作為MIDH1抑制劑用於治療腫瘤的1‑環己基‑2‑苯基氨基苯並咪唑的製作方法

2023-06-04 06:38:36

本發明涉及如本文中所描述並定義的通式(i)的苯並咪唑-2-胺化合物，製備所述化合物的方法，可用於製備所述化合物的中間體化合物，包含所述化合物的藥物組合物和結合物，以及所述化合物作為唯一試劑或與其他活性成分結合用於製造用於治療或預防疾病、尤其是腫瘤的藥物組合物的用途。
背景技術：
：：本發明涉及抑制突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)的化合物，製備所述化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和結合物，所述化合物用於製造用於治療或預防疾病的藥物組合物的用途，以及可用於製備所述化合物的中間體化合物。異檸檬酸脫氫酶(idh)是細胞代謝中的關鍵酶，其將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸，並且屬於通過不同電子受體的利用而定義的2個亞組。其中的兩種，異檸檬酸脫氫酶1和2使用nadp(+)作為電子受體。idh1位於細胞質和過氧化物酶體中而idh2作為tca循環不可缺少的一部分位於線粒體中，例如在以下反應式中：異檸檬酸+nadp+→α-酮戊二酸+co2+nadph+h+兩種酶均作為同源二聚體而發揮作用。在各種腫瘤實體——包括神經膠質瘤、急性髓細胞性白血病(aml)、軟骨肉瘤、膽管癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母細胞性t細胞淋巴瘤等——中，idh1或idh2在不同的胺基酸位置突變(balssj.actaneuropathol.2008dec；116(6):597-602,mardiser,nengljmed.2009sep10；361(11):1058-66,amarymf,jpathol.2011jul；224(3):334-43,borgerdr,oncologist.2012；17(1):72-9,shibatat,amjpathol.2011mar；178(3):1395-402,ghiamaf,oncogene.2012aug16；31(33):3826,cairnsra,blood.2012feb23；119(8):1901-3)。這種突變總是雜合的和相互排斥的。已發現，這些突變中的大多數位於酶的催化結構域中的關鍵位置上(負責2-氧戊二酸配位)，例如idh1r100、idh1r132、idh1g97和idh2r140、idh2r172(dangl.,nature,2009dec10；462(7274):739-44)。在神經膠質瘤中，超過70％的非原發性膠質母細胞瘤是idh1突變的，而在92.7％的idh1突變的腫瘤中，精氨酸被組氨酸代替(idh1r132h)(hartmannc,actaneuropathol.2009oct；118(4):469-74)。野生型胺基酸在那些催化殘基處的替代導致了酶的新變體(neomorphic)活性，從而將α-酮戊二酸轉化為r-2-羥基戊二酸(2-hg)。2-hg是代謝廢物，也是一種腫瘤代謝物，並且其被認為有助於腫瘤生成(dangl.,nature,2009dec10；462(7274):739-44)，在正常細胞中僅產生非常低的水平的2-hg，但含idh突變的細胞則產生高水平的2-hg。在具有idh突變的腫瘤中也發現了大量的2-hg。還記載了在具有高2-hg水平的其他病症的患者中的idh突變，例如在以超生理水平的2-hg(2-hg酸尿)為特徵的罕見的神經代謝紊亂中(kranendijkm,science.2010oct15；330(6002):336)。因此，idh突變及其新變體活性的抑制是用於腫瘤和其他idh突變相關疾病的潛在的治療選項。wo02/092575a1涉及作為膜融合相關事件(例如輸血(transfusion))的抑制劑的苯並咪唑化合物。wo03/007945a1和wo02/04425a2特別涉及作為rna依賴性rna聚合酶的抑制劑的苯並咪唑化合物。wo2009/059214a1涉及一種β-結合的苯並咪唑衍生物。wo2008/153701a1涉及作為ksp驅動蛋白活性抑制劑的苯並咪唑化合物。wo2005/121132a1涉及具有抗hcv作用的稠合雜環化合物。ep0385850a2公開了用於治療心血管疾病和十二指腸潰瘍的苯並咪唑和氮雜苯並咪唑衍生物。wo00/32578a1公開了作為玻連蛋白受體拮抗劑的苯並咪唑化合物。wo2004/085425a1特別公開了具有vegfr/kdr抑制活性的苯並咪唑化合物。ep1810677a1公開了作為gpr40受體功能調節劑的苯並咪唑化合物。ep1069124a1公開了作為orl1-受體激動劑的2-苯並咪唑胺化合物。wo2010/034796a1公開了作為屬於類二十烷酸和穀胱甘肽代謝家族中的膜相關蛋白的酶的抑制劑的苯並咪唑化合物。wo2009/116074a2公開了作為大麻素調節劑的取代的苯並咪唑。wo03/074515a1公開了作為tie-2和/或vegfr-2抑制劑的苯並咪唑衍生物。wo2005/044793a2特別公開了作為crf受體拮抗劑的苯並咪唑化合物。wo2006/099379a2公開了作為β-分泌酶抑制劑的吲哚衍生物。wo2010/100249a1特別公開了作為微粒體前列腺素e2合酶-1的抑制劑的苯並咪唑化合物。然而，上述現有技術沒有記載如本文所定義的特定取代的本發明的通式(i)的苯並咪唑化合物，或如本文中所描述並定義的以及如下文稱為「本發明的化合物」的其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，或其藥理活性。現已發現，所述本發明化合物具有出人意料的和有利的性質，這構成本發明的基礎。具體而言，已經發現所述的本發明的化合物有效地抑制了突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)，因此可用於治療或預防不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答的疾病，或伴隨有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答的疾病，例如血液腫瘤、實體瘤和/或其轉移瘤，例如白血病和骨髓增生異常症候群，包括血管免疫母細胞性t細胞淋巴瘤在內的惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉移瘤在內的頭頸部腫瘤(例如間變性星形細胞瘤，瀰漫性星形細胞瘤，膠質母細胞瘤，少突神經膠質瘤，繼發性多形性膠質母細胞瘤)，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤在內的胸部的腫瘤，包括膽管癌在內的胃腸腫瘤，內分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內的泌尿系統腫瘤，皮膚腫瘤，以及包括軟骨肉瘤在內的肉瘤，和/或其轉移瘤。技術實現要素：根據第一方面，本發明包括通式(i)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-滷代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；r6表示氫原子或滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-滷代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-以及雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、滷素、氰基、-c(＝o)or13、以及-c(＝o)nh2；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基；所述4-6元雜環烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-滷代烷氧基、c3-c6-環烷基、c3-c6-環烷氧基、氨基、羥基、滷素以及氰基；或所述4-6元雜環烷基任選地被一個或兩個滷原子取代；r16表示氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、ho-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環烷基、ho-(c3-c6-環烷基)-、c1-c6-滷代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、苯基、雜芳基以及4至6元雜環烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、滷素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；r17表示選自以下的基團：-n(r14)r15以及c1-c6-烷氧基。本文中提及的術語優選具有以下含義：術語「滷原子」、「滷素-」或「滷-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子。術語「c1-c6-烷基」應理解為優選意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和的一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其異構體。特別地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(「c1-c4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基，更特別地具有1、2或3個碳原子(「c1-c3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。術語「-c1-c8-亞烷基-」理解為優選意指具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的二價的直鏈或支鏈的飽和烴鏈(或「系鏈(tether)」)，例如-ch2-(「亞甲基」或「-c1-亞烷基-」)或例如-ch2-ch2-(「亞乙基」或「-c2-亞烷基-」)、-ch2-ch2-ch2-、-c(h)(ch3)-ch2-或-c(ch3)2-(「亞丙基」或「-c3-亞烷基-」)，或例如-ch2-c(h)(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-)、-ch2-ch2-ch2-ch2-(「亞丁基」或「-c4-亞烷基-」)、「-c5-亞烷基-」例如-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-(「正亞戊基」)，或「-c6-亞烷基-」例如-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-(「正亞己基」)。特別地，所述亞烷基系鏈具有1、2、3、4或5個碳原子(「-c1-c5-亞烷基-」)，更特別具有1或2個碳原子(「-c1-c2-亞烷基-」)，或3、4或5個碳原子(「-c3-c5-亞烷基-」)。術語「c1-c6-滷代烷基」應理解為優選意指直鏈或支鏈的飽和的一價烴基，其中術語「c1-c6-烷基」如上定義並且其中一個或多個氫原子被相同或不同的滷原子(即一個滷原子獨立於另一個)替換。特別地，所述滷原子為f。所述c1-c6-滷代烷基為，例如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3或ch2ch2cf3。術語「c1-c6-烷氧基」應理解為優選意指式-o-(c1-c6-烷基)的直鏈或支鏈的飽和的一價基團，其中術語「c1-c6-烷基」如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構體。術語「c1-c6-滷代烷氧基」應理解為優選意指如上所定義的直鏈或支鏈的飽和的一價c1-c6-烷氧基，其中一個或多個氫原子被相同或不同的滷原子替換。特別地，所述滷原子為f。所述c1-c6-滷代烷氧基為，例如-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或-och2cf3。術語「c2-c6-烯基」應理解為優選意指含有一個或多個雙鍵並且具有2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，特別地具有2或3個碳原子(「c2-c3-烯基」)，應理解，在所述烯基含有多於一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可以彼此孤立或彼此共軛。所述烯基為，例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基(z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(e)-3-甲基戊-3-烯基、(z)-3-甲基戊-3-烯基、(e)-2-甲基戊-3-烯基、(z)-2-甲基戊-3-烯基、(e)-1-甲基戊-3-烯基、(z)-1-甲基戊-3-烯基、(e)-4-甲基戊-2-烯基、(z)-4-甲基戊-2-烯基、(e)-3-甲基戊-2-烯基、(z)-3-甲基戊-2-烯基、(e)-2-甲基戊-2-烯基、(z)-2-甲基戊-2-烯基、(e)-1-甲基戊-2-烯基、(z)-1-甲基戊-2-烯基、(e)-4-甲基戊-1-烯基、(z)-4-甲基戊-1-烯基、(e)-3-甲基戊-1-烯基、(z)-3-甲基戊-1-烯基、(e)-2-甲基戊-1-烯基、(z)-2-甲基戊-1-烯基、(e)-1-甲基戊-1-烯基、(z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(e)-3-乙基丁-2-烯基、(z)-3-乙基丁-2-烯基、(e)-2-乙基丁-2-烯基、(z)-2-乙基丁-2-烯基、(e)-1-乙基丁-2-烯基、(z)-1-乙基丁-2-烯基、(e)-3-乙基丁-1-烯基、(z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(e)-1-乙基丁-1-烯基、(z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(e)-2-丙基丙-1-烯基、(z)-2-丙基丙-1-烯基、(e)-1-丙基丙-1-烯基、(z)-1-丙基丙-1-烯基、(e)-2-異丙基丙-1-烯基、(z)-2-異丙基丙-1-烯基、(e)-1-異丙基丙-1-烯基、(z)-1-異丙基丙-1-烯基、(e)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特別地，所述基團為乙烯基或烯丙基。術語「c3-c6-環烷基」應理解為意指含有3、4、5或6個碳原子的飽和的一價的單環烴環。所述c3-c6-環烷基為，例如單環烴環，例如環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環。術語「c3-c6-環烷氧基」應理解為意指式-o-(c3-c6-環烷基)的飽和的一價的單環烴基，其中術語「c3-c6-環烷基」如上定義，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。術語「4至6元雜環烷基」應理解為意指含有3、4或5個碳原子且含一個或兩個雜原子的基團的飽和的一價單環烴環，所述含雜原子的基團選自：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、nh和c(＝o)；其中4元雜環烷基僅含有一個選自以下的含雜原子的基團：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、nh和c(＝o)。所述4至6元雜環烷基通過任何一個碳原子或通過，如果存在的話，氮原子連接至分子的其餘部分。特別地，不限於此，所述雜環烷基可為4元環，例如氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基；或5元環，例如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基或吡唑烷基；或6元環，例如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基或哌嗪基。術語「雜芳基」應理解為優選意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14元雜芳基」基團)、特別是5或6或9或10個原子且含有至少一個可相同或不同的雜原子的一價的單環、雙環或三環芳環體系，所述雜原子為例如氧、氮或硫，此外在每種情況下均可為苯並稠合的。特別地，雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噸基(xanthenyl)和氧雜環庚烯基(oxepinyl)。通常，除非另有提及，雜芳基包括其所有可能的異構體形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性的非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。本文通篇所使用的術語「c1-c6」——例如在「c1-c6-烷基」、「c1-c6-滷代烷基」、「c1-c6-烷氧基」或「c1-c6-滷代烷氧基」的定義的上下文中——應理解為意指具有1至6的有限數目的碳原子(即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。還應進一步理解為，所述術語「c1-c6」應解釋為其中所包括的任何子範圍，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；特別為c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更特別為c1-c4；在「c1-c6-滷代烷基」或「c1-c6-滷代烷氧基」的情況下，甚至更特別為c1-c2。類似地，如本文中所使用的，本文通篇所使用的術語「c2-c6」——例如在「c2-c6-烷基」和「c2-c6-烯基」的定義的上下文中——應理解為意指具有2至6的有限數目的碳原子(即2、3、4、5或6個碳原子)的烯基或炔基。還應進一步理解為，所述術語「c2-c6」應解釋為其中所包括的任何子範圍，例如c2-c6、c3-c5、c3-c4、c2-c3、c2-c4、c2-c5；特別為c2-c3。此外，如本文中所使用的，本文通篇所使用的術語「c3-c6」——例如在「c3-c6-環烷基」的定義的上下文中——應理解為意指具有3至6的有限數目的碳原子(即3、4、5或6個碳原子)的環烷基。還應進一步理解為，所述術語「c3-c6」應解釋為其中所包括的任何子範圍，例如c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c6；特別為c3-c6。術語「取代的」意指指定原子上的一個或多個氫原子被從指定基團中選擇的基團替換，條件是不超過指定的原子在現有情況下的正常化合價，並且取代產生穩定的化合物。取代基和/或變量的組合只有在這些組合產生穩定化合物時才允許。術語「任選取代的」意指用特定基團、原子團或部分任選取代。如果取代基由多於一個的部分組成，如在例如(c1-c4-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-的情況下，在取代基的開頭或末端的連字符標記與分子其餘部分的連接點。環體系取代基意指連接到芳族或非芳族環體系的取代基，其例如替換了環體系上的可用氫。如本文中所使用的，例如在本發明的通式的化合物的取代基的定義中的術語「一個或多個」應理解為意指「一個、二個、三個、四個或五個，特別為一個、二個、三個或四個，更特別為一個、二個或三個，甚至更特別為一個或兩個」。如本文中所使用的，術語「離去基團」是指在化學反應中被替換為帶有結合電子的穩定類型的原子或原子團。優選地，離去基團選自：滷素，特別為氯、溴或碘，甲磺醯氧基，對甲苯磺醯氧基，三氟甲磺醯氧基，九氟丁磺醯氧基，(4-溴苯)磺醯氧基，(4-硝基苯)磺醯氧基，(2-硝基苯)磺醯氧基，(4-異丙基苯)磺醯氧基，(2,4,6-三異丙基苯)磺醯氧基，(2,4,6-三甲基苯)磺醯氧基，(4-叔丁基苯)磺醯氧基，苯磺醯氧基以及(4-甲氧基苯)磺醯氧基。本發明還包括本發明的化合物的所有合適的同位素變體。本發明化合物的同位素變體定義為其中至少一個原子被原子數相同但原子質量不同於在自然界中通常或主要發現的原子質量的原子所替換的化合物。可納入本發明的化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分別為2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發明化合物的某些同位素變體，例如其中納入一種或多种放射性同位素如3h或14c的同位素變體可用於藥物和/或底物組織分布研究。氚化和碳-14即14c同位素因其易於製備和易於檢測而是特別優選的。此外，由於更大的代謝穩定性，例如增加的體內半衰期或降低的劑量要求，用同位素如氘取代可提供某些治療優勢，因此在一些情況下是優選的。本發明的化合物的同位素變體通常可通過本領域技術人員已知的常規方法——例如通過說明性方法或通過下文實施例中描述的製備方法使用合適試劑的適當同位素變體——製備。在本文中使用的複數形式的詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物等，也表示單一的化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物等。「穩定化合物」或「穩定結構」意味著化合物足夠穩定從而從反應混合物中分離至有用的純度，並且配製成有效的治療劑。本發明的化合物任選地含有一個或多個不對稱中心，這取決於所需的各種取代基的位置和性質。不對稱碳原子以(r)或(s)構型存在，在單個不對稱中心的情況下產生外消旋混合物，以及在多個不對稱中心的情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，由於給定鍵——例如與指定化合物的兩個取代的芳環鄰接的中心鍵——的受限制的旋轉，也可能存在不對稱性。本發明的化合物任選地含有不對稱的硫原子，例如不對稱的亞碸，其結構為：例如其中*表示可結合至分子的其餘部分的原子。環上的取代基也可以順式或反式形式存在。意在將所有這些構型(包括對映異構體和非對映異構體)包括在本發明的範圍內。優選的化合物為產生更需要的生物活性的化合物。本發明的化合物的分離的、純的或部分純化的異構體和立體異構體或外消旋混合物或非對映異構體混合物也包括在本發明的範圍內。此類材料的純化和分離可通過本領域已知的標準技術來完成。光學異構體可通過根據常規方法拆分外消旋混合物而獲得，例如通過使用光學活性的酸或鹼形成非對映異構體鹽或通過形成共價非對映異構體。合適的酸的實例為酒石酸、二乙醯酒石酸、二對甲苯甲醯基酒石酸和樟腦磺酸。非對映異構體混合物可基於各自非對映異構體的物理和/或化學差異通過本領域已知的方法例如通過色譜法或分級結晶而分離成其各自的非對映異構體。然後將光學活性的鹼或酸從分離的非對映異構體鹽中釋放出來。用於分離光學異構體的不同方法包括使用手性色譜法(例如，手性hplc柱)，有或沒有常規衍生化，最優地選擇以使對映異構體的分離最大化。合適的手性hplc柱由daicel製造，例如chiracelod和chiraceloj等等，均可常規地選擇。有或沒有衍生化的酶分離也是有用的。本發明的光學活性化合物同樣可通過利用光學活性起始材料的手性合成來獲得。