作為除草劑的取代的吡咯烷酮，噻唑烷酮或噁唑烷酮類的製作方法

2023-06-04 14:05:21

專利名稱：：作為除草劑的取代的吡咯烷酮，噻唑烷酮或噁唑烷酮類的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可用作除草劑的化合物，製備它們的方法，以及使用它們的除草劑組合物和方法。各種基於取代的含氮雜環化合物是已知的，例如DE-A-2212558。AU-A-8656417也公開了一些基於氮雜環的化合物並且據說可用作植物生長調節劑。沒有提及它們的除草活性。申請人已發現一類具有特別取代形式的化合物並且它們具有除草活性。本發明的第一個方面是提供一種具有通式I的化合物其中X是O、S或CR4R5；Z是O、S或NR4；n值為0或1；Y是O、S、NR6或CR4R5；每個R4和R5獨立地是氫或C1-C4烷基；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10烴基、O-(C1-C10烴基)，後二者可被一個或多個選自OR16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、滷素、S(O)pR16、NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環基的取代基所取代；R16、R17和R18各自獨立地是氫、C1-C6烴基或C1-C6滷代烴基；p值為0、1或2；另外，當Y是NR6或CR4R5時，並且a)Z是NR4；或b)n值是0；則Y和Z或Y和R1的取代基可以在一起形成一個可用式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的橋，其中Q1、Q2和Q3各自獨立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；每個R12和R13獨立地代表氫、C1-C4烷基、OH或滷素；R14代表氫或C1-C4烷基；W是O或S；R1是氫或C1-C10烴基或含有3至8個環原子的雜環基，二者均可任選地被一個或多個選自滷素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨立地是H或C1-6烷基)、SiR3c(其中每個Rc獨立地是C1-C4烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、醯氨基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基，其中連接在N原子上的基團可以是氫或被任選地取代的較低級烴基、烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或芳基諸如苯基的取代基所取代；R2和R3各自獨立地是氫或C1-C4烷基；A是一個芳族或雜環芳族環系，其可任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代滷素或C1-C10烴基、-O(C1-C10烴基)、-S(C1-C10烴基)、-SO(C1-C10烴基)或SO2(C1-C10烴基)、氰基、硝基、-SCN、SiR3c(其中每個Rc獨立地是C1-C4烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；並且其中任意一個環上的氮原子可被季銨化或氧化；另外，基團A上的兩個或多個取代基可以結合起來形成一個稠合的5或6元飽和的或部分飽和的碳環或雜環，其中任何一個碳原子或季銨化的氮原子可以被上面為A所描述的任何基團所取代，或者其中一個環碳原子可以是一個羰基的一部分或者一個氮原子可以被氧化；R7和R8各自獨立地是氫或C1-C10烴基；R9是氫、C1-C10烴基、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)、或CONR7R8；R10和R11各自獨立地是氫、C1-C10烴基、O(C1-C10烴基)、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)、或CONR7R8；基團A中的任何一個烴基可以任選地被滷素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨立地是H或C1-6烷基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、醯氨基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