行為的時間(以秒表示)。射精為30分鐘觀察期間內該事件的次數。插入是在射精前該事件的次數。射精後期間是為插入射精至下次交合時第一次趴到母鼠身上的時間(以秒表示)。P值是為雙尾t測試中平均值的顯著性(α＜0.05)。
表3化合物XVIB對雄性大鼠交合行為的作用
實施例12化合物XVIB對靈長類動物性行為的作用成年雄性獼猴(3.8-8公斤，n＝6)經注射(0.1-10.0毫克/公斤；腹膜內；0.5毫克/公斤體重)食鹽水或化合物XVIb，10分鐘後觀察1小時內的行為反應與運動。測試用猴子隔離在居住環境之外的位置，接受注射並觀察。每隻猴子每隔72小時接受一劑XVIb。
在隔離觀察的靈長類動物中，其第1級陰莖勃起隨XVIb劑量(0.1-10毫克/公斤)而增加(此作用具劑量依存性)。但是此作用僅在測試最高劑量時有顯著性。任何劑量對較高級數的陰莖勃起反應(第2-5級)均無明顯作用(表4)。在測試的最高劑量下，噘嘴姿勢明顯增加，呵欠則否(表4)。
表4顯示出化合物XVIb對隔離觀察的雄性靈長類動物勃起反應的作用。數據表示6隻測試動物的平均值(測量標準差)。根據下列評分表，在1小時內，每隔10秒評估一次陰莖反應；第0級＝龜頭隱藏無法看到，第1級＝龜頭可明顯看到，第2級＝陰莖伸長，第3級＝完全勃起，第4級＝勃起並手淫，第5級＝勃起、手淫並射精。表4中標示星號「*」的數據，表示經多重比較用Dunnetts測試ANOVA分析，與食鹽水有顯著差異(α＜0.05)。表4中的數據所報告的為％生殖器觀察。
表4化合物XVIB對雄性靈長類動物勃起反應的作用(隔離觀察研究)
實施例13毒性測試本發明化合物經口向大白鼠給藥，劑量在100毫克/公斤內(經口)對大白鼠並未造成明顯的不良急性毒性徵象。對小鼠進行測試時，該化合物所得的LD50如下318毫克/公斤(皮下)；194毫克/公斤(腹膜內；87毫克/公斤(靜脈內)與450毫克/公斤(經口)。
本專利說明書所提的所有出版物與專利申請均併入參考文獻，即，各個出版物或專利申請均分別引入作為參考文獻。
從前文中可了解，雖然本發明為說明的目的而提出上述具體實施例，但在不離開本發明精神與範圍的情況下，可作各種修改。因此，本發明不限於專利申請範圍。
權利要求
1.下式化合物用於製備治療或預防患者的性機能障礙的藥物的用途，
該化合物包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自直接鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵、C1-C6亞烷基與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基；其中該劑量為有效治療或預防患者的性機能障礙的量。
2.如權利要求1的用途，其中性機能障礙為男性勃起困難。
3.如權利要求1的用途，其中性機能障礙為陽痿。
4.下式化合物用於製備增強男性或女性患者性慾的藥物的用途，
該化合物包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自直接鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵、C1-C6亞烷基與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基；其中該劑量為有效增強患者性慾的量。
5.下式化合物用於製備增進男性或女性患者性表現的藥物的用途，
該化合物包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自直接鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵、C1-C6亞烷基與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基；其中該劑量為有效增進患者性表現的量。
6.如權利要求1的用途，其中該化合物為患者提供促進勃起反應。
7.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中R1為一個直接鍵。
8.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中L為一個直接鍵。
9.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體與其混合物。
10.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體、與其混合物。
11.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物具有下式之一
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體、與其混合物。
12.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中L為O或NH。
13.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中R1為1，2-二取代的環己烷。
14.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中L不是一個直接鍵。
15.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體與其混合物，其中L不是一個直接鍵。
16.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物被配製成用於經口給藥的藥物。
17.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物被配製成用於局部給藥的藥物。
18.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物被配製成用於直接注射給藥的藥物。
19.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物被配製成用於經通道內、胸腔內或尿道內其中一種方法給藥的藥物。
20.如權利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中該化合物被配製成崩解時間少於一小時的片劑。
21.一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受載體或稀釋劑與下式化合物
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中，在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自直接鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵、C1-C6亞烷基與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基；其中該組合物呈經口給藥的片劑劑型，該片劑的崩解時間少於一小時。
22.一種治療或預防患者性機能障礙的方法，包括對需要的患者施與一定劑量的下式化合物
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自直接鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵，C1-C6亞烷基與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基；其中該劑量為有效治療或預防患者性機能障礙的量。
23.如權利要求22的方法，其中性機能障礙為男性勃起困難。
24.如權利要求22的方法，其中性機能障礙為陽痿。
25.一種增進男性或女性患者性慾的方法，其包括對需要的患者施與一定劑量的下式化合物
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中，在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自直接鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵，C1-C6亞烷基與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基；其中該劑量為有效增進患者性慾的量。
26.一種增進男性或女性患者性表現的方法，其包括對需要的患者施與一定劑量的下式化合物
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中，在各種情況下Ar是選自C3-C13碳環，該環系則選自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)與(VII)
其中R7、R8與R9分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R10與R11分別選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；
其中R12是選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺醯氨基、硝基、氨磺醯基、三氟甲基、C2-C7烷醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基與N(R15，R16)，其中R15與R16分別選自氫、乙醯基、甲磺醯基與C1-C6烷基；以及
L是選自鍵、O、NH與N(C1-C6烷基)；R1選自直接鍵、C1-C6亞烷基與1，2-二取代的C5-C6環烷基；及R2為C1-C6烷基；其中該劑量為有效增進患者性表現的量。
27.如權利要求26的方法，其中該化合物提供患者促進勃起的反應。
28.如權利要求22、25或26的方法，其中R1為一個直接鍵。
29.如權利要求22、25或26的方法，其中L為一個直接鍵。
30.如權利要求22、25或26的方法，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體、與其混合物。
31.如權利要求22、25或26的方法，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體、與其混合物。
32.如權利要求22、25或26的方法，其中該化合物如下式之一
包括其鹽類、溶劑化物、分離的互變異構體、與其混合物。
33.如權利要求22、25或26的方法，其中L為O或NH。
34.如權利要求22、25或26的方法，其中R1為1，2-二取代的環己烷。
35.如權利要求22、25或26的方法，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中L不是一個直接鍵。
36.如權利要求22、25或26的方法，其中該化合物如下式
包括其鹽類、溶劑化物、分離的對映異構體、分離的非對映異構體、分離的互變異構體、與其混合物，其中L不是一個直接鍵。
37.如權利要求22、25或26的方法，其中該給藥法是經口給藥。
38.如權利要求22、25或26的方法，其中該給藥法是局部給藥。
39.如權利要求22、25或26的方法，其中該給藥法是直接注射給藥。
40.如權利要求22、25或26的方法，其中該給藥是經通道內，胸腔內或尿道內其中一種方法給藥。
41.如權利要求22、25或26的方法，其中該化合物被配製成崩解時間少於一小時的片劑。
全文摘要
本發明公開了一種包含N－烷基哌嗪基部分的被取代的醋酸衍生物,適於作為男性與女性的性慾增強劑,並可用於治療性機能障礙(包括陽痿)及增進性表現。
文檔編號C07D295/18GK1269719SQ98807711
公開日2000年10月11日 申請日期1998年7月9日 優先權日1997年7月9日
發明者A·B·佐洛託伊, E·S·哈伊斯 申請人:諾特蘭藥品公司