為了限定類型彼此不同的異構體，參照upacrulessectione(pureapplchem45,11-30,1976)。本發明包括本發明的化合物的所有可能的立體異構體，以單一立體異構體或所述立體異構體(例如r-或s-異構體，或e-或z-異構體)的任意比例的混合物的形式。本發明的化合物的單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離通過任何合適的現有技術方法如色譜法、尤其是手性色譜法來實現。此外，本發明的化合物還可以互變異構體的形式存在。例如，含有吡唑部分作為雜芳基的本發明的任意化合物例如均可以1h互變異構體或2h互變異構體或甚至是以任意量的所述兩種異構體的混合物而存在，或三唑部分例如可以1h互變異構體、2h互變異構體或4h互變異構體或甚至是以任意量的所述1h、2h和4h互變異構體的混合物而存在。另一個實例還涉及可以互變異構體存在的二羥基噁唑，它們兩個如下所示：本發明包括本發明的化合物的所有可能的互變異構體，以單一互變異構體或所述互變異構體的任意比例的任何混合物的形式。此外，本發明的化合物可以n-氧化物存在，其定義為本發明的化合物的至少一個氮被氧化。本發明包括所有這些可能的n-氧化物。本發明還涉及本文中所公開的化合物的有用形式，例如代謝物，水合物，溶劑合物，前藥，鹽、特別是藥學上可接受的鹽，以及共沉澱物。本發明的化合物可以水合物或溶劑合物的形式存在，其中本發明的化合物含有極性溶劑(特別是水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑、特別是水的量可以化學計量或非化學計量的比例存在。在化學計量的溶劑合物的情況下，例如水合物，半-(hemi-)、半-(semi-)、單-、一倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物分別是可能的。本發明包括所有這些水合物或溶劑合物。此外，本發明的化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或游離酸或兩性離子的形式，或可以鹽的形式存在。所述鹽可為任何鹽，有機或無機加成鹽，特別是通常用於製藥業的任何藥學上可接受的有機或無機加成鹽。術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明的化合物的相對無毒的無機或有機酸加成鹽。例如參見s.m.berge等人「pharmaceuticalsalts,」j.pharm.sci.1977,66,1-19。本發明的化合物的合適的藥學上可接受的鹽可為例如在鏈或環中具有氮原子的本發明的化合物的酸加成鹽，例如其具有足夠的鹼性，例如與無機酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸；或例如與有機酸的酸加成鹽，例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、雙羥萘酸、果膠酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫代氰酸。此外，本發明的化合物的另一種合適的藥學上可接受的具有足夠的酸性的鹽是鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與具有生理上可接受的陽離子的有機鹼形成的鹽，例如與n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak鹼、1-氨基-2,3,4-丁三醇的鹽。此外，鹼性含氮基團可用以下試劑季銨化：例如低級烷基滷化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯；以及硫酸二戊酯，長鏈滷化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬質醯基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基滷化物如苄基和苯乙基溴化物等。本領域技術人員將還認識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可通過多種已知方法中的任何一種通過使該化合物與合適的無機或有機酸的反應來製備。或者，本發明的酸性化合物的鹼金屬和鹼土金屬鹽通過各種已知方法使本發明的化合物與合適的鹼反應來製備。本發明包括本發明化合物的所有可能的鹽，以單一鹽或所述鹽的任意比例的任何混合物的形式。在本文中，特別是在合成中間體和本發明的實例的實驗部分中，當將化合物作為與相應的鹼或酸的鹽形式提及時，所述鹽形式(其通過各自的製備和/或純化方法獲得)的準確化學計量組成在大多數情況下是未知的。除非另有規定，化學名稱或結構式的後綴例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「xhcl」、「xcf3cooh」、「xna+」等應理解為不是化學計量規格，而僅僅是鹽形式。這類似地適用於其中合成中間體或實例化合物或其鹽已經通過所述製備和/或純化方法以具有(如果定義)未知化學計量組成的溶劑合物(例如水合物)的形式獲得的情況。如本文中所用的，術語「可體內水解的酯」應理解為意指本發明的含有羧基或羥基的化合物的可體內水解的酯，例如在人體或動物體中水解產生母酸或醇的藥學上可接受的酯。關於羧基的合適的藥學上可接受的酯包括例如烷基酯，環烷基酯，和任選取代的苯基烷基酯、特別是苄基酯；c1-c6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；c1-c6烷醯氧基甲基酯，例如新戊醯氧基甲基酯，酞基(phthalidyl)酯；c3-c8環烷氧基-羰基氧基-c1-c6烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環戊-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基甲基；以及c1-c6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，並且可在本發明的化合物中的任何羧基處形成。本發明的含有羥基的化合物的可體內水解的酯包括無機酯如磷酸酯和[α]-醯氧基烷基醚，以及相關化合物，其由於酯斷裂的體內水解而產生母羥基。[α]-醯氧基烷基醚的實例包括乙醯氧基甲氧基和2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。關於羥基的可體內水解酯的形成基團的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及取代的苯甲醯基和苯乙醯基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲醯基和n-(二烷基氨基乙基)-n-烷基氨基甲醯基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙醯基和羧乙醯基。本發明包括所有這些酯。此外，本發明包括本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，或作為單一多晶型物或作為多於一種多晶型物的任意比例的混合物。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r1表示滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-滷代烷基)-s-。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-滷代烷基)-s-。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基以及(c1-c6-滷代烷基)-s-。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、(c1-c3-烷基)-s-以及(c1-c3-滷代烷基)-s-。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基以及(c1-c3-滷代烷基)-s-。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：乙基、乙氧基、氰基、-cf3、-ocf3、-scf3、異丙基、異丙氧基以及-ochf2。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：乙基、乙氧基-、-ocf3、異丙基、異丙氧基以及-ochf2的基團。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：-ocf3和-ochf2。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：乙基、乙氧基、異丙基以及異丙氧基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團：-ocf3、-scf3以及-cf3。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、r13o-、r13s-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、r13o-、r13s-、(c1-c3-烷基)-s-、(c1-c3-烷基)-s(＝o)-、(c1-c3-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c3-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噸基以及氧雜環庚烯基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：1,2-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1h-四唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基以及1,3,4-噁二唑-2-基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、c1-c6-烷基、c1-c6-滷代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、c1-c6-烷基、c1-c6-滷代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：氟、甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、-cf3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3以及-c(＝o)nh2；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基和c1-c6-烷氧基。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或滷原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基和c1-c3-烷氧基。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或c1-c3-烷基。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或甲基。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子基團。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r8表示c1-c3-烷基。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示c1-c2-烷基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示甲基。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和甲基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示氫原子，r9表示氫原子，r10表示甲基並且r11表示甲基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示甲基，r9表示氫原子，r10表示甲基並且r11表示甲基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示甲基，r9表示甲基，r10表示甲基並且r11表示甲基。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或c1-c3-烷基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或甲基。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自:氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-滷代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-以及雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、滷素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)nh2；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基；所述4-6元雜環烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-滷代烷氧基、c3-c6-環烷基、c3-c6-環烷氧基、氨基、羥基、滷素以及氰基；或所述4-6元雜環烷基任選地被一個或兩個滷原子取代。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自:氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-滷代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-以及雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、滷素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)nh2。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自:氫、c1-c6-烷基以及c3-c6-環烷基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自:氫和c1-c3-烷基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14表示氫原子並且r15表示氫原子。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基；所述4-6元雜環烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-滷代烷氧基、c3-c6-環烷基、c3-c6-環烷氧基、氨基、羥基、滷素以及氰基；或所述4-6元雜環烷基任選地被一個或兩個滷原子取代。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基；所述4-6元雜環烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基；或所述4-6元雜環烷基任選地被一個或兩個滷原子取代。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、ho-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環烷基、ho-(c3-c6-環烷基)-、c1-c6-滷代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、苯基、雜芳基以及4至6元雜環烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、滷素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、ho-(c1-c3-烷基)-、c3-c6-環烷基、ho-(c3-c6-環烷基)-、c1-c3-滷代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基、雜芳基以及4至6元雜環烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、滷素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c3-c6-環烷基)-、c1-c3-滷代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基以及4至6元雜環烷基；其中苯基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環烷氧基、c1-c3-滷代烷基、c1-c3-滷代烷氧基、滷素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c3-c6-環烷基)-、c1-c3-滷代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基以及4至6元雜環烷基；其中苯基任選地被一個或兩個滷原子取代。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-以及苯基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基以及(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-。本發明包括上述通式(i)的化合物，其中r17表示選自以下的基團：-n(r14)r15以及c1-c6-烷氧基。在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r17表示-n(r14)r15基團。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及上述通式(i)的化合物，其中r17表示c1-c3-烷氧基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(ia)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實施方案中對於通式(i)的化合物的定義。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(ib)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實施方案中對於通式(i)的化合物的定義。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(ic)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實施方案中對於通式(i)的化合物的定義。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(id)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實施方案中對於通式(i)的化合物的定義。應當理解，本發明還涉及上述優選實施例的任意組合。下文中給出了一些組合的實例。然而，本發明不限於這些組合。在一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-滷代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；r6表示氫原子或滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c3-c6-環烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基以及c3-c6-環烷基；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基；所述4-6元雜環烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-滷代烷基；或所述4-6元雜環烷基任選地被一個或兩個滷原子取代；r16表示氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-以及苯基；r17表示選自以下的基團：-n(r14)r15以及c1-c3-烷氧基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基以及(c1-c6-滷代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、r13o-、r13s-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-滷代烷基)-s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；r6表示氫原子或滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或c1-c3-烷基；r14和r15彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環烷基；所述4-6元雜環烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基和c1-c3-滷代烷基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示滷原子或選自以下的基團：c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基以及(c1-c6-滷代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、氰基、c1-c6-烷基、c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基、r13o-、r13s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基；r6表示氫原子或滷原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或c1-c3-烷基；r14和r15彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示滷原子或選自以下的基團：c1-c6-滷代烷基、c1-c6-滷代烷氧基以及(c1-c6-滷代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：滷素-、c1-c6-烷基、c1-c6-滷代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基；r6表示氫原子或c1-c3-基團；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或c1-c3-烷基；r14和r15彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基。