1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物及其醫藥用途的製作方法

2023-06-04 04:48:56 1

專利名稱：1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物及其醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物，其光學對映體、消旋體或可藥用鹽，它們的製備方法，含有它們的藥物組合物，以及這類化合物用於製備預防和 /或治療疼痛和由阿片類等鎮痛藥物引起的成癮性和耐受性等病症的藥物的用途。
背景技術：
疼痛是許多疾病的常見症狀，目前的研究結果表明，N型鈣離子通道是疼痛產生和 痛覺傳導過程中的一個重要環節，由於針對N型鈣離子通道的阻斷劑直接作用於N型鈣離 子通道，不涉及第二信使或G蛋白，因此不易產生成癮性。高選擇性的N型鈣離子通道阻斷 劑ω-芋螺毒素(co-conotOXin)MVIIA(Piralt )已於2004年12月被美國FDA批准進入
市場銷售，其臨床實踐表明，N型鈣離子通道阻斷劑已被證實為治療疼痛的一個新型靶標， 具有良好的應用前景。針對N型鈣離子通道已發展出了多個系列的小分子化合物(CoxB.，Current Review of Pain, 2000,4 :488_498)，其中，W099/43658 公開的 4-哌啶基苯胺類小分 子化合物作為可口服的選擇性的N型鈣離子通道阻斷劑表現出明顯的鎮痛活性；Seko T.等從化合物庫的篩選中也得到了一類具有N型鈣離子通道阻斷劑活性的化合物 (BioorganicMedicinal Chemistry，2003，11 :1901_1913)。Elisabetta T.等人的研究也 得到了較好的結果(Journal of Medicinal Chemistry，2004，47 :6070_6081)。但總體而 言，目前的研究存在一定缺陷。一方面，這些化合物在結構上與芬太尼等阿片類鎮痛藥物過 於類似，可能具有潛在的成癮性；另一方面，這些化合物的藥代動力學性質較差，需通過外 腦室給藥等在臨床上非簡單易行的給藥途徑才能產生鎮痛活性，因而，對開發新型的N型 鈣離子通道阻斷劑仍存在需求。

發明內容
本發明的目的是尋找並開發新的預防和/或治療與疼痛有關疾病的藥物。本發明 人通過對1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮類化合物進行結構改造，現已發現具有下通 式I的1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮類化合物表現出明顯的鎮痛活性並具有良好 的藥代動力學性質。因此，本發明的第一方面涉及通式I的1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮類化
合物，其光學對映體、消旋體或可藥用鹽 其中R1, R2和R3彼此獨立地代表氫原子、C"烷基、取代的Cp8烷基、C3_8鏈烯基、C3_8環 烷基、取代的c3_8環烷基、Ci_8烷氧基、c5_2(1芳基、c5_2(1芳氧基、取代的c5_2(1芳基、c3_2(1雜芳基、 C5^20雜芳氧基、取代的C3_2(1雜芳基、c3_20雜環基、取代的c3_2(1雜環基或c3_2(1雜環基氧基；所述取代基選自滷素、Ci_8烷基、Ci_8烷氧基、C3,環烷基、氰基、硝基、巰基、三氟 甲基、氨基、單Ci_8烷基氨基、二 CV8烷基氨基、C1^8烷基磺醯基、羥基、苯氧基、c5_20雜芳氧 基、c5_2(l芳基、c3_2(l雜環基、c3_2(l雜芳基，這些取代基本身還可以任選地被另外的取代基單取 代或多取代，所述另外的取代基選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥 基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基；條件是RpR2和R3不同時為氫。本發明第二方面涉及通式I的1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮類化合物、其 光學對映體、消旋體或可藥用鹽的製備方法。本發明第三個方面涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種通式I的1，3， 8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮類化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽以及一種或多 種可藥用載體或賦形劑。本發明第四個方面涉及通式I的化合物用於製備預防和/或治療疼痛和由阿片類 等鎮痛藥物引起的成癮性和耐受性等病症的藥物的用途。本發明第五個方面涉及採用通式I的化合物治療疼痛和由阿片類等鎮痛藥物引 起的成癮性和耐受性等病症的方法，所述方法包括給予有此需要的患者預防和/或治療有 效量的至少一種通式I的化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽。根據本發明，術語「滷素」為氟、氯、溴或碘。根據本發明，術語「烷基」表示飽和的直鏈或支鏈的烴鏈。所述烷基優選包含1-8 個碳原子，更優選1-6個碳原子，最優選1-4個碳原。所述烷基的例子包括例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基、庚基、辛基等。根據本發明，術語「烷氧基」表示「烷基-0-」，其中烷基如上所定義。根據本發明，術語「鏈烯基」表示包含一個或多個雙鍵的碳鏈。所述鏈烯基優選包 含2-8個碳原子，更優選3-8個碳原子，更優選3-6個碳原子，最優選2-4個碳原子。所述 鏈烯基的例子包括乙烯基、1-或2-丙烯基、烯丙基、1-，2-或3- 丁烯基、3-甲基-丁 -2-烯 基、4-甲基-3-烯-1-戊基等。根據本發明，術語「環烷基」表示環狀烷基。所述環烷基優選包含3-10個碳原子， 更優選3-8個碳原子，最優選3-6個碳原子。所述環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基和環辛基等。
根據本發明，術語「芳基」優選包含5-20個碳原子，更優選6-18個碳原子，最優選
6-12個碳原子。所述芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基等。 根據本發明，術語「芳氧基」表示「芳基-0-」，其中芳基如上所定義。 根據本發明，術語「雜環基」優選包含3-20個碳原子、更優選4-18個碳原子、更優 選5-16個碳原子，以及1-3個選自氧、氮和硫的雜原子。所述雜環基的例子包括四氫呋喃 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基等、噻唑烷基等。根據本發明，術語「雜環基氧基」表示「雜環基-0-」，其中雜環基如上所定義。根據本發明，術語「雜芳基」優選包含3-20個碳原子、更優選4-18個碳原子、更優 選5-16個碳原子，最優選6-12個碳原子，以及1-3個選自氧、氮和硫的雜原子。所述雜芳 基的例子包括吡咯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲 哚基、喹啉基、批啶並吡啶基等。根據本發明，術語「雜芳氧基」表示「雜芳基-0-」，其中雜芳基如上所定義。根據本發明，術語「取代的」表示所述基團上含有一個或多個取代基，所述取代基 的例子包括但不局限於滷素、C1^8烷基、Ci_8烷氧基、c3_1(l環烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲 基、氨基、單Ci_8烷基氨基、二 Ci_8烷基氨基、CV8烷基磺醯基、羥基、苯氧基、c5_20雜芳氧基、 c5_20芳基、c3_2(l雜環基和c3_2(l雜芳基。這些取代基本身還可以任選地被一個或多個另外的 取代基取代，所述另外的取代基選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥 基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基。在本發明的一個實施方案中，本發明涉及通式I的化合物、其光學對映體、消旋 體、其可藥用鹽 其中R1, R2和R3彼此獨立地代表氫原子、C"烷基、取代的Cp8烷基、C3_8鏈烯基、C3_8環 烷基、取代的c3_8環烷基、Ci_8烷氧基、c5_2(1芳基、c5_2(1芳氧基、取代的c5_2(1芳基、c3_2(1雜芳基、 C5^20雜芳氧基、取代的C3_2(1雜芳基、c3_20雜環基、取代的c3_2(1雜環基或c3_2(1雜環基氧基；所述取代基選自滷素、Ci_8烷基、CV8烷氧基、c3_1(1環烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲 基、氨基、單Ci_8烷基氨基、二 Ci_8烷基氨基、CV8烷基磺醯基、羥基、苯氧基、c5_20雜芳氧基、 c5_20芳基、c3_20雜環基和c3_2(l雜芳基，這些取代基本身還可以任選地被另外的取代基單取 代或多取代，所述另外的取代基選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥 基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基；條件是R1、R2和R3不同時為氫。