一種採用巢脾製成的口服滴丸製劑的製作方法
2023-06-11 02:33:41
專利名稱：一種採用巢脾製成的口服滴丸製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有清溼熱，通鼻竅，疏肝氣，健脾胃作用，用於治療慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎，過敏性鼻炎，亦可用於急慢性肝炎等疾病的藥物組合物，特別涉及以巢脾浸膏為原料製備而成的一種藥物組合物口服製劑。
背景技術：
國家藥品標準WS-11076(ZD-1076)-2002中給出了一種以巢脾為原料製備而成的鼻炎寧膠囊，其製法如下取巢脾浸膏，加入澱粉，混勻，制粒，在80℃以下乾燥，粉碎，混勻，裝入膠囊，即得。
巢脾為中華蜂蜜(Apis Cerana Fabricins)的蜂巢提取物。蜂巢是以蜂蠟為原料由人工先製成巢礎，放入蜂箱後，再由蜜蜂在上面加工營造而成。蜂巢的成分很複雜，凡是蜂蜜、蜂乳、花粉、蜂膠等所含的成分在蜂巢均可能都存在。對巢脾的研究利用，國外尚未見報導。據國內有關報導，用於治療各種鼻炎(慢性、過敏性、肥大性、單純性等)的總有效率達88％，能改善鼻塞、嗅覺、減少鼻涕、緩解頭痛頭昏、使晚間睡眠舒適。蜂巢對各型肝炎(遷延性、慢性、急性、傳染性等)也有較好治療作用。
據查目前直接以巢脾為原料的口服藥物製劑只有國家藥品標準中列出的鼻炎寧膠囊製劑。由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。同時，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在製備過程中由於有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵汙染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定汙染。
再者，常規的口服製劑工藝複雜，藥物含量小，使用敷料多，工業成本較高，從而也提高了患者的用藥成本，給自費患者群體的使用增加了負擔。
發明內容
本發明的目的，在於補充現有用於治療慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎，過敏性鼻炎，以及急慢性肝炎等疾病的口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產無汙染，生產成本更低的以巢脾為活性藥物成分製備而成的藥物組合物口服滴丸製劑(以下簡稱巢脾滴丸)。
本發明所涉及的巢脾滴丸以純中藥巢脾為原料，經特定的工藝製備而成；採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的巢脾滴丸[巢脾浸膏的製備]取清潔的巢脾適量，加水煎煮三次，每次1小時，濾過，合併煎液，靜置24小時，取上清液，除去上層黃蠟，濾過，濾液在80℃的溫度條件下濃縮至相對密度為1.38以上的稠膏，收膏，即得；或者再將稠膏經減壓乾燥、粉碎成乾粉即得。
這裡給出的製備方法為常用的一種方法，並不限於這一種製備方法。
1.原料經以上製備工藝得到的含有巢脾有效成分的稠膏或乾粉；2.基質聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，稠膏或乾粉∶基質＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所給出的比例，準確稱取稠膏或乾粉和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有稠膏或乾粉和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.採用自製的或通用的滴丸機(如北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50～100)℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上第2步所要求的溫度狀態時，將含有稠膏或乾粉和基質的藥物組合物混合液置於滴丸機的滴頭儲料桶內，以適當的速度通過滴頭滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，乾燥即得。
有益效果巢脾為中華蜂蜜(Apis Cerana Fabricins)的蜂巢提取物。蜂巢是以蜂蠟為原料由人工先製成巢礎，放入蜂箱後，再由蜜蜂在上面加工營造而成。蜂巢的成分很複雜，凡是蜂蜜、蜂乳、花粉、蜂膠等所含的成分在蜂巢均可能都存在。對巢脾的研究利用，國外尚未見報導。據國內有關報導，用於治療各種鼻炎(慢性、過敏性、肥大性、單純性等)的總有效率達88％，能改善鼻塞、嗅覺、減少鼻涕、緩解頭痛頭昏、使晚間睡眠舒適。蜂巢對各型肝炎(遷延性、慢性、急性、傳染性等)也有較好治療作用。
據查目前直接以巢脾為原料的口服藥物製劑只有國家藥品標準中列出的鼻炎寧膠囊製劑。由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。同時，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在製備過程中由於有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵汙染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定汙染。
再者，常規的口服製劑工藝複雜，藥物含量小，使用敷料多，工業成本較高，從而也提高了患者的用藥成本，給自費患者群體的使用增加了負擔。
本發明所涉及的巢脾滴丸與其鼻炎寧膠囊相比，具有以下有益效果1.本發明所涉及的巢脾滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有藥物活性成分的浸膏或乾粉一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與傳統口服製劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術製備的滴丸，可採用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由於不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激症狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2.本發明所涉及的巢脾滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用。
3.製備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高。同時生產車間無粉塵，也有利於勞動保護和環保。
滴丸的藥物活性成分在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小，生產成本通常在同品種其它口服製劑的50％左右。
4.本發明所涉及的巢脾滴丸把含有藥物活性成分的稠膏(或者乾粉)與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本發明所涉及的巢脾滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例的試驗及其結果，就本發明所述巢脾滴丸的製備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗[配方]1.巢脾乾粉經[巢脾浸膏的製備]提供的方法製備而得的乾粉；2.基質聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)滿山紅提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照[製備方法]給出的過程進行製備，即可得到不同規格的巢脾滴丸。
