結合p2y2或p2y1受體的化合物的製作方法

2023-06-11 02:57:06 2

專利名稱：結合p2y2或p2y1受體的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及能結合P2Y2或P2Y1受體且調節P2Y2或P2Y1受體活性的化合物的用途。上述化合物用於增加黏膜表面的粘液分泌。
背景技術：
在美國有15000,000病人患有慢性阻塞性肺病(COPD)，並且該疾病是第六大導致死亡的病因。其特點是肺內粘液分泌滯留。許多診斷患有COPD的病人患有被稱為慢性支氣管炎(CB)的疾病，並且每年有600,000病人由於CB的急性惡化而住院。囊性纖維化和原發性纖毛運動障礙(PCD)是肺病的另一個實例，其臨床症狀與COPD相似。無論是原發性或是繼發性纖毛運動障礙均導致殘留分泌物，其僅能通過咳嗽清除。
殘留的粘液分泌物累積導致的另一個病狀特徵是竇炎。竇炎是鼻竇發炎，其通常與上呼吸道感染相關。該疾病是美國最常見的保健訴怨，感染了估計31000,000人。(A.Moss和V.Parsons，NationalCenter for Health Statistics，198666-7，DHHS Publication No.(PHS)86-1588(1985))中耳炎(OM)是中耳病毒感染或細菌感染，其主要傷害三歲以下的兒童。其通常因上呼吸道感染加重，上呼吸道感染通過鼻咽和耳咽管傳播到中耳。每年大約有25000,000-50000,000就診者進行0M診斷和治療。到三歲時，大約有75％的兒童將患至少一次急性OM(J.Klein，Clin.Infect.Dis.19，823-33(1994))。在用抗生素進行適當治療之後，中耳中保留有累積的液體，這導致聽力損害和潛在的語言和認識發展延遲。增強清除中耳分泌物的能力將減少或消除中耳炎的重要後遺症。
殘留分泌物導致的另一個疾病是肺炎。由於各種原因固定不動的病人具有染上肺炎的高危險。儘管採取了額外的警惕和許多幹預，每年仍有超過400,000病人患上肺炎，具有顯著的發病率和死亡率。
還存在在治療上需要增加淚系統引流的情況。當淚引流系統沒有適當地發揮作用時，結果會導致過量流淚(淚溢)、膿溢、和復發性淚囊炎。目前對鼻淚管阻塞的治療主要是侵入性手術操作，並且研究者們已經致力於發現非侵入性藥物治療。
可以通過P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受體介導的機制由淚副組織來刺激淚分泌，該機制與水化氣道上皮的機制相似。乾眼病是precomeal淚膜異常產生的適應症的通用術語，其特點是淚產生減少或淚膜蒸發增加，同時伴隨有眼表面疾病。目前，乾眼病的藥物治療主要限於給藥人工淚液(鹽溶液)以暫時再水化眼。但是，症狀緩解是短暫的並且需要頻繁給藥。
子宮、子宮頸、陰道粘液細胞的分泌功能對生殖道的功能和健康具有深刻的影響。例如，貫穿月經周期，子宮頸粘液的質量和數量發生改變，並且上述改變顯著地影響生育力。在升高的雌激素水平影響下，子宮頸粘液變薄，允許精子通過。在月經周期之後，隨著黃體酮水平增加，粘液變稠並且不利於精液穿透，從而生育力關閉。上述變稠的子宮頸粘液被認為是僅有孕酮的避孕藥的避孕行為的主要方式之一。
雌激素刺激生產薄而等滲的粘液，同時增加高分子量糖蛋白的數量。在周期中期，子宮頸粘液含有98％水，並且在其它時期含有90％水。子宮頸粘液還富含金屬離子、酶(例如鹼性磷酸酶等)、水溶性蛋白質和鹽。子宮頸粘液的膠體相包含高分子量糖蛋白，其被稱為粘蛋白。粘蛋白膠束經二硫鍵交叉結合。雌激素和黃體酮控制這些膠束的分布。這些膠束的分布影響粘液的流變性質。參見Kopito等人Water andetectrolytes in human cervical mucus.Fertil.Steril.1973；24499-506；Fordney-Settlage，D.Areview of cervicalmucus and sperm interactions in humans.Int.J.Fertil.1981；26161-169。
在絕經期期間由於雌激素水平下降，依賴雌激素的組織便會開始退化並呈現雌激素喪失的特徵。子宮頸粘液水平減少和陰道黏膜退化。隨著老化，陰道變短、皺褶(ruggae)消失並且失去彈性。陰道分泌物變得缺乏。當給予雌激素時，逆轉了一些上述作用宮頸開始分泌一些粘液並且陰道粘液回到其丟失層。然而，該症狀沒有完全消失，部分地由於為激素補給提供的雌激素量比正常月經周期期間循環的雌激素水平低。
大約40％的經絕後的婦女患有萎縮性陰道炎或陰道乾燥。在陰道萎縮期間，陰道上皮的厚度、水化作用、皺褶(皺襞)和血流減小。萎縮性陰道炎的病因包括局部和全身存在的雌激素量均下降，以及環境因素例如化學治療、抗組胺劑、抽菸、過度工作和陰道產品(即衝洗液、除臭劑和芳香劑)。
雌激素或激素補給治療在減少陰道乾燥方面是有效的。然而，可能存在的危險副作用包括乳腺癌、子宮內膜癌、血凝塊、噁心、胸部觸痛和頭痛的較高發病率。不需處方直接可以出售的產品包括潤滑劑例如Astroglide和KY Lubricating Jelly和保溼劑如Replens和KY長效保溼劑。這些組分中主要是水的產品僅能提供暫時的症狀緩解(1-2天)，並且實際上對陰道組織沒有長期的益處。
因此，存在對調節黏膜表面粘液產生的新組合物和方法的需求。
本發明概述本發明提供了用於調節各種黏膜表面的粘液產生的組合物和方法。上述黏膜表面包括例如肺、咽喉、竇、鼻孔、耳道、眼和雌性生殖道的黏膜表面。
本發明還提供了陰道問題，如萎縮性陰道炎的非激素治療。通常，這些治療的益處包括最小的副作用、通過天生的機制實施其功能、和維持或恢復健康生殖組織功能。
因此，本發明提供了包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑的組合物，其中所述肽包含SEQ ID NO1-47中的任何一條。
本發明還提供了包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1的化合物和藥學上可接受的賦形劑的組合物，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀醯亞胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯醯基-間苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、環丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、單-2-丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲矽烷基乙基)甲基矽烷、2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、單-2-甲基丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羥基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲醯氧基亞氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀醯亞氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙醯胺基-2-脫氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羥基-丙醯氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-異丁醯氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-碸與2-3-4-三羥基二苯甲酮的酯、4-5-二羥基-6-羥甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、二乙基-反式-1-2-環丙烷二羧酸酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺醯氨基-乙醯氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羥基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯醯基-2-甲基喹啉-4-碳醯肼、或DL-黎豆氨酸。
該組合物例如可製成片劑、膠囊、氣溶膠、溶液、洗劑、乳膏、凝膠、噴霧劑、吸入劑、泡沫或陰道插入劑。在一些實施方案中，該組合物通過吸入給藥或通過使用噴霧器給藥。
該組合物可用於調節黏膜表面粘液的數量、粘度或滯留。
本發明還提供了一種調節哺乳動物黏膜表面上的P2Y2或P2Y1受體活性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一種組合物，該組合物包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的本發明肽或化合物和藥學上可接受的賦形劑。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種預防或治療哺乳動物陰道乾燥的方法，所述哺乳動物需要這種預防或治療，該方法包括向陰道腔給藥有效量的組合物，該組合物包含能結合P2Y2或P2Y1受體的本發明肽或化合物、以及用於陰道腔區域的藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了通過調節肺黏膜表面上P2Y2或P2Y1受體的活性來治療哺乳動物囊性纖維化的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一種組合物，該組合物包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的本發明肽或化合物和藥學上可接受的賦形劑。