根據本發明的一個優選實施方式，通式I的化合物為以下化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽 其中R1為氫、苯基、4- 二甲氨基苯基、2-甲氧基-4- 二甲氨基苯基、4- 二乙氨基苯基、 5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5- 二甲基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥 基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、 4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4_亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧 基-2-氯-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔 丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5- 二(三氟甲基)-苯基、4-(1_哌啶基)-3-硝基-苯 基、4- (1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-苄氧基-苯基、 叔丁氧基或3-溴-4-氟-苯基；R2為氫、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯丁基、2-甲氧基乙基、2_乙基丁基、己基、 辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、環丙甲基、2-環丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙 基吡咯-2-基)_乙基、環戊基、環己基或3，4_ 二甲氧基苯乙基；R3為氫、苯基、芴基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯 基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5- 二甲基-4-羥基-苯 基、3，5- 二溴-4-羥基-苯基、3，5- 二甲氧基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥基-苯 基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄 氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亞甲二氧 基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基 苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5_ 二(三氟甲基)-苯基、4-(1_哌啶基)-3_硝基-苯基、 4- (1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁 氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4- 二甲氧基苯 基、2，3- 二甲氧基苯基、2-羥基-4，5- 二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧 基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-苄氧基)-苯基、5-苯 基_呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羥基-4-溴-苯 基、4-[ (2-氰基乙基)甲胺基]-苯基或2-(4-氯苯基巰基)-苯基；根據本發明，通式I的化合物優選為下列化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽。(士)8-(3-甲氧基-苯甲醯基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(3_甲基-丁醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮)，(士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙酸甲酯，
(士)8-(4_甲氧基-苯甲醯基)-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8_環戊甲醯基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(3，3_ 二甲基-丁醯基)-1_ 苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷 _4_ 酮，
(士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙酸乙酯，(士)8-(4_氯-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(3_苯基-丙醯基)-1-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3_ 甲基-丁醯基)-1-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士) [1-(4_ 氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷 _4_ 酮 _8_ 基]-酮-乙 酸甲酯，(士)8-[2-(4_甲氧基_苯基-乙醯基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8-(4_氯-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(2_氟-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3_甲氧基-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(4_甲氧基-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-二苯基乙醯基-1-(4-氟-苯基_)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8_環戊甲醯基-l-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士) [1-(4_ 氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷 _4_ 酮 _8_ 基]-酮-乙 酸乙酯，(士)8- (3，3- 二甲基-丁醯基)-1- (3，5- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (3-甲基-2-苯基-丁醯基)-1- (4-氟-苯基 _) -1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8-(2_ 甲基-丁醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)(2-氯基-4-硝基-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基_)-8-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8-(4_氟-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)[1-(3，5- 二 甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯，(士)[1-(3，5- 二 甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯，
(士)8-(2_ 乙基-丁醯基)-l-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(士)8- (4-氟基-苯甲醯基)-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)1-(3，3_ 二甲基-苯基)-4_酮-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_8_甲酸苄 酯，(士)8-(2-乙基-丁醯基)-1_ (3，3-二甲基-苯基)_1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8- [2- (3-甲氧基-苯乙醯基)-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8_二苯乙醯基-l-(3，3-二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(4_氟-苯甲醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3，4_ 二甲氧基-苯甲醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8_環戊甲醯基-l-(3，3-二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)8- (2-氯-4-硝基-苯甲醯基)-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮，(士)8-(4_氟-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(2-乙基-丁醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(4_甲氧基-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8_( 二苯基乙醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8- (3-甲氧基-苯甲醯基)-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_甲酸苄酯，(士)8- [2- (3-甲氧-苯基)-乙醯基]-1- (4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)1-(3，5_ 二氟-苯基)-4-[1_(4 氟-苯基)-1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-1，4-丁二酮，(士)8-(4_氯-苯甲醯基)-1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮，(士)-8_苯甲醯基-l-(3，5-二甲基-苯基)1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮，(士)8-(2_氟-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮)，或(士)8-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙醯基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮。可以採用如下反應方案中所示的合成路線合成本發明的通式I的化合物，另外， 也可參見本發明實施例中的詳細描述。根據需要，還可以使本發明的通式I的化合物與酸反應轉化為其可藥用鹽。反應方案 對於螺環母核的合成，第一步反應採用冰醋酸做溶劑，使苄基哌啶酮、芳胺及氰化 鉀反應，室溫攪拌6小時至72小時，因芳胺取代基的位阻差異而定。反應完畢後直接倒入冰 /氨水混合物中，即可析出固體，抽濾後用乙醚洗滌可除去全部雜質。第二步反應是用90% 的硫酸催化水解氰基生成醯胺，反應溫度為50-150°C，反應時間為10分鐘至2小時，反應完 畢後倒入冰水中，機械快速攪拌，用氨水鹼化至PH為10即可析出固體。第三步反應用甲醯 胺做溶劑同時作為反應原料，關環形成螺環。該步反應在常規加熱150-180°C條件下攪拌反 應12小時，也可採用微波催化。反應完畢，冷卻溶液可析出目標產物。第四步反應是氫化 脫苄，該步反應使用鈀碳催化，常壓氫化反應，溫度為25-80°C，抽濾除去鈀碳，旋幹後即可 得到各種R1取代的母核結構。然後再與適當的反應試劑如醯氯或滷代烴在鹼如有機鹼或 碳酸鉀存在下在適當的溶劑如丙酮中反應即可得到帶有各種取代基R2、R3的通式I的化合 物。根據需要，通式I的化合物還可以與適宜的酸反應轉化為其可藥用鹽。根據本發明，通式I的化合物的可藥用鹽包括其無機酸鹽或有機酸鹽，其中包括 但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸 鹽、羥乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、 酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲 磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酮酸鹽、乙醇酸鹽、丙二酸鹽、 三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽、對氨基水楊酸鹽、撲酸鹽和抗壞血酸鹽等；優選通式I的 化合物的鹽酸鹽。本發明通式I的化合物或其可藥用鹽還可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物 等。上述化合物還可以是前藥或可在體內代謝變化後釋放出所述活性成分的形式。選擇和 製備適當的前藥衍生物是本領域技術人員公知技術。根據本發明，通式I的化合物如以立體異構體形式存在，其中的不對稱中心可為 R-構型或S-構型。本發明包括所有可能的立體異構體如對映異構體或非對映異構體，以及 兩種或多種立體異構體的混合物，例如對映異構體和/或非對映異構體的任何所需比例的 混合物。如果存在順/反異構體，本發明涉及其順式形式或反式形式或二者的混合物。如果需要，單一立體異構體的製備可根據常規方法拆分混合物，或通過立體選擇性合成製備。 如果存在機動的氫原子，本發明也涉及其互變異構形式。實驗結果表明，本發明化合物在小鼠醋酸扭體模型和熱板模型中，在灌胃給藥條件下即能夠表現出明顯的鎮痛活性，表明其藥代動力學性質和鎮痛活性較好，可以通過口 服給藥途徑用來預防和/或治療手術後疼痛、偏頭痛、內臟痛、神經性疼痛等各種疼痛病 症；另一方面，本發明化合物不僅具有與4-哌啶基苯胺類化合物如芬太尼不同的結構特 徵，鎮痛實驗的研究結果還表明，這類化合物的鎮痛作用與阿片受體的作用沒有相關性，因 此其在產生鎮痛作用的同時不會導致成癮性的發生。進一步的實驗結果還提示，該類化合 物可以增強嗎啡的鎮痛作用，並且還具有治療和/或預防由阿片類鎮痛藥物引起的成癮性 和耐受性等病症的用途。因此，本發明化合物可以用於預防和/或治療手術後疼痛、偏頭 痛、內臟痛、神經性疼痛等各種疼痛以及由阿片類等鎮痛藥物引起的成癮性和耐受性等病 症。本發明的活性化合物可以本身形式給藥，或者以藥物組合物形式給藥，其中活性 化合物是與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的。本發明的藥物組合 物通常是按常規方式配製的，使用一種或多種生理學上可接受的載體或賦形劑，它們有利 於將活性化合物加工成可以在藥學上使用的製劑。適當的製劑取決於所選擇的給藥途徑， 可以按照本領域熟知的常識進行製備。可用於本發明藥物組合物的藥用載體或賦形劑包括但不限於離子交換劑，氧化 鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸 鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉， 磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態二氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二 醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。本發明的通式I的化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為腸道或非腸道， 如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型為例如片劑、膠囊、滴 丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質體、透皮劑、口含片、栓劑、凍幹 粉針劑等。還可以製備成緩釋製劑、控釋製劑及各種微粒給藥系統。本文所用的術語「給藥」包括所有直接與間接釋放化合物到其預期作用部位的手 段。本文所述的化合物或其藥學上可接受的衍生物可以單獨給藥或與其它本發明化 合物聯合給藥，和/或與其它已知治療劑聯合給藥。本發明化合物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定於諸多因素，包括患 者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營養狀況，化合物的活性強度，服用時間，代謝速率， 病症的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。通常，本發明化合物的給藥量將在0.01mg/kg 體重至100mg/kg體重的範圍內，更優選為0. lmg/kg體重至10mg/kg體重，特別是lmg/kg 體重至5mg/kg體重。本發明化合物的單位劑型通常將含有0. 1至99重量％活性物質，更通常為5至75 重量％活性物質。舉例來說，單位劑型可以含有Img至Ig化合物，更通常為IOmg至500mg 化合物，例如在50mg與400mg化合物之間，劑量通常為IOOmg至200mg化合物。
具體實施例方式下面的實施例用來說明本發明，但對本發明不構成任何限制。實施例1 :(士)8-(3_甲氧基-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(401)取1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮 0. llg(約 0. 0005mol)置 於50ml的磨口三角瓶中，加入無水碳酸鉀0. 5g，丙酮30ml，稍過量的3-甲氧苯甲醯氯 (0. 15ml，約 0. 0012mol)，室溫攪拌 12 小時，TLC(C12CH2 CH3OH 5 1)監測反應，至原料 點消失，旋幹後加入30ml水和30ml 二氯甲烷，分離後，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋幹，加入 少量丙酮溶解，加入通氯化氫的乙醚析出固體，抽濾，固體用丙酮/無水乙醚重結晶，乾燥 後得產物 0. 12g，產率 66. 7%。m. p. 216-218°C。M++1 (m/z) :365。1HNMR(DMS0_d6，ppm) δ 7. 35-7. 39 (t, 1H, J = 8Hz)，7. 25-7. 29 (t,2H, J = 8Hz)，6. 96-7. 03 (m, 3H)，6. 77-6. 80 (m, 3H)，4. 61 (s，2H)，4. 41 (s, 1H)，3. 77 (s,3H)，3. 6 (m, 1H)，3. 32 (s,2H)，2. 50 (m, 2H)，2. 35 (s, 1H)，1. 74(d，2H，J = 8Hz)。實施例2 :(士)8-(3-甲基-丁醯基)-l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(402)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的異戊醯氯(0. 15ml，約0. OOlmol)。得到目標 化合物 0. 12g，產率為 76. 4%。m. p. 80-820C0 M++1 (m/z) :345。實施例3:(士)(1-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙 酸甲酯(403)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的甲基草醯氯(0. 15ml，約0. 0013mol)。