試驗1為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與不同基質在1∶1的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將含有藥物活性成分的乾粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法規定的步驟進行製備，可得到15個含有藥物活性成分的乾粉與不同基質所構成的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與不同基質在1∶3的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將含有藥物活性成分的乾粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法規定的步驟進行製備，可得到15個含有藥物活性成分的乾粉與不同基質所構成的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與不同基質在1∶9的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將含有藥物活性成分的乾粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法規定的步驟進行製備，可得到15個含有藥物活性成分的乾粉與不同基質所構成的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗[配方]1.巢脾乾粉經[巢脾浸膏的製備]提供的方法製備而得的乾粉；2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基澱粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，澱粉在鹼性條件下與氯乙酸作用生成的澱粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1複合基質的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2滿山紅提取物∶混合基質重量和＝1∶1～1∶9。
4.按照[製備方法]給出的過程進行製備，即可得到不同規格的巢脾滴丸。
試驗4為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶1的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶3的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶9的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶1的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶3的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶9的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶1的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶3的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察含有藥物活性成分的乾粉與混合基質在1∶9的配比時所製得的巢脾滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將含有藥物活性成分的乾粉與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個含有藥物活性成分的乾粉與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表12。
(參考資料如下陳小敏，陳玲，謝平.巢脾提取物及其毒性和抑菌試驗.江西醫學院學報1994(1)P.32-36.)表1 乾粉與單一基質的組合實驗(乾粉∶基質＝1∶1)
表2 乾粉與單一基質的組合實驗(乾粉∶基質＝1∶3)
表3 乾粉與不同基質的組合實驗(乾粉∶基質＝1∶9)
表4 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶1)
表5 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶3)
表6 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶9)
表7 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶1)
表8 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶3)
表9 滿山紅提取物與混合基質的組合實驗(滿山紅提取物∶混合基質＝1∶9)
表10 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶1)
表11 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶3)
表12 乾粉與混合基質的組合實驗(乾粉∶混合基質＝1∶9)
1.由表中的結果可以看到當含有藥物活性成分的滿山紅提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當含有藥物活性成分的滿山紅提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當含有藥物活性成分的滿山紅提取物與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標雖有提高，但已不明顯。
4.複合基質的總體效果優於單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，採用將滴丸置於玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。「+」表示輕按即變形，「++」表示用力按之變形，「+++」表示按之不變形。
權利要求
1.一種用於治療慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎，過敏性鼻炎，以及急、慢性肝炎等疾病的藥物組合物口服滴丸製劑，以巢脾浸膏為原料，與作為基質的可藥用載體一起，經特定的工藝製備而成，其中1.1原料取清潔的巢脾適量，加水煎煮三次，每次1小時，濾過，合併煎液，靜置24小時，取上清液，除去上層黃蠟，濾過，濾液在80℃的溫度條件下濃縮至相對密度為1.38以上的稠膏，收膏，即得；或者再將稠膏經減壓、乾燥、粉碎成乾粉即得；這裡給出的製備方法為常用的一種方法，並不限於這一種製備方法；1.2基質聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比以g或kg為單位，按重量份計，稠膏或乾粉∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的消咳喘滴丸，其特徵在於所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基澱粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種巢脾滴丸，其特徵在於所述浸膏與基質的混合比例為1∶1～1∶4。
全文摘要
本發明公開了一種具有清溼熱，通鼻竅，疏肝氣，健脾胃作用，用於治療慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎，過敏性鼻炎，亦可用於急慢性肝炎等疾病的藥物組合物，特別涉及以巢脾浸膏為原料製備而成的一種藥物組合物口服製劑。本發明的目的在於補充現有用於治療上述疾病的口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產無汙染，生產成本更低的巢脾滴丸。本發明所涉及的巢脾滴丸以純中藥巢脾為原料，經提取工藝得到浸膏後，再經滴丸的製備工藝製備而成。
文檔編號A61P11/00GK1634154SQ20041008841
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月2日 優先權日2004年11月2日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司