附圖簡介

圖1圖示說明了可獲得的化學品資料庫(2000.1版)中最高分的10,000個化合物所獲得的對接分數曲線。插入圖顯示了最高分的200個化合物的對接分數曲線。
發明詳述本發明提供了用於調節(增加或減少)哺乳動物黏膜表面的粘液分泌的組合物和方法。該方法包括給藥包含能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物或肽的組合物。本發明肽的例子包括SEQ ID NO44-47中的任何一條肽。本發明還提供了能結合P2Y2或P2Y1受體的各種化合物。本發明的組合物和方法能改變生殖器官分泌物的質量和數量，並影響P2Y2或P2Y1受體的活性。例如，P2Y2或P2Y1受體活化作用的增加導致細胞粘蛋白的分泌增加。
粘蛋白是指一類具有高分子量的糖蛋白族，其由黏膜組織的杯形和非杯形上皮細胞分泌或表達。粘蛋白可以形成粘液一一種具有特定結構和功能的高度水化的凝膠。來自不同物種的粘蛋白具有相似的結構特徵，特別是在關於粘蛋白骨架方面。已經鑑定了9種不同的粘蛋白基因(MUC1，2，3，4，MUC5AC，MUC5B，MUC6，7和8)。粘蛋白是含有50-80％糖類的糖蛋白。它是具有蛋白質骨架的巨大而伸長的分子(分子量為105-107道爾頓)，其中寡糖以瓶刷構型連接到蛋白質骨架上。寡糖側鏈或剛毛在構成方面可以是高度可改變的，這表明了衍生自蛋白質核心的分子的更基本功能。這些分子可以通過二硫鍵交聯，形成許多高分子量的凝膠。不同的組織可以產生不同類型的粘蛋白。
根據本發明，本文提供的化合物和肽可以調節(刺激或減少)粘蛋白或粘液的產生。本發明可以提供的對粘液分泌的影響包括粘液的數量和類型(如硫粘蛋白和/或唾液酸粘蛋白)、粘度改變、氫離子阻滯、疏水性、磷脂含量改變、糖基化和硫酸化、大分子組裝、表面張力、粘著性、轉運性能、彈性模量、拉伸性能、剛性係數、重複捲曲係數、粘液拉絲現象、精子穿入質量、稠度、細胞構成、和蕨樣變等，但不限於此。
本發明的化合物和方法可以調節哺乳動物的任何黏膜表面的粘液分泌。例如，所述黏膜表面可以是肺、竇、鼻孔、耳道、眼、咽喉或生殖道(如雌性生殖道)的黏膜表面。
本發明的化合物和方法可以改變局部生殖系統構成的和刺激的分泌物，包括陰道、子宮頸、子宮、輸卵管、前庭大腺(Bartholin)或前庭腺和尿道的分泌物。本發明的方法和組合物可以影響生殖系統中發現的粘液基因的功能，包括但不限於控制子宮頸、子宮、和前庭大腺以及具有粘液分泌細胞的其它生殖系統部件中的粘液產生的基因。下生殖道(例如陰道)的鱗狀上皮和子宮頸的上皮細胞可以由本發明方法治療。所包括的方法是影響或改變粘液基因、粘液分泌細胞以及能影響分泌性能和生殖系統的所有上述腺的細胞表面粘蛋白的細胞的分泌作用。
粘液可以由其化學、物理和生物性質進行定義。粘液的流變性或流動性包括粘度、流速、剪切指數、由於粘彈性和蕨樣變(結晶)參數的增加導致的粘液成絲或抽絲。陰道分泌物的水化作用、粘度、數量或其它性質的改變或刺激可以影響各種病症和紊亂，包括但不限於避孕、不育、絕經、性交困難、感染、以及其它相關和不相關的病症。有關這些器官的功能和解剖學的描述記載於Novak′s Gynecology，第12版，eds.Berek，Adashi和Hillard，Williams和Wilkins，Baltimore，Md.，1996。
因此，本發明具有至少兩種一般用途。第一，本發明可以增加粘液的數量和/或黏膜表面的分泌物的含水量。第二，本發明可以用於減少粘液的數量和/或抑制通常產生粘液的器官中的粘液滯留。
P2Y2途徑P2Y2受體是P2-嘌呤受體，其是位於上皮細胞上的與嘌呤(尤其是與ATP和UTP)相互作用的跨膜受體。P2-嘌呤受體包括兩種主要的家族-P2X和P2Y。每一家族由至少七種成員(X1-7和Y1-7)構成。P2X家族代表能滲透Na+、K+和Ca++的與細胞膜配體結合的離子通道。P2Y-嘌呤受體構成G-蛋白偶聯受體，其經常與磷酸酯酶C偶聯，從而導致肌醇三磷酸的形成。根據激動劑的效能曲線，至少存在七種不同的小分類P2Y受體。關於各種P2Y亞型的描述例如參見Abbrachio和Bumstock，Pharmac.Ther.64，445-475，1994，該文獻的全部公開內容引入本文作為參考。
P2Y2途徑可由本發明方法操縱。該途徑通常從核苷結合上皮細胞膜上或內部的P2Y2受體開始。通常地，該途徑與蛋白激酶C(PKC)的活化偶聯。蛋白激酶C的活化導致肌醇1，4，5-三磷酸和二脂醯甘油的水平增加，從而導致Ca2+內流(Garrad等人，J.Biol.Chem.1998，273(45)，29437-29444)。蛋白激酶C活化還顯示出影響粘蛋白分泌(Li等人，J.Biol.Chem.2001，276(44)40982-90)。活化的蛋白激酶C可以磷酸化一種被稱為富含肉豆蔻醯化的丙氨酸的C激酶底物(MARCKS)的蛋白質，隨後該蛋白質從質膜遷移出來進入上皮細胞的細胞質。磷酸化的MARCKS蛋白質在細胞質中由蛋白質磷酸酶2A(PP2A)去磷酸化，由此恢復其結合膜的能力。MARCKS可與肌動蛋白和肌球蛋白締合，從而可以調節含有粘蛋白的微粒向細胞外圍的運動。因此，在dNTP-P2Y2受體結合之後發生了一系列生化事件，其最終導致粘蛋白的分泌，粘蛋白是粘液的一種組分，是一種糖蛋白。粘蛋白在雌性生殖道產生天然的潤滑和保溼作用。
根據本發明，本發明的肽和其它化合物可以活化P2Y2受體，從而增加粘液的產生。而且，本發明的肽和其它化合物還可以調節P2Y2受體的活性，從而減少粘液的產生或滯留。
本發明的肽本發明的肽可以結合P2Y2或P2Y1受體。上述肽可以活化或抑制P2Y2或P2Y1受體的活性。具有不同序列的肽的混合物也被用於本發明的組合物和方法中。通常，以能最優化活化或抑制P2Y2或P2Y1受體的方式配製和使用肽序列、肽變體和肽混合物。因此，本發明肽的組合物和製劑可以改變，由此可獲得所需的粘液分泌、粘度和/或滯留。
肽激動劑的大小可以變化。通常，單個胺基酸太小以至於不能調節粘液的產生。但是，由大約兩個胺基酸構成的肽已經大得足以提供最佳的調節P2Y2或P2Y1受體。因此，由大約兩個或更多胺基酸構成的肽通常足夠長用於調節P2Y2或P2Y1受體。但是總長度不是至關緊要的，大約三個胺基酸或長於大約三個胺基酸的肽是合乎需要的。其它合乎需要的肽長於三個胺基酸。
對於肽的大小沒有具體的上限。但是，通常製造較短的肽比製造較長的肽便宜。因此，本發明的肽激動劑一般短於約100個胺基酸。合乎需要的肽調節劑常短於約50個胺基酸。
本發明的許多代表性的肽調節劑的序列列於表1中。
表1P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的例子
表1中所列的每個序列以及具有象式I-IV中序列的肽被用作肽調節劑。上述肽可具有一個或多個胺基酸取代、缺失、插入或其它修飾，只要該肽變體可以調節粘液分泌或結合P2Y2或P2Y1受體。
分離的肽的胺基酸殘基可以是遺傳編碼的L-胺基酸、天然存在的非遺傳編碼的L-胺基酸、合成的L-胺基酸或任何上述胺基酸的D-對映體。本文所使用的二十種遺傳編碼的L-胺基酸和常見非編碼的胺基酸的胺基酸表示法是常規的並且如表2中所示。
表2
包括在本發明範圍內的肽可以有一個或多個胺基酸被具有相似化學和/或物理性質的胺基酸所替代，只要這些變體肽保留有調節粘液分泌或結合一個或多個P2Y2或P2Y1受體的能力。修飾的肽的例子包括列於下表3中的肽。
表3修飾的肽
可以相互替代的胺基酸通常屬於類似的種類或子類。如本領域技術人員已知的，主要根據胺基酸側鏈的特性，胺基酸可以分為三大類親水胺基酸、疏水胺基酸和半胱氨酸狀胺基酸。上述大類可以進一步分為子類。親水胺基酸包括具有酸性、鹼性或極性側鏈的胺基酸，疏水胺基酸包括具有芳香或非極性側鏈的胺基酸。非極性胺基酸可以進一步細分為包括脂肪族胺基酸。本文所使用的胺基酸分類的定義如下「疏水胺基酸」是指在生理pH下不帶有電荷並且被水溶液排斥的側鏈的胺基酸。遺傳編碼的疏水胺基酸的例子包括Ile、Leu和Val。非遺傳編碼的疏水胺基酸的例子包括t-BuA。
「芳香胺基酸」是指具有含有至少一個具有共軛p-電子體系(芳香基團)的環的側鏈的疏水胺基酸。該芳香基團還可以被諸如烷基、烯基、炔基、羥基、磺醯基、硝基和氨基等的取代基所取代。遺傳編碼的芳香胺基酸的例子包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。常遇到的非遺傳編碼的芳香胺基酸包括苯基甘氨酸、2-萘基丙氨酸、β-2-噻吩基丙氨酸、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸、4-氯苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸和4-氟苯丙氨酸。
「非極性胺基酸」是指具有生理pH下通常不帶有電荷且是非極性的側鏈的疏水胺基酸。遺傳編碼的非極性胺基酸的例子包括甘氨酸、脯氨酸和蛋氨酸。非遺傳編碼的非極性胺基酸的例子包括Cha。
「脂肪族胺基酸」是指具有飽和或不飽和直鏈、支鏈的或環狀的烴側鏈的非極性胺基酸。遺傳編碼的脂肪族胺基酸的例子包括Ala、Leu、Val和Ile。非遺傳編碼的脂肪族胺基酸的例子包括Nle。
「親水胺基酸」是指具有被水溶液吸引的側鏈的胺基酸。遺傳編碼的親水胺基酸的例子包括Ser和Lys。非遺傳編碼的親水胺基酸的例子包括Cit和hCys。
「酸性胺基酸」是指具有pk值小於7的側鏈的親水胺基酸。由於氫離子的失去，通常酸性胺基酸在生理pH下具有帶負電荷的側鏈。遺傳編碼的酸性胺基酸的例子包括天冬氨酸(天冬氨酸鹽)和穀氨酸(穀氨酸鹽)。
「鹼性胺基酸」是指具有pk值大於7的側鏈的親水胺基酸。由於與水合氫離子結合，通常鹼性胺基酸在生理pH下具有帶正電荷的側鏈。遺傳編碼的鹼性胺基酸的例子包括精氨酸、賴氨酸和組氨酸。非遺傳編碼的鹼性胺基酸的例子包括非環狀胺基酸鳥氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸和高精氨酸。
