羥烷基取代的吡啶並－7－嘧啶－7－酮的製作方法

2023-06-10 15:43:11 2

專利名稱：羥烷基取代的吡啶並－7－嘧啶－7－酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及吡啶並嘧啶及其衍生物。具體而言，本發明提供2，6-二取代的7-氧代-吡啶並[2，3-d]嘧啶，它們的製造方法，包含這些化合物的藥物製劑和使用它們的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是一類脯氨酸定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶，這類激酶通過雙磷酸化活化它們的底物。所述激酶是通過多種信號活化的，這些信號包括營養和滲透應激、UV光、生長因子、內毒素以及炎性細胞因子。一組MAP激酶是p38激酶組，包括多種同工型(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶負責磷酸化和活化轉錄因子以及其它激酶，並且被物理和化學應激、促炎細胞因子和細菌脂多糖活化。
更為重要的是，據顯示p38磷酸化產物介導了炎性細胞因子，包括TNF、IL-1和環加氧酶-2的生成。這些細胞因子每一個都牽連許多疾病狀態和病症。例如，TNF-α是主要由活化的單核細胞和巨噬細胞產生的細胞因子。過量或不受控制地產生TNF-α已經被認為是類風溼性關節炎發病的起因之一。最近，抑制TNF的生成已經顯示出在治療炎性病症，炎性腸病，多發性硬化和哮喘中有廣泛應用。
TNF還涉及病毒感染，例如HIV，流感病毒和皰疹病毒，其中包括1-型單純皰疹病毒(HSV-1)，2-型單純皰疹病毒(HSV-2)，細胞肥大病毒(CMV)，水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，EB病毒，人皰疹病毒-6(HHV-6)，人皰疹病毒-7(HHV-7)，人皰疹病毒-8(HHV-8)，假狂犬病和鼻氣管炎。
類似地，IL-1是由活化的單核細胞和巨噬細胞產生的，並且在許多病理生理響應包括類風溼性關節炎、發熱和骨再吸收的減少中起作用。
另外，p38的捲入已經牽連到中風，阿爾茨海默氏病，骨關節炎，肺損傷，膿毒性休克，血管生成，皮炎，牛皮癬和特應性皮炎。J.Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(1)。
通過抑制p38激酶而抑制這些細胞因子將有益於控制、減輕和緩和許多這些疾病狀態。
WO 96/34867中公開了作為介導細胞增殖的蛋白酪氨酸激酶的抑制劑的某些6-芳基-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮、-7-亞胺和7-硫酮。WO 96/15128中還公開了其它的6-芳基-吡啶並[2，3-d]嘧啶和二氮雜萘作為酪氨酸激酶抑制劑。WO 98/33798中公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑的6-烷基-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮。EP 0 278 686A1中公開了作為二氫葉酸還原酶抑制劑的某些4-氨基-吡啶並嘧啶。
本發明的一個實施方案提供式I化合物 其中X1是O、C＝O或S(O)n，其中n是0、1或2；Ar1是芳基或雜芳基；R1是烷氧基烷基，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，羥烷基或羥基環烷基；並且R2是羥烷基、氧代烷基或羥基環烷基。
儘管已知某些取代的吡啶並-7-嘧啶-7-酮在體外抗p38試驗中具有酶活性(參見，例如US-2003-0171584-A1，該文獻通過引用以全文形式結合在此)，但是本發明的發明人卻令人驚奇和出乎意料地發現，與先前公開的化合物相比，式I化合物在脂多糖(LPS)誘導的人全血半胱氨酸生成試驗中具有明顯更高的活性。
式I化合物是蛋白激酶抑制劑，並且在體內表現出抗p38的有效活性。相對於細胞周期蛋白依賴性激酶和酪氨酸激酶，它們是選擇性的抗p38激酶。因此，本發明的化合物可用於治療由促炎細胞因子如TNF和IL-1介導的疾病。因而，本發明的另一方面提供一種治療p38介導的疾病或病症的方法，其中將治療有效量的式I化合物給藥到患者。
除非另外聲明，在說明書和權利要求書中使用的如下術語具有下面所給的含義。
「烷氧基烷基」是指式Ra-O-Rb-部分，其中Ra是烷基並且Rb是此處定義的亞烷基。烷氧基烷基的示例包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
「烷基」是指1到6個碳原子的線性飽和一價烴基或者3～6個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基等。
「亞烷基」是指1～6個碳原子的線性飽和二價烴基，或者3～6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基等。
「芳基」是指任選獨立地被一個或多個取代基，優選1、2或3個取代基取代的一價單環或雙環芳族烴基，所述取代基優選選自烷基，羥基，烷氧基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷代基，硝基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基和醯基。特別優選的芳基取代基是滷化物。更具體而言，術語芳基包括但不限於，苯基，氯苯基，氟苯基，二氟苯基(例如2，4-和2，6-二氟苯基)，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基和它們的衍生物。
「環烷基」是指3～7個環碳的飽和一價環狀烴基，例如環丙基，環丁基，環己基，4-甲基-環己基等。環烷基可以任選被一個或多個取代基，優選1、2、或3個取代基取代。優選環烷基的取代基選自烷基，羥基，烷氧基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷代基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基和醯基。特別優選的環烷基的取代基包括烷基，羥基，烷氧基，滷代烷基，滷代烷氧基和滷代基。尤其優選的環烷基取代基包括烷基，羥基，烷氧基和滷代基。
「環烷基烷基」是指式Rc-Rd-部分，其中Rc是此處定義的環烷基，Rd是此處定義的亞烷基。
「滷代基」和「滷化物」在此處可以交互使用，是指氟、氯、溴或碘。優選的滷化物是氟和氯，其中氟是特別優選的滷化物。
「滷代烷基」是指被一個或多個相同或不同的滷素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
「雜芳基」是指含有至少一個芳環的5～12個環原子的一價單環或雙環基，所述的芳環含有1、2或3個選自N、O或S(優選N或O)的環雜原子，剩餘環原子為C，應當理解雜芳基的連接點在芳環上。雜芳環任選獨立地被一個或多個取代基，優選1或2個取代基取代，所述的取代基選自烷基，滷代烷基，羥基，烷氧基，滷代基，硝基或氰基。更具體而言，術語雜芳基包括但不限於，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯並呋喃基，四氫苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基，苯並三唑基，吲哚基，異吲哚基，苯並噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，苯並異噁唑基或苯並噻吩基，咪唑[1，2-a]-吡啶基，咪唑[2，1-b]噻唑基，以及它們的衍生物。
「雜環基」是指3～8個環原子的飽和或不飽和非芳族環基，所述環原子中有1或2個環原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0～2的整數)，優選N或O的雜原子，剩餘環原子是C，其中1或2個碳原子可以任選被羰基取代。雜環基環可以任選獨立地被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自烷基，滷代烷基，羥烷基，滷代基，硝基，氰基，氰基烷基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氫(其中X是NRf)，烷基，滷代烷基，羥基(當n是0時)，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或者任選取代的苯基，並且Rf是H或烷基)，-亞烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基，-ORh或NRiRj，Rh是氫，烷基或滷代烷基，並且Ri和Rj獨立地為氫或烷基)，或者-S(O)nRk(其中n是0～2的整數)，使得當n是0時，Rk是氫，烷基，環烷基或環烷基烷基，而當n是1或2時，Rk是烷基，環烷基，環烷基烷基，氨基，醯氨基，一烷基氨基或二烷基氨基。特別優選的雜環基取代基包括烷基，滷代烷基，羥烷基，滷代基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基和-S(O)nRk。具體而言，術語雜環基包括但不限於，四氫呋喃基，吡啶基，四氫吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，4-(1，1-二氧代-四氫-2H-硫代吡喃基)，吡咯啉基，咪唑啉基，N-甲磺醯基-哌啶-4-基，以及它們的衍生物，其中每一個都可以被任選取代。