在另一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示c1-c3-滷代烷氧基；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：-c(＝o)oh、-c(＝o)ch3、-c(＝o)nh2；其中所述雜芳基選自：3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1h-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基、3-甲基-1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、1h-四唑-5-基、5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基、3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑-4-基；r6表示氫原子或甲基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9表示氫原子和c1-c3-烷基；r10表示c1-c3-烷基；r11表示c1-c3-烷基；r12表示氫原子。根據第一方面，本發明包括通式(i)的化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中r1表示-o-cf3；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2，其中所述雜芳基選自：3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1h-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基、3-甲基-1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、1h-四唑-5-基、5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基、3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑-4-基；r6表示氫原子或甲基；r7表示氫原子；r8表示甲基；r9表示氫原子或甲基；r10表示甲基；r11表示甲基；r12表示氫原子。應當理解，本發明涉及本發明的上述通式(i)的化合物的任何實施方案或任何方面中的任何亞組合。更特別地，本發明包括本文下面的實施例部分所公開的通式(i)的化合物。根據另一個方面，本發明包括製備本發明化合物的方法，所述方法包括本文實驗部分描述的步驟。根據一個實施方案，本發明還涉及製備如上述定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(vi)的中間體化合物與通式(iii)的化合物反應的步驟：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義，其中r1、r2和r3如上述通式(i)的化合物中的定義，由此得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義。根據另一個實施方案，本發明還涉及製備如上述定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(iv)的中間體化合物與通式(v)的化合物反應的步驟：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義，其中r1、r2、r3和r12如上述通式(i)的化合物中的定義，由此得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義。根據另一個實施方案，本發明還涉及製備如上述定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(ii)的中間體化合物與通式(vii)的化合物反應的步驟：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物的定義，並且lg為離去基團，優選為滷原子，更優選為溴原子，r5-y(vii)其中r5如上述通式(i)的化合物中的定義，並且y為使得能夠進行鈀催化的偶聯反應的基團，包括硼酸基、硼酸酯基、mida硼酸酯基和氟硼酸鉀基；由此得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義。在一個優選的實施方案中，r5-y選自：其中rb1和rb2彼此獨立地表示氫原子或c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基；或rb1和rb2一起表示c2-c6-亞烷基。在另一個優選的實施方案中，r5-y表示n-甲基亞氨基二乙酸(mida)硼酸酯：在另一個優選的實施方案中，r5-y表示根據另一方面，本發明包括可用於製備上述通式(i)的化合物的中間體化合物。特別地，本發明包括通式(ii)的中間體化合物：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義，並且lg為離去基團，優選為滷原子，更優選為溴原子，通式(vi)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義，以及通式(iv)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義。更特別地，本發明包括本文中下面實施例部分所公開的中間體化合物。根據另一方面，本發明包括通式(vi)的中間體化合物用於製備如上述定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義。根據又一方面，本發明包括通式(iv)的中間體化合物用於製備如上述定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義。根據又一方面，本發明包括通式(ii)的中間體化合物用於製備如上述定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義，並且lg為離去基團，優選為滷原子，更優選為溴原子。根據另一方面，本發明涉及用於治療或預防疾病的如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構體，互變異構體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽，或其混合物。根據另一方面，本發明涉及包含以下的藥物組合物：如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構體，互變異構體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽，或其混合物；以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。特別地，藥物組合物包含：-一種或多種選自如上所述的通式(i)的化合物的第一活性成分，以及-一種或多種選自化療抗癌劑的第二活性成分(參見下文)。根據另一方面，本發明涉及如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構體，互變異構體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽，或其混合物，用於預防或治療疾病的用途。根據另一方面，本發明涉及如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構體，互變異構體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽，或其混合物，用於製備用於預防或治療疾病的藥物的用途。如前所述的疾病具體為不受控制的細胞生長、增殖和/或存，不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答的疾病，特別地其中不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答的疾病為血液腫瘤、實體瘤和/或其轉移瘤，例如白血病和骨髓增生異常症候群，惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉移瘤在內的頭頸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤在內的胸部的腫瘤，胃腸腫瘤，內分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內的泌尿系統腫瘤，皮膚腫瘤，以及肉瘤，和/或其轉移瘤。實驗部分下表列出了本段以及中間體實施例和實施例部分中所使用的縮寫，只要其在文本正文中未作解釋。nmr峰形式將如譜圖中出現的形式來闡明，未考慮可能的高階效應。化學名稱使用acdlabs的ics命名工具生成。在一些情況下，使用普遍接受的市售可得的試劑名稱來代替ics命名工具生成的名稱。其他縮寫具有對於本領域技術人員來說常規的含義。本申請中描述的本發明的各個方面通過以下實施例進行說明，但其不意在以任何方式限制本發明。化合物的合成(概述)以下方案和通用方法說明了本發明的通式(i)的化合物的通用合成路線，並且並不意在限制於此。對於本領域技術人員顯而易見的是，可以各種方式修改方案1至3中所例示的轉化順序。因此，方案1至3中所例示的轉化順序並不意在限制於此。此外，取代基(例如殘基r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7)的相互轉化可以在所例示的轉化之前和/或之後實現。這些修改可以是例如保護基團的引入、保護基團的切斷、官能團的還原或氧化、滷化、金屬化，取代或本領域技術人員已知的其他反應。這些轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化的官能度的轉化。合適的保護基團及其引入和切斷是本領域技術人員公知的(參見例如t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)方案1：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上所定義，lg表示離去基團如滷原子，x表示滷原子，y表示硼酸或硼酸酯或三氟硼酸鹽如氟硼酸鉀。適當官能化的式(ii)的化合物可與硼酸或相應的頻哪醇酯或相應的通式(vii)的三氟硼酸酯(或鹽)在合適的溶劑例如二噁烷中在pd催化劑例如二茂鐵的幫助下在0℃至70℃的溫度下反應。硼酸或相應的頻哪醇酯或相應的三氟硼酸酯(vii)可為市售可得的、已知的化合物，或可由本領域技術人員通過已知方法由已知化合物形成。適當官能化的式4的二胺可與通式5的硫代異氰酸酯在合適的溶劑例如四氫呋喃中在碳二亞胺例如二異丙基碳二亞胺或edc的存在下在0℃至溶劑沸點的溫度下、通常在70℃下反應。硫代異氰酸酯5可為市售可得的、已知的化合物，或可由本領域技術人員通過已知方法由已知化合物形成。通式4的二胺轉而可由通式3的硝基苯胺通過還原而獲得。關於還原，可應用本領域技術人員已知的所有方法。硝基苯胺3可在氫氣氣氛下在1bar至100bar之間的壓力下在合適的溶劑例如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇或乙醇中在金屬催化劑例如鈀炭的存在下在0℃至溶劑沸點的溫度下、通常在室溫下氫化。可能需要加入合適的酸，例如鹽酸或乙酸。或者，通式3的硝基苯胺可用鐵/nh4cl或氯化錫(ii)在合適的溶劑例如水、甲醇或乙醇或其混合物中在室溫至溶劑沸點的溫度下、通常在70℃下還原。通式3的硝基苯胺可由通式1的硝基芳烴通過用通式2的胺在合適的溶劑例如四氫呋喃中在合適的鹼例如碳酸鉀或三乙胺的存在下在室溫至溶劑沸點的溫度下、通常在50-70℃下進行親核取代而獲得。除了使用通式2的胺外，也可以使用其相應的銨鹽。硝基芳烴1和胺2或其相應的銨鹽是市售可得的、已知的化合物，或可由已知化合物通過本領域技術人員已知的方法形成。方案2：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和lg如上所定義。在方案2中概述了通過還原胺化而進行的通式3的硝基苯胺的替代路線。硝基苯胺4可與環己酮5在合適的溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中在還原劑例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下在0℃至溶劑沸點的溫度下、通常在室溫下反應。可能需要向反應混合物中加入酸例如三氟乙酸。硝基苯胺4和環己酮5可為市售可得、已知的化合物，或可由本領域技術人員通過已知方法由已知化合物形成。方案3：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上所定義。適當官能化的氯苯並咪唑(iv)可與通式(v)的苯胺在合適的溶劑例如nmp中在室溫至溶劑沸點的溫度下、通常在110℃下反應。苯胺(v)可為市售可得的、已知的化合物，或可由本領域技術人員通過已知方法由已知化合物形成。氯苯並咪唑(iv)轉而可由通式6的苯並咪唑酮通過在氯化試劑例如三氯化磷中在室溫至試劑沸點的溫度下、通常在105℃下的反應而獲得。通式6的苯並咪唑酮可由適當官能化的通式(vi)的二胺通過與碳酸等同物例如cdi、光氣或光氣衍生物在合適的溶劑例如dmf或四氫呋喃中在室溫至溶劑沸點的溫度下、通常在50℃下的反應來合成。通用部分在實驗部分中沒有描述的用於合成的所有試劑可為市售可得的或已知的化合物，或可由已知化合物通過本領域技術人員已知的方法形成。根據本發明的方法製備的化合物和中間體可能需要純化。有機化合物的純化是本領域技術人員公知的並且可有多種純化相同化合物的方法。在一些情況下，可能不需要純化。在一些情況下，化合物可通過結晶進行純化。在一些情況下，可使用合適的溶劑攪拌出雜質。在一些情況下，化合物可通過色譜法、特別是快速柱色譜法使用例如與biotage自動純化系統(或isolera)相結合的預填充的矽膠小柱(例如biotagesnap小柱或)以及洗脫液例如梯度的己烷/乙酸乙酯或dcm/甲醇進行純化。在一些情況下，化合物可通過製備型hplc使用例如與合適的預填充反相色譜柱相結合的配備有二極體陣列檢測器和/或在線電噴霧離子化質譜儀的waters自動純化器以及洗脫液如梯度的可含有添加劑如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈進行純化。在一些情況下，如上所述的純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能度的鹽形式的本發明化合物，例如在具有足夠鹼性的本發明的化合物的情況下，提供例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在具有足夠酸性的本發明化合物的情況下，提供例如銨鹽。這種類型的鹽可通過本領域技術人員已知的各種方法分別轉化成其游離鹼或游離酸形式，或者用作隨後的生物測試中的鹽。應當理解，如本文所述的所分離的的本發明的化合物的特定形式(例如鹽、游離鹼等)不一定是為量化特定生物活性而可應用於生物測試的所述化合物的唯一形式。uplc-ms標準方法如下所述實施分析的uplc-ms。所報告的質量(m/z)來自正模式電噴霧電離，除非指明是負模式(es-)。在大多數情況下使用方法a。如果沒有使用方法a，則會指明。uplc-ms方法a儀器：watersacquityuplc-mssqd3001；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.1％甲酸，洗脫液b：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm。uplc-ms方法b儀器：watersacquityuplc-mssqd3001；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.2％氨，洗脫液b：乙腈：梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm；elsd。uplc-ms方法c儀器：watersacquityuplc-mszq4000；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.05％甲酸，洗脫液b：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm。uplc-ms方法d儀器：watersacquityuplc-mszq4000；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.2％氨，洗脫液b：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm；elsd。uplc-ms方法e儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0.80分鐘內50-98％b，保持98％b至1.30分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動進樣器(uplclg500nm)。uplc-ms方法f儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0.80分鐘內2-98％b，保持98％b至1.30分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動進樣器(uplclg500nm)。uplc-ms方法g儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0.80分鐘內60-98％b，保持98％b至1.30分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動進樣器(uplclg500nm)。uplc-ms方法h儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：4.00分鐘內2-98％b，保持98％b至4.70分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動進樣器(uplclg500nm)。lc-ms標準方法如下所述實施分析性lc-ms。所報告的質量(m/z)來自正模式電噴霧電離，除非指明是負模式(es-)。lc-ms方法a儀器：wateralliance2695hplc泵；柱：xbridgec182.5μm2.1×20mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：保持50％b至0.18分鐘，50-95％b至2.00分鐘，保持95％b至2.60分鐘；流速1ml/min；檢測：waters996pda215-350nm；運行時間：3.10分鐘。lc-ms方法b儀器：wateralliance2695hplc泵；柱：xbridgec182.5μm2.1×20mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0％b至0.18分鐘，0-95％b至2.00分鐘，保持95％b至2.60分鐘；流速1ml/min；檢測：waters996pda215-350nm；運行時間：3.10分鐘。lc-ms方法c儀器：wateralliance2695hplc泵；柱：xbridgec182.5μm2.1×20mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：2.00分鐘內20-70％，70-95％b至2.10，保持95％b至2.60分鐘；流速1ml/min；檢測：waters996pda215-350nm；運行時間：3.10分鐘。nmr峰形式以如譜圖中出現的形式來闡明，未考慮可能的高階效應。所得到的通式(i)的苯並咪唑可為手性的並且可通過手性hplc分離成其非對映異構體和/或對映異構體。中間體中間體1-1(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺步驟1：(±)4-溴-2-硝基-n-(3,3,5-三甲基環己基)苯胺將17g(77.27mmol)4-溴-1-氟-2-硝基苯(市售可得的，cas-rn：364-73-8)置於308ml四氫呋喃中。在加入11.75g(84.99mmol)碳酸鉀後，將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入10.92g(77.27mmol)3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體的混合物，市售可得的，cas-rn：15901-42-5)並且將反應混合物在50℃下加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取兩次並且將合併的有機萃取液乾燥(硫酸鈉)。將溶劑蒸發，得到28.3g(97％)所需產物，其為立體異構體的混合物。uplc-ms:rt＝1.78min；m/z＝341(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.72-1.03(m,11h),1.13(t,1h),1.29-1.39(m,1h),1.59-1.89(m,2h),1.91-2.05(m,1h),3.70–3.90(m,1h),7.12(d,1h),7.64(dd,1h),7.82(d,1h),8.15(d,1h)。步驟2：(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺將28.3g(82.93mmol)步驟1中所述的(±)4-溴-2-硝基-n-(3,3,5-三甲基環己基)苯胺溶解在甲醇(366ml)中。在加入66.83g(290mmol)氯化錫(ii)二水合物後，將反應混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物蒸乾並且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。在用水和鹽水洗滌後，將有機相干燥並除去溶劑。通過柱色譜純化殘餘物(洗脫液：己烷/乙酸乙酯)，得到27g(99％)單一立體異構體(作為外消旋體的順式非對映異構體)。uplc-ms:rt＝1.54min；m/z＝311(es+,m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.72-1.02(m,11h),1.09–1.21(m,1h),1.29-1.39(m,1h),1.54-1.75(m,2h),1.85-2.02(m,1h),3.40–3.60(m,1h),6.74–6.92(m,2h),6.99(d,1h)。