基，其中連接在氮原子上的基團可以是氫或任選地被滷素所取代的低級烴基；烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或者芳基諸如苯基所取代；條件是i)當A是一個苯基或取代的苯基，其中沒有兩個相鄰的取代基連接起來形成一個部分或完全飽和的環，並且Y是O時；則Z不是NR4；ii)當X是S，R2和R3都是H並且Y是CH2時；則基團(Z)n-R1不是OH、OC1-4烷基、NHN(C1-2烷基)2；iii)當X是CH2、R2和R3都是H，Y是NH或NCH3，A是未取代的苯基或被滷素、甲氧基、CF3或硝基取代的苯基，並且n值為0時，則R1不是吡啶基、三甲氧基苯基或二滷代苯基。GB1345159公開了一些與本發明的化合物有些類似的化合物。在這一文獻中提出這些化合物作為除草劑可能是有活性的，但只有少數實例並且也沒有說明這些化合物活性程度的數據。在本申請的優先權日之後公開的WO-A-9413652也公開了具有除草活性的類似的化合物。然而，在這些現有技術化合物的結構中有某些差別，具體地說，等價於本發明的Z的原子在這些現有技術文獻中都是氮。在前面定義中的措詞「C1-C10烴基」，無論是用該措詞本身還是更大基團的一部分，例如C1-C10烴氧基，都是打算包括多至10個碳原子的烴基。這類烴基的亞類包括多至4個或多至6個碳原子的基團。措詞「烴基」是打算把脂肪族的、脂環族的和芳香族的烴基及其組合都包括在它的範圍之內。因此它包括，例如烷基、鏈烯基、炔基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基和苯基。措詞「雜環基」在前面的定義中是打算包括芳香的和非芳香的兩種基團。雜環芳香基的實例包括吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基，非芳香雜環基的實例包括上述芳香雜環基的部分飽和和完全飽和的變種。措詞「C1-C6烷基」是指含有1至6個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈。實例包括甲基、乙基、亞丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正己基。措詞諸如「烷氧基」、「環烷基」、「烷硫基」、「烷基磺醯基」、「烷基亞磺醯基」和「滷代烷基」應按此解釋。措詞「C2-C6鏈烯基」是指含有2至6個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。實例包括乙烯基、2-丙烯基和2-己烯基。措詞諸如環鏈烯基、鏈烯氧基和滷代鏈烯基應按此解釋。措詞「C2-C6炔基」是指含有2至6個碳原子和至少一個碳-碳叄鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。實例包括乙炔基、2-丙炔基和2-己炔基。措詞諸如環炔基、炔氧基和滷代炔基也應按此解釋。在本說明書的上下文中，術語「芳基」和「芳香環系」是指可以是單環、雙環或三環的環系。這類環系的實例包括苯基、萘基、蒽基或菲基。環中的氮原子可被季銨化或氧化。在本說明書的上下文中，術語「雜環芳基」是指含有至少一個雜原子的芳香環系，並且可由一個單環或兩個或更多的稠環組成。最好是，單環含有至多4個雜原子而雙環系含有至多5個雜原子，這些雜原子最好是選自氮、氧和硫。這類基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並噻吩基、苯並異噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、苯並三嗪基、嘌呤基、喋啶基和中氮茚基。在本說明書的上下文中，術語「稠合的飽和的或部分飽和的碳環或雜環」是指這樣一種環系，其中一個5或6員的不是芳香性的碳環或雜環被稠合到一個芳香的或雜環芳香環繫上。這類體系的實例包括苯並咪唑啉基、苯並噁唑啉基和苯並二氧雜環戊烯基。基團A的取代基的具體涵義的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、乙氧乙烯基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中每個烷基可含有1至6個或更多個碳原子、羥基氨基、醯基(例如乙醯基或三氟乙醯基)、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、三氟甲硫基、SCN、SF5、三氟甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、磺醯胺基、羧基、烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子、羧醯胺基，其中連接到N原子上的基團可以是氫或任選地取代的低級烴基；或者醯氨基(例如乙醯氨基)。