「羥烷基」是指被一個或多個，優選1、2或3個羥基取代的此處定義的烷基部分，條件是同一碳原子攜帶的羥基數不超過1個。代表性實例包括但不限於，羥甲基，2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-(羥甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，2-羥基-1-羥甲基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥甲基)-3-羥基丙基。
「羥基環烷基」是指此處定義的環烷基部分，其中環烷基中的1、2或3個氫原子已經被羥基取代基取代。代表性的實例包括但不限於，2-、3-或4-羥基環己基等。
「離去基團」具有在合成有機化學中通常和其有關的含義，即能夠被親核試劑取代的原子或基團，包括滷素(例如氯，溴，和碘)，烷磺醯氧基，芳磺醯氧基，烷羰基氧基(例如乙醯氧基)，芳羰基氧基，甲磺醯氧基，甲苯磺醯氧基，三氟甲磺醯氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥氨基等。
「任選取代的苯基」是指任選獨立地被一個或多個取代基，優選1或2個取代基取代的苯環，所述取代基選自烷基，羥基，烷氧基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷代基，硝基，氰基，氨基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基和醯基。
「氧代烷基」是指被一個或多個羰基氧部分(即=O)取代的烷基，例如式Rz-C(＝O)-Ry-的部分，其中Ry是亞烷基，Rz是烷基。代表性的氧代烷基包括2-丙酮-3-基，2-甲基-3-丁酮-4-基等。
「可藥用的賦形劑」表示可用於製備藥物組合物的賦形劑，這些賦形劑通常安全，無毒，既無生物不適宜性也無其它不適宜性。該術語包括可用於獸藥和人用藥用途的賦形劑。說明書和權利要求書中使用的「可藥用的賦形劑」包括一種和一種以上的這樣的賦形劑。
化合物的「可藥用鹽」表示藥學上可接收的並且具有所需的母體化合物的藥理活性的鹽。這樣的鹽包括(1)和無機酸形成的酸加成鹽，無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者和有機酸形成的酸加成鹽，有機酸如乙酸，丙酸，己酸，環戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，穀氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；或者(2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子取代時形成的鹽，金屬離子如鹼金屬離子，鹼土金屬離子或鋁離子；或者和有機鹼，例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三甲胺(tromethamine)，N-甲基葡糖胺配位時形成的鹽。
術語「前藥」和「前體藥」在此處可互換使用，是指當將這種前藥向哺乳動物對象給藥時，在體內釋放出根據式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前藥的製備方法是通過改性式I化合物中存在的一個或多個官能團，使改性物可以在體內分裂，釋放出母體化合物。前藥包括這樣的式I化合物，其中將式I化合物中的羥基，氨基，氫硫基，羧基或羰基結合到任何基團上，該基團可以在體內分裂，分別產生游離的羥基，氨基或氫硫基。前藥的實例包括但不限於，式I化合物中羥基官能團的酯(例如乙酸酯，二烷基氨基乙酸酯，甲酸酯，磷酸酯，硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能團的酯基(例如乙基酯，嗎啉代乙醇酯)，氨基官能團的N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)，N-曼尼希鹼，西佛鹼和烯胺酮(enaminone)，酮和醛官能團的肟，醛縮醇，酮縮醇和烯醇酯，等等，參見Bundegaard，「Design of Prodrugs」p1-92，Elsevier，New York-Oxford(1985)。
「保護基」是指當連接到分子中活性基團上時掩蔽、減少或防止所連接基團的反應性的原子團。保護基的實例可以參見Green和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，1991年第二版)，以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護基團包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲矽烷基(TMS)、2-三甲代甲矽烷基-乙磺醯基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基包括將羥基醯基化或烷基化的基團，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲矽烷基醚類和烯丙基醚類。
疾病的「治療」或「療法」包括(1)預防疾病，也就是使疾病的臨床症狀不會在哺乳動物中發展，所述的哺乳動物可能與該疾病接觸或易感該疾病，但還沒有經歷或顯現出該疾病症狀；(2)抑制疾病，也就是阻止或減輕該疾病或其臨床症狀的發展；和(3)緩解疾病，也就是引起疾病或其臨床症狀的減退。
「治療有效量」是指當向哺乳動物給藥以治療疾病時，足以實現對該疾病的治療的化合物的量。「治療有效量」應根據化合物、疾病及其嚴重程度以及所治療哺乳動物的年齡、體重等的不同而改變。
術語「處理」、「接觸」或「反應」當其涉及化學反應時，是指在合適的條件下加入或混和兩種或多種試劑以製備指示的和/或所需的產物。應當理解，製備指示的和/或所需的產物的反應可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合產生，即在混合物中可以產生一種或多種中間體，最終導致指示的和/或所需的產物的生成。
本發明化合物的存在形式可以是非溶劑化的或者溶劑化的，包括水合形式。通常，溶劑化形式，包括水合形式，與非溶劑化形式是等價的，並且意在包含在本發明的範圍內。除了上述的化合物外，本發明的化合物包括所有的互變異構形式。此外，本發明還包括這些化合物的所有可藥用鹽形式以及所述化合物的前藥形式和純手性形式或外消旋混合物或其它混合物形式的所有立體異構體。
式I化合物還能夠形成可藥用的酸加成鹽。所有這些形式都在本發明的範圍內。
式I化合物的可藥用酸加成鹽包括衍生自無機酸的鹽以及衍生自有機酸的鹽，所述的無機酸如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，亞磷酸等，所述有機酸如脂肪族一羧酸和二羧酸，苯基-取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸，鏈烷二酸，芳族酸，脂肪族和芳香族磺酸等。因此，這樣的鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，異丁酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽等。還值得考慮的是胺基酸的鹽，如精氨酸鹽等，和葡糖酸鹽，半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge等，J.ofPharmaceutical Science 661-19(1977)。
鹼性化合物的酸加成鹽可以用以下方法製備讓游離鹼形式與足量的所需酸接觸，從而以常規方式生成鹽。通過將鹽形式與鹼接觸，並且以常規方式分離游離的鹼，再次產生游離鹼形式。該游離鹼形式在某些物理性質方面如在極性溶劑中的溶解度與其相應的鹽形式不同，但是對於本發明的目的而言，這些鹽與它們的相應游離鹼是等價的。
在一個實施方案中，Ar1是芳基。特別優選的Ar1是任選取代的苯基。在某些實施方案中，Ar1是任選被烷基，滷代基，滷代烷基或烷氧基取代一次或多次的苯基。更優選的Ar1是二取代的苯基，例如2，4-二取代的苯基。還更優選Ar1是2，4-二滷代基取代的苯基。特別優選的Ar1是2，4-二氟苯基。
在另一實施方案中，X1是O。