得到 目標化合物 0. IOg,產率為 69. 2%。m. p. 178-180°C。M++1 (m/z) :318。實施例4 :(士)8-(4-甲氧基-苯甲醯基)-l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(404)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基苯甲醯氯(0. 15ml，約0. OOlmol)。 得到目標化合物 0. 13g，產率為 68. 7%。測熔點 148-150°C。M++l(m/z) 379。1HNMR (DMS0_d6， ppm) δ :7. 24-7. 26(d，2H，J = 8. 4Hz)，7· 12-7. 14 (t，2H，J = 8. 4Hz) ,6. 86-6. 93 (m, 2Η), 6. 70-6. 73 (t, 1Η, J = 8. OHz)，6. 45-6. 47 (d, 2Η, J = 8Ηζ)，4. 54 (s, 2Η)，4. 36 (dd, 1Η, J = 4. 8,7. 6Ηζ)，3. 83 (s, 1Η)，3. 79 (s, 1Η)，3. 69 (s, 3H)，3. 39 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 32 (s, 2H)， 3. 24 (m, 1H)，2. 24 (m, 1H)，2. 01 (m, 1H)，1. 48-1. 58 (q, 2H, J = 14Hz)。實施例5 :(士)8-環戊甲醯基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮 (405)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的環戊甲醯氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到目 標化合物 0. 15g，產率為 75%。m. p. 120-122°C。M++1 (m/z) :327。1HNMR(DMS0_d6，ppm) δ 6. 76-7. 23 (m, 5H)，4. 62 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 48-3. 57 (dd, 4H, J = 12Hz)，3. 28 (d, 4H, J = IOHz)，2. 80-2. 87 (m, 4H)，1. 77-1. 80 (m, 6H)。
實施例6 :(士)8-(3，3_ 二甲基-丁醯基)-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(406)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的叔丁醯氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到目 標化合物 0. 09g，產率為 56. 2%。m. p. 238-240°C。M++1 (m/z) :329。1HNMR(DMS0_d6，ppm) δ 6. 76-7. 21 (m, 5H)，4. 62 (s,2H)，4. 36 (dd, 1H, J = 4. 8，10Hz)，3. 94 (s, 1H)，3. 51 (m, 2H)，3. 28 (m, 2H)，2. 82 (t, 2H, J = 8. 4)，2. 25 (m, 1H)，1. 78 (d, 2H, J = 14Hz)，1. 01 (s，6H)， 0. 90(s，3H)。 實施例7:(士)(1-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_基)-酮-乙 酸乙酯(407)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的乙基草醯氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到 目標化合物 0. lg，產率為 66. 7%。m. p. 156-158°C。M++1 (m/z) :331。實施例8:(士)8-(4_氯-苯甲醯基)-l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(408)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氯-苯甲醯氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。 得到目標化合物 0. 12g，產率為 65%。m. p. 90-920C0 M++1 (m/z) :365。實施例9 :(士)8-(3_苯基-丙醯基)-l-(4-氟-苯基-)-l，3，8_三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(409)按照化合物401的合成方法製備。原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺 [4,5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的苯丙醯氯(0. 15ml，約0. OOllmol)。得 到目標化合物 0. 08g，產率為 42%。m.p· 120-122°C。M++1 (m/z) :381。實施例10 :(士)8-(3-甲基-丁醯基)-l-(4-氟-苯基-)_1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(410)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的異戊醯氯(0. 15ml,約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 13g，產率為 78%。m. p. 158_160°C。M++1 (m/z) :333。實施例11 :(士)[1-(4_ 氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯(411)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0.0005mol)和稍過量的甲基草醯氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. llg，產率為 71. 7%。m. p. 180_182°C。M++1 (m/z) :335。實施例12 :(士)8-[2-(4_甲氧基-苯基-乙醯基)-1-(4_氟-苯基-)_1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(412)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基-苯乙醯氯(0. 15ml， 約 0. OOlmol)。得到目標化合物 0. 13g，產率為 65. 6%。m. p. 188-1900C0 M++1 (m/z) :397。 1HNMR (DMS0-d6, ppm) δ :6· 89-7. 23 (m, 6Η)，6. 53-6. 54 (m, 2Η)，4. 32 (m, 4H)，3. 70-3. 72 (m,6H)，3. 57 (m, 1H)，3. 24 (t, 1H, J = 3. 2Hz)，2. 02 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)，1. 49 (m, 2H)。實施例13 :(士)8-(4_氯-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(413)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的4-氯-苯甲醯氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 09g，產率為 46. 1%。m. p. 218_220°C。M++1 (m/z) :387。
實施例14 (士)8- (2-氟-苯甲醯基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮(414)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的2-氟-苯甲醯氯(0. 15ml，約
0.0012mol) ο 得到目標化合物 0. 12g，產率為 64. 7%。m. p. 105-1070C0 M++1 (m/z) :371。 1HNMR (DMS0-d6, ppm) δ :7· 11-7. 60 (m, 6Η)，6. 84-6. 85 (m, 2Η)，4. 57 (m, 2H)，3. 35-3. 39 (m, 4H)，2. 28 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 79 (d, 1H, J = IOHz)，1. 67 (d, 1H, J = IOHz)，1. 09 (t, 1H, J =6. 8Hz)。實施例15 (士)8- (3-甲氧基-苯甲醯基)-1- (4-氟-苯基_) -1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(415)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的3-甲氧甲基-苯甲醯氯 (0. 15ml，約 0. OOlmol)。得到目標化合物 0. llg，產率為 57. 9%。m. p. 146-1480C0 M++1 (m/ ζ) :3830 1HNMR(DMS0-d6，ppm) δ 7. 11-7. 37(m,6H) ,6. 90-6. 93(m,2H) ,4. 54(d,2H), 3. 70-3. 76 (m, 5H) 2. 28 (m, 1H)，2. 07 (m, 1H)，1. 75 (m, 3H)，1. 06 (t, 1H, J = 6. 8Hz)。實施例16 (士)8- (4-甲氧基-苯甲醯基)-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(416)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g(約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基-苯甲醯氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標化合物 0. 13g，產率為 68.4%。m. p. 226_227°C。M++1 (m/z) :383。 1HNMR (DMS0-d6，ppm) δ -J. 73-7. 75 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，7. 39-7. 4 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 85 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 75 (d, 2Η, J = 4. 4Ηζ)，4. 57 (s, 2Η)，3. 72-3. 78 (m, 5H)，2. 08-2. 21 (m, 2H)，