「極性胺基酸」是指側鏈在生理pH下不具有電荷、並且側鏈具有包含由兩個原子共享一對電子並且其中一個原子更緊密地持有所述電子的鍵的親水胺基酸。遺傳編碼的極性胺基酸的例子包括天冬醯胺和穀氨醯胺。非遺傳編碼的極性胺基酸的例子包括瓜氨酸、N-乙醯賴氨酸和蛋氨酸亞碸。
「半胱氨酸類胺基酸」是指側鏈能與其它胺基酸殘基的側鏈形成共價鍵例如二硫鍵的胺基酸。通常，半胱氨酸類胺基酸一般具有含有至少一個硫醇(SH)基的側鏈。遺傳編碼的半胱氨酸類胺基酸的例子包括半胱氨酸。非遺傳編碼的半胱氨酸類胺基酸的例子包括高半胱氨酸和青黴胺。
本領域熟練技術人員會理解的是，上述分類不是絕對的。許多胺基酸表現出多種特性，由此可包括在多種類別中。例如，酪氨酸同時具有芳香環和極性羥基。因此，酪氨酸具有雙重性質，可被包括在芳香類和極性類中。類似地，除了能形成二硫鍵之外，半胱氨酸還具有非極性特性。因此，雖然沒有嚴格地分為疏水或非極性胺基酸，在許多情況下半胱氨酸可用於向肽提供疏水性。
非遺傳編碼的並且可在本發明的肽、肽類似物和衍生物中存在的或被胺基酸取代的某些常見胺基酸包括，但不限於β-丙氨酸(β-Ala)和ω-胺基酸如3-氨基丙酸(Dap)、2，3-二氨基丙酸(Dpr)、4-氨基丁酸等；a-氨基異丁酸(Aib)；e-氨基己酸(Aha)；d-氨基戊酸(Ava)；甲基甘氨酸(MeGly)；鳥氨酸(Orn)；瓜氨酸(Cit)，叔丁基丙氨酸(t-BuA)；叔丁基甘氨酸(t-BuG)；N-甲基異亮氨酸(MeIle)；苯基甘氨酸(Phg)；環己基丙氨酸(Cha)；正亮氨酸(NIe)；2-萘基丙氨酸(2-Nal)；4-氯苯丙氨酸(Phe(4-Cl))；2-氟苯丙氨酸(Phe(2-F))；3-氟苯丙氨酸(Phe(3-F))；4-氟苯丙氨酸(Phe(4-F))；青黴胺(Pen)；1，2，3，4-四氫-異喹啉3-羧酸(Tic)；β-2-噻吩基丙氨酸(Thi)；蛋氨酸亞碸(MSO)；高精氨酸(hArg)；N-乙醯基賴氨酸(AcLys)；2，3-二氨基丁酸(Dab)；2，3-二氨基丁酸(Dbu)；p-氨基苯丙氨酸(Phe(pNH2))；N-甲基纈氨酸(MeVal)；高半胱氨酸(hCys)和高絲氨酸(hSer)。這些胺基酸均落入上述定義的分類中。
上述遺傳編碼的和非遺傳編碼的胺基酸的分類總結於下表4中。應理解的是表4僅用於說明目的，並不旨在窮舉可包含於本文所述肽和肽類似物中的胺基酸殘基。用於製備本文所述肽和肽類似物的其它胺基酸殘基可以在Fasman，1989年，CRC Practical Handbook ofBiochemistry and Molecular Biology，CRC Press，Inc.中找到，該參考文獻引入本文。本文沒有具體提到的胺基酸可以根據其已知的行為和/或化學和/或物理特性與具體鑑定的胺基酸的比較，便利地分類到上述種類中。
表4
本發明的肽可以有任何胺基酸被任何類似分類的胺基酸所取代，從而產生變體肽，只要所述肽變體保留有調節粘液產生或結合一個或多個P2Y2或P2Y1受體的能力。本發明的肽還可以有一個或多個胺基酸被不同的帶電荷胺基酸所替代，產生肽衍生物，該衍生物除了能結合一個或多個P2Y2或P2Y1受體之外，還具有所需的性質，如增強的穩定性、增強的粘液分泌或增強的P2Y2或P2Y1受體活化作用。
因此各種可結合P2Y2或P2Y1受體的肽包括SEQ ID NO44-47中的任何一條肽。
下面提供的SEQ ID NO44包括下列肽Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11其中Xaa1是芳香或極性胺基酸；Xaa2是脂肪族胺基酸；Xaa3、Xaa6各自是鹼性胺基酸；Xaa4、Xaa8各自是非極性胺基酸；Xaa5是酸性胺基酸；
Xaa7和Xaa9各自是芳香胺基酸；和Xaa10和Xaa11各自是極性胺基酸；其中所述肽能結合P2Y2或P2Y1受體。上述結合可增加P2Y2受體活性和/或增加粘液產生。
下面提供的SEQ ID NO45是指具有下述結構的肽Xaa12Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35Xaa12、Xaa16、Xaa19、Xaa23、Xaa24和Xaa30各自是極性胺基酸；Xaa13、Xaa18、Xaa25、Xaa28、Xaa33和Xaa34各自是脂肪族胺基酸；Xaa14、Xaa17、Xaa21、Xaa26和Xaa31各自是鹼性胺基酸；Xaa15是非極性胺基酸；Xaa20是半胱氨酸類胺基酸；Xaa22和Xaa27各自是酸性胺基酸；Xaa29和Xaa32各自是芳香胺基酸；和Xaa35是芳香或極性胺基酸；其中所述肽能結合P2Y2或P2Y1受體。上述結合可增加P2Y2受體活性和/或增加粘液產生。
下面提供的SEQ ID NO46是指具有下述結構的肽Xaa36Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47-Xaa48-Xaa49-Xaa50-Xaa51-Xaa52-Xaa53-Xaa54-Xaa55-Xaa56-Xaa57-Xaa58-Xaa59-Xaa60-Xaa61Xaa36、Xaa43、Xaa45、Xaa49、Xaa50、Xaa52、Xaa53、Xaa56和Xaa59各自是脂肪族胺基酸；Xaa37、Xaa38和Xaa57各自是芳香或極性胺基酸；Xaa39、Xaa42、Xaa46、Xaa49、Xaa51、Xaa54和Xaa60各自是極性胺基酸；Xaa40是芳香胺基酸；Xaa41、Xaa48、Xaa58和Xaa61各自是鹼性胺基酸；Xaa44是酸性胺基酸；Xaa47是半胱氨酸類胺基酸；和Xaa55是非極性胺基酸；
其中所述肽能結合P2Y2或P2Y1受體。上述結合可增加P2Y2受體活性和/或增加粘液產生。
下面提供的SEQ ID NO47是指具有下述結構的肽Xaa62Xaa63-Xaa6-Xaa65-Xaa66-Xaa67-Xaa68-Xaa69-Xaa70-Xaa71-Xaa72-Xaa73-Xaa74-Xaa75-Xaa76-Xaa77-Xaa78-Xaa79-Xaa80-Xaa81-Xaa82-Xaax-Xaa84-Xaa85-Xaa86-Xaa87-Xaa88-Xaa89-Xaa90-Xaa91-Xaa92-Xaa93-Xaa94-Xaa95-Xaa96Xaa62、Xaa63、Xaa64、Xaa66、Xaa73、Xaa79、Xaa82、Xaa95和Xaa96各自是脂肪族胺基酸；Xaa65、Xaa67、Xaa78、Xaa80、Xaa81、Xaa90和Xaa91各自是酸性胺基酸；Xaa68是非極性胺基酸；Xaa69、Xaa77、Xaa88和Xaa92各自是芳香胺基酸；Xaa70、Xaa71、Xaa72、Xaa74、Xaa76和Xaa89各自是極性胺基酸；Xaa75、Xaa83和Xaa86各自是半胱氨酸類胺基酸；Xaa84和Xaa94各自是芳香或極性胺基酸；Xaa85、Xaa87和Xaa93各自是鹼性胺基酸；其中所述肽能結合P2Y2或P2Y1受體。上述結合可增加P2Y2受體活性和/或增加粘液產生。
能結合P2Y2受體的化合物能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物具有合適的大小和疏水性或電荷分布以最優化地佔據P2Y2或P2Y1受體位點。為了確認一種化合物是否能結合P2Y2或P2Y1受體位點，可以繪製P2Y2或P2Y1受體位點內原子的坐標、疏水性和電荷，並可以進行計算機檢索以確認測試化合物是否可合適地相互作用或結合到該大小、疏水性或電荷的位點中。例如，可使用程序組LigandFit(來自MSI，Inc.)篩選能結合P2Y2或P2Y1受體的測試化合物。本領域普通技術人員可獲得的P2Y2或P2Y1受體位點的晶體結構可以用作P2Y2或P2Y1受體位點的蛋白質原子坐標的來源。當使用複合了腺苷三磷酸(PDB編碼1DDD)的小雞P2Y1嘌呤受體作為蛋白質原子坐標的來源時，一次上述檢索獲得了大約二百個化合物。
能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物的例子包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀醯亞胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-吡咯烷-1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯醯基-間苯二甲酸-二甲酯、龍膽二糖(β-龍膽二糖，即6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖，可購自Sigma化學公司)、環丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、單-2-丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲矽烷基乙基)甲基矽烷、2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、單-2-甲基丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羥基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲醯氧基亞氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀醯亞氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙醯胺基-2-脫氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羥基-丙醯氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-異丁醯氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-碸與2-3-4-三羥基二苯甲酮的酯、4-5-二羥基-6-羥甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、二乙基-反式-1-2-環丙烷二羧酸酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺醯氨基-乙醯氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羥基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯醯基-2-甲基喹啉-4-碳醯肼、或DL-黎豆氨酸(也稱為L-5，5』-亞甲基雙(半胱氨酸)L-黎豆氨酸，CAS 498-59-9)。