在另一實施方案中，R1是烷氧基烷基，烷基，環烷基，環烷基烷基，羥烷基或雜環基。在這組中，特別優選的R1包括任選取代的四氫吡喃基、1-甲基-2-甲氧基乙基，任選取代的環戊基，任選取代的環丙基、異丙基，任選取代的環己基、1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基、1-羥甲基-2-羥基丙基、1-羥甲基-3-羥基丙基、1-甲基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基、N-甲磺醯基哌啶基、乙基、甲基、2-羥基丙基、新戊基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、1-(羥甲基)丙基、2-甲基丙基、環丙基甲基，任選取代的環丁基、1，2-二甲基-2-羥基丙基和1-(羥甲基)-2-羥基乙基。
在再一實施方案中，優選的R1是羥烷基，其中2-羥基-1-甲基乙基是特別優選的R1。尤其優選的R1包括對映體富集的2-羥基-1-甲基乙基，即(R)-和(S)-2-羥基-1-甲基乙基。
在一具體的實施方案中，R2是2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基丙基，1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基或2-氧代丙基。
在另一實施方案中，R2是羥烷基。在這組中，特別優選的R2是2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基丙基和1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基。尤其優選的R2是2-羥基丙基。在另一實施方案中，R2是氧代烷基。
更進一步，此處描述的優選基團的組合形成了其它優選實施方案。例如，在一個特別優選的實施方案中，R1是(R)-或(S)-2-羥基-1-甲基乙基，R2是(R)-或(S)-2-羥基丙基，或者2-氧代丙基，X1是O，並且Ar1是2，4-二氟苯基。
本發明的一個實施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，並且X1是O。在本發明的另一實施方案中，提供一種式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，並且R1是烷氧基烷基，烷基，環烷基，環烷基烷基，羥烷基或雜環基。本發明的再一實施方案中，提供一種式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，並且R1是四氫吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，環戊基，環丙基，異丙基，環己基，1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基，1-羥甲基-2-羥基丙基，1-羥甲基-3-羥基丙基，1-甲基丙基，2-羥基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺醯基哌啶基，乙基，甲基，2-羥基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羥基乙基，1-(羥甲基)丙基，2-甲基丙基，環丙基甲基，環丁基，1，2-二甲基-2-羥基丙基或1-(羥甲基)-2-羥基乙基。本發明的又一實施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是四氫吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，環戊基，環丙基，異丙基，環己基，1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基，1-羥甲基-2-羥基丙基，1-羥甲基-3-羥基丙基，1-甲基丙基，2-羥基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺醯基哌啶基，乙基，甲基，2-羥基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羥基乙基，1-(羥甲基)丙基，2-甲基丙基，環丙基甲基，環丁基，1，2-二甲基-2-羥基丙基，或1-(羥甲基)-2-羥基乙基，並且R2是2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基丙基，1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基，或2-氧代丙基。
本發明的一個實施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是(R)-2-羥基-1-甲基乙基或(S)-2-羥基-1-甲基乙基，並且R2是2-氧代丙基，(R)-2-羥基丙基或(S)-2-羥基丙基。
本發明的一個實施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O並且R1是羥烷基。本發明的另一實施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是羥烷基，並且R2是羥烷基。本發明的再一實施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是羥烷基，並且R2是2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基丙基或1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基。
本發明的另一實施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是(R)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(R)-2-羥基丙基；R1是(R)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(S)-2-羥基丙基；R1是(S)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(R)-2-羥基丙基；或者R1是(S)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(S)-2-羥基丙基。
本發明的一個實施方案提供式I化合物，其中R1是羥烷基。本發明的另一實施方案提供式I化合物，其中R1是羥烷基並且R2是羥烷基。本發明的再一實施方案提供式I化合物，其中R1是羥烷基，R2是羥烷基並且Ar1是芳基。
本發明的一個實施方案提供式I化合物，其中R2是羥烷基。
在某些實施方案中，本發明的化合物可以是式II化合物 其中m是0～4；每個R3是烷基，滷素，烷氧基或滷代烷基；並且R1和R2如此處所定義。
在特定的實施方案中，m是1並且R3是滷素。
在另一實施方案中，m是2並且R3是滷素。
本發明的一個實施方案提供式II化合物，其中R1是烷氧基烷基，烷基，環烷基，環烷基烷基，羥烷基，或雜環基。
本發明的一個實施方案提供式II化合物，其中R1是四氫吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，環戊基，環丙基，異丙基，環己基，1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基，1-羥甲基-2-羥基丙基，1-羥甲基-3-羥基丙基，1-甲基丙基，2-羥基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺醯基哌啶基，乙基，甲基，2-羥基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羥基乙基，1-(羥甲基)丙基，2-甲基丙基，環丙基甲基，環丁基，1，2-二甲基-2-羥基丙基或1-(羥甲基)-2-羥基乙基。本發明的另一實施方案提供式II化合物，其中R1是四氫吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，環戊基，環丙基，異丙基，環己基，1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基，1-羥甲基-2-羥基丙基，1-羥甲基-3-羥基丙基，1-甲基丙基，2-羥基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺醯基哌啶基，乙基，甲基，2-羥基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羥基乙基，1-(羥甲基)丙基，2-甲基丙基，環丙基甲基，環丁基，1，2-二甲基-2-羥基丙基，或1-(羥甲基)-2-羥基乙基，並且R2是2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基丙基，1-(2-羥基乙基)-3-羥基丙基或2-氧代丙基。