當存在多於一個取代基時，取代基可以相同或不同。基團A的優選的取代基包括C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、O(C1-C4烷基)、O(C1-C4滷代烷基)、S(C1-C4烷基)、S(C1-C4滷代烷基)和滷素。這些優選的取代基的具體實例有三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基、二氯乙氧基、二氟乙氧基、氟乙氧基、三氟甲硫基、乙氧基、甲氧基、氟、氯、溴、碘和甲基。優選的化合物包括那些其中的R1是氫或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6鏈烯基)、CO(C2-C6炔基)、C3-C8環烷基、苄基、苯基或一個5或6員的雜環。這些R1基團中的任何一個都可被一個或多個選自滷素、SiR3c、CN、COOH、COO(C1-C4烷基)、COH、N(C1-C4烷基)2或、CO(C1-C4烷基)所取代，並且環烷基、苄基、苯基或雜環的R1基團上還可被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基取代。優選的基團R1的具體實例包括任選地取代的C1-C6烷基，例如甲基、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH3、-C(CH3)2CN、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH3、CH2C(CH3)2或C(CH3)2CH2Cl；C2-C6鏈烯基，例如C(CH3)2CH＝CH2和CH2C(CH3)2CH＝CH2；炔基，例如CH2C≡CH或C(CH3)2C≡CH；C1-C6烷基-OH，例如C(CH3)2CH2OH；任選地取代的C3-C8環烷基，例如環丁基、1-甲基環丁基、1-甲基環丙基、1-甲基環戊基、1-甲基環己基、1-氰基環丙基、1-氰基環丁基、1-氰基環戊基、1-氰基環己基、1-乙炔基環丙基、1-乙炔基環丁基、1-乙炔基環戊基、1-乙炔基環己基；任選地取代的苯基；任選地取代的雜環基，例如吡咯基、甲基異噁唑基或甲基吡啶基；COC1-C6烷基，例如COC(CH3)3；C1-C6烷基COO(C1-C4烷基)，例如C(CH3)2COOC2H5；或SiR3c，例如三甲基甲矽烷基。其它優選的化合物是那些其中，獨立地或任何結合地X是S、O或CH2；Y是S、O、CH2、CH(CH3)或NR6；Z是NH或O；或n值為0並且Z不存在；R2和R3都是氫；或者當Q1、Q2和Q3存在時，它們是CH2或C＝O。當Y是基團NR6時，優選R6是氫、-CHO、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、芳基例如苄基，它可任選地被以下基團取代C1-C4滷代烷基或C1-C4滷代烷氧基、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)雜環基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)芳基、-O(C1-C6烷基)雜環基、-C1-C6烷基-OH、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基(OC1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-NH(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基-COO(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-OCONH(C1-C6烷基)和-C1-C6烷基OCO(C1-C6烷基)。這類優選的R6基團的實例包括氫、CHO、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、環丙基、CH2-環丙基、苄基、取代的苄基，例如對三氟甲氧基苄基、苯基、甲氧基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、3-丙烯-1-基、3-丙炔-1-基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、CH2CO2CH3、CH2-CO2CH2CH3、-CH2CH2-O-CONHC(CH3)3、-CH2CH2COOCH2CH3、2-乙醯氧基乙基和2-硫代甲基乙基。