1.73 (m, 3H)，1. 06 (t, 1H, J = 6. 8Hz)。
實施例17 :(士)8_ 二苯基乙醯基-l-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(417)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0.0005mol)和稍過量的二苯乙醯氯(0. 25ml)。得到目 標化合物 0. 15g，產率為 68. 2%。m.p· 208_210°C。M++1 (m/z) :443。1HNMR(DMSO-C^ppm) δ 7. 21-7. 38 (m, 10H)，7· 04(m，2H)，6· 54(m，2H)，5. 59 (s, 1H)，4· 50(s，2H)，4· 01 (d, 1H, J = 10Hz)，4. 05 (d, 1H, J = 12Hz)，3. 71 (m, 1H) ,3. 31 (m, 1H)，2. 08 (m, 2H)，1. 63 (m, 2H)，1. 45 (t, 1H, J = 6. 8Hz)。實施例18 :(士)8-環戊甲醯基-1-(4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(418)
按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0. 0005mol)和稍過量的環戊甲醯氯(0. 15ml， 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 13g，產率為 74. 9%。m. p. 141_142°C。M++1 (m/z) :345。實施例19 :(士)[1-(4-氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯(419)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的乙基草醯氯(0. 15ml，約 0. 0013mol) ο 得到目標化合物 0. 12g，產率為 75%。m. p. 160_162°C。M++1 (m/z) :349。實施例20 (士)8- (3，3- 二甲基-丁醯基)-1- (3，5_ 二甲基-苯基)_1，3，8_ 三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(420)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的叔丁醯氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 13g，產率為 74.9%。m. p. 172_173°C。M++1 (m/z) :347。實施例21 :(士)8-(3_甲基-2-苯基-丁醯基)-l-(4-氟-苯基-)_1，3，8-三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(421)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的3-甲基_2_苯基-丁醯氯 (0.25ml)。得到目標化合物 0. 15g，產率為 73. 3%。m. p. 168_170°C。M++1 (m/z) :421。實施例22 (士)8- (2-甲基-丁醯基)(3，3_ 二甲基-苯基)_1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(422)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-甲基丁醯氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0.08g，產率為 48.2%。m. p. 286-2880C0 M++1 (m/z) :427。實施例23 :(士) (2-氯基-4-硝基-苯甲醯基)-1_ (4-氟-苯基_)-8-1，3，8-三 氮雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(423)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的2-氯-4硝基苯甲醯氯 (0.25ml)。得到目標化合物 0. 13g，產率為 60. 2%。m. ρ· 140-141 °C。M++1 (m/z) :432。實施例24:(士)8-(4_氟-苯甲醯基)-l-(4-氟-苯基-)-l，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(424)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的4-氟苯甲醯氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0.09g，產率為 48.5%。m. p. 150_152°C。M++1 (m/z) :369。實施例25 :(士)[1-(3，5- 二甲基-苯基-)_1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯(425)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的乙基草醯氯(0. 15ml， 0. 0013mol) ο 得到目標化合物 0. 10g，產率為 60.4%。m. p. 91-930C0 M++1 (m/z) :359。實施例26 :(士)[1-(3，5- 二甲基-苯基-)_1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯(426)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的甲基草醯氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標化合物 0. llg，產率為 69. 4%。m. p. 210_212°C。M++1 (m/z) :345。
實施例27 :(士)8-(2_乙基-丁醯基)-l-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(427)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4.5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的2-乙基丁醯氯(0. 15ml， 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 07g，產率為 40.3%。m. p. 181_183°C。M++1 (m/z) :347。實施例28 :(士)8-(4_氟基-苯甲醯基)-l-(3，3-二甲基-苯基)-l，3，8-三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(428)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氟-苯甲醯氯(0. 15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 12g，產率為 63. IV0o M++1 (m/z) :381。1HNMR(DMSO-C^ppm) δ 7. 31-7. 40 (m, 4H)，6. 39-6. 44 (m, 3H)，4. 59 (m, 2H)，4. 57 (d, 1H, J = 4. 8Hz)，3. 74 (d, 1H, J = 3. 2Hz)，3. 47 (d, 1H, J = 3. 2Hz)，3. 39 (m, 1H)，2. 49 (s, 1H)，2. 27 (s,6H)，2. 08-2. 21 (m, 2H)，1. 75 (d, 1H, J = 12Hz)，1. 62 (d, 1H, J = 12Hz)。實施例29 :(士)1-(3，3_ 二甲基-苯基)-4_酮-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-甲酸苄酯(429)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的苄氧甲醯氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標化合物 0. 14g，產率為 71. 2%。m. p. 164-1660C0 M+ (m/z) :393。 1HNMR (DMS0-d6, ppm) δ -J. 33-7. 