本發明的一個實施方案提供式II化合物，其中R1是(R)-2-羥基-1-甲基乙基或(S)-2-羥基-1-甲基乙基，並且R2是2-氧代丙基，(R)-2-羥基丙基或(S)-2-羥基丙基。
本發明的一個實施方案提供式II化合物，其中R1和R2都是羥烷基。
本發明的一個實施方案提供式II化合物，其中R1是(R)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(R)-2-羥基丙基；R1是(R)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(S)-2-羥基丙基；R1是(S)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(R)-2-羥基丙基；或者R1是(S)-2-羥基-1-甲基乙基並且R2是(S)-2-羥基丙基。
本發明的另一實施方案提供式II化合物，其中R1和R2是羥烷基，n是1並且R3是滷代基。
本發明的另一實施方案提供式II化合物，其中R1和R2是羥烷基，n是2並且R3是滷代基。
根據本發明的代表性化合物示於表1中。
表1
儘管此處本發明的形式目前構成了優選實施方案，但是許多其它方案也是可能的。本說明書不想提及所有這些可能的等價形式或者本發明的分支，應當理解此處使用的術語僅是描述性而非限制性的，可以在不背離本發明精神和範圍的情況下進行各種變化。
本發明的化合物可以用各種方法製備，包括在公知的US-2003-0171584-A1中公開的方法，該文獻先前通過引用而結合。在本發明的一個方面，一種製備式I化合物的方法示於下面的方案1中。應當理解，儘管所述方案經常示出精確的結構，但是適當考慮通過有機化學領域中的標準方法進行活性官能團的保護和去保護，本發明的方法廣泛應用於類似的式I化合物。例如，在分子中其它位點的化學反應過程中，為了防止不希望有的副反應，有時需要保護羥基(例如轉化成醚或酯)。然後除去羥基保護基，得到游離的羥基。類似地，可以保護氨基和羧酸基(例如通過衍生)以防止它們發生不希望的副反應。典型的保護基以及連接和解離它們的方法在上面結合的參考文獻中有充分描述，如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley Sons，NewYork，1999，以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic OrganicMethods，Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)。
方案1用羥烷基胺(R2-NH2)處理式Ia化合物，得到式Ib化合物。該反應按照常規在溶劑中進行，所述溶劑在反應條件是惰性的，優選是滷代脂族烴，特別是二氯甲烷，任選滷代的芳族烴，或者開鏈的或環狀的醚如四氫呋喃(THF)，甲醯胺或者低級鏈烷醇。適宜的是，在約-20℃～約120℃，典型地在約0℃進行反應。經常向反應混合物中加入鹼，例如三烷基胺，優選三乙胺。
還原式Ib化合物，得到式Ic的醇。該步還原典型地使用氫化鋁鋰以本領域技術人員熟知的方式進行(例如，在溶劑中，所述溶劑在反應條件是惰性的，優選開鏈的或環狀的醚，特別是THF，在約-20℃～約70℃，優選約0℃～約室溫(RT)下進行反應)。
氧化式Ic的醇得到式Id的醛。該氧化典型地用二氧化錳進行，儘管還可以採用多種其它的方法(參見，例如ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，4THED.，March，John Wiley Sons，New York(1992))。根據採用的氧化劑，反應便利地在溶劑中進行，所述溶劑在特定氧化條件下是惰性的，優選是滷代脂族烴，特別是二氯甲烷，或者任選滷代的芳族烴。氧化適宜在約0℃～約60℃下進行。
式Id的醛與酯Ar1-X1CH2-CO2R』(其中R』是烷基，Ar1和X1如此處定義)在鹼存在下的反應得到式Ie的化合物。可以使用任何相對非親核性的鹼，包括碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鋰和碳酸鈉；碳酸氫鹽，例如碳酸氫鉀，碳酸氫鋰和碳酸氫鈉；胺，例如仲胺和叔胺；以及樹脂結合的胺，例如1，3，4，6，7，8-六氫-2H嘧啶並[1，2-a]嘧啶。反應是在相對極性的但是在反應條件下是惰性的溶劑中，優選在醯胺如二甲基甲醯胺、N-取代的吡咯烷酮，特別是1-甲基-2-吡咯烷酮中，並且在約25℃～約150℃的溫度下便利地進行的。
用氧化劑，例如過酸如3-氯過苯甲酸(即，MCPBA)或Oxone氧化Ie，得到碸(If)，該化合物可以轉化成多種目標化合物。典型地，在氧化條件下是惰性的溶劑中進行Ie的氧化。例如，當將MCPBA用作氧化劑時，優選溶劑是滷代脂族烴，特別是氯仿。當使用Oxone作為氧化劑時，溶劑優選為甲醇，乙醇水溶液或者THF水溶液。反應溫度取決於使用的溶劑。對於有機溶劑，反應溫度通常在約-20℃～約50℃，優選約0℃～約RT。當使用水作為溶劑時，反應溫度通常為約0℃～約50℃，優選約0℃～約RT。備選地，可以在使用錸/過氧化物基的試劑的催化條件下進行氧化，參見(Lahti等，Inorg.Chem.，2000，39，2164-2167；Catal.Today，2000，55，317-363，和Coperet等，J.Org.Chem.，1998，63，1740-1741。
If化合物與胺(R1-NH2)反應得到式I化合物。反應可以在溶劑存在或不存在下進行。便利地，反應在約0℃～約200℃的溫度，更優選在約RT～約150℃的溫度進行。備選地，在不使用碸If的某些情況下，可以將硫醚Ie或者相應的亞碸與胺(R1-NH2)直接反應，得到式I化合物。
本領域的技術人員將理解，上述方案的某些修改是預期的並且在本發明的範圍內。例如，某些步驟將涉及官能團保護基的使用，所述官能團與特定的反應條件不相容。
備選地，還可以採用下面方案2所示的方法製備式I化合物。儘管方案2的反應是以具體化合物形式顯示的，但是對於本領域技術人員顯而易見的是，對於本發明的所有化合物，都可以使用方案2的方法。
如方案2所示，用硫脲處理二乙基乙縮醛IIa，得到嘧啶化合物IIb。該反應是在鹼如甲醇鈉存在下在醇溶劑中便利地進行的。然後用例如甲基碘甲基化硫醇基，得到硫醚IIc。
然後，可以用α-芳氧基酯IId如(2，4-二氟苯氧基)乙酸乙酯處理硫醚IIc，得到吡啶並-嘧啶酮硫醚IIe。該反應可以在以下條件下進行，例如，在碳酸鈉或其它弱鹼存在下，在n-甲基吡咯烷酮或其它極性非質子溶劑中進行加熱。
硫醚IIe與碳酸異丙烯酯等碳酸酯在極性非質子溶劑條件下反應，得到N-羥烷基吡啶並-嘧啶酮硫醚IIf。通過在碳酸鉀存在下進行加熱可以促進該反應。
然後將硫醚IIf氧化，得到相應的吡啶並-嘧啶酮碸IIg。該氧化反應可以在乙酸存在下，在極性溶劑如二氯甲烷中使用過氧化氫進行。備選地，可以以上述方案1所述的方式使用Oxone或MCPBA進行該步氧化。
用其中羥基被適當保護的羥胺處理碸IIg，得到根據本發明的吡啶並-嘧啶酮化合物IIh。該反應可以如上所述參考方案1通過加熱而進行。
方案2還可以如下面方案3所示的，通過用環氧化物代替碳酸酯來烷基化吡啶並嘧啶酮IIe，製備吡啶並嘧啶酮IIf。方案3的反應可以在壓力下，過量環氧丙烷存在下，在N-甲基吡咯烷酮或其它極性非質子溶劑條件下，通過加熱化合物IIe而進行。
方案3可以將式I化合物用作藥物，例如以藥物製劑形式用作藥物。藥物製劑可以經腸給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮劑形式口服，經鼻給藥，例如以鼻噴霧劑形式，或者直腸給藥，例如以栓劑形式。但是還可以腸胃外給藥，例如以注射液形式。
本發明的另一方面提供包含式I化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物配方。
可以通過用藥學惰性的無機或有機載體加工式I化合物而製造藥物製劑。例如，可以使用乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等，作為用於片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這種載體。軟明膠膠囊的合適載體為，例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等；但是，根據活性成分的自身性質，軟明膠膠囊通常不需要載體。製造溶液和糖漿的合適載體為，例如水，多元醇，蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。栓劑的合適載體為，例如天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
藥物製劑還可以包含防腐劑，增溶劑，穩定劑，溼潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，食用香料，用於改變滲透壓的鹽，緩衝劑，掩蔽劑或抗氧化劑。還可以包含式I化合物以外的其它有治療價值的物質。
包含式I化合物與相容的藥物載體材料的藥物也是本發明的一個目的，作為這種藥物的生產方法，該方法包括將這些化合物或其鹽中的一種或多種，如果需要，還有一種或多種其他有治療價值的物質，連同相容的藥物載體，結合到蓋侖給藥形式中。