步驟3：(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將5.00g(16.06mmol)步驟2的中間體1-1(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺溶於320ml四氫呋喃中。在加入3.52g(16.06mmol)4-(三氟甲氧基)-苯基異硫氰酸酯(市售可得的，cas-rn：64285-95-6)和4.05g(32.13mmol)n,n'-二異丙基碳二亞胺後，將反應混合物在70℃下攪拌2小時。將反應混合物蒸乾並且將殘餘物用二氯甲烷稀釋。在用鹽水和水洗滌後，將有機相干燥(na2so4)並過濾。除去溶劑，並且將殘餘物通過柱色譜純化，得到1.41g(16.8％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.69min；m/z＝496.1(es+,m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.91-1.21(m,10h),1.32-1.50(m,2h),1.65-2.09(m,4h),4.58-4.73(m,1h),7.08-7.18(m,1h),7.27-7.38(m,2h),7.46-7.58(m,2h),7.75-7.86(m,2h),9.12(s,1h)。中間體1-2(±)5-溴-n-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將1.5g(4.82mmol)步驟2的中間體1-1(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺溶於96ml四氫呋喃中。在加入1.13g(4.82mmol)1-異硫氰酸酯基-4-[(三氟甲基)硫基]苯(市售可得的，cas-rn：189281-95-6)和1.22g(9.64mmol)n,n'-二異丙基碳二亞胺後，將反應混合物在70℃下攪拌2小時。將反應混合物蒸乾並且將殘餘物用二氯甲烷稀釋。在用鹽水和水洗滌後，將有機相干燥(na2so4)並過濾。除去溶劑，並且殘餘物通過柱色譜純化，得到1.06g(40.8％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.81min；m/z＝512.10(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.32-1.48(m,2h),1.68–1.80(m,1h),1.80–1.93(m,2h),2.01(t,1h),4.68(t,1h),7.12-7.20(m,1h),7.52–7.62(m,2h),7.65(d,2h),7.83(d,2h),9.35(s,1h)。中間體1-3(±)5-溴-n-{4-[(三氟甲基)]苯基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將1.5g(4.82mmol)步驟2的中間體1-1(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺溶於96ml四氫呋喃中。在加入0.98g(4.82mmol)1-異硫氰酸酯基-4-(三氟甲基)苯(市售可得的，cas-rn：1645-65-4)和1.22g(9.64mmol)n,n'-二異丙基碳二亞胺後，將反應混合物在70℃下攪拌2小時。將反應混合物蒸乾並且將殘餘物用二氯甲烷稀釋。在用鹽水和水洗滌後，將有機相干燥(na2so4)並過濾。除去溶劑，並且殘餘物通過柱色譜純化，得到0.88g(34.4％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.77min；m/z＝480.1(es+,m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.82-1.19(m,10h),1.31-1.50(m,2h),1.63-2.09(m,4h),4.68(t,1h),7.09-7.19(m,1h),7.52–7.62(m,2h),7.68(d,2h),7.90(d,2h),9.38(s,1h)。中間體1-45-溴-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺步驟1：4-溴-5-甲基-2-硝基-n-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺向含有n,n-二異丙基乙胺(4.43ml，25.47mmol)的1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(cas號[170098-98-3]；1.99g，8.49mmol)於dmf(20ml)中的溶液中加入3,3,5,5-四甲基環己胺(cas號[32939-18-7]；1.45g，9.34mmol)。將反應物在60℃下加熱4小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，並且用乙醚(3×40ml)萃取。將合併的有機物用飽和鹽水溶液(20ml)洗滌，用固體硫酸鈉乾燥，並且真空濃縮，得到標題化合物(3.0g，91％)，其為橙色固體。uplc-ms(方法e):rt＝2.49min；m/z＝369/371(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.96(s,6h),1.13(s,6h),0.96-1.35(m,4h),1.84(s,2h),2.38(s,3h),6.71(s,1h),7.92(d,1h),8.32(s,1h)。步驟2：4-溴-5-甲基-n-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯-1,2-二胺向得自步驟1的4-溴-5-甲基-2-硝基-n-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺(3.04g，8.23mmol)於水(35ml)和乙醇(72ml)中的溶液中加入鐵粉(2.29g，41.2mmol)和氯化銨(2.20g，41.2mmol)，並且將反應物在60℃下加熱1.5小時。將反應物冷卻並用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀釋。將混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯(6×50ml)洗滌。將濾液用水(100ml)進一步稀釋。將各層分離並且將水層萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。將合併的有機物用固體硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮。將粗物質通過快速矽膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(2.64g，94％)，其為棕色固體。lc-ms(方法a):rt＝1.84(91％)；m/z＝339/341(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.91(s,6h),1.06(s,6h),0.99-1.24(m,4h),1.82(d,2h),2.27(s,3h),3.61(brs,2h),6.83-6.97(m,2h)。步驟3：5-溴-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺向得自步驟2的4-溴-5-甲基-n-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯-1,2-二胺(1.47g，4.33mmol)於四氫呋喃(32ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯(cas號[64285-95-6]；0.65ml，4.33mmol)，並且將反應物在室溫下攪拌1小時45分鐘。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.96g，4.98mmol)，並且將反應物在70℃下加熱1小時。將反應物冷卻並倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中，然後用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合併的有機物用鹽水(20ml)洗滌，用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗物質通過快速矽膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(1.83g，81％)，其為棕色固體。uplc-ms(方法f):rt＝1.20min；m/z＝524/526(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.93(s,6h),0.98(s,6h),1.21-1.29(m,2h),1.61(d,2h),1.89(t,2h),2.51(s,3h),4.38(t,1h),7.10-7.30(m,6h),7.73(s,1h)。中間體1-5n-[(1e)-1-(二甲基氨基)亞乙基]-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧醯胺步驟1：2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苯甲酸甲酯向4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(cas號[1163287-01-1]；7.80g，36.6mmol)於dmf(80ml)中的溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(19.11ml，109.77mmol)和3,3,5,5-四甲基環己胺(cas號[32939-18-7]；6.25g，40.2mmol)。再加入20ml的dmf以使固體完全活動，然後將反應物在60℃下加熱2.5小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，並且用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。將合併的有機物用飽和鹽水溶液洗滌，用固體硫酸鈉乾燥，真空濃縮並與甲苯共沸，得到標題化合物(12.56g，98％)，其為黃色固體。uplc-ms(方法f):rt＝1.15min；m/z＝349(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.97(s,6h),1.17(s,6h),0.97-1.36(m,4h),1.84(d,2h),2.62(s,3h),3.83(s,3h),3.75-3.90(m,1h),6.62(s,1h),8.17(d,1h),8.87(s,1h)。步驟2：5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苯甲酸甲酯向得自步驟1的2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苯甲酸甲酯(3.04g，8.23mmol)於水(140ml)和乙醇(288ml)中的溶液中加入鐵粉(10.06g，180.2mmol)和氯化銨(9.64g，180mmol)。將反應物在60℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻並用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀釋。將混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯(6×75ml)洗滌。將濾液用水(100ml)進一步稀釋。將各層分離並且將水層萃取到乙酸乙酯(3×100ml)中。將合併的有機物用硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮。將粗物質通過快速矽膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(10.2g，89％)，其為棕色固體。lc-ms(方法a):rt＝1.33min；m/z＝319(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.93(s,6h),1.12(s,6h),0.93-1.33(m,2h),1.87(d,2h),2.53(s,3h),3.65(t,2h),3.81(s,3h),6.42(s,1h),7.39(s,3h)。步驟3：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧酸甲酯向得自步驟2的5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苯甲酸甲酯(10.2g，32.1mmol)於四氫呋喃(200ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯(cas號[64285-95-6]；6.52g，32.1mmol)。將反應物在室溫下攪拌50分鐘。然後加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.07g，36.91mmol)，並且將反應物在75℃下加熱18小時。將反應物冷卻並倒入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中，然後用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗物質通過快速矽膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需的酯(15.3g，94％)，其為沙黃色泡沫。uplc-ms(方法f):rt＝1.12min；m/z＝504(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.92(s,6h),0.99(s,6h),1.10-1.30(m,2h),1.65(d,2h),1.92(t,2h),2.72(s,3h),3.90(s,3h),4.42(t,1h),7.12-7.30(m,6h),8.16(s,1h)。步驟4：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧酸向得自步驟3的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧酸甲酯(2.00g，3.97mmol)於甲醇(30ml)和水(3ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(318mg，7.94mmol)。將反應物在70℃下攪拌過夜。將混合物冷卻並用飽和氯化銨溶液酸化至ph5。通過過濾收集沉澱物並用水(300ml)洗滌。然後將該物質空氣乾燥，得到所需酸(1.80g，93％)，其為無色固體。lc-ms(方法b):rt＝1.94min；m/z＝490(m+h)+。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.95(s,6h),1.07(s,6h),1.20-1.37(m,2h),1.52(d,2h),2.02(t,2h),2.60(s,3h),4.57(t,1h),7.30(d,2h),7.44(s,1h),7.61(d,2h),7.85(s,1h),9.00(s,1h)。步驟5：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧醯胺將1,1'-羰基二咪唑(331mg，2.04mmol)加入到得自步驟4的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧酸(500mg，1.02mmol)於dmf(25ml)中的溶液中。將反應物在室溫下攪拌3小時，並加入碳酸銨(1.47g，15.30mmol)。將反應物在室溫下攪拌3天，並且在50℃下攪拌2天。將反應物冷卻並加入水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)。將各層分離並且有機物用鹽水(50ml)洗滌。有機層用固體硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。然後將產物用乙醚研磨，得到標題化合物(550mg，97％)，其為無色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.57min；m/z＝489(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.99(s,6h),1.00(s,6h),1.20-1.40(m,2h),1.60-1.67(m,4h),1.94(t,2h),2.64(s,3h),4.40(m,1h),7.20-7.30(m,5h),7.70(s,1h)。步驟6：n-[(1e)-1-(二甲基氨基)亞乙基]-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧醯胺向得自步驟5的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧醯胺(50mg，0.10mmol)於甲苯(10ml)中的溶液中加入n,n-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(136mg，1.02mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌5小時，然後真空濃縮，得到標題化合物(50mg，88％)，其為淺黃色固體。所得物質不經進一步純化即使用。lc-ms(方法a):rt＝1.57min；m/z＝558(m+h)+。中間體1-6n'-乙醯基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-碳醯肼步驟1：3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苯甲酸甲酯將0.7g(3.52mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(市售可得)和0.674g(3.52mmol)3,3,5,5-四甲基環己胺鹽酸鹽(市售可得)置於7.0ml四氫呋喃中。在加入0.38g(2.76mmol)碳酸鉀後，將反應混合物在50℃下加熱24小時。將反應混合物用水稀釋。水相用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌。合併的有機萃取液用硫酸鈉溶液。在除去溶劑後，將1.19g粗產物不經預先純化即用於下一步驟。步驟2：3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環己基]氨基}苯甲酸甲酯將1.8g(5.4mmol)3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苯甲酸甲酯溶於乙酸乙酯(120ml)中。在加入115mg(1.10mmol)pd/c後，將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌20小時。在過濾掉催化劑並除去溶劑後，粗產物不經預先純化即使用。步驟3：2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-羧酸甲酯向得自步驟2的3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環己基]氨基}苯甲酸甲酯(0.2g，0.66mmol)於四氫呋喃(5.0ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯(cas號[64285-95-6]；117mg，0.66mmol)。將反應物在室溫下攪拌50分鐘。然後加入n,n'-二異丙基碳二亞胺(166mg，1.31mmol)，並且將反應物在70℃下加熱24小時。在冷卻至室溫後，除去溶劑並隨後純化粗產物，得到250mg(80％)所需產物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.97(s,6h),1.12(s,6h),1.22-1.38(m,2h),1.55-1.59(m,2h),2.00-2.09(m,2h),3.83(s,3h),4.52-4.77(m,1h),7.33(d,2h),7.63-7.79(m,4h),7.94(s,1h),9.13(s,1h)ms:(esi+,m+1):490。步驟4：2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-甲酸將2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-羧酸甲酯(100mg，0.20mmol)溶於0.9ml二噁烷中。在加入9.78mg(0.41mmol)lioh和0.3ml水後，將反應混合物在70℃下攪拌2.5小時，然後蒸乾。殘餘物用水(10ml)處理，並用hcl(1n)酸化至ph4。在室溫下攪拌2小時後，將結晶抽吸出並用水洗滌，得到100mg(>100％)所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟5：n'-乙醯基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-碳醯肼在hatu(88mg，0.23mmol)和n,n-二異丙基乙胺(80μl，0.44mmol)的存在下，向步驟1的2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-羧酸(100mg，0.21mmol)於四氫呋喃(5.0ml)中的溶液中，加入乙醯肼(18mg，0.23mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌24小時。除去溶劑後，將粗產物(330mg)不經進一步純化即用於下一步驟。中間體1-7n'-羥基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲脒步驟1：3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苄腈將0.348g(2.09mmol)4-氟-3-硝基苄腈(市售可得)和0.402g(2.09mmol)3,3,5,5-四甲基環己胺鹽酸鹽(市售可得)置於7.0ml四氫呋喃中。在加入0.608g(4.40mmol)碳酸鉀後，將反應混合物在50℃下加熱20小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋。水相用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥。在除去溶劑後，將0.630g(98％)粗產物不經預先純化即用於下一步驟。