37(m，5H)，6. 33-6. 43(m，3H)，4. 57 (m，2H)，3. 94 (m, 2H)， 3. 42 (s，1H)，3. 39 (m, 1H)，2. 50 (s,2H)，2. 15 (s,6H)，2. 08-2. 21 (m, 2H)，1. 63 (d, 2H, J = 14Hz)。實施例30 (士)8- (2-乙基-丁醯基)-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(430)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-乙基-丁醯氯(0. 15ml， 約 0. 0012mol)。得到目標化合物 0. 06g，產率為 33. 6%。M++1 (m/z) :357。實施例31 (士)8- [2- (3-甲氧基-苯乙醯基)-1- (3，3_ 二甲基-苯基)_1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(431)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的3-甲氧基苯乙醯氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標化合物 0. 16g，產率為 80%。m. p. 215_217°C。M++1 (m/z) :407。實施例32 (士)8- 二苯乙醯基-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮(432)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的二苯乙醯氯(0. 25ml)。得到目標化合物 O. 14g，產率為 61. 8%。m. P. 228-230°C。M++1 (m/z) :453。實施例33 (士)8- (4-氟-苯甲醯基)-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(433)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0. 0005mol)和稍過量的4-氟基-苯甲醯氯(0. 15ml， 約 0. 0012mol)。得到目標化合物 0. llg，產率為 57. 9%。m. p. 201-2030C0 M++1 (m/z) :381。實施例34 :(士)8-(3，4_ 二甲氧基-苯甲醯基)-1-(3，3-二甲基-苯基)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(434)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的3，4-二甲氧基-苯甲醯氯 (0.25ml)。得到目標化合物 0. 15g，產率為 71. 4%。m. p. 148_150°C。M++1 (m/z) :423。實施例35 (士)8-環戊甲醯基-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮的合成(435)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的環戊甲醯氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標化合物 0. 13g，產率為 73. 4%。m. p. 218-2200C0 M++1 (m/z) :355。實施例36 :(士)8-(2_氯-4-硝基-苯甲醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)_1，3， 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(436)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯胺)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-氯-4-硝基-苯甲醯氯 (0.25ml)。得到目標化合物 0. 17g，產率為 77. 3%。m. p. 138-1400C0 M++1 (m/z) :442。實施例37:(士)8-(4_氟-苯甲醯基)-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(437)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氟-苯甲醯氯(0. 15ml，0. 0012mol)。得 到目標化合物 0. 12g，產率為 67.9%。m. p. 178-180°C。M++1 (m/z) :352。實施例38 :(士)8-(2_乙基-丁醯基)苯基_1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(438)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-乙基-丁醯醯氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。 得到目標化合物 0. 07g，產率為 42. 5%。m. p. 218-2200C0 M++1 (m/z) :329。實施例39 :(士)8-(4_甲氧基-苯甲醯基)-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(439)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-甲氧基-苯甲醯氯(0. 15ml，約0. OOlmol)。 得到目標化合物 0. 13g，產率為 71. 2%。m.p. 102_103°C。M++1 (m/z) 364實施例40 (士)8- (二苯基乙醯基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮 (440)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的二苯乙醯氯(0.25ml)。得到目標化合物 0. 18g，產率為 84. 7%。m. p. 118-120°C。M++1 (m/z) :425。
實施例41 :(士)8-(3_甲氧基-苯甲醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮(441)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0.0005mol)和稍過量的3-甲氧基苯甲醯氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標化合物 0. 16g，產率為 81. 4%。m. p. 138-1400C0 M++1 (m/z) :393。實施例42 :(士)1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷_4_酮_8_甲酸苄酯(442)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0.0005mol)和稍過量的苄氧甲醯氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。得到 目標化合物 0. llg，產率為 60. 3%。m. p. 125-128°C。M++1 (m/z) :365。實施例43 :(士)8-[2_(3-甲氧-苯基)-乙醯基]-1-(4_氟-苯基)_1，3，8_三氮 雜_螺[4. 5]癸烷-4-酮(443)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0. 0005mol)和稍過量的3-甲氧基-苯甲醯氯(0. 15ml， 約 O.OOlmol)。得到目標化合物 0. 15g，產率為 75. 6%。m. p. 140_142°C。M++1 (m/z) 397實施例44 (士)1-(3，5_ 二氟-苯基)-4_[1_(4 氟-苯基)_1，3，8_ 三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮-8-基]-1，4- 丁二酮(444)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(4_氟-苯基)-1，3，8_三氮 雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 1 Ig (約0. 0005mol)和稍過量的4- (3-氟-5-甲基-苯基)-4- 丁 醯氯(0.25ml)。得到目標化合物 0. 17g，產率為 76. 4%。m. p. 109-1 Il0C0 M++1 (m/z) :445。實施例45 :(士)8-(4_氯-苯甲醯基)-l-(3，5-二甲基-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(445)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三 氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的4-氯-苯甲醯氯(0. 15ml， 約 0.0012mol)。得到目標化合物 0. 13g，產率為 62. 9%。m. p. 136_138°C。M++1 (m/z) :397。實施例46 :(士)-8_苯甲醯基-1_(3，5-二甲基-苯基)1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮(446)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-(3，5_ 二甲基-苯基)_1，3， 8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. 