如前所述，根據本發明，可以將式I化合物用作治療活性物質，特別是作為抗炎藥或者用於移植手術後的移植排斥的預防。劑量可以在寬限度內變化，當然在每個具體病例中將被調整以適應個體需要。通常，在向成年人給藥的情況下，日劑量為約0.1mg/kg～約100mg/kg，優選約0.5mg/kg～約5mg/kg應當是便利的。日劑量可以以單劑量或分劑量形式給藥，另外，當發現必須治療時，可以超過此前提及的劑量上限。
最後，式I化合物用於製備藥物的用途也是本發明的一個目的，所述的藥物具體地用於治療或預防炎症，免疫的，腫瘤的，支氣管肺的，皮膚病學的和心血管疾病，治療哮喘，中樞神經系統疾病或者糖尿病併發症或者用於預防移植手術後的移植排斥。
式I化合物可用於但不限於治療人或其它哺乳動物的任何疾病或病症，所述疾病或病症是因該哺乳動物過量或不受控制的TNF或p38激酶產生而加劇或導致的。因此，本發明提供治療細胞因子介導的疾病的方法，該方法包括給藥細胞因子幹涉有效量的式I化合物或其可藥用鹽或互變異構體。
式I化合物可用於但不限於治療對象的炎症，並且用作治療發熱的退熱藥。本發明的化合物可用於治療關節炎，包括但不限於類風溼性關節炎，脊椎關節病，痛風性關節炎，骨關節炎，牛皮癬關節炎，強直性脊柱炎，系統性紅斑狼瘡和青少年關節炎，骨關節炎，痛風性關節炎和其它關節炎病症。這樣的化合物可用於治療肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫症候群，肺肉瘤病，哮喘，矽肺病和慢性肺炎。所述化合物還可用於治療病毒和細菌感染，包括膿毒病，膿毒性休克，革蘭氏陰性膿毒病，瘧疾，腦膜炎，惡病質繼發感染或惡性腫瘤，惡病質繼發獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)，AIDS，ARC(AIDS相關症候群)，肺炎和皰疹病毒。本發明化合物還可用於治療骨吸收疾病如骨質疏鬆症，內毒素性休克，中毒性休克症候群，再灌注損傷，包括移植物抗宿主反應和同種異體移植排斥的自身免疫性疾病，心血管疾病，包括心肌梗死，動脈粥樣硬化，血栓形成，充血性心力衰竭，心臟再灌注損傷，腎再灌注損傷，肝病和腎炎，以及感染引起的肌痛。
本發明的化合物還可用於治療阿爾茨海默氏病，流感，多發性硬化，癌症，糖尿病，系統性紅斑狼瘡(SLE)，皮膚相關性疾病，例如牛皮癬、溼疹、燒傷、皮炎、瘢痕形成和疤痕組織形成。此外，本發明的化合物還可用於治療胃腸疾病，例如炎性腸病，局限性迴腸炎，胃炎，過敏性腸症候群和潰瘍性結腸炎。本發明的化合物還可用於治療眼病，例如視網膜炎，視網膜病，葡萄膜炎，恐光症和眼組織急性損傷。本發明的化合物還可以用於治療血管生成，包括瘤形成；轉移；眼科疾病，例如角膜移植排斥，眼新血管形成，視網膜新血管形成，包括損傷或感染後的新血管形成，糖尿病性視網膜病，晶狀體後纖維增生和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性但非惡性病症，例如血管瘤，包括新生兒血管瘤，鼻咽血管纖維瘤和骨無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌病；以及婦女生殖系統疾病，例如子宮內膜異位。所述化合物還可以用於防止環加氧酶-2的產生並且具有止痛劑性質。因此，式I化合物可用於治療疼痛。
式I化合物的其它用途包括治療HCV，重哮喘，牛皮癬，慢性阻塞性肺病(COPD)，以及可以用抗-TNF化合物治療的其它疾病。
除了可用於人類的治療，本發明的化合物還可用於對動物的獸醫治療，所述動物如陪伴動物，外來動物和農場動物，包括哺乳動物，齧齒動物等。更優選的動物包括馬，狗和貓。
另外，本發明的化合物還可用於共同治療，部分或完全代替其它常規抗炎藥，例如與類固醇、環加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑共同使用。
此處所用的術語「TNF介導的疾病」指的是TNF通過TNF本身的控制或者通過TNF導致另一種單核因子(例如但不限於IL-1、IL-6或IL-8)被釋放而發揮作用的任何和所有疾病和病症。例如在一種病症中，其中IL-1是一種主要成分，且其產生或作用響應於TNF而加劇或分泌，這類疾病由此被認為是TNF介導的疾病。
此處所用的術語「p38介導的疾病」指的是通過p38本身的控制或者通過p38導致另一種因子(例如但不限於IL-1、IL-6或IL-8)被釋放而發揮作用的任何和所有疾病和病症。例如，在一種病症中，其中IL-1是一種主要成分，且其產生或作用響應於p38而加劇或分泌，這類疾病由此被認為是p38介導的疾病。
因為TNF-β與TNF-α(也稱為惡病質素)存在密切的結構同源性，並且由於它們均誘導類似的生物反應並結合同樣的細胞受體，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本發明的化合物所抑制。除非另有具體說明，在本說明書中通稱為「TNF」。
實施例對於本領域的技術人員而言，通過檢驗以下說明性實施例，本發明的另外的目的、優點和新特徵將變得顯而易見，但是以下的實施例無限制性意圖。
實施例16-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-(+)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物16)的製備步驟A4-((S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯的製備向0℃的4-氯-2-甲基硫代嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich，65g，280mmol)的500mL THF溶液中加入三乙胺(140mL 1000mmol)和(S)-1-氨基-2-丙醇(21g，280mmol)。攪拌4小時後，加入水(200mL)並且進行相分離。水層用二氯甲烷萃取。濃縮有機相，將殘餘物溶解在二氯甲烷中，並且用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥。過濾，減壓蒸發濾液，得到77g 4-(S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯白色固體。
步驟B4-((S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇的製備將氫化鋁鋰(5.7g，150mmol)在無水THF(500mL)中於5℃攪拌，並且滴加4-((S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(27g，100mmol)的無水THF(450mL)溶液進行處理。將反應混合物攪拌15分鐘，然後小心滴加水(18mL)。將反應物攪拌30分鐘，然後滴加氫氧化鈉水溶液(15％，8.5mL)，隨後是水(25.5mL)。將得到的懸浮液在RT下攪拌17小時，然後過濾。過濾殘餘物用異丙醇(2X，100mL)洗滌，減壓蒸發合併的濾液和洗液，得到25.8g 4-((S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇。
步驟C4-((S)-2-羥基丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛的製備將4-((S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(26g，100mmol)和1L二氯甲烷在攪拌下合併，並且用二氧化錳(102g，1mol)處理。將得到的懸浮液攪拌24小時，然後通過C鹽過濾。過濾殘餘物用二氯甲烷(100mL)洗滌，減壓蒸發合併的濾液和洗液，得到16.5g 4-((S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛白色固體。
碸步驟A6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮的製備向4-((S)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(16.5g，73mmol)和(2，4-二氟苯氧基)乙酸甲酯(29.4g，145mmol)的無水二甲基甲醯胺(300mL)混合物中加入碳酸鉀(30g，218mmol)。將反應混合物加熱到60℃，18小時後冷卻反應混合物，並且在真空下蒸餾除去二甲基甲醯胺。將粗的殘餘物懸浮在水(300mL)中，用二氯甲烷萃取，鹽水洗滌並且硫酸鎂乾燥。過濾並且真空濃縮，得到41g粗品，將其進行矽膠柱色譜，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到30g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝274)。