使用方法本發明涉及治療或預防具有黏膜表面的器官中乾燥或黏膜堆積。本發明的肽和化合物可以結合P2Y2和/或P2Y1嘌呤能受體。上述化合物和肽用於患慢性阻塞性肺病如慢性支氣管炎、原發性纖毛運動障礙、囊性纖維化的哺乳動物如人類的治療，以及預防肺炎。此外，由於它們通常能清除滯留的粘液分泌物，因而本發明的化合物還用於哺乳動物的竇炎、中耳炎和鼻淚管阻塞的治療。另外，本發明的化合物用於治療患有乾眼病、雌性哺乳動物中的陰道和/或生殖問題、陰道乾燥和視網膜剝離的哺乳動物。
雖然本發明的化合物主要涉及人類患者的治療，但是它們還可用於其它哺乳動物患者的治療，例如用於獸醫目的的狗和貓的治療。因此，本文所使用的術語「哺乳動物」是指動物，通常為溫血動物。哺乳動物包括牛、水牛、羊、山羊、豬、馬、狗、貓、鼠、兔、小鼠和人類。還包括其它的家畜、馴養的動物和捕獲的動物。
這個方法包括向哺乳動物給藥有效量的能調節粘液分泌或能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物或肽激動劑。
哺乳動物的治療是包括調節粘液水平以增強或減少哺乳動物中粘液的產生。在一些實施方案中，上述治療包括減輕或減少哺乳動物的囊性纖維化、肺炎、陰道乾燥、或慢性阻塞性肺病如慢性支氣管炎或原發性纖毛運動障礙的症狀。因此，治療可包括減輕或減少哺乳動物中與粘液分泌相關的多個問題。
在一個實施方案中，該方法增加了陰道或子宮頸上皮細胞粘液的分泌。在另一個實施方案中，該方法涉及活化陰道或子宮頸細胞中的P2Y2或P2Y1受體。上述方法可預防或治療哺乳動物的陰道乾燥、或者維持或增強哺乳動物的陰道粘液的正常保護功能。
治療包括向哺乳動物給藥有效量的本發明的化合物或肽。所述的肽和/或化合物可以以含有其它成分的組合物的形式給藥。
雌性生殖系統作為內部生殖器的活性看門者，子宮頸在生殖中起著關鍵的作用。下述功能可歸因於陰道/子宮頸粘液和其在生殖中的作用1)精液在子宮頸孔過濾且允許精子由相對不利的陰道環境進入子宮；2)精子在子宮頸管道中受到滋養並受到支持和準備而用於獲能；3)儲存精子並隨後釋放以便與排卵配合。Katz，D.F.Human CervicalMucousResearch Update.Am.J.Obstet.Gynecol.19911651984-6。
在雌激素影響下，子宮頸粘液變得稀薄且不粘，當塗布到載波片上時觀測到蕨樣變圖案。Katz，D.F.Human Cervical MucousResearchUpdate.Am.J.Obstet.Gynecol.19911651984-6。雌激素改變子宮頸粘液的實際機制還了解得不清楚。但是參見Nicosia S V.Physiology of the Cervical Mucus.Sem.In ReproductiveEndocrinology.1986；4313-321。子宮頸粘液是粘液細胞分泌的粘蛋白和毛細管滲出的滲出物的混合物，其包括水(85-98％)、電解質、血清和局部衍生的蛋白質。粘蛋白是造成粘液流變性質的原因，但是包含小於1的體積％。顯然地，在周期中期，雌激素刺激該基質細胞，其隨後刺激粘液細胞。這期間產生的粘液含有較高的含水量，這解釋了部分的流變變化如蕨樣變。
在月經周期的排卵前和排卵階段，在雌激素影響下，人子宮頸以大約600毫克粘液/天的比率分泌大量的、清澈且稀薄的粘液。在孕激素影響下，該比率下降到20-60mg/天並且粘液變濃稠而粘著。Moghissi，KS.The function of the cervix infertility.Fert.Steril.1972年23295-306。
體外給藥作為避孕產品的孕激素，以相似的方式改變子宮頸粘液的粘度。例如，D-炔諾孕酮埋植劑(Norplant，含有植入物的左旋甲基炔諾酮)在插入的三天之內改變子宮頸粘液並且該作用被認為是導致避孕作用的關鍵因素之一。Dunson TR等人，Timing on onset ofcontraceptive effectiveness in Norplant implant users.Part I.Changes in cervical mucus.Fert.Steril.199869258-66.。另一種僅是孕激素的產品-甲羥孕酮避孕針(Depo-Provera)顯示出類似的發現。Petta CA等人，Timing of onset of contraceptive effectivenessin Depo-Provera usersPart I.Changes in cervical mucus.FertilSteril.199869252-7。顯然，子宮頸粘液的變化可具有避孕作用，因為黃體酮的分泌與生育力的顯著下降和生育窗口的關閉有關。
組合物給藥本發明的組合物以改善黏膜表面的健康，刺激潤滑液體的分泌和/或減少通常具有黏膜表面的器官中粘性液體的滯留。本發明的組合物包含有效量的本發明化合物或肽以及藥學上可接受的載體。還可以給藥化合物和/或肽的混合物。
為了獲得預期的效果，該組合物可以以單次或分次劑量給藥，例如至少約0.001μg至約100-200mg肽或化合物/公斤體重、約0.01μg至約30-50mg肽或化合物/公斤體重、約1.0μg至約10-20mg肽或化合物/公斤體重或者10μg至約1.0-10mg肽或化合物/公斤體重，雖然其它劑量可提供有益的結果。給藥量可根據各種因素改變，包括但不限於疾病、重量、身體狀況、健康、哺乳動物的年齡，和要達到的是生殖的預防還是陰道乾燥的治療。上述因素可由臨床醫師使用本領域可獲得的動物模型或其它的測試系統容易地確定。
根據本發明的治療劑可以以單劑量、多劑量、連續或間歇的方式給藥，這例如取決於接受者的生理情況、出於治療性還是預防性的給藥、和熟練的醫師已知的其它因素。本發明組合物的給藥可以在預先選定的一段時期內基本上連續給藥或者是以一系列的間隔給藥。通常打算局部給藥。
通過以適當的濃度組合活性成分而製備所述組合物。可任選地加入本領域普通技術人員選擇的其它活性或非活性劑。包括在單位劑量內的指定活性劑的絕對重量可大範圍地變化。例如，可以給藥大約0.001μg至約50mg、或約0.01μg至約10mg或約0.1μg至約1mg的至少一種本發明的肽和化合物。另外，單位劑量可以改變為約0.001μg至約1000μg、約0.01μg至約750μg、約0.1μg至約1mg、約1.0μg至約750μg、約2.5μg至約600μg、約5.0μg至約500μg、約7.5μg至約400μg的至少一種本發明的肽或化合物。
同樣，本發明組合物的日劑量可以改變。例如，上述日劑量可以在約0.001mg/天-約50mg/天、約0.01mg/天-約25mg/天、約0.1mg/天-約12mg/天、約0.1mg/天-約8mg/天、約0.1mg/天-約4mg/天、約0.1mg/天-約2mg/天的至少一種本發明肽或化合物的範圍內。
因此，包含本發明的治療組合物的一種或多種適宜的單位劑型可以通過各種途徑給藥，包括口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈注射、肌內注射和腹腔內注射)、直腸、皮膚、透皮、胸內、肺內、陰道內的和鼻內(呼吸的)途徑。治療組合物還可以製成緩釋型(例如，使用微膠囊法，參見WO 94/07529和美國專利U.S.4,962,091)。適當地，該製劑可以便利地以分離的單元劑型存在，並且可通過藥學領域已知的任何方法製備。上述方法可包括下述步驟用液體載體、固體基質、半固體載體、磨碎的固體載體或其組合混合所述治療劑，並且如果必要的話，隨後將該產品引入或成形到所需的輸送系統中。
當本發明的治療組合物被製成用於陰道內給藥時，它們通常與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合，形成藥物製劑或單位劑型。對於陰道內給藥，該組合物可以以溶液、懸浮液、乳劑、粉末、顆粒製劑的形式存在、或存在於天然或合成聚合物或樹脂中。活性組合物還可以以丸劑或膏劑的形式存在。陰道內給藥的本發明肽或化合物還可以被製成緩釋型，例如所述肽或化合物可被包衣、微膠囊化、或者放置於持續輸送的設備中。在上述製劑中總的活性成分佔該製劑的0.1-99.9重量％。
術語「藥學上可接受的」是指與製劑的其它成分兼容的並且對接受者無害的載體、稀釋劑、賦形劑、和/或鹽。