12g (約0.0005mol)和稍過量的苯甲醯氯(0.15ml，約 0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 13g，產率為 71.6%。m. p. 125_127°C。M++1 (m/z) :364。實施例47:(士)8-(2_氟-苯甲醯基)-l-苯基-1，3，8_三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮(447)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸烷-4-酮0. Ilg (約0. 0005mol)和稍過量的2-氟-苯甲醯氯(0. 15ml，約0. 0012mol)。 得到目標化合物 0. 10g，產率為 56. 6%。m.p. 163_165°C。M++1 (m/z) :397。實施例48 :(士)8-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯基]-1-苯基-1，3，8_三氮雜-螺 [4. 5]癸烷-4-酮(448)按照化合物401的合成方法製備。其中原料為1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮0. Ilg(約0.0005mol)和稍過量的3-甲氧基-苯乙醯氯(0.15ml，約0. 0012mol) ο 得到目標化合物 0. 14g，產率為 73. 8%。m. p. 121_123°C。M++1 (m/z) :380。下面的生物試驗用來進一步說明本發明。實施例49 實施例化合物的鎮痛作用實驗目的測定化合物在小鼠醋酸扭體模型上的鎮痛活性實驗材料昆明種小鼠(18_22g)，雌雄各半，由軍事醫學科學院實驗動物中心提 {共。實驗方法將小鼠稱重，標記，分組，每組10隻，灌胃給藥(40mg/kg)。40分鐘後，腹腔注射 0. 6%醋酸0. 4ml，5分鐘後記錄在隨後15分鐘內小鼠扭體的次數，按下式計算藥物對小鼠
醋酸扭體的抑制率，從而評價藥物的鎮痛效果，結果見表1。
抑制率(% )＝
生理鹽水組扭體次數-藥物組扭體次數/生理鹽水組扭體次數X100％表1 小鼠醋酸扭體實驗結果 以上實施例化合物鎮痛作用評價結果表明，本發明化合物在小鼠醋酸扭體模型上 表現出明顯的鎮痛作用。實施例50 實施例化合物的N-型鈣通道電流抑制活性實驗目的測定化合物對爪蟾卵母細胞瞬時表達的N型鈣通道(α 1Β/β lb/a 2J 的電流抑制作用。實驗材料爪蟾卵母細胞。實驗方法⑴細菌培養100LB溶液，100 μ L氨苄青黴素，Iml表達α 1Β的大腸桿菌於37°C下，以200轉/ 分的轉速振搖12-17小時，備用。⑵提取質粒取4ml細菌培養物用臺式離心機(13000g)離心5分鐘，棄取上輕液，並將試管倒 置於紙巾上吸去剩餘的培養液。加入250 μ L細胞懸浮液，旋渦震蕩或吹打以充分懸浮細胞(細胞充分懸浮十分關 鍵)，將懸浮的細胞轉移至5ml的消毒離心管中(注意以後不要再旋渦震蕩以免切斷染色 體DNA)。加入250 μ L細胞裂解液並顛倒4次，以充分混合。孵育時間大約1_5分鐘，不要 超過5分鐘，否則質粒DNA會出現缺口(注意加入鹼性蛋白酶溶液前觀察裂解液部分澄清 非常必要，但是孵育時間不要超過5分鐘)。加入10 μ L鹼性蛋白酶溶液並顛倒離心管4次以充分混合，於室溫孵育5分鐘。鹼 性蛋白酶能夠滅活核酸酶以及其他細菌裂解過程中釋放出的能夠影響分離質粒質量的蛋 白。
加入350 μ L中和液並迅速顛倒4次以充分混合，於室溫將細胞裂解液以最大速度 (14000g)離心10分鐘。將澄清的裂解液大約850 μ L轉移到準備好的離心柱中，不要攪動或將任何白色 沉澱與上清液一同轉移。用離心機以最大速度於室溫離心1分鐘，從收集管上取下離心管並棄去收集管中 的液體，將離心柱重新插入到收集管上。加入750 μ L先前用95%的乙醇稀釋過的柱清洗液。 用離心機以最大速度於室溫離心1分鐘，從收集管上取下離心管並棄去收集管中 的液體，將離心柱重新插入到收集管上。加入250 μ L柱清洗，重複清洗一次。用離心機以最大速度於室溫離心2分鐘。將離心柱轉移至一個新的1. 5ml消毒的離心管中，操作時需小心，不要將清洗液
與離心柱一同轉移。將離心柱再轉移至一個新的1. 5ml消毒的離心管中，加入100 μ L去核算酶的水， 以洗脫質粒DNA(可等2分鐘，便於完全溶解)，於室溫用離心機以最大速度離心1分鐘。洗脫後將離心柱取出，並棄之。合併離心液於_20°C條件下保存備用。(3)爪蟾卵母細胞的分離和培養將手術器械在75%的乙醇中浸泡30分鐘，取出涼幹。5號絲線在沸水中消毒10 分鐘。將爪蟾掩埋於碎冰中約40分鐘，使其麻醉。取出已麻醉的爪蟾，腹部向上置於平 鋪的碎冰上，並用碎冰掩埋其頭部和四肢。用酒精棉球消毒下腹部皮膚，然後用針頭挑起 (正中偏左或右)，用眼科剪刀剪開Icm左右的小口。用同樣的方法剪開肌肉層(注意不要 損傷任何內臟器官，剪開肌肉層後即可看到卵母細胞)。用鑷子和剪刀取出Icm3大小的小 葉，放入預先準備好的含有0R-2(含青黴素)的培養液皿中，分別縫合肌肉層和皮膚層。將卵母細胞轉移到無菌的玻璃管中重複用0R-2溶液清洗，至洗淨殘留的血液為 止。加入膠原酶溶液振搖消化約1小時，更換新膠原酶溶液繼續振搖約1小時(此時可看 到大多數已分離或單個細胞)。除去消化液，用0R-2溶液清洗5-6次，轉入盛有ND-96溶液的培養皿中挑選V期 成熟的細胞置於ND-96溶液中，於1°C條件下用生化培養箱保存備用，每天換液一次。(4)注入質粒將質粒α1Β，α2δ，i3lb按照1 1 1的比例注入爪蟾卵母細胞，每個細胞約注 入50nM。注入後的細胞置於ND-96培養液中，溫度18°C放置培養48小時後記錄電流。(5)電流記錄灌流方法給藥，流速為3ml/min，藥物濃度為50ymol/L。採用雙電極電壓鉗技術， 將細胞鉗制在-100mV，以IOmV為步階，去極化至+60mV，記錄電流。N-型鈣通道電流抑制實驗結果見表2。表2 =N-型鈣通道電流抑制實驗結果
權利要求
通式I的1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物，其光學對映體、消旋體或可藥用鹽其中R1、R2和R3彼此獨立地代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環烷基、取代的C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C3-20雜芳基、C5-20雜芳氧基、取代的C3-20雜芳基、C3-20雜環基、取代的C3-20雜環基或C3-20雜環基氧基；所述取代基選自滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲基、氨基、單C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基、C1-8烷基磺醯基、羥基、苯氧基、C5-20雜芳氧基、C5-20芳基、C3-20雜環基、C3-20雜芳基，這些取代基本身還可以任選地進一步被選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基的取代基單取代或多取代；條件是R1、R2和R3不同時為氫。F2009101198131C0000011.tif
2.如權利要求1中所述的通式I的化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽，其中 R1為氫、苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5- 二甲基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄氧基苯 基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯 基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4- (1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4- (1-吡 咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基或3-溴-4-氟-苯基；R2為氫、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯-1- 丁基、2-甲氧基乙基、2-乙基丁基、己基、辛 基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、環丙甲基、2-環丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙基 吡咯-2-基)_乙基、環戊基、環己基或3，4_ 二甲氧基苯乙基；R3為氫、苯基、芴基、4- 二甲氨基苯基、2-甲氧基-4- 二甲氨基苯基、4- 二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羥基-苯基、 3，5- 二溴-4-羥基-苯基、3，5- 二甲氧基-4-羥基-苯基、3，5- 二叔丁基_4_羥基-苯 基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄 氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4_亞甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亞甲二氧 基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基 苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5_ 二(三氟甲基)-苯基、4-(1_哌啶基)-3_硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4- 二甲氧基苯 基、2，3- 二甲氧基苯基、2-羥基-4，5- 二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧 基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-苄氧基)-苯基、5-苯 基_呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羥基-4-溴-苯 基、4- [ (2-氰基乙基)甲胺基]-苯基或2- (4-氯苯基巰基)_苯基；