步驟B6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮的製備向5℃的6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(29.7g，108mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中分批加入間氯過苯甲酸(55g，240mmol)並且攪拌24小時。將反應混合物用亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液洗滌，並且用硫酸鎂乾燥。過濾並且蒸發，得到24g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝412)。
步驟C6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮的製備向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(400mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(0.38mL，5mmol)並且在RT下攪拌過夜。真空濃縮，進行矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，並且轉化成鹽酸鹽，得到320mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-(+)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝407，MP＝175.1-179.1℃)。
實施例26-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(R)-(-)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物17)的製備向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(400mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入(R)-2-氨基-1-丙醇(0.38mL，5mmol)，並且在RT下攪拌過夜。真空濃縮，進行矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，並且轉化成鹽酸鹽，得到370mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝407，MP＝174.9-178.1℃)。
實施例36-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物36)的製備向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(717mg，1.74mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.55g，17.43mmol)，並且在RT下攪拌過夜。真空濃縮，進行矽膠色譜，用4％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，在轉化成鹽酸鹽後，得到291mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮白色固體(質譜M+1＝421，MP＝187.4-189.9℃)。
實施例46-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物41)的製備步驟A4-((R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯的製備向0℃下的4-氯-2-甲硫代嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich，62.6g，269mmol)的1L THF溶液中加入三乙胺(135mL 1000mmol)和(R)-1-氨基-2-丙醇(30g，400mmol)。攪拌4小時後，減壓蒸發，得到66.6g 4-(R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯白色固體。
步驟B4-((R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇的製備將氫化鋁鋰(14g，368mmol)在5℃的無水THF(500mL)中攪拌，並且滴加4-(R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(66.6g，246mmol)的無水THF(150mL)溶液進行處理。將反應混合物攪拌15分鐘，然後小心滴加水(18mL)。將反應物攪拌30分鐘，然後滴加氫氧化鈉(15％，8.5mL)水溶液，隨後是水(25.5mL)。將得到的懸浮液在RT下攪拌17小時然後過濾。過濾殘餘物用異丙醇(2X，100mL)洗滌，並且減壓蒸發合併的濾液和洗液，得到58.6g 4-(R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇。
步驟C4-((R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛的製備將4-(R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(58.6g，256mmol)和1L二氯甲烷在攪拌下合併，並且用二氧化錳(222g，2560mol)處理。將得到的懸浮液攪拌24小時，然後通過C鹽過濾。過濾殘餘物用二氯甲烷(100mL)洗滌，並且減壓蒸發合併的濾液和洗液，得到34g 4-((R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-醛白色固體。
碸步驟A6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮的製備向4-((R)-2-羥基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(17.7g，78mmol)和(2，4-二氟苯氧基)乙酸甲酯(31.6g，156mmol)的無水二甲基甲醯胺(300mL)混合物中加入碳酸鉀(30g，218mmol)。將反應混合物加熱到60℃，18小時後冷卻反應混合物，並且蒸餾除去DMF。將殘餘物懸浮在水(300mL)中，用二氯甲烷萃取，鹽水洗滌並且硫酸鎂乾燥。過濾並且真空濃縮，得到29.5g粗品，將其進行矽膠柱色譜，用1％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到17.5g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝274)。
步驟B6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮的製備向5℃的6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(9.38g，24.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中分批加入間氯過苯甲酸(12.5g，54mmol)並且攪拌24小時。將反應混合物用亞硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂乾燥。過濾並且蒸發，得到10.7g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝412)。
步驟C6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮的製備向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(615mg，1.5mmol)的THF(5mL)溶液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(1.2mL，15mmol)並且在RT下攪拌過夜。真空濃縮，進行矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，並且轉化成鹽酸鹽，得到295mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝407，MP＝186.0-189.1℃。