步驟2：3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環己基]氨基}苄腈將0.1g(0.33mmol)3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)氨基]苄腈溶於四氫呋喃(5.0ml)中。在加入7mg(0.07mmol)pd/c後，將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌3天。在過濾掉催化劑並除去溶劑後，粗產物不經預先純化即使用。步驟3：1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲腈將105mg(0.33mmol)3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環己基氨基}苄腈溶於1.9ml四氫呋喃中。加入72.9mg(0.33mmol)4-異硫氰酸酯基苯基三氟甲基醚和84mgn,n'-二異丙基碳二亞胺，並且將反應混合物在70℃下攪拌17小時。除去溶劑，得到211mg(>100％)所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟4：n'-羥基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲脒向1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲腈(211mg，步驟3)於乙醇(3ml)中的溶液中加入羥胺(85μl，1.4mmol，50％水溶液)。將反應物在室溫下攪拌20小時。在除去溶劑後，得到作為粗產物的245mg化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。中間體1-8(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-甲腈步驟1：(±)3-硝基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環己基]氨基}苄腈將300mg(1.8mmol)4-氟-3-硝基苄腈(市售可得)和255mg(1.8mmol)3,3,5-三甲基環己胺(市售可得，立體異構體的混合物)溶於5ml四氫呋喃中。在加入524mg(138mmol)碳酸鉀後，將反應混合物在50℃下加熱45小時。除去溶劑，並且殘餘物進行柱色譜純化(biotagesnap，kp-sil，洗脫液：己烷/乙酸乙酯)，得到0.27g(52％)的反式非對映異構體(作為外消旋體)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.94–1.03(m,6h),1.09(s,3h),1.25-1.38(m,2h),1.45-1.56(m,2h),1.75(m,1h),1.90(m,2h),4.0(m,1h),6.93(d,1h),7.60(m,1h),8.3(m,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.56min；ms(es+,m+1)288.1；ms(es-,m-1)286.1。步驟2：(±)3-氨基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環己基]氨基}苄腈將200mg(0.69mmol)步驟1的(±)3-硝基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環己基]氨基}苄腈溶於乙酸乙酯(10ml)中。在加入20mgpd/c(10％pd)後，將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌2小時。將催化劑通過玻璃纖維過濾器過濾並用乙酸乙酯洗滌。將溶劑蒸發，並且將粗產物(175mg，97％收率，作為外消旋體的反式非對映異構體)不經進一步純化即用於下一步驟。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.86(s,3h),0.92(m,6h),1.20-1.41(m,4h),1.65(m,2h),2.06(m,1h),3.71(m,1h),4.89(d,1h),5.01(s,2h),6.43(d,1h),6.91(dd,1h)。uplc-ms(方法b):rt＝1.58min；ms(es+,m+1)443.3；ms(es-,m-1)441.3。步驟3：(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-甲腈使225mg(0.87mmol)步驟2的(±)3-氨基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環己基]氨基}苄腈和191mg1-異硫氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯以與中間體1-7步驟1類似的方式反應，得到168mg(41％)所需化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,3h),1.06-1.15(s,6h),1.20-1.30(m,2h)1.40-1.53(m,2h),1.42-1.55(m,2h),1.64(br.,m,1h),2.19-2.37(m,2h),4.74(br.m,1h),7.34(s,1h),7.37(s,1h),7.41(dd,1h),7.73(d,1h)7.70-7.82(m,3h),9.23(s,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.60min；ms(es+,m+1)288.1；ms(es-,m-1)286.1。中間體1-95-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-胺將3g(6.04mmol)中間體1-1(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺、2.3g(9.07mmol)雙(頻哪醇基)二硼、1.78g(19.13mmol)乙酸鉀和0.49g(0.60mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)在80℃下在35mlthf(脫氣)中加熱3小時。由於不完全反應，加入另外的催化劑並在100℃下繼續加熱4小時。將反應混合物冷卻，用水稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌並乾燥(na2so4)。將溶劑蒸發，並且殘餘物(2.62g＝71.2％)不經進一步純化即使用。uplc-ms:rt＝1.60min；m/z＝544.3(m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.91-1.10(m,10h),1.29(s,12h),1.40(d,2h),1.68-1.95(m,3h),2.02(t,1h),4.65(t,1h),7.28-7.39(m,3h),7.53(d,1h),7.66(s,1h),7.79(d,2h),9.04(s,1h)。中間體1-10[5-(2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-基][4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯步驟1：[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]甲醇在氬氣下將氫化鋁鋰(151mg，3.90mmol)懸浮於四氫呋喃(15ml)中，然後冷卻至0℃。逐滴加入得自步驟3的中間體1-5的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧酸甲酯(1.0g，1.98mmol)於四氫呋喃(10ml)中的溶液。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。加入十水合硫酸鈉，直到停止放出氣體。然後將混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液蒸發，得到淺棕色蠟狀固體，將其用二氯甲烷研磨，得到標題化合物(0.69g，73％)，其為白色粉末。uplc-ms(方法f)rt＝1.02min；m/z＝476(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.91(s,6h),0.97(s,6h),1.28(m,2h),1.60(d,2h),1.98(m,4h),2,49(s,3h),4.41(tt,1h),4.75(s,2h),7.17(m,4h),7.20(s,1h),7.56(s,1h)步驟2：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲醛將得自步驟1的[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]甲醇(690mg，1.40mmol)溶於四氫呋喃(15ml)中，加入穩定的2-碘醯基苯甲酸(1.08g，1.70mmol，45重量％)，並將燒瓶包裹在箔中。將反應物在室溫下攪拌8小時。將紫色溶液用乙酸乙酯稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。水層用乙酸乙酯萃取，並且合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空濃縮得到靛藍固體。將粗產物用庚烷研磨，過濾並用庚烷洗滌，得到標題化合物(415mg，60％)，其為淺紅色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.86min；m/z＝474(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝1.00(s,12h),1.21(d,1h),1.34(d,1h),1.68(d,2h),1.97(d,2h),2.79(s,3h),4.47(m,1h),7.17(m,3h),7.32(m,2h),7.96(s,1h)10.24(s,1h)。步驟3：氰基[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-基]甲基乙基碳酸酯向得自步驟2的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲醛(50mg，0.11mmol)於乙腈(4ml)中的溶液中加入氰基甲酸乙酯(13mg，0.13mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後加入額外的氰基甲酸乙酯(13mg，0.13mmol)。再過6小時後，通過加入鹽水(20ml)終止反應，並且混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合併的有機層用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物(51mg，75％)，其為黃色油狀物，其不經進一步純化即使用。uplc-ms(方法g):rt＝0.96min；m/z＝645(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.85-1.10(m,12h),1.10-1.70(m,10h),1.85-2.00(m,2h),2.56(s,3h),4-00-4.20(m,5h),6.47(s,1h),7.22(d,2h),7.40(d,2h),7.99(s,1h),8.26(m,1h)。步驟4：2-氨基-1-[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-基]-2-氧代乙基乙基碳酸酯將得自步驟3的氰基[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-基]甲基乙基碳酸酯(51mg，0.08mmol)溶於鹽酸(5ml，20mmol，4m於二噁烷中)中，在0℃下加入鹽酸水溶液(5ml，55mmol，11m)，並將反應物在該溫度下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌4小時。通過加入水(100ml)終止反應，並通過過濾收集所得沉澱。將固體用水(50ml)洗滌，然後與甲苯(3×15ml)共沸，得到標題化合物(56mg，89％)，其為無色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.76min；m/z＝663(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.85-1.10(m,12h),1.10-1.70(m,10h),1.85-2.00(m,2h),2.67(s,3h),4-00-4.20(m,5h),5.64(s,1h)6.28(s,1h),6.47(s,1h),7.20-8.00(m,6h)。步驟5：[5-(2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-基][4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯將得自步驟4的2-氨基-1-[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-基]-2-氧代乙基乙基碳酸酯(56mg，0.07mmol)溶於乙腈(5ml)中，加入1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯(13mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌5小時。通過蒸發除去溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中。有機層用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物(42mg，94％)，其為黃色油狀物，其不經進一步純化即使用。uplc-ms(方法f):rt＝0.78min；m/z＝617(m+h)-。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.85-1.60(m,17h),1.60-180(m,2h),1.94(t,2h),2.61(s,3h),4.16(t,2h),4.40(m,1h),6.22(brs,nh),6.80(m,3h),6.99(d,1h),7.07(d,2h),7.45(d,1h)。中間體1-11n-羥基-2-{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙醯胺步驟1：3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯將得自步驟4的中間體1-5的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲酸(200mg，0.98mmol)加入到1,1'-羰基二咪唑(166mg，0.41mmol)於n,n-二甲基甲醯胺(15ml)中的懸浮液中。將所得混合物在50℃下攪拌4小時。加入氯化鎂(93mg，0.98mmol)和丙二酸乙酯鉀鹽(167mg，0.98mmol)，並將溶液在110℃下攪拌過夜。反應通過加入水(100ml)終止，並且所得沉澱通過真空過濾收集。將固體溶於乙酸乙酯(100ml)中，用鹽酸水溶液(1m，50ml)洗滌兩次。然後將有機層用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗物質通過快速矽膠柱色譜(二氯甲烷)純化，得到標題化合物(210mg，92％)，其為淺黃色固體。uplc-ms(方法f):rt＝1.08min；m/z＝560(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝1.03(s,6h),1.21(s,6h),1.10-1.40(m,5h),1.60-1.70(m,2h),1.85-2.00(m,2h),2.56(s,3h),4.03(s,2h),4.21(q,2h,4.38(m,1h),7.10-7.30(m,5h),7.95(s,1h)。步驟2：{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸2-羥基乙酯將得自步驟1的3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯(100mg，0.18mmol)溶於1,2-乙二醇(5ml)中，隨後加入甲磺酸(0.001ml，0.02mmol)，並在30℃下攪拌5小時。反應通過加入氨(30ml，28％水溶液)終止，所得沉澱通過真空過濾收集。將固體溶於乙酸乙酯(50ml)中，並用水(2×20ml)洗滌。將有機層用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯、{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸2-羥基乙酯的混合物(112mg)，其為淺黃色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟。uplc-ms(方法g):rt＝0.89min；m/z＝560(m+h)+；rt＝0.92min；m/z＝604(m+h)+；rt＝0.73min；m/z＝620(m+h)+。步驟3：{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸將得自步驟2的3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯、{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸2-羥基乙酯的混合物(112mg)溶於甲醇(4ml)和水(1ml)的混合物中。加入氫氧化鈉(12mg，0.23mmol)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。通過蒸發除去甲醇，並且將殘餘的混合物用鹽酸水溶液(1m)酸化，然後用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合併的有機層用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物(60mg，兩步收率58％)，其為無色固體，其不經進一步純化即使用。uplc-ms(方法f):rt＝0.89min；m/z＝574(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.57(s,6h),0.90(s,6h),1.00-1.24(m,2h),1.40-1.50(d,2h),1.85(t,2h),2.64(s,3h),3.18(s,2h),3.78(s,2h),4.14(m,1h),6.98(d,2h),7.12(m,3h),8.14(s,1h)。步驟4：n-羥基-2-{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙醯胺向1,1'-羰基二咪唑(34mg，0.21mmol)於n,n-二甲基甲醯胺(5ml)的溶液中加入得自步驟3的{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙酸(60mg，0.10mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌4小時。在加入鹽酸羥胺(15mg，0.21mmol)後，將混合物在50℃下再攪拌4小時。然後通過加入水(20ml)終止反應，並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合併的有機層用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到中間體1-11(68mg，51％)，其為無色固體，其不經進一步純化即使用。lcms(方法c):rt＝2.28min；m/z＝591(m+h)+。實施例實施例2-1(±)5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將於3.2ml二噁烷和0.46ml水(兩種溶劑均已經脫氣)中的150mg(0.30mmol)(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺(中間體1-1)、85.2mg(0.60mmol)(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)硼酸(市售可得，cas-rn：16114-47-9)、24.7mg(0.03mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和96.1mg(0.91mmol)na2co3在微波爐中在110℃下加熱60分鐘。將反應混合物置於快速柱上，並用乙酸乙酯(250ml)洗滌以除去催化劑和鹽。將濾液蒸乾，並且殘餘物通過柱色譜純化，得到103.1mg(66.6％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.53min；m/z＝513.2(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.92-1.02(m,6h),1.02-1.22(m,4h),1.34-1.50(m,2h),1.72-1.97(m,3h),2.07(t,1h),2.22(s,3h),2.41(s,3h),4.68(t,1h),6.93-7.03(m,1h),7.26-7.40(m,3h),7.61(d,1h),7.82(d,2h),9.07(s,1h)。實施例2-1-15-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺，對映異構體a外消旋化合物(±)5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺(實施例2-1；67mg)通過手性hplc(系統：agilentprep1200,2×prep泵，dla，mwd，prepfc；柱：chiralpakia，5μm250×20mm；注入量：於4×0.5ml丙酮/dmso中的67mg；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1)；流速：25ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對映異構體，得到20mg標題化合物(對映異構體a，保留時間範圍：4.8-7.0min)和25mg於實施例2-1-2中描述的對映異構體b。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.90-1.02(m,6h),1.02-1.17(m,4h),1.34-1.52(m,2h),1.72-1.96(m,3h),2.07(t,1h),2.22(s,3h),2.39(s,3h),4.68(t,1h),6.98(dd,1h),7.27-7.40(m,3h),7.61(d,1h),7.77-7.88(m,2h),9.07(s,1h)。