上面給出的式I打算包括所畫結構式的互變異構形式，以及這些化合物的物理上可區分的變體，它們是由於，例如，分子在晶格中不同的排列，或者由於分子的一部分對另一部分的自由旋轉受阻，或者由於幾何異構，或者由於分子內或分子間的氫鍵，或者其它原因而導致的。本發明的有些化合物可以對映異構或非對映異構的形式存在。本發明包括所有單個的異構體形式以及它們以所有比例形成的混合物。通式I化合物的具體實例被列於表I中。在所有這些化合物中，R2和R3二者都是氫。在表I以及整個說明書中，Me代表甲基、Et代表乙基、Pr代表丙基、Ph代表苯基、Bz代表苄基和Ac代表乙醯基。<>式I化合物可適當地用各種方法來製備，以下討論了其中的一些方法例如，通式I的化合物可以由具有通式II的化合物來合成，其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，R15是OH、SH或NHR6，其中R6的定義與通式I中的相同。通式II的化合物，其中的R15是OH、SH和NHR6，導致通式I的化合物，其中的Y分別是O、S和NR6。通式II的化合物與通式為R1COCl、R1OCOCl、R1-N＝C＝O和R1R4NCOCl的化合物進行反應產生相應的通式I的化合物，其中的W是O，n值為0，Z分別是O、NH和NR4。通式I的化合物，其中的W是S，Z是NH，可通過把通式II的化合物與通式為R1-N＝C＝S的化合物進行反應來製備。通式II的化合物，其中R15是OH或NR6，也可通過與通式為R1O(C＝O)O(C＝O)OR1的化合物進行反應而被轉化為通式I的化合物，其中Y和W二者都是O。通式II的化合物轉化為通式I的化合物的反應可以在0至50℃的溫度，最好是在室溫下，在一種諸如氯仿、二氯甲烷或甲苯這樣的有機溶劑中進行。在鹼，可以是一種胺諸如4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺存在的條件下反應一般進行得最為滿意。另外，當通式II的化合物與異氰酸酯反應時，鹼可以用催化量的三氟化硼醚合物來代替。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Z是NR4，W是O，Y是NR6並且n值為1，可以通過在0°至100℃之間的一個適當溫度，通常是在室溫下，在一種合適的溶劑諸如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中，在一種合適的鹼諸如DMAP存在的條件下，用通式為R1R4NCOCl的氨基甲醯氯處理通式II的化合物，其中R15是NHR6，來製備。式R1R4NCOCl的化合物在本領域中是已知的，或者可以在合適的溶劑諸如甲苯中用光氣處理式NHR1R4的胺來製備。通式II的化合物可以通過各種途徑由通式III的化合物來合成，其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，R20是一個離去基團諸如Cl、Br、I、甲烷磺醯氧基或甲苯磺醯氧基。通式II的化合物，其中R15是NHR6並且R6是H，可以通過由通式III的化合物和一種鹼金屬疊氮化物諸如疊氮化鈉反應生成相應的疊氮化物，接著用任何已知的方法，例如用1，3-丙二硫醇在鹼性溶劑中還原疊氮化物成為合適的通式II化合物。第一步反應可在0至30℃，但最好是在室溫、在諸如二甲基甲醯胺(DMF)這樣的溶劑中進行。疊氮化物轉化為通式II化合物的反應最好是在惰性氣體諸如氮氣氛下，在0至30℃，最合適是在室溫條件下進行。溶劑可以是一種胺諸如三乙胺。通式II的化合物，其中的R15是NHR6並且R6不是氫，可以由通式III的化合物與式NH2R6的化合物，其中R6的定義與通式I相同，進行反應來製備。反應可在0至80℃，優選地是0℃至室溫下進行，並且特別優選反應在0℃被引發，並在大部分反應物轉化為產物後接著使反應物溫熱到室溫。反應一般是在一種有機溶劑中進行，特別是在一種醚諸如四氫呋喃(THF)中進行。通式II的化合物，其中R15是OH，可以由通式III的化合物，其中的R20是Cl，與一種鹼水溶液，典型地是一種弱鹼諸如鹼金屬碳酸氫鹽進行反應來製備。但是，在某些情形下，特別是當基團A是雜環基團時，最好是用微酸性的條件，例如，可由磷酸氫鉀水溶液提供的條件進行反應。