實施例56-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(R)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物48)的製備向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(400mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入(R)-2-氨基-1-丙醇(0.38mL，5mmol)並且在RT下攪拌過夜。真空濃縮，進行矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，並且轉化成鹽酸鹽，得到350mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝407，MP＝181.5-184.4℃)。
實施例66-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物31)的製備將6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(886mg，2.15mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5.15g，58mmol)的混合物在氮氣下於60℃加熱2小時。冷卻並且進行矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，在轉化成鹽酸鹽後得到385mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝421，MP＝182.0-183.9℃)。
實施例76-(2，4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物45)的製備步驟a6-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲磺醯基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮的製備向-60℃的草醯氯(1.05mL，12mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二甲亞碸(1.7mL，24mmol)和6-(2，4-二氟苯氧基)-8-(2-羥基丙基)-2-甲磺醯基-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(4.12g，10mmol)。向該混合物中加入三乙胺(7mL，50mmol)並且攪拌過夜。加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取，鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥。過濾並且真空濃縮，經過矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1.0g 6-(2，4-氟苯氧基)-2-甲磺醯基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝410)。
步驟b6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物45)的製備在RT下向6-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲磺醯基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(412mg，1mmol)的THF懸浮液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(0.39mL，5mmol)並且攪拌過夜。真空濃縮並且進行矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，在轉化成鹽酸鹽後得到330mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝405，MP＝207.9-214.6℃)。
實施例86-(2，4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物49)的製備在RT下向6-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲磺醯基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(417mg，1mmol)的THF(10mL)懸浮液中加入(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(0.40mL，5mmol)並且攪拌過夜。真空濃縮並且進行矽膠色譜，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，在轉化成鹽酸鹽後得到330mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮(質譜M+1＝405，MP＝207.8-216.4℃)。
實施例9體外試驗本發明化合物在體外的p38 MAP激酶抑制活性是使用Ahn等，J.Biol.Chem.Vol.2664220-4227(1991)中所述方法的微小改進的方法，通過測量γ-磷酸通過p-38激酶從γ-33P-ATP向髓鞘鹼性蛋白(MBP)的轉移而測定的。
用SEK-1和MEKK在大腸桿菌中共同表達重組p38MAP激酶的磷酸化形式(參見，Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.Vol.27211057-11062(1997))，然後用鎳柱通過親合色譜純化。
將磷酸化的p38MAP激酶在激酶緩衝液(20mM 3-(N-嗎啉代)丙磺酸，pH7.2、25mM β-磷酸甘油酯、5mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸、1mM原釩酸鈉、1mM二硫蘇糖醇、40mM氯化鎂)中稀釋。加入溶於DMSO的測試化合物或僅DMSO(對照)，並將樣品在30℃下溫育10分鐘。通過加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引發激酶反應。在30℃下再溫育20分鐘後，加入0.75％磷酸終止該反應。利用磷酸纖維素膜(Millipore，Bedford，MA)從殘餘γ-33P-ATP中分離出磷酸化MBP並且利用閃爍計數器(Packard，Meriden，CT)定量。
使用上述試驗，本發明化合物顯示為p38MAP激酶抑制劑。本發明化合物表現出的p38IC50值在小於0.001～0.1μM的範圍內。例如，6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(3-羥基-丙基)-2-(四氫吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮在上述試驗中的IC50為0.0008μM。
實施例10體外試驗該實施例舉例說明了用於評價本發明化合物和相應烷基類似物的比較結果的人全血(HWB)體外試驗(即，通過抑制p38MAP激酶在未稀釋的人全血中的LPS-誘導的IL-1β產生)。
人全血的LPS(脂多糖)處理誘導IL-1β(白介素-1β)生成，產生的IL-1β可以通過IL-1β特異性ELISA測量。將人全血用指示濃度的本發明化合物在0.5％DMSO中的溶液(最終濃度)在37℃下預溫育30分鐘。將樣品用0.5μg/mL的脂多糖(LPS，獲自Sigma)(終濃度)刺激18小時，以誘導用IL-1βELISA測量的IL-1β的合成和分泌。
化合物溶液將化合物溶解在449μL DMSO中製備DMSO(獲自Sigma)中的6mM儲液。從6mM儲液開始，在DMSO中進行6次半對數系列稀釋，得到以下濃度1.9mM，600，190，60，19和6μM。標記管1-7。6mM儲液置於管1中。將216μL DMSO置於管2-7每個之中。將100μL從管1轉移到管2。旋轉管2，並且從管2轉移100μL到管3。重複該過程直至管7。
使用如上製備的化合物的系列DMSO稀釋液，進行另外的稀釋1/20(10μL稀釋到190μL RPMI 1640培養基，獲自Gibco-BRL)，得到最終的化合物濃度曲線30，10，2.9，1，0.3，0.1，0.03μM。
LPS溶液LPS的重組在10mg LPS的小瓶中，加入10mL 1X磷酸鹽-緩衝的鹽水(即，1XPBS，獲自Gibco-BRL)，充分混和並且轉移到50mL管中。另外的10mL加入到LPS小瓶中，隨後衝洗，將該衝洗液加入到50mL管中並且混和。將溶液過濾並且滅菌，並且等分成所需的量(100μL等分試樣足以用於4個板)。如此得到0.5mg/mL儲液，將其稀釋1/100用於草案中。在即將使用前，稀釋LPS儲液1/100(100μL稀釋到10mL RPMI中)。
試驗程序在96孔U底板(獲自Costar)上進行試驗。每個試驗中包括兩個對照，其不含化合物，含有或不含有LPS。所有的樣品和對照均重複三次。