含有本發明的治療組合物的藥物製劑可以通過使用已知並且易得的成分由本領域已知的方法製備。例如，該組合物可以與常見的賦形劑、稀釋劑或載體一起配製，被製成片劑、膠囊、洗劑、懸浮液、粉末、氣溶膠、乳膏等。適合於上述製劑的賦形劑、稀釋劑和載體的例子包括緩衝液、以及填充劑和膨脹劑例如澱粉、纖維素、糖、甘露醇、和矽衍生物。粘合劑還可以包括例如羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和其它纖維素衍生物、褐藻酸鹽、明膠、和聚乙烯-吡咯烷酮。保溼劑可以包括例如甘油、崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉。延遲溶解的試劑還可以包括例如石蠟。還可以包括吸收促進劑例如季銨化合物。可以包括表面活性劑例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯。可以加入諸如高嶺土和斑脫土的吸附載體。還可以包括潤滑劑例如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、和固體聚乙二醇。還可以加入防腐劑。本發明的組合物還可以含有增稠劑例如纖維素和/或纖維素衍生物。他們還可以含有樹膠例如黃原膠、瓜爾膠或碳膠(carbo gum)或阿拉伯樹膠，或者聚乙二醇、有機皂土和蒙脫石等。
本發明的治療組合物還可被製成乳劑、懸浮液、含水或無水溶液或分散劑、或者便利於陰道內給藥的乳劑、懸浮液或油膏劑形式。活性組合物和其它成分可以在含油或含水賦形劑中形成懸浮液、溶液或乳劑，並且可含有配製劑(formulatory)如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，在使用之前，活性組合物和其它成分可以呈粉末形式，其是通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍幹獲得的，用於與合適的賦形劑如無菌、無熱原的水配製。
這些製劑可含有本領域已知的藥學上可接受的載體、賦形劑和輔料。例如，可使用一種或多種生理上可接受的有機溶劑來製備溶液，除了水之外，所述有機溶劑選自諸如下述的溶劑丙酮、乙醇、異丙醇、乙二醇醚如以名稱「Dowanol」出售的產品、多元醇和聚乙二醇、短鏈酸的C1-C4烷基酯、乳酸乙酯或乳酸異丙酯、脂肪酸甘油三酯如以名稱「Miglyol」銷售的產品、豆蔻酸異丙酯、動物油、礦物油、植物油和聚矽氧烷。
如果必要的話，可加入選自抗氧化劑、表面活性劑、其它防腐劑、成膜劑、角質軟化劑或comedolytic劑、芳香劑、調味劑和顏料的輔料。還可以加入諸如叔丁基氫醌、丁基化的羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯和a-生育酚及其衍生物的抗氧化劑。
另外，該組合物十分適於製成如緩釋劑型等的製劑。如此製造該製劑，使得它們可以在一定時期內釋放肽和其它活性成分到黏膜的表面內或上。包衣、包膜、和保護基質可以由聚合物如聚交酯-羥乙酸鹽、脂質體、微乳劑、微粒、納米顆粒或蠟製得。
對於陰道內給藥，可以按照本領域已知的方式配製治療劑用於直接施用於陰道區域。主要適於陰道應用的劑型例如呈乳劑、凝膠、分散體、微乳液、增濃到或多或少程度的洗劑、滲透的襯墊、軟膏、氣溶膠型(如噴霧劑或泡沫)、乳膏、膏劑、膠狀物、噴霧劑和氣霧劑的形式。另外，該組合物可製成粘合聚合物如聚丙烯酸酯或丙烯酸酯/醋酸乙烯基酯共聚物的一部分。
軟膏和乳膏例如可以用加入了合適的增稠和/或凝膠劑的含水或含油基配製。洗劑可以用含水或含油基配製，並且通常還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。液體噴霧劑便利地從密封包裝中釋放出來，例如通過特定形狀的容器或塗藥器。該活性組合物還可以通過離子電滲療法傳送，例如如美國專利4,140,122、4,383,529或4,051,842中所公開的。製劑中存在的本發明治療劑的百分比重量取決於各種因素，但通常為製劑總重量的0.01％-95％，一般為0.1-85重量％。
本發明的藥物製劑可包括作為任選成分的藥學上可接受的載體、稀釋劑、增溶劑或乳化劑、和本領域可獲得類型的鹽。上述物質的例子包括生理鹽水溶液如生理上緩衝的鹽水溶液和水。用於本發明藥物製劑中的載體和/或稀釋劑的具體的非限制性例子包括水和生理上可接受的緩衝鹽水溶液如pH7.0-8.0的磷酸鹽緩衝鹽水溶液。
此外，活性成分還可以與其它治療劑例如抗菌劑、抗真菌劑、抗酵母劑等組合使用於所述病症或一些其它病症。
本發明還涉及用於控制生殖和/或陰道乾燥的包裝組合物，其提供於試劑盒或其它容器中。所述試劑盒或容器裝有治療有效量的用於控制生殖和/或陰道乾燥的組合物，和用於促進生殖健康、控制繁殖和/或預防陰道乾燥的組合物的使用說明書。該組合物包括治療有效量的本發明化合物或肽，以致於控制生殖健康、陰道乾燥或繁殖。
下述實施例意在進一步說明本發明的某些方面，並不是意在對其進行限定。
實施例1鑑定P2Y2或P2Y1受體配體自動分子對接複合了腺苷三磷酸(PDB編碼1DDD)的小雞P2Y1嘌呤受體的晶體結構是蛋白質原子坐標的來源。在對接計算之前，編輯坐標文件以除去所有的水分子和抑制劑。使用程序組LigandFit(來自MSI，Inc.)進行對接。在存在ATP的區域構造35×35×35A的檢索方格。格點間隔0.2A。小分子庫(可獲得的化學品資料庫2000.1版中的300,000個化合物)的所有可旋轉二面角被允許可以自由移動並且分子通過蒙特卡洛(Monte Carlo)構型檢索進行對接。對接運行是由全靜電學引導的。允許每個分子的對接運動保存多達1000種可能的解法，然後其被自動分組。根據小於或等於0.3A的均方根(rms)偏差來定義組。然後根據計算的解法的分子間能量給所述組計分。將單個最高分的解法儲存於磁碟。使用組合量子力學的分子力學途徑讓10,000個得分最高的獨特的化合物再對接入方格區域，這使得胺基酸側鏈的移動在配體的3A內。圖1中顯示了最終的得分函數。
進一步分析了最高分的200個化合物。新穎的P2Y2嘌呤受體結合化合物以及它們各自的對接分數(分數越高越好)列於表5、6和7中。鑑定了三類化合物肽、修飾的肽和小的有機分子。
表5高分數肽P2Y2受體結合劑469.90Ala-Ala-Ala-Ala-Glu435.58Ala-Gly-Ala-Ala404.15Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala388.85Gly-Gly-Ser-Ala387.59Gly-Gly-Gly377.31Gly-Gly-Gly-Ala356.19Gly-Gly-His-Gly350.80Gly-Ala-Ala-D-Ala-L-Ala346.42Gly-Gly-Ala-Gly337.57Gly-Ala-Ala335.16Ser-Glu-Gly334.61Gly-Gly-Glu-Ala334.25Glu-His-Gly322.22Gly-Ala-Asn321.67Ala-Ala-Ala-L-Pro319.96D-Ala-Ala-Ala-Ala318.61His-Gly-Gly316.89D-Glu-Glu316.24Gly-Gly-His-Ala310.20Lys-Gly-Glu310.17D-Glu-D-Glu309.56Gly-Pro-Ala307.96Ala-Ala-Tyr295.31Glu-Glu-Asp-OH294.34Gly-Gly-beta-Ala-Gly294.05Asp-Ala-Ser-Gly-Glu291.13Glu-Glu-Gln290.16Ala-Ala-Pro-Ala285.22Gly-Gly-Tyr-Ala277.15Trp-Gly-Gly-Tyr其中除了用「D」表示的之外，所有的胺基酸為L構型。
表6高分數的修飾的肽類P2Y2受體結合劑330.41甘氨醯-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺328.74S-亞硝基穀胱甘肽322.64穀胱甘肽-單異丙基酯(還原的)304.85L-胱氨醯-胱氨酸290.92Ac-His-His-Gly-His289.21Gly-Ala-NH2286.07Ac-甘氨醯-L-穀氨醯胺272.55甲氧羰基-Phe-Gly261.043-5-二碘-D-Tyr-Ala-Gly-Gly其中Ac＝乙醯化的N-末端，NH2是醯胺化的C-末端表7高分數的小分子P2Y2受體結合劑298.94 P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀醯亞胺、287.52 1-苄基-2-2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-吡咯烷-1-2-二羧酸酯、283.81 5-3-甲氧基羰基-丙烯醯基-間苯二甲酸-二甲酯、283.14 龍膽二糖、280.22 環丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、279.52 單-2-丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、279.27 2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯279.24 三(三氯甲矽烷基乙基)甲基矽烷、275.24 2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、274.86 2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、274.49 單-2-甲基丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、261.23 半乳糖基-二甘油酯、257.37 3-β-羥基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、257.34 N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、255.96 2-氨基-2-4-氯苯甲醯氧基亞氨基乙基-新戊酸酯