實施例2-1-25-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺，對映異構體b外消旋化合物(±)5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺(實施例2-1；67mg)通過手性hplc(系統：agilentprep1200,2×prep泵，dla，mwd，prepfc；柱：chiralpakia，5μm250×20mm；注入量：於4×0.5ml丙酮/dmso中的67mg；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1)；流速：25ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對映異構體，得到25mg標題化合物(對映異構體b，保留時間範圍：10.5-13.8分鐘)和20mg於實施例2-1-1中描述的對映異構體a。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.02(m,6h),1.02-1.19(m,4h),1.32-1.54(m,2h),1.70-1.97(m,3h),2.07(t,1h),2.22(s,3h),2.39(s,3h),4.68(br.s.,1h),6.98(dd,1h),7.25-7.43(m,3h),7.61(d,1h),7.72-7.92(m,2h),9.07(s,1h)。實施例2-2(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-基)苯甲酸將100mg(0.18mmol)(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(實施例2-15)溶於0.8ml二噁烷中。加入8.7mg(0.36mml)lioh和0.26ml水，並將反應混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應混合物蒸乾，並將殘餘物懸浮於水(10ml)中。在將混合物酸化至ph4(1nhcl)後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濾出固體，用水洗滌並乾燥過夜，得到75.8mg(73.9％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.37min；m/z＝538.2(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.88-1.18(m,10h),1.38-1.56(m,2h),1.72-1.98(m,3h),2.08(t,1h),4.71(br.,1h),7.30-7.43(m,3h),7.57(t,1h),7.63-7.73(m,2h),7.82(d,2h),7.85-7.98(m,2h),8.17(s,1h),9.32(br.,1h),12.99(br.,1h)。實施例2-3(±)4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-基)苯甲酸將100mg(0.18mmol)(±)4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(實施例2-18)溶於0.8ml二噁烷中。加入8.7mg(0.36mml)lioh和0.26ml水，並將反應混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應混合物蒸乾，並將殘餘物懸浮於水(10ml)中。在將混合物酸化至ph4(1nhcl)後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濾出固體，用水洗滌並乾燥過夜，得到80.5mg(78.5％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.43min；m/z＝538.2(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.92-1.18(m,10h),1.32-1.47(m,1h),1.53(d,1h),1.70-2.02(m,3h),2.09(t,1h),4.77(t,1h),7.23-7.44(m,2h),7.47(d,1h),7.70(s,1h),7.72-7.84(m,5h),7.92-8.14(m,2h),9.85(br.1h),12.87(br.,1h)。表1中的實施例以與實施例2-1類似的方式通過使相應的中間體和相應的硼酸反應來製備，並且——在適當的情況下——分離成其所述對映異構體。表1實施例2-255-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺將n'-乙醯基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-碳醯肼(330mg)(中間體1-6)於磷醯氯(5.0ml)中的溶液在110℃下攪拌10小時。除去磷醯氯後，加入10％naoh水溶液(ph12)，隨後用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑，隨後對粗產物進行色譜純化。得到所需化合物，收率為10％(超過3步，12mg)。esi+:514[m+1]1h-nmr(dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,6h),1.13(s,6h),1.23-1.42(m,2h),1.55-1.66(m,2h),1.99-2.13(m,2h),2.57(s,3h),4.58-4.76(m,1h),7.34(d,2h),7.65(dd,1h),7.71(d,2h),7.82(d,1h),7.90(d,1h),9.16(br,1h)。實施例2-265-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺向5-n'-羥基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-5-甲脒(245mg)(中間體1-7)於甲苯(5.0ml)中的溶液中加入乙醯氯(33μl，0.45mmol)和net3(75μl，0.54mmol)。將混合物在125℃下攪拌10小時。在除去溶劑並通過色譜法純化後，得到所需化合物，收率為18％(32mg，經3個步驟)。esi+:514[m+1]1h-nmr(dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,6h),1.12(s,6h),1.1-20-1.40(m,2h),1.57-1.60(m,2h),2.02-2.12(m,2h),2.65(s,3h),4.55-4.79(m,1h),7.33(d,2h),7.63-7.83(m,4h),7.94(d,1h),9.12(s,1h)。實施例2-27(±)5-(1h-四唑-5-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將50mg(0.11mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-甲腈(中間體1-8)和6mg(0.09mmol)乙酸鐵(iii)溶於n,n-二甲基甲醯胺(4.5ml)和甲醇(0.5ml)中。最後加入42mg(0.36mmol)三甲基疊氮化矽。使氮氣通過混合物10分鐘；將小瓶密封並加熱至90℃持續60小時。向混合物中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，將溶劑蒸發並通過hplc-柱色譜純化，得到32mg(55％)所需產物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3h),1.10(s,3h),1.12(d,3h),1.21-1.31(m,2h),1.42-1.55(m,2h),1.65(br.m,1h),2.23-2.41(m,2h),4.74(br.m,1h),7.34(m,2h),7.72-7.80(m,4h),8.01(s,1h),9.14(s,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.34min；ms(es+,m+1)486.2；ms(es-,m-1)484.2。實施例2-281-(3,3,5,5-四甲基環己基)-5-(1h-四唑-5-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺將100mg(0.22mmol)1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-甲腈(中間體1-7，步驟1)和12mg(0.09mmol)乙酸鐵(iii)溶於n,n-二甲基甲醯胺(8ml)和甲醇(1ml)中。最後加入83mg(0.72mmol)三甲基疊氮化矽。使氮氣通過混合物10分鐘，將小瓶密封並加熱至80℃持續15小時。由於轉化率低，再加入乙酸鐵(iii)(0.4當量)和三甲基疊氮化矽(6當量)。將混合物在90℃下攪拌67小時。加入矽膠並除去溶劑。使用矽膠小柱(biotage，kp-sil，二氯甲烷/甲醇梯度)將殘餘物直接進行快速色譜純化。然後通過hplc-柱色譜進一步純化，得到55mg(50％)所需產物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,6h),1.13(s,6h),1.23-1.41(m,2h),1.54-1.64(m,2h),2.08(t,2h),4.68(br.m,1h),7.31-7.39(m,2h),7.68-7.76(m,3h),7.80-7.86(m,1h),8.01(s,1h),9.16(s,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.38min；ms(es+,m+1)500.3；ms(es-,m-1)498.3。實施例2-295-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺將5-溴-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺(中間體1-4；100mg，0.19mmol)、碳酸鈉(60mg，0.5mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(cas號[857530-80-4]；84mg，0.38mmol)於1,4-二噁烷(1ml)和水(0.25ml)中的懸浮液在微波管中用氬氣脫氣10分鐘。加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(14mg，0.02mmol)，並將管密封。通過微波輻射將反應物在140℃下加熱5小時。將反應物用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀釋。將各層分離，並且水層用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將合併的有機物用硫酸鈉乾燥並真空濃縮。通過反相色譜(biotagesp4,30gbiotage柱)使用乙腈和含有10mm碳酸氫銨ph10緩衝液(3:97至100:0)的水純化粗物質，得到標題化合物(5.6mg，5.4％)，其為淡紫色固體。uplc-ms(方法h):rt＝3.36min；m/z＝540(m+h)+。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.96(s,6h),1.07(s,6h),1.20-1.30(m,2h),1.52(d,2h),1.94(br.s,6h),2.06(t,2h),2.09(s,3h),4.50(m,1h),7.02(s,1h),7.26(d,2h),7.45(s,1h),7.56(d,2h),8.87(s,1h)。實施例2-306-甲基-5-(5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯並咪唑-2-胺向n-[(1e)-1-(二甲基氨基)亞乙基]-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-羧醯胺(中間體1-5；50mg，0.09mmol)於乙酸(1ml)中的溶液中加入水合肼(0.015ml，0.31mmol)，並將反應物加熱至90℃持續30分鐘。將反應物冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，並且將混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將合併的有機物用固體硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗物質通過快速矽膠柱色譜(二氯甲烷)純化，得到標題化合物(19mg，39％)，其為無色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.60min；m/z＝527(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.73(s,6h),0.96(s,6h),1.20-1.41(m,2h),1.50-1.70(m,2h),1.95(t,2h),2.54(s,3h),2.87(s,3h),4.45(m,1h),7.04(d,2h),7.19(d,2h),7.25(s,1h),7.41(s,1h),8.23(s,1h)。實施例2-31(±)5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將於3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-胺(中間體1-9)、60mg(0.37mmol)2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(市售可得，cas-rn：864750-58-3)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。由於不完全反應，再加入20mg催化劑，並在110℃下繼續加熱2小時。將反應混合物冷卻並通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發後，殘餘物通過hplc純化，得到27.8mg(14.4％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.46min；m/z＝500.2(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.31-1.52(m,2h),1.68-1.99(m,3h),2.08(t,1h),2.58(s,3h),4.70(br.,1h),7.28-7.41(m,2h),7.65(d,1h),7.75(d,1h),7.78-7.92(m,3h),9.21(s,1h)。實施例2-32(±)5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將於3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-胺(中間體1-9)、82.1mg(0.37mmol)5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基苯(市售可得，cas-rn：104197-14-0)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應混合物冷卻並通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發後，殘餘物通過hplc純化，得到81.8mg(37.7％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.68min；m/z＝560.2(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.32-1.52(m,2h),1.68–2.00(m,3h),2.06(t,1h),3.93(s,3h),4.67(br.,1h),7.29–7.40(m,3h),7.41-7.53(m,2h),7.60(d,1h),7.72(d,1h),7.84(d,2h),9.11(s,1h)。實施例2-33(±)2,6-二氟-4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-基)苯酚將於3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-胺(中間體1-9)、76.9mg(0.37mmol)4-溴-2,6-二氟苯酚(市售可得，cas-rn：104197-13-9)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應混合物冷卻並通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發後，殘餘物通過hplc純化，得到30.5mg(14.4％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.44min；m/z＝546.2(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.32-1.50(m,2h),1.68-1.99(m,3h),2.05(t,1h),4.66(br.,1h),7.22-7.45(m,5h),7.56(d,1h),7.65(d,1h),7.83(d,2h),9.08(s,1h),10.03(br.,1h)。實施例2-34(±)2,6-二甲基-4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-5-基)苯酚將於3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-胺(中間體1-9)、74mg(0.37mmol)4-溴-2,6-二甲基苯酚(市售可得，cas-rn：2374-05-2)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應混合物冷卻並通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。在將溶劑蒸發後，殘餘物通過hplc純化，得到7mg(3％)所需化合物。uplc-ms(方法b):rt＝1.68min；m/z＝538.3(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.25(m,10h),1.40(d,1h),1.59(d,1h),1.70-2.01(m,3h),2.10(t,1h),2.20(s,6h),4.69(br.,1h),7.18(s,2h),7.38(d,1h),7.42–7.58(m,3h),7.60-7.84(m,3h),8.32(br.,1h),10.1(verybr.,1h)。實施例2-35(±)5-(3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環己基]-1h-苯並咪唑-2-胺將於3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-胺(中間體1-9)、75.8mg(0.37mmol)4-溴-3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑(市售可得，cas-rn：169310-98-9)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應混合物冷卻並通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發後，通過hplc純化殘餘物，得到89.1mg(37.9％)標題化合物。uplc-ms:rt＝1.32min；m/z＝543.3(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.88-1.18(m,10h),1.20(t,3h),1.33-1.49(m,2h),1.69-1.98(m,3h),2.07(t,1h),2.41(s,3h),3.87(q,2h),4.66(br.,1h),7.21(dd,1h),7.26-7.39(m,2h),7.52(d,1h),7.59(d,1h),7.78-7.89(m,2h),9.09(s,1h)。實施例2-365-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-噁唑烷-2,4-二酮向[5-(2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1h-苯並咪唑-2-基][4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯(中間體1-10；42mg，0.07mmol)於甲醇(5ml)和水(1ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(6mg，0.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後加入鹽酸水溶液(10ml，1m)淬滅，並用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將合併的有機層用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗物質用二氯甲烷研磨純化，得到標題化合物(36mg，97％)，其為無色固體。uplc-ms(方法f):rt＝0.75min；m/z＝545(m+h)+。1h-nmr(300mhz,甲醇-d4):δ[ppm]＝0.86(s,6h),1.07(s,6h),1.34(s,2h),1.62(d,2h),2.10(t,2h),2.53(s,3h),4.64(m,1h),6.21(s,1h),7.15-7.33(m,5h),7.44(s,1h)。實施例2-375-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,2-噁唑-3-醇將n-羥基-2-{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯並咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環戊-2-基}乙醯胺(中間體1-11；78mg，0.04mmol，33％純度)溶於鹽酸(3ml，9.90mmol，3.3m的甲醇溶液)中並在70℃下攪拌5小時。通過蒸發除去溶劑，並將殘餘物溶於二氯甲烷(20ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中。