將人血(來自捐贈人，這些捐贈人至少14天沒有接受藥物，48小時沒有飲酒)收集到含有肝素(19單位/ml)的矽化vacutainers中。將5％DMSO在RPMI 1640中的25μL等分試樣加入到對照孔中(含有或不含有LPS對照)。將如上製備的每個化合物濃度的25μL等分試樣分配到指定的孔中。每個孔中加入200μL人全血，並且在37℃和5％CO2條件下溫育30分鐘。將25μL稀釋的LPS分配到除不含有LPS的對照孔外的所有孔中。向不含有LPS的對照孔中加入25μL RPMI。
將板在37℃和5％CO2條件下溫育18小時。溫育後，在400xg下離心板，使細胞成丸並且收集血漿，此時應小心不要擾動細胞丸。將血漿轉移到新的96孔聚丙烯板上。立即進行ELISA，剩餘的血漿在-20℃儲存，以備需要時再次測試。
ELISA草案IL-1β ELISA使用兩種抗-IL-1β單克隆抗體ILβ1-H6(1mg/mL)和ILβ1-H67(2.71mg/mL)。
材料重組人IL-1β(rhuIL-1β，2.5μg/mL)獲自RD Systems。磷酸鹽緩衝的鹽水-Dulbecco’s(1XPBS)獲自Gibco-BRL。磷酸鹽緩衝的鹽水(10XPBS)獲自Gibco-BRL。不含鈣和鎂的Dulbecco氏變體，pH為7.2。未打開的瓶子在RT下儲存。ELISA溫育緩衝液(EIB)-0.1％BSA/PBS；1g牛血清白蛋白(BSA)；100mL 10XPBS；加入去離子水至1升，並且在4℃下儲存。ELISA洗滌緩衝液(EWB)0.05％Tween/PBS；0.5mL Tween 20；100mL10xPBS；加入去離子水至1升，並且在4℃下儲存。封閉緩衝液-3％脫脂奶粉/PBS15g脫脂奶粉(Carnation)；50mL 10XPBS；加入去離子水至500mL，並且在4℃下儲存。過氧化物酶接合的鏈黴抗生物素(獲自Pharmingen)在EWB緩衝液中稀釋約1∶3000(10μL/30mL)。0.1M檸檬酸鹽緩衝液，pH4.59.6g檸檬酸(MW 192.1，獲自Sigma)；14.7g檸檬酸三鈉(MW 294.1，獲自Sigma)；用NaOH調節到pH 4.5，並且加入蒸餾水至500mL。在4℃儲存。OPD底物溶液1mg/mL OPD/0.03％H2O2/檸檬酸鹽緩衝液；1片鄰-苯二胺(OPD，獲自Zymed)；12μL 30％過氧化氫；12mL的0.1M檸檬酸鹽緩衝液。
標準物的製備(在放置在板上前新鮮製備)。
使用rhuIL-1β儲液(2.5μg/mL)構造標準曲線。曲線的濃度為12500，4167，1389，463，154，51和17pg/mL。管的標號為1-8。在管1中將rhuIL-1β儲液稀釋1/500(3μL儲液+597μL EWB)。將400μEWB分配到管2-8中。將200μL從管1轉移到管2並且旋轉。從管2轉移200μL到管3。重複該操作直到管7。使用管8作為ELISA試驗空白。
將血漿樣品在EWB中1∶4稀釋(20μL血漿+60μL EWB)。
抗體溶液的製備將抗體ILβ1-H6在1XPBS中1/100稀釋，得到10μg/mL溶液。對於每個板，將50μL抗體稀釋在5mL PBS中。將抗體ILβ1-H671/100稀釋在EWB中，得到2μg/mL溶液。對於每個板，將3.69μL抗體稀釋在5mLEIB中。
程序以每孔50μL的抗體ILβ1-H6(10μg/mL)塗覆96孔EIA板，溫和振動以除去任何氣泡，用板密封器密封並且在潮溼的室中於4℃溫育過夜。倒空該板，並且在不脫絨毛的紙巾上輕拍乾燥。用每孔175μL的封閉緩衝液在RT下封閉非特異性結合位點1-2小時。用EWB洗滌板一次(即，空板，填充150μL EWB，倒空並且在不脫絨毛的紙巾上輕拍乾燥)。
將一式三份的25μL的標準物等分試樣加入到合適的孔中。(每個板有其特有的標準曲線)。將25μL等分試樣的稀釋血漿加入到合適的孔中。向所有孔中加入25μL生物素化的單克隆抗體ILβ1-H67(2μg/mL)。用板密封器密封該板，並且在RT下溫育2小時(或者在4℃下過夜)，同時溫和搖動(Bellco Mini-Orbital Shaker，設置值3.5)。在溫育後，用EWB洗滌板3x(如上所述)。將1∶3000稀釋於EIB中的50μL等分試樣的過氧化物酶-鏈黴抗生物素加入到每孔中。用板密封器密封該板，並且在RT下溫育該板1小時同時搖動，並且如上所述地洗滌3x。
將OPD片溶解在檸檬酸鹽緩衝液中(1片/12mL檸檬酸鹽緩衝液)，並且向OPD/檸檬酸鹽緩衝液中加入12μL 30％H2O2。將50μL OPD底物溶液分配給每孔，將板在黑暗中RT下溫育30分鐘用於顯色。在雙波長下讀板樣品過濾器＝450nm/參考過濾器＝650nm。使用含有標準物的樣品的數值作出標準曲線(吸光度vs.濃度)，用於測定未知樣品的濃度。
統計方法如果濃度-抑制曲線的兩端均不包含50％的點，則將IC50報導為＞最高濃度或者＜最低濃度。另外，如果濃度數為≥5，則將數據擬合到以下的2-參數模型以估計IC50 該模型假設最小和最大響應分別為0％和100％，並且估計IC50和斜率參數。如果非線性回歸失敗或者如果測試濃度數＜5，使用位於側面50％處的2點，用線性回歸法估計IC50。
如果使用線性回歸法估計IC50，這是以試驗記錄形式輸出的，可以看到IC50標準誤差和斜率參數的存在(非線性回歸)或不存在(線性回歸)。
使用上述分析，本發明的化合物通過抑制p38MAP激酶而顯示對未稀釋的人全血中LPS-誘導的IL-1β生成的抑制作用，如上所述，p38MAP激酶介導IL-1β生成。本發明化合物對於未稀釋人全血中LPS-誘導的IL-1β生成表現出的IC50值在＜0.001μM到0.30μM範圍內。例如，6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羥基-丙基)-2-(四氫吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶並[2，3-d]嘧啶-7-酮顯示的IC50為0.001μM。
驚奇的是，使用其中式(I)中R2是羥烷基或烷氧基烷基的本發明化合物對LPS-誘導的IL-1β生成的抑制作用極大地大於其中R2是甲基或其它烷基的相應化合物。本發明的這種出乎意料的優點更加完全地舉例說明於表2中，其中將其中R2(式I的)是羥烷基的本發明的代表性化合物與其中R2是甲基的相應類似物進行比較)。表1第一或最左欄中的化合物是如本說明書實施例中所述製備的，也示於表1中。表2第二或中心欄中的化合物是根據WO 02/064594報導的程序製備的。第三或最右欄中的數值對應於其比率(IL-1β生成的IC50抑制率，其中R2＝羥烷基)/(IL-1β生成的IC50抑制率，其中R2＝甲基)。
從表2可見，其中R2是羥烷基的化合物對未稀釋人全血中LPS-誘導的IL-1β生成的抑制作用比相應的甲基類似物(R2＝甲基)的抑制作用大2.7倍到＞100倍，即270％到＞10,000％。
表2

提供本發明的上述討論的目的在於解釋和描述。上述內容並非意在將本發明限制到此處公開的形式。儘管本發明的說明書已經包括了一種或多種實施方案和某些變化形式和修改，但是例如其它變化形式和修改也屬於本發明的範圍，因為在理解了本公開內容後，它們屬於本領域技術人員的技能和知識範圍。其目的在於獲得包括所允許程度的可選實施方案的權利，包括可選的、可互換的和/或與所要求保護的等價的結構、功能、範圍或步驟，無論這類可選、可互換和/或等價結構、功能、範圍或步驟是否是在此公開，並且不在於明顯地提供任何可獲得專利權的主題。為了所有這些目的，將此處引述的所有公開文獻、專利和專利申請的全部內容通過引用結合在此。
權利要求
1.一種式I的化合物 其中X1是O，C＝O或S(O)n，其中n是0、1或2；Ar1是芳基或雜芳基；R1是烷氧基烷基，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，羥烷基或羥基環烷基；並且R2是羥烷基，氧代烷基或羥基環烷基。
2.根據權利要求1的式I化合物，其具有式II 其中m為0到4；每個R3是烷基，滷素，烷氧基或滷代烷基；並且R1和R2如權利要求1所定義。
3.用作治療活性物質的根據權利要求1的化合物。
4.一種製備根據權利要求1的式I化合物的方法，該方法包括將式If的化合物 其中R是C1-C6烷基，並且X1、Ar1和R2具有如權利要求1所定義的含義，與式R1-NH2的胺反應。
5.按照權利要求4的方法製備的根據權利要求1的式I化合物。
6.根據權利要求1的式I化合物用於製造藥物的用途，所述藥物用於控制或預防由p38激酶介導的疾病。
7.一種組合物，其包含可藥用的賦形劑和權利要求1的式I化合物。
8.一種治療p38激酶介導的疾病的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
9.權利要求8的方法，其中所述的p38激酶介導的疾病是關節炎，局限性迴腸炎，過敏性腸症候群，成人呼吸窘迫症候群，慢性阻塞性肺病或者阿爾茨海默氏病。
10.如上描述的本發明。
全文摘要
本發明提供一種式(I)化合物，其中X
文檔編號C07D239/00GK1882585SQ200480033722
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月4日 優先權日2003年11月13日
發明者D·M·戈爾茨坦 申請人:霍夫曼-拉曼奇有限公司