250.34 二琥珀醯亞氨基-癸二酸酯、249.60 2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、248.56 2-乙醯胺基-2-脫氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、247.48 2-苄氧羰基氨基-3-羥基-丙醯氨基-乙酸乙酯、232.18 2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、231.82 3-3-2-2-2-三氯-1-異丁醯氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、231.67 2-二氮雜-1-萘酚-5-碸與2-3-4-三羥基二苯甲酮的酯、231.54 4-5-二羥基-6-羥甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、228.17 二乙基-反式-1-2-環丙烷二羧酸酯、227.97 2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、219.17 1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、213.32 甲基-2-2-4-氯苯基磺醯氨基-乙醯氨基-2-苯基乙酸酯、211.61 N+4-2-羥基-4-氧基-4-苯基丁-2-烯醯基-2-甲基喹啉-4-碳醯肼205.54 DL-黎豆氨酸雖然單獨結合引入參考，但是所有的出版物和專利均被結合引入作為參考。本發明不限於給出和描述的精確細節，因為應理解為在保持在此聲明所限定的本發明的精神和範圍之內，可以做出許多變化和改進。
序列表110Villanueva，Julie M.
Quirk，StephenKimberly-Clark Worldwide，Inc.
120結合P2Y2或P2Y1受體的化合物1301443.029US1 KC#17607140US 10/320,7311412002-12-1616047170FastSEQ for Windows Version 4.0210121111212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例4001Tyr Ala Arg Gly Asp His Trp Pro Phe Ser Thr15 10210221124212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例
4002Ser Val Arg Gly Thr Arg Ile Thr Cys His Asp Thr Ser Ala Arg Glu1 5 10 15Leu Phe Ser His Phe Val Ala Tyr20210321126212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例4003Leu Tyr Tyr Ser Phe Arg Ser Leu Asp Leu Ser Cys His Thr Leu Asn1 5 10 15Ala Ile Asn Met Ala Tyr Lys Ile Thr Arg20 25210421135212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例4004Ala Ala Ala Asp Leu Glu Pro Trp Asn Ser Thr Ile Asn Cys Thr Trp1 5 10 15Glu Leu Asp Glu Leu Cys Tyr Lys Cys Arg Phe Asn Glu Asp Phe Lys
20 25 30Tyr Val Leu3521052115212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例4005Ala Ala Ala Ala Glu1 521062114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例4006Ala Gly Ala Ala121072116212PRT213人工序列
220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例220
221位點222(2)...(6)223Xaa＝D-Ala4007Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 521082114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例4008Gly Gly Ser Ala121092113212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例
4009Gly Gly Gly1210102114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40010Gly Gly Gly Ala1210112114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40011Gly Gly His Gly1210122115212PRT213人工序列
220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例220
221位點2224223Xaa＝D-Ala40012Gly Ala Ala Xaa Ala1 5210132114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40013Gly Gly Ala Gly1210142113212PRT213人工序列220
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40014Gly Ala Ala1210152113212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40015Ser Glu Gly1210162114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40016Gly Gly Glu Ala1210172113212PRT
213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40017Glu His Gly1210182113212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40018Gly Ala Asn1210192114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40019Ala Ala Ala Pro1
210202114212PRT213人工序列220
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221位點2221223Xaa＝D-Ala40020Xaa Ala Ala Ala1210212113212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40021His Gly Gly1210222112
212PRT213人工序列220
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221位點2221223Xaa＝D-Glu40022Xaa Glu1210232114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40023Gly Gly His Ala1210242113212PRT213人工序列
220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40024Lys Gly Glu1210252112212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例220
221位點222(1)...(2)223Xaa＝D-Glu40025Xaa Xaa1210262113212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例
40026Gly Pro Ala1210272113212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40027Ala Ala Tyr1210282113212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例220
221位點2223223Xaa＝Asp-OH40028Glu Glu Xaa1
210292114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例220
221位點2223223Xaa＝β-Ala40029Gly Gly Xaa Gly1210302115212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40030Asp Ala Ser Gly Glu15210312113
212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40031Glu Glu Gln1210322114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40032Ala Ala Pro Ala1210332114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40033Gly Gly Tyr Ala
1210342114212PRT213人工序列220