將各層分離，並且水層用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將合併的有機層用固體硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將該物質通過反相色譜(biotagesp4，30gbiotagecartridge)使用乙腈和ph為10的含有10mm碳酸氫銨的水緩衝液(10:90至100:0)進行純化，得到標題化合物(20mg，43％)，其為無色固體。uplc-ms(方法f):rt＝0.79；m/z＝529(m+h)+。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.95(s,6h),1.07(s,6h),1.20-1.42(m,2h),1.45-1.56(m,2h),2.04(t,2h),2.49(s,2h),4.58(m,1h),6.19(s,1h),7.29(d,2h),7.52(s,1h),7.60-7.70(m,3h),9.02(brs,1h)。此外，本發明的式(i)的化合物可通過本領域技術人員已知的任何方法轉化為本文中所述的任意鹽。類似地，本發明的式(i)的化合物的任意鹽均均可通過本領域技術人員已知的任何方法轉化為游離化合物。本發明的化合物的藥物組合物本發明還涉及包含一種或多種本發明的化合物的藥物組合物。這些組合物可通過給予有需要的患者來實現所期望的藥理作用。就本發明的目的而言，患者是需要治療特定病症或疾病的哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括含有藥學上可接受的載體和藥學有效量的本發明的化合物或其鹽的藥物組合物。藥學上可接受的載體優選為這樣的載體，即其在與活性成分的有效活性一致的濃度下對患者相對無毒且無害，使得可歸因於載體的任何副作用均不會破壞活性成分的有益效果。藥學有效量的化合物優選為對所治療的特定病症產生結果或產生影響的量。本發明的化合物可使用包括速釋、緩釋和定時釋放製劑在內的任何有效的常規劑量單位形式，與本領域公知的藥學上可接受的載體一起以如下方式給藥：口服、腸胃外、局部、經鼻、經眼(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直腸、陰道等。關於口服給藥，化合物可配製成固體或液體製劑，如膠囊劑、丸劑、片劑、含錠(troche)、錠劑(lozenge)、熔體(melt)、粉末劑、溶液劑、懸浮液劑或乳劑，並且可根據本領域已知的用於製備藥物組合物的方法來製備。固體單位劑型可為包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米澱粉的普通硬殼或軟殼明膠類型的膠囊劑。在另一個實施方案中，本發明的化合物可用常規的片劑基質如乳糖、蔗糖和玉米澱粉與以下相結合而製成片劑：粘合劑如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；用於協助片劑給藥後的分解和溶解的崩解劑如馬鈴薯澱粉、藻酸、玉米澱粉和瓜爾膠、西黃蓍膠、阿拉伯樹膠；用於改善片劑制粒流動性並且防止片劑材料粘附到片劑模具和衝頭的表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；用於增強片劑的美學品質並使其更易被患者接受的染料、著色劑以及調味劑如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。用於口服液體劑型的合適的賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑例如水和醇例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，添加或不添加藥學上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其它材料可以包衣存在或用於改變劑量單位的物理形式。例如片劑、丸劑或膠囊劑可用蟲膠、糖或兩者包衣。可分散粉末劑和顆粒劑適合於製備水性懸浮液劑。它們提供與分散劑或潤溼劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑的實例為上文已提及的那些。還可存在另外的賦形劑，例如上述甜味劑、調味劑和著色劑。本發明的藥物組合物還可為是水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如液體石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可為(1)天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和西黃蓍膠，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，(4)所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧亞乙基脫水山梨醇單油酸酯。乳液還可含有甜味劑和調味劑。油性懸浮液劑可通過將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或在礦物油如液體石蠟中來配製。油性懸浮液劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調味劑；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖來配製。這類製劑還可以含有緩和劑和防腐劑例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及調味劑和著色劑。本發明的化合物還可以於優選在含有藥物載體的生理上可接受的稀釋劑中的可注射劑量的所述化合物腸胃外給藥，即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內給藥，所述稀釋劑可為無菌液體或液體混合物，如水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關的糖溶液，醇例如乙醇、異丙醇或十六烷醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯，或脂肪酸甘油酯，或乙醯化脂肪酸甘油酯，添加或不添加有藥學上可接受的表面活性劑例如肥皂或洗滌劑，懸浮劑例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑和其他藥物佐劑。可用於本發明的腸胃外製劑中的示例性的油為石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯為例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的肥皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，以及合適的洗滌劑包括：陽離子洗滌劑例如二甲基二烷基滷化銨、烷基吡啶鎓滷化物和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽、烯烴硫酸鹽、醚硫酸鹽和單酸甘油酯硫酸鹽，以及磺基琥珀酸鹽；非離子洗滌劑例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺以及聚(氧亞乙基-氧亞丙基)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；以及兩性洗滌劑例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及其混合物。本發明的腸胃外組合物通常會在溶液中含有約0.5重量％至約25重量％的所述活性成分。還可有利地使用防腐劑和緩衝劑。為了最小化或消除對注射部位的刺激，此類組合物可含有親水-親脂平衡(hlb)優選為約12至約17的非離子表面活性劑。此類製劑中的表面活性劑的量優選為約5重量％至約15重量％。所述表面活性劑可為具有以上hlb的單一組分，或者為兩種或多種具有期望的hlb的組分的混合物。用於腸胃外製劑中的示例性的表面活性劑為聚亞乙基脫水山梨醇脂肪酸酯類例如脫水山梨醇單油酸酯，以及環氧乙烷與由環氧丙烷和丙二醇縮合形成的疏水性基質的高分子量加成物。所述藥物組合物可為無菌可注射的水性懸浮液劑的形式。此類懸浮液劑可根據已知的方法使用合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑——例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤溼劑，其可為天然存在的磷脂例如卵磷脂，環氧烷與脂肪酸的縮合產物例如聚氧亞乙基硬脂酸酯，環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七烷乙氧基十六醇，環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物例如聚氧亞乙基山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯——來配製。無菌可注射製劑還可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或懸浮液劑。可使用的稀釋劑和溶劑為例如水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。此外，無菌不揮髮油通常用作溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何溫和的的不揮髮油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於可注射劑的製備。本發明的組合物還可以用於藥物的直腸給藥的栓劑的形式給藥。這些組合物可通過將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體並且因此可在直腸中熔化而釋放所述藥物的合適的無刺激性的賦形劑混合來製備。此類物質為例如可可脂和聚乙二醇。用於本發明的方法中的另一種製劑採用透皮遞送裝置(「貼劑」)。此類透皮貼劑可用於提供本發明化合物的可控量的連續或非連續輸入。用於遞送藥劑的透皮貼劑的構造和使用是本領域公知的(參見例如1991年6月11日公告的第5,023,252號美國專利，其以引用的方式納入本文中)。此類貼劑構造成用於連續地、脈衝式或按需遞送藥劑。用於腸胃外給藥的控釋製劑包括本領域已知的脂質體微球、聚合物微球和聚合物凝膠製劑。可能需要或必須通過機械遞送裝置將所述藥物組合物引入至患者。用於遞送藥劑的機械遞送裝置的構造和使用是本領域公知的。用於例如將藥物直接給藥至腦的直接技術通常涉及將藥物遞送導管置入患者的心室系統中以繞過血腦屏障。用於將藥劑運輸至機體的特定解剖學區域的一種此類可植入遞送系統記載於1991年4月30日公告的第5,011,472號美國專利。必須地或視需要，本發明的組合物還可含有通常被稱作載體或稀釋劑的其他常規藥學上可接受的混合成分。可利用用於製備適當劑型的此類組合物的常規方法。這些成分和方法包括記載於如下參考文獻中的那些，所述參考文獻均以引用的方式納入本文中：powell,m.f.等人,"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311；strickley,r.g"parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349；andnema,s.等人,"excipientsandtheiruseininjectableproducts"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。可用於將組合物酌情配製成用於預期的給藥途徑的常用藥物成分包括：酸化劑(實例包括但不限於乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括但不限於氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括但不限於粉狀纖維素和活性炭)；氣霧劑拋射劑(實例包括但不限於二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)空氣置換劑(airdisplacementagent)(實例包括但不限於氮氣和氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括但不限於苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括但不限於苯扎氯銨、苄索氯銨、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化劑(實例包括但不限於抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合材料(實例包括但不限於嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、矽酮、聚矽氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括但不限於偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉以及檸檬酸鈉二水合物)；載體(實例包括但不限於阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射液和抑菌的注射用水)；螯合劑(實例包括但不限於依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實例包括但不限於fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖以及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括但不限於膨潤土)；乳化劑(實例包括但不限於阿拉伯膠、聚西託醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧亞乙基50單硬脂酸酯)；包封劑(實例包括但不限於明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；香料(實例包括但不限於茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保溼劑(實例包括但不限於甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實例包括但不限於礦物油和甘油)；油(實例包括但不限於花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；軟膏基質(實例包括但不限於羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水礦脂、白色軟膏、黃色軟膏以及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(透皮遞送)(實例包括但不限於單羥基或多羥基醇、一價或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮和脲)增塑劑(實例包括但不限於鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)溶劑(實例包括但不限於乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水和無菌衝洗用水)；硬化劑(實例包括但不限於鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(實例包括但不限於可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括但不限於苯扎氯銨、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉和脫水山梨醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括但不限於瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠和矽酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括但不限於阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實例包括但不限於硬脂酸鎂和滑石)；片劑粘合劑(實例包括但不限於阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯烷酮和預膠化澱粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實例包括但不限於磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和澱粉)；片劑包衣劑(實例包括但不限於液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓片賦形劑(實例包括但不限於磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實例包括但不限於藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillinpotassium)、交聯聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉和澱粉)；片劑助流劑(實例包括但不限於膠體二氧化矽、玉米澱粉和滑石)；片劑潤滑劑(實例包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實例包括但不限於二氧化鈦)；片劑拋光劑(實例包括但不限於巴西棕櫚蠟和白蠟)；增稠劑(實例包括但不限於蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實例包括但不限於葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(實例包括但不限於藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃蓍膠)；以及潤溼劑(實例包括但不限於十七碳乙氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧亞乙基山梨糖醇單油酸酯和聚氧亞乙基硬脂酸酯)。本發明的藥物組合物可舉例說明如下：無菌iv溶液劑：可使用無菌可注射水製備本發明的期望化合物的5mg/ml溶液，可視需要調節ph。用無菌5％葡萄糖將所述溶液稀釋至1-2mg/ml用於給藥，並且經約60min以iv輸注給藥。用於iv給藥的凍乾粉末：可用(i)100-1000mg的凍乾粉形末式的本發明的期望化合物，(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉，和(iii)300-3000mg葡聚糖40製備無菌製劑。用無菌可注射鹽水或5％葡萄糖將該製劑重新配製至濃度為10至20mg/ml，然後用鹽水或5％葡萄糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/ml，並且iv推注或經15-60分鐘iv輸注給藥。肌內懸浮液劑：可製備以下溶液劑或懸浮液劑用於肌內注射：50mg/ml期望的不溶於水的本發明的化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mltween809mg/ml氯化鈉9mg/ml苄醇硬殼膠囊劑：通過分別用100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標準的兩片式硬凍膠囊來製備大量的單位膠囊劑。軟明膠膠囊劑：製備活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物並且通過容積式泵注入熔化的明膠中以形成包含100mg所述活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌並乾燥。可將所述活性成分溶解於聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以製備水混溶性藥物混合物。片劑：通過常規方法製備大量片劑，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉和98.8mg乳糖。可應用合適的水性包衣和非水性包衣以增加適口性、改善外觀和穩定性或延遲吸收。速釋片劑/膠囊劑：這些是通過常規方法和新方法製備的固體口服劑型。將這些單位口服不需用水來將藥物即刻溶出和遞送。將所述活性成分混合在含有諸如糖、明膠、果膠和甜味劑等成分的液體中。通過冷凍乾燥和固態萃取技術使這些液體固化成固體片劑或小膠囊。可將藥物化合物與粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或泡騰組分一起壓片以製備預期在不需要水的條件下速釋的多孔基質。組合治療本發明中的術語「組合」如本領域技術人員已知的而使用，並且可以固定組合、非固定組合或試劑盒(kit-of-parts)的形式存在。本發明中的「固定組合」如本領域技術人員已知的而使用，並被定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一個單位劑型或單一實體形式一起存在的組合。「固定組合」的一個實例是這樣的藥物組合物，即其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以混合物的形式存在以用於同時給藥，例如以製劑形式存在。「固定組合」的另一個實例是這樣的藥物組合，即其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以非混合的形式存在於一個單位中。本發明中的非固定組合或「試劑盒」如本領域技術人員已知的而使用，並被定義為這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在於多於一個單位中。非固定組合或試劑盒的一個實例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分開存在的組合。非固定組合或試劑盒的組分可單獨地、順次地、同時地、並行地或時間上交錯地給藥。本發明的化合物可作為唯一藥劑給藥或者與一種或多種其他藥劑組合給藥，其中所述組合不會引起不可接受的不良作用。本發明還涉及此類組合。例如，本發明的化合物可與已知的化學治療劑或抗癌劑例如抗過度增殖性疾病或其他適應症的藥劑等以及其混合物和組合物進行組合。其他適應症藥劑包括但不限於抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、dna-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。