典型地，將通式III化合物在一種溶劑諸如醚，例如THF，中的溶液，與水溶液試劑在0°至50℃的溫度，最好是在室溫一起攪拌。通式II的化合物，其中R15是OH，也可以由通式IV的化合物，其中A、R2、R3和X的定義與通式I相同，與一種強鹼諸如LiN(Si(CH3)3)2或LiN(CH(CH3)2)2反應，接著與一種具有活性氧的化合物諸如式V的化合物，其中，例如Ar是對-甲苯基並且Ar1是苯基，進行反應來製備。反應適當地是在一種溶劑諸如THF中，在大約-100°至30℃，最好是在-80°至0℃的溫度下實現。一種製備通式II化合物，其中的R15是OH並且X是CH2的方法，是通過把一種通式VI的衍生物，其中A的定義與通式I相同，與一種通式VII的化合物，其中R2和R3的定義與通式I相同，但最好是氫，並且R4和R5是氫，進行反應來製得。反應可以在沒有溶劑存在的條件以及約100°至300℃，最好是大約150℃的溫度下進行。這一反應是新的並形成本發明的一個進一步的方面。對於其中A是苯基或取代的苯基的化合物，這一反應進行得特別良好。通式VI和VII的化合物一般容易得到，或者可以用本領域中技術人員已知的方法來製備。一些合成通式VI化合物的實例在下面的實施例中給出。通式V化合物可按有機化學雜誌(J.Org.Chem)，(1988)53，2087中描述的方法製備。通式III的化合物，其中R20是Cl或Br，可以由上面定義的通式IV化合物通過適當的氯化或溴化反應來製備。具體的滷化方法將依賴於基團A和X的性質，但一種合適的途徑可由熟練的化學家決定。例如，當X是S時氯化可用一種試劑諸如磺醯氯、N-氯代丁二醯亞胺或氯來實施。反應可在一種氯化溶劑諸如二氯甲烷中進行。氯化反應最好是在-15°至5℃的溫度，優選地是在-5°至0℃的溫度下進行。當X是NCH2時，溴化反應典型地是和溴在三溴化磷存在的條件下進行，或者和-溴代丁二醯亞胺在一種滷化溶劑中進行。反應常在大約70°至150℃的溫度下實施，在這些情況下必需用一種高沸點溶劑諸如氯苯。一種惰性氣體諸如氮氣也一般被使用。通式II的化合物，其中R15是OH並且X是CH2，可通過用一種氯化試劑，具體地是亞硫醯氯處理而被轉化為通式III的化合物，其中R20是Cl並且X是CH2。反應可在室溫引發並在室溫維持大約2至14個小時後加熱，最好是加熱到溶劑的回流溫度。通式III的化合物，其中R20是Br並且X是CH2，也可以由通式II的化合物，其中R15是OH並且X是CH2，來製備。在這種情況下，通式II的化合物可用諸如1，2-二溴四氯乙烷和三苯基膦的試劑處理。所用的溶劑最好是一種醚，特別是乙醚，反應可在大約-10°至5℃，最好是約0℃被引發，接著被溫熱到室溫。通式III的化合物，其中R20是甲烷磺醯氧基或甲苯磺醯氧基，可以由通式II的化合物，其中R15是OH，通過與適當的甲烷磺醯氯或甲苯磺醯氯進行反應來合成。反應可在0°至30℃的溫度，通常是在大約5℃，在一種諸如二氯甲烷這樣的溶劑中，在一種鹼諸如三乙胺存在的條件下實施。通式III的化合物，其中R20是I，可由通式III的化合物，其中R20是Cl或Br，通過與碘化鈉在一種溶劑諸如丙酮中進行反應來製備。式III和IV的化合物，其中X是CR4R5，也可以由通式XXIII的化合物，其中A、R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，R26是H、Cl或Br，R27是滷素諸如溴或碘，在一種鹼諸如一種鹼金屬烷氧化物或氫化物存在的條件下，在一種適當的溶劑中和在0℃至70℃的溫度，合適地是在室溫下進行環化反應來產生。當所用的鹼是鹼金屬烷氧化物諸如甲醇鈉時，則醇是合適的溶劑，但如果選擇鹼金屬氫化物諸如氫化鈉時，則更合適地是選擇非質子溶劑諸如THF。式XXIII化合物可由上面定義的式VI化合物，通過與一種式XXIV的化合物，其中R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，R26和R27與通式XXIII中的定義相同，在一種鹼諸如三乙胺存在的條件下，在一種溶劑諸如乙醚中，在0℃至100℃，合適地是在室溫下進行反應來製備。通式XXIV的化合物容易得到或者可通過已知的方法，例如Ikuta等人在醫療化學雜誌(J.Med.Chem)30，1995(1987)中所描述的方法來製備。通式IV的化合物，其中X是S，可由通式VI的衍生物，其中A的定義與通式I相同，通過與巰基乙酸以及通式為R2R3C＝O的化合物進行反應並連續除去反應中形成的水來製備。但是，在某些情況下，環化反應不發生，或者進行不完全，從而有些反應產物或全部反應產物是通式XXX的化合物，其中A、R2和R3的定義和通式I的相同。