223P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例40034Trp Gly Gly Tyr1210352112212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2221223Xaa＝甘氨醯-Ala40035Xaa Gln121036
2111212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2221223Xaa＝S-亞硝基穀胱甘肽40036Xaa1210372111212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2221223Xaa＝穀胱甘肽-單異丙基酯(還原的)40037Xaa1
210382112212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2221223Xaa＝L-半胱氨醯40038Xaa Cys1210392114212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2221223Xaa＝Ac-His40039
Xaa His Gly His1210402112212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2222223Xaa＝Ala-NH240040Gly Xaa1210412112212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2221223Xaa＝Ac-甘氨醯
40041Xaa Glu1210422112212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點2221223Xaa＝甲氧羰基-Phe40042Xaa Gly1210432114212PRT213人工序列220
223合成的修飾肽220
221位點
2221223Xaa＝3-5-二碘-D-Tyr40043Xaa Ala Gly Gly12104421111212PRT213人工序列220
223能夠結合P2Y2或P2Y1受體的肽的合成實施例220
221位點2223，6223Xaa＝任何鹼性胺基酸220
221位點2224，8223Xaa＝任何非極性胺基酸220
221位點2227，9223Xaa＝任何芳香胺基酸220
221位點
22210，11223任何極性胺基酸220
221位點2221223Xaa＝任何芳香或極性胺基酸220
221位點222(2)...(2)223Xaa＝任何脂肪族胺基酸220
221位點222(5)...(5)223Xaa＝任何酸性胺基酸40044Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 102104521124212PRT213人工序列220
223能夠結合P2Y2或P2Y1受體的肽的合成實施例220
221位點2221，5，8，12-13，19223Xaa＝任何極性胺基酸220
221位點2222，7，14，17，22-23223Xaa＝任何脂肪族胺基酸220
221位點2223，6，10，15，21223Xaa＝任何鹼性胺基酸220
221位點22218，21223Xaa＝任何芳香胺基酸220
221位點22211，16223Xaa＝任何酸性胺基酸220
221位點222(4)...(4)223Xaa＝任何非極性胺基酸220
221位點222(9)...(9)
223Xaa＝任何半胱氨酸類胺基酸220
221位點222(24)...(24)223Xaa＝任何芳香或極性胺基酸40045Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa202104621126212PRT213人工序列220
223能夠結合P2Y2或P2Y1受體的肽調節劑的合成實施例220
221位點2221，8，10，14-15，17-18，21，24223Xaa＝任何脂肪族胺基酸220
221位點2224，7，11，14，16，19，25223Xaa＝任何極性胺基酸220
221位點2222-3，22223Xaa＝任何芳香或極性胺基酸220
221位點2225223Xaa＝任何芳香胺基酸220
221位點2226，13，23，26223Xaa＝任何鹼性胺基酸220
221位點222(9)...(9)223Xaa＝任何酸性胺基酸220
221位點222(12)...(12)223Xaa＝任何半胱氨酸類胺基酸220
221位點222(20)...(20)223Xaa＝任何非極性胺基酸40046Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa20 252104721135212PRT213人工序列220
223能夠結合P2Y2或P2Y1受體的肽的合成實施例220
221位點2221-3，5，12，18，21，34-35223Xaa＝任何脂肪族胺基酸220
221位點2224，6，17，19-20，29-30223Xaa＝任何酸性胺基酸220
221位點2228，16，27，31223Xaa＝任何芳香胺基酸220
221位點2229-11，13，15，28223Xaa＝任何極性胺基酸220
221位點22214，22，45223Xaa＝任何半胱氨酸類胺基酸220
221位點222(7)...(7)223Xaa＝任何非極性胺基酸220
221位點222(23)...(23)223Xaa＝任何芳香或極性胺基酸220
221位點222(33)...(33)223Xaa＝任何芳香或極性胺基酸220
221位點222(24)...(24)223Xaa＝任何鹼性胺基酸220
221位點222(26)...(26)223Xaa＝任何鹼性胺基酸220
221位點222(32)...(32)
223Xaa＝任何鹼性胺基酸40047Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa20 25 30Xaa Xaa Xaa3權利要求
1.一種藥物組合物，其包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO1-43中的任何一條。
2.一種藥物組合物，其包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO44。
3.一種藥物組合物，其包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO45。
4.一種藥物組合物，其包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO46。
5.一種藥物組合物，其包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO47。
6.一種藥物組合物，其包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物和藥學上可接受的賦形劑，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀醯亞胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯醯基-間苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、環丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、單-2-丙烯醯氧乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲矽烷基乙基)甲基矽烷、2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、單-2-甲基丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羥基-5-α-雄甾-17-酮-β-D-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲醯氧基亞氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀醯亞氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙醯胺基-2-脫氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羥基-丙醯氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-異丁醯氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-碸與2-3-4-三羥基二苯甲酮的酯、4-5-二羥基-6-羥甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-環丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、2-2-4-氯苯基磺醯氨基-乙醯氨基-2-苯基乙酸甲酯、N+4-2-羥基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯醯基-2-甲基喹啉-4-碳醯肼、或DL-黎豆氨酸。
7.權利要求1-6中任意一項的組合物，其中所述組合物包括洗劑、氣溶劑、乳膏、凝膠、噴霧劑、泡沫或陰道插入劑。
8.權利要求1-6中任意一項的組合物，其中所述組合物可以調節黏膜表面粘液的數量、粘度或滯留。