術語「化療抗癌劑」包括但不限於131i-chtnt、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維a酸、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗、bay1000394、貝洛替康、苯達莫司汀、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來黴素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來昔布、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱、copanlisib、crisantaspase、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、達依泊汀α、達沙替尼、柔紅黴素、地西他濱、地加瑞克、地尼白介素2、地舒單抗、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗、依決洛單抗、依利醋銨、艾曲泊帕、內皮他丁、依諾他濱、表柔比星、環硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他鉑、艾立布林、埃羅替尼、雌二醇、雌氮芥、依託泊甙、依維莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉姆單抗、glutoxim、戈舍瑞林、二鹽酸組胺、組氨瑞林、羥基脲、i-125種子、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、幹擾素α、幹擾素β、幹擾素γ、伊匹木單抗(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼、來那度胺、來格司亭、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麥角乙脲、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睪酮、米法莫肽、米替福新、米鉑、二溴甘露醇、米託胍腙、二溴衛矛醇、絲裂黴素、米託坦、米託蒽醌、奈達鉑、奈拉濱、尼洛替尼、尼魯米特、尼妥珠單抗、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奧法木單抗、奧美拉唑、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、p53基因治療、紫杉醇、帕利夫明、鈀-103種子、帕米磷酸、帕木單抗、帕唑帕尼、培門冬酶、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化幹擾素α-2b、培美曲塞、噴他佐辛、噴司他丁、培洛黴素、培磷醯胺、溶鏈菌、吡柔比星、普樂沙福、普利黴素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆鈉、普拉曲沙、潑尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、氯化鐳223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亞胺、瑞格非尼、利塞膦酸、利妥昔單抗、羅米地新、羅米司亭、沙格司亭、sipuleucel-t、西左非蘭、索布佐生、甘氨雙唑鈉、索拉非尼、鏈脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴羅汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奧替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睪酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鳥嘌呤、託珠單抗、託泊替坎、託瑞米芬、託西莫單抗、曲貝替定、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱、伏立諾他、伏氯唑、釔-90玻璃微球、淨司他丁、淨司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星。本發明的化合物還可與蛋白質治療劑組合給藥。適合用於治療癌症或其他血管生成病症並且適合用於與本發明的組合物一起使用的此類蛋白質治療劑包括但不限於，幹擾素(例如α、β或γ幹擾素)、超激動性單克隆抗體、tuebingen、trp-1蛋白質疫苗、colostrinin、抗-fap抗體、yh-16、吉姆單抗、英夫利昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼白介素2、利妥昔單抗、α1胸腺素、貝伐珠單抗、美卡舍明、美卡舍明-林菲培、奧普瑞白介素、那他珠單抗、rhmbl、mfe-cp1+zd-2767-p、abt-828、erbb2-特異免疫毒素、sgn-35、mt-103、林菲培、as-1402、b43-染料木黃酮、l-19系放射免疫治療劑、ac-9301、ny-eso-1疫苗、imc-1c11、ct-322、rhcc10、r(m)crp、morab-009、阿維庫明、mdx-1307、her-2疫苗、apc-8024、ngr-htnf、rhh1.3、ign-311、內皮抑素、伏洛昔單抗、pro-1762、來沙木單抗、sgn-40、帕妥珠單抗、emd-273063、l19-il-2融合蛋白、prx-321、cnto-328、mdx-214、替加泊肽、cat-3888、拉貝珠單抗、發射a粒子的放射性同位素交聯的林妥珠單抗、em-1421、hyperacute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、加利昔單抗、hpv-16-e7、javelin-前列腺癌、javelin-黑素瘤、ny-eso-1疫苗、egf疫苗、cyt-004-melqbg10、wt1肽、奧戈伏單抗、奧法木單抗、扎蘆木單抗、cintredekinbesudotox、wx-g250、albuferon、阿柏西普、地舒單抗、疫苗、ctp-37、依芬古單抗或131i-chtnt-1/b。用作蛋白質治療劑的單克隆抗體包括但不限於，莫羅單抗-cd3、阿昔單抗、依決洛單抗、達珠單抗、gentuzumab、阿侖珠單抗、ibritumomab、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法珠單抗、阿達木單抗、奧馬珠單抗、莫羅單抗-cd3、利妥昔單抗、達珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗、巴利昔單抗以及英夫利昔單抗。如本文中所定義的通式(i)的化合物可任選地與以下一種或多種組合給藥：arry-162、arry-300、arry-704、as-703026、azd-5363、azd-8055、bez-235、bgt-226、bkm-120、byl-719、cal-101、cc-223、ch-5132799、地磷莫司、e-6201、恩扎妥林、gdc-0032、gdc-0068、gdc-0623、gdc-0941、gdc-0973、gdc-0980、gsk-2110183、gsk-2126458、gsk-2141795、mk-2206、novolimus、osi-027、哌立福辛、pf-04691502、pf-05212384、px-866、雷帕黴素、rg-7167、ro-4987655、ro-5126766、司美替尼、tak-733、曲美替尼、曲西立濱、ucn-01、wx-554、xl-147、xl-765、唑羅莫司、zstk-474。一般而言，將細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與本發明的化合物或組合物組合使用會起到以下作用：(1)與單獨給藥任一種試劑相比在減少腫瘤生長或者甚至消除腫瘤方面產生更好的功效，(2)允許給藥更少量的所給藥的化療藥劑，(3)提供被患者良好地耐受並且具有的有害藥理學併發症比在單一藥劑化療和某些其他組合療法中所觀察到的更少的化療劑治療，(4)允許治療範圍更廣的哺乳動物特別是人的不同癌症類型，(5)提供受治療患者中更高的應答率，(6)提供了受治療患者與標準的化療治療相比更長的存活時間，(7)提供更長的腫瘤進展時間，和/或(8)與其中其他癌症試劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，得到的功效和耐受性結果至少與單獨使用藥劑的一樣好。使細胞對放射敏感的方法在本發明的一個不同的實施方案中，本發明的化合物可用於使細胞對放射敏感。即，在細胞的放射處理之前用本發明的化合物處理細胞使得該細胞與未用本發明的化合物進行任何處理時該細胞的情況相比更容易發生dna損傷和細胞死亡。在一個方面，用至少一種本發明的化合物處理細胞。因此，本發明還提供殺死細胞的方法，其中結合常規放射療法將一種或多種本發明的化合物給予細胞。本發明還提供使細胞更容易發生細胞死亡的方法，其中在處理細胞以引起或誘導細胞死亡前用一種或多種本發明的化合物處理細胞。在一個方面，用一種或多種本發明的化合物處理所述細胞後，用至少一種化合物、至少一種方法或其組合處理細胞以引起dna損傷以達到抑制正常細胞的功能或殺死細胞的目的。在一個實施方案中，通過用至少一種dna損傷劑處理細胞將該細胞殺死。即，用一種或多種本發明的化合物處理細胞使該細胞對細胞死亡敏感後，用至少一種dna損傷劑處理細胞以殺死該細胞。用於本發明的dna損傷劑包括但不限於化療劑(例如順鉑)、電離輻射(x-射線、紫外線輻射)、致癌劑和致突變劑。在另一實施方案中，通過用至少一種引起或誘導dna損傷的方法處理細胞以將該細胞殺死。此類方法包括但不限於：激活細胞信號轉導路徑，當所述路徑被激活時引起dna損傷；抑制細胞信號轉導路徑，當所述路徑被抑制時引起dna損傷；以及誘導細胞中的生物化學變化，其中所述變化引起dna損傷。通過非限制性實例，細胞中的dna修復路徑可被抑制，由此阻止dna損傷的修復並且導致細胞中dna損傷的異常積累。在本發明的一個方面，在進行輻射或進行引起細胞中dna損傷的其他誘導之前給予本發明的化合物。在本發明的另一方面，在進行輻射或進行引起細胞的dna損傷的其他誘導的同時給予本發明的化合物。在本發明的又一方面，在進行輻射或進行引起細胞的dna損傷的其他誘導開始之後立即給予本發明的化合物。在另一方面，細胞在體外。在另一實施方案中，細胞在體內。如上文所述，已出人意料地發現，本發明的化合物有效地抑制了突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)並且因此可用於治療或預防不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫，或不適當的細胞炎性應答的疾病，或伴隨有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答的疾病，特別是其中不受控制的細胞生長，增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答受到突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)的抑制的影響的疾病，例如血液腫瘤、實體瘤和/或其轉移瘤，例如白血病和骨髓增生異常症候群，惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉移瘤在內的頭頸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤在內的胸部的腫瘤，胃腸腫瘤，內分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內的泌尿系統腫瘤，皮膚腫瘤，以及肉瘤，和/或其轉移瘤。因此，根據另一方面，本發明包括用於治療或預防如上所述的疾病的如本文中所述和定義的通式(i)的化合物，或其立體異構體，互變異構體，n-氧化物，水合物，溶劑合物或其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽，或其混合物。因此，根據另一方面，本發明包括如上述通式(i)的化合物，或其立體異構體，互變異構體，n-氧化物，水合物，溶劑合物或其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽，或其混合物，用於治療或預防疾病的用途。因此，本發明的另一個特定方面是上述通式(i)的化合物用於製備用於治療或預防疾病的藥物組合物的用途。前面兩段所述的疾病為不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答的疾病，或伴隨有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答的疾病，例如血液腫瘤、實體瘤和/或其轉移瘤，例如白血病和骨髓增生異常症候群，惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉移瘤在內的頭頸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤在內的胸部的腫瘤，胃腸腫瘤，內分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內的泌尿系統腫瘤，皮膚腫瘤，以及肉瘤，和/或其轉移瘤。如本文中所使用的，特別是在「不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎性應答」的上下文中，術語「不適當的」應理解為意指比正常應答更弱或更強的應答並且其與所述疾病的病理相關、是所述疾病病理的原因或導致所述疾病的病理。優選地，所述用途是用於疾病的治療或預防，其中所述疾病為血液腫瘤、實體瘤和/或其轉移瘤。治療過度增殖性病症的方法本發明涉及使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物的過度增殖性病症的方法。可利用化合物來抑制、阻斷、降低、減少等細胞增殖和/或細胞分裂和/或引起凋亡。該方法包括向有需要的包括人在內的哺乳動物給予一定量的本發明化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等，其可有效治療所述病症。過度增殖性病症包括但不限於，例如銀屑病、瘢痕疙瘩以及其他影響皮膚的增生，良性前列腺增生(bph)，實體瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌以及它們的遠端轉移瘤。這些病症還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括但不限於浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌。呼吸道癌症的實例包括但不限於小細胞肺癌和非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。腦癌的實例包括但不限於腦幹和下丘腦神經膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、變性星形細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、繼發性多形性膠質母細胞瘤以及神經外胚層瘤和松果體瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限於前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限於子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限於肛門癌、結腸癌、結直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌以及人乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限於眼內黑素瘤和視網膜母細胞瘤。肝癌的實例包括但不限於肝細胞癌(有或無纖維板層變體的肝細胞癌)、膽管上皮癌(肝內膽管癌)和混合性肝細胞膽管上皮癌。皮膚癌包括但不限於鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限於喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鱗狀上皮細胞。淋巴瘤包括但不限於愛滋病相關淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚t細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中樞神經系統淋巴瘤。肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限於急性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病以及毛細胞白血病。這些病症已在人類中得到良好的表徵，但也以相似的病因學存在於其他哺乳動物中，並且可通過給予本發明的藥物組合物進行治療。本文件通篇所述的術語「治療」的使用是常規的，例如為了抵抗、減輕、減少、緩解、改善的疾病或病症(例如癌)的狀況等目的而對受試者的管理或護理。治療血管生成病症的方法本發明還提供治療與過度和/或異常的血管生成相關的病症和疾病的方法。血管生成的不適當表達和異位表達對生物體可能是有害的。許多病理狀態與外來血管的生長相關。這些包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈阻塞以及早產兒視網膜病變[aiello等人newengl.j.med.1994,331,1480；peer等人lab.invest.1995,72,638]、年齡相關性黃斑變性[amd；參見,lopez等人invest.opththalmol.vis.sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、銀屑病、晶體後纖維增生症、血管纖維瘤、炎症、類風溼性關節炎(ra)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植後再狹窄等。另外，與癌組織和腫瘤組織相關的血液供給增加促進生長，導致腫瘤快速增大和轉移。此外，腫瘤中新血管和淋巴管的生長為癌變細胞(renegadecells)提供了離開途徑，促進轉移並且導致癌症擴散。因此，可使用本發明的化合物來治療和/或預防任何前文提及的血管生成病症，例如通過抑制和/或減少血管形成；通過抑制、阻斷、降低、減少等內皮細胞增殖或與血管生成相關的其他類型，以及引起此類細胞的細胞死亡或凋亡。劑量和給藥基於已知用來評價用於治療過度增殖性病症和血管生成病症的化合物的標準實驗室技術，通過標準毒性測試以及通過用於確定對哺乳動物中的上文所述病症的治療的標準藥理學測試，以及通過將這些結果與用於治療這些病症的已知藥物的結果進行比較，可容易地確定用於治療每一種期望適應症的本發明化合物的有效劑量。在這些病症之一的治療中所給予的活性成分的量可根據如下考量而寬範圍地變化：所使用的具體化合物和劑量單位、給藥方式、治療時間、受治療患者的年齡和性別以及被治療病症的性質和程度。待給藥的活性成分的總量的範圍一般為約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天，並且優選約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天。臨床上有用的給藥方案是每日一至三次的給藥至每四周一次的給藥。另外，「停藥期」(其中在某一段時間內不給予患者藥物)可能有益於藥理學效力和耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分，並且可每日一次或多次地給藥，或者每日少於一次地給藥。通過注射——包括靜脈內、肌內、皮下和腸胃外注射——以及使用輸注技術給藥的平均每日劑量優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案優選為每日一至四次給藥0.1至200mg。透皮濃度優選為維持0.01至200mg/kg的每日劑量所需要的濃度。平均每日吸入劑量方案優選為0.01至100mg/kg總體重。當然每一名患者的具體的初始劑量和持續劑量方案會根據以下因素變化：主治醫生所確定的病症的性質和嚴重性、所使用的具體化合物的活性、所述患者的年齡和整體健康狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排洩速率、藥物組合等。因此，本發明的化合物、或其藥學上可接受的鹽或酯或其組合物的期望的治療方式和給藥數量可由本領域技術人員使用常規的治療試驗來確定。優選地，所述方法所針對的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或其轉移瘤。本發明的化合物可特別用於治療和防止(即預防)腫瘤生長和轉移，特別是接受或未接受所述腫瘤生長的預處理的所有適應症和階段的實體瘤中的腫瘤生長和轉移。測試具體的藥理學性質或藥學性質的方法是本領域技術人員公知的。本文中描述的實施例測試實驗用於舉例說明本發明，並且本發明不限於所提供的實施例。生物測試在所選定的生物測試中對實施例測試一次或多次。當測試多於一次時，以平均值或以中位值形式報告數據，其中·平均值，也稱作算術平均值，表示所獲得值的總和除以測試次數，以及·中位值表示一組值在以升序或降序排列時的中間的數。若數據組中的值的數目是奇數，則中位值是中間值。若數據組中的值的數目是偶數，則中位值是兩個中間值的算術平均值。將實施例合成一次或多次。當合成多於一次時，來自生物測試的數據表示利用從一個或多個合成批次的試驗中獲得的數據組所計算的平均值或中位值。突變的idh1r132h生化測試midh1催化α-酮戊二酸(α-kg)至(2r)-2-羥基戊二酸(2-hg)的nadph依賴性還原。nadph消耗通過發光強度讀出值來測量。生物化學反應在32℃下在384孔板中使用41μl的反應體積和以下測試緩衝液條件進行：50mmtrisph7.5，100mmnacl，20mmmgcl2，0.05％bsa，0.01％brij，1μmnadph和250μmα-kg。所使用的idh1r132h酶的終濃度為1.5nm。所使用的測試化合物濃度範圍為0.002至10μm。dmso的最終濃度為2.4％。將反應物培育30分鐘，然後加入40μl檢測混合物(0.75μg/ml螢光素酶，0.02u/ml氧化還原酶，4μg/mlfmn，2μl/ml正癸醛/乙醇，50mmtrisph7.5，0.5％甘油，0.01％tween-20，0.05％bsa)。在發光讀取器上測量發光強度(10秒測量時間，1秒積分時間，30％靈敏度)。發光強度減少與midh1活性成正比。ic50值通過內插法從相對發光強度對抑制劑濃度的圖來確定表2：突變的idh1r132h生化測試中所選實施例的ic50值突變的idh1的細胞測試在具有突變的異檸檬酸脫氫酶(midh)蛋白的過表達的細胞系的培養基中測量(2r)-2-羥基戊二酸(2hg)的水平。midh催化α-酮戊二酸至2-hg的nadph依賴性還原。使細胞(ln229r132h,mohrenz等人,apoptosis(2013)18:1416–1425)在含有10％fcs的dmem中生長。其通過胰蛋白酶收穫並接種到96孔板中。將細胞在37℃下在5％co2中培育過夜。第二天將測試化合物加入至每個細胞中。dmso的終濃度為0.1％，並包括dmso對照。然後將板放入培養箱中24小時。根據balss等人(actaneuropathol(2012)124:883–891)測量2-hg。簡言之，將hclo4加入每個孔中，並將板離心。移出等分試樣，並用羥基戊二酸脫氫酶(hgdh)、心肌黃酶、nad+和刃天青培育。通過螢光光譜法在ex540nmem600nm處檢測刃天青至試滷靈的轉化。螢光強度增加與2-hg的產生正比。ic50值通過內插法由相對螢光強度對抑制劑濃度的圖來確定。表3：突變的idh1細胞測試中所選實施例的ic50值當前第1頁12當前第1頁12