通式XXX的化合物可通過用弱鹼諸如三乙胺在一種有機溶劑諸如二氯甲烷中進行處理，接著用一種滷化試劑諸如亞硫醯氯並進一步用弱鹼處理而環化得到通式IV的化合物。通式IV的化合物，其中X是CH2，可以分兩步由通式VI的化合物來製備。首先，把通式VI的化合物與通式VIII的化合物，其中R2和R3的定義與通式I相同，進行反應而給出通式IX的羧酸，其中R2和R3的的定義與通式I相同。反應最好是在約15°至50℃的溫度，在存在或不存在溶劑的條件下進行。一種製備通式VIII化合物的方法已被描述於有機合成(OrganicSvnthesis)，60，66-68頁中。通式IX的化合物通過脫羧反應即被轉化為通式IV的化合物，這可簡單地把反應物加熱到它的熔點並使脫羧反應發生而達到。另外，式IV化合物，其中X是CR4R5，也可由式XXV化合物，其中A的定義與式I相同並且R13是滷素，通過與式XXVI化合物，其中R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，在金屬或金屬氧化物，合適地是銅或亞銅氧化物存在的條件下，在30°至250℃，合適地是130°至180℃的溫度下進行反應來產生。另一種供選擇的方法包括用XXVI的鹼金屬鹽在諸如二甲亞碸這類溶劑中，在0℃至100℃，合適地是在室溫的溫度條件下處理XXV。這一路線對於其中A是雜環基團的化合物特別有用。通式II的化合物，其中X是O並且R15是OH，可由通式XIII的化合物，其中A、R2和R3的定義與通式I相同並且每個R19獨立地是苄基或取代的苄基，通過在一種酸諸如三氟醋酸存在的條件下進行還原，合適地是在鈀或鉑催化劑上進行氫化來製備。通式XIII的化合物可由通式XIV的化合物，其中R19的定義與通式XIII中的相同並且A的定義與通式I相同，通過與式R19OCR2R3X的化合物，其中X是滷素，特別是氯，並且R2、R3和R19的定義與前相同，進行反應來製備。為得到最佳結果，反應是在一種混合的水溶液/有機溶劑體系諸如水/二氯甲烷中，在一種鹼例如氫氧化鈉以及一種相轉移催化劑例如四丁基碘化銨存在的條件下進行的。通式XIV的化合物可由通式VI的化合物通過與通式XV的化合物，其中R19的定義與通式XIII中的相同，進行反應來製備。通常，通式XV的化合物可用氯化試劑諸如草醯氯，在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)存在的條件下先轉化為醯氯，然後再與通式VI的化合物進行反應。該反應可在有機溶劑，最好是一種氯化溶劑諸如二氯甲烷中進行。通式XV的羧酸可由通式為XVI的酯，其中R19的定義與通式XIII相同，通過已知的方法諸如在一種溶劑諸如四氫呋喃(THF)中用碳酸鉀水溶液處理來製備。通式XVI的酯可由二氯乙酸與通式為R19OH的醇，其中R19的定義與上面通式XIII中的相同，以及它的相應的鹼金屬烷氧化物的混合物進行反應來製備。該反應通常是在適當的醇中進行的。該反應的所有原料都是容易得到的。通式II的化合物，其中X是O並且R15是OH，另外也可由通式XII的化合物，其中R21是C1-C6烷基並且A、R2和R3的定義與通式I相同，通過與一種酸諸如鹽酸，在一種有機溶劑諸如1，4-二噁烷中進行反應來合成。通式XII的化合物可由通式XVII的化合物，其中A、R2和R3的定義與通式I中相同，R21的定義與前面相同並且R23是C1～C6烷基，通過兩步反應來合成，其中先把化合物用強酸諸如三氟乙酸處理，然後與弱鹼諸如碳酸氫鈉一起加熱。在某些情況下，用強酸處理通式XVII的化合物將導致產生通式II的化合物，從而不必再分離通式XII這個中間體化合物。通式XVII的化合物可通過氧化通式XVIII的化合物而製得，通式XVIII中的A、R2、R3、R21和R23定義與前面相同，所用氧化劑是諸如高碘酸鈉。該反應最好是在一種極性溶劑諸如水和一種醇，例如甲醇或乙醇的混合物中，在0°和100℃之間的溫度，最好是在室溫下進行。通式為XVIII的化合物可由通式為XIX的化合物，其中A和R23的定義與前面相同，和通式為XX的化合物，其中R2和R3的定義與通式I相同，R21的定義與通式XII中的相同，X是一個離去基團，特別是滷素諸如氯進行反應來製備。反應需要鹼性條件，這可由，例如氫氧化鈉水溶液，與一種有機溶劑諸如二氯甲烷混合，來提供。在這種情況下，也可有一種相轉移催化劑存在。通式為XX的醚類容易得到，或者可以容易地被熟練的化學家所合成。通式為XIX的化合物可通過把通式VI的化合物與通式XXXI的化合物，其中R23的定義與前面相同，R22是C1-C6烷基，進行反應來合成，諸如這些的化合物是容易得到的。極為優選的是反應在鹼性條件下進行，例如在氫化鈉存在的條件下進行。