9.一種用於調節哺乳動物黏膜表面上的P2Y2或P2Y1受體活性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一種組合物，該組合物包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO1-47中的任何一條。
10.一種用於調節哺乳動物黏膜表面上的P2Y2或P2Y1受體活性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一種組合物，該組合物包含有效量的能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物和藥學上可接受的賦形劑，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀醯亞胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯醯基-間苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、環丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、單-2-丙烯醯氧乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲矽烷基乙基)甲基矽烷、2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、單-2-甲基丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羥基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲醯氧基亞氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀醯亞氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙醯胺基-2-脫氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羥基-丙醯氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-異丁醯氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-碸與2-3-4-三羥基二苯甲酮的酯、4-5-二羥基-6-羥甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-環丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺醯氨基-乙醯氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羥基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯醯基-2-甲基喹啉-4-碳醯肼、或DL-黎豆氨酸中的任何一個。
11.一種預防或治療哺乳動物陰道乾燥的方法，所述哺乳動物需要這種預防或治療，該方法包括向陰道腔給藥有效量的組合物，該組合物包含能結合P2Y2或P2Y1受體的肽、以及用於陰道腔區域的藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO1-47中的任何一條。
12.一種預防或治療哺乳動物陰道乾燥的方法，所述哺乳動物需要這種預防或治療，該方法包括向陰道腔給藥有效量的組合物，該組合物包含能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物、以及用於陰道腔區域的藥學上可接受的賦形劑，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀醯亞胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯醯基-間苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、環丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、單-2-丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲矽烷基乙基)甲基矽烷、2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、單-2-甲基丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羥基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲醯氧基亞氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀醯亞氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙醯胺基-2-脫氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羥基-丙醯氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-異丁醯氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-碸與2-3-4-三羥基二苯甲酮的酯、4-5-二羥基-6-羥甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-環丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺醯氨基-乙醯氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羥基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯醯基-2-甲基喹啉-4-碳醯肼、或DL-黎豆氨酸中的任何一個。
13.權利要求8-11中任意一項的方法，其中所述組合物包括洗劑、乳膏、凝膠、噴霧劑、泡沫或陰道插入劑。
14.一種用於治療哺乳動物囊性纖維化的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的組合物，該組合物包含能結合P2Y2或P2Y1受體的肽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述肽包含SEQ ID NO1-47中的任何一條。
15.一種治療哺乳動物囊性纖維化的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的組合物，該組合物包含能結合P2Y2或P2Y1受體的化合物和藥學上可接受的賦形劑，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀醯亞胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯醯基-間苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、環丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、單-2-丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲矽烷基乙基)甲基矽烷、2-5-二氧代四氫-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、單-2-甲基丙烯醯氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羥基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲醯氧基亞氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀醯亞氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙醯胺基-2-脫氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羥基-丙醯氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-異丁醯氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-碸與2-3-4-三羥基二苯甲酮的酯、4-5-二羥基-6-羥甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-環丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺醯氨基-乙醯氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羥基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯醯基-2-甲基喹啉-4-碳醯肼、或DL-黎豆氨酸中的任何一個。
16.權利要求13或14的方法，其中該組合物作為噴霧劑、氣溶劑給藥，或通過吸入器或噴霧器給藥。
全文摘要
本發明提供了能結合P2Y
文檔編號A61K38/16GK1720061SQ200380104630
公開日2006年1月11日 申請日期2003年10月22日 優先權日2002年12月16日
發明者J·M·維拉努法, S·夸克 申請人:金伯利-克拉克環球有限公司