3.如權利要求1中所述的通式I的化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽，所述化 合物選自(士)8-(3_甲氧基-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8-(3_甲基-丁醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮)， (士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基)-酮-乙酸甲酯， (士)8-(4_甲氧基-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8_環戊甲醯基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (3，3- 二甲基-丁醯基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)(1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基)-酮-乙酸乙酯， (士)8- (4-氯-苯甲醯基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (3-苯基-丙醯基)-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (3-甲基-丁醯基)-1-(4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)[1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸甲酯，(士)8-[2- (4-甲氧基-苯基-乙醯基)-1-(4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (4-氯-苯甲醯基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (2-氟-苯甲醯基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(3_甲氧基-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(4_甲氧基-苯甲醯基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8- 二苯基乙醯基-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-環戊甲醯基-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)[1-(4-氟-苯基-)-1,3,8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-基]-酮-乙酸乙酯，(士)8- (3，3- 二甲基-丁醯基)-1- (3，5- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3_甲基-2-苯基-丁醯基)-1-(4_氟-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(2_甲基-丁醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)(2-氯基-4-硝基-苯甲醯基)-1-(4-氟-苯基-)-8-1,3,8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (4-氟-苯甲醯基)-1- (4-氟-苯基-)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士) [1-(3，5_二甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮-8-基]-酮-乙 酸乙酯， (士) [1-(3，5_二甲基-苯基-)-l，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮-8-基]-酮-乙 酸甲酯，(士)8- (2-乙基-丁醯基)-1- (4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(4_氟基-苯甲醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)1-(3，3_ 二甲基-苯基)-4_酮-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_8_甲酸苄酯， (士)8-(2_乙基-丁醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮， (士)8- [2- (3-甲氧基-苯乙醯基)-1- (3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8_ 二苯乙醯基-l-(3，3-二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8-(4_氟-苯甲醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)8-(3，4_二甲氧基-苯甲醯基)-1-(3，3_二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8-環戊甲醯基-1-(3，3- 二甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(2_氯-4-硝基-苯甲醯基)-1-(3，3_二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5] 癸烷-4-酮，(士)8- (4-氟-苯甲醯基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8- (2-乙基-丁醯基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(4_甲氧基-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮， (士)8- ( 二苯基乙醯基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(3_甲氧基-苯甲醯基)-1-(3，3_ 二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮-8-甲酸苄酯， (士)8- [2- (3-甲氧-苯基)-乙醯基]-1- (4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)1-(3，5_ 二氟-苯基)-4-[1-(4 氟-苯基)-1，3，8_ 三氮雜-螺[4.5]癸 烷-4-酮-8-基]-1，4-丁二酮，(士)8-(4_氯-苯甲醯基)-1-(3，5_二甲基-苯基)-1，3，8_三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮，(士)-8-苯甲醯基-1- (3，5- 二甲基-苯基)1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-4-酮， (士)8-(2_氟-苯甲醯基)-1_苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_4_酮)，和 (士)8-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙醯基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸 烷-4-酮。
4.藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如權利要求1-3中任一項所述的通式I的化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。
5.如權利要求1-3中任一項所述的通式I的化合物用於製備預防和/或治療疼痛和由 阿片類等鎮痛藥物引起的成癮性和耐受性等病症的藥物的用途。
6.如權利要求5所述的用途，其中所述的疼痛為手術後疼痛、偏頭痛、內臟痛或神經性 疼痛。
7.治療疼痛和由阿片類等鎮痛藥物引起的成癮性和耐受性等病症的方法，所述方法包 括給予有此需要的患者預防和/或治療有效量的至少一種如權利要求1-3中任一項所述的 通式I的化合物、其光學對映體、消旋體或可藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及通式I所示的1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類化合物，其異構體、光學異構體、消旋體或可藥用鹽，含有它們的藥用組合物，以及所述化合物用於製備預防或治療手術後疼痛、偏頭痛、內臟痛、神經性疼痛等各種疼痛以及由阿片類等鎮痛藥物引起的成癮性和耐受性等病症的用途。
文檔編號A61P25/30GK101838269SQ20091011981
公開日2010年9月22日 申請日期2009年3月18日 優先權日2009年3月18日
發明者吳寧, 張城, 張樹卓, 惲榴紅, 李錦 , 蔣興凱, 鄭健全 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所