可用一種極性有機溶劑諸如DMSO。式II化合物，其中X是S並且R15是OH，可由式XXI的化合物，其中A、R2和R3的定義與式I相同，進行溶劑分解作用來製備。反應可以方便地在含水的醇諸如甲醇存在的條件下，在如二氯甲烷這樣的溶劑中，在0至50℃的溫度，最好是在室溫下進行。如果在有弱鹼諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀存在的條件下進行，則反應往往進行得更成功。通式XXI的化合物可由通式XXII的化合物，其中A、R2和R3的定義與式I相同，與三氟乙酸酐在一種溶劑諸如三氟乙酸，在-10℃至70℃的溫度，合適地是室溫下進行反應來製備。式XXII的化合物可由式IV的化合物，其中X是S，通過與，例如一種高碘酸鹽進行反應來製備。合適的溶劑是一種含水的醇諸如乙醇或甲醇，合適的溫度是室溫。在A不含有容易氧化的基團的情況下，可用等當量的過酸，合適地是間氯過苯甲酸，在一種溶劑諸如二氯甲烷中進行反應。通式II的化合物，其中R15是SH，可以由通式III的化合物，其中R20是Br，通過先和通式為HS(C＝O)R1的硫代酸，其中R1的定義與通式I相同，進行反應，得到通式I的化合物，其中Y是S，W是O並且n值為0，接著在一種質子溶劑諸如甲醇中與氨進行反應。第二步反應最好是在-10℃至+10℃的溫度，通常在大約0℃下進行。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y是O，W是O，Z是NH的另一種可供選擇的合成方法是由通式XXVII的化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，R25是滷素諸如氯、溴或碘進行環化反應。反應需要鹼性條件，這可通過，例如一種鹼金屬氫化物或烷氧化物來提供。溶劑在一定程度上取決於所選擇的鹼，如果用氫化物鹼類則諸如THF這類溶劑是優選的，如果用烷氧化物鹼類，則更合適的溶劑是醇類。通式XXVII的化合物也顯示出除草活性並形成本發明的另一個方面。通式XXVII的化合物可通過通式XXVIII的化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同並且R25的定義與通式XVII相同，與式R1-N＝C＝O的化合物進行反應來製備。該反應與上面敘述過的相似，其中通式II的化合物通過與式R1-N＝C＝O的化合物進行反應而被轉化為通式I的化合物，所用的反應條件也是相同或相似的。在這種方法的一種變體中，通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y是O，W是O，Z是NH，可由通式XXVIII的化合物，用與上面敘述的相同步驟但以相反的次序來進行反應而製得。這樣，通式XXVIII的化合物可用與通式XXVII的化合物環化時相同的反應條件進行環化而給出通式II化合物，其中的R15是OH。然後這種通式II的化合物可與式R1-N＝C＝O的化合物如上所述地進行反應而給出所需的通式I化合物，其中X是CR4R5，Y是O，W是O，Z是NH。通式XXVIII的化合物可由通式VI的苯胺衍生物與通式VII的化合物，其中R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同，在一種試劑諸如三溴化硼、三氯化鋁、四氯化錫或四氯化鈦存在的條件下，在一種溶劑諸如二氯甲烷或二氯乙烷中進行反應來製備。另外，通式XXVII的化合物，其中R25是碘並且A、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同，還可由式XXIX化合物來製備，其中R1、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同。首先，把通式XXIX的化合物在一種溶劑諸如二氯甲烷中的溶液相繼用三甲基甲矽烷基碘化物、三甲基甲矽烷基氯化物和草醯氯在同一反應罐中進行處理。然後把通式VI的化合物在一種溶劑諸如二氯甲烷中並且在一種鹼諸如吡啶以及，任選地，在二甲氨基吡啶(DMAP)存在的條件下加入反應混合物中，以給出通式XXVII的產物，其中R25是I。通式XXIX的化合物可以由前面定義的通式VII的化合物，通過用式R1-N＝C＝O的化合物在二氯甲烷中，並且或者在三乙胺，或者優選在三氟化硼醚合物存在的條件下進行處理來製備。這一反應和把通式II的化合物轉化為通式I的化合物的反應相似，並且是在相似的反應條件下進行的。這種先製成通式XXVII的化合物然後再製成通式I化合物的途徑對於其中A是雜環基團的化合物以及用其它途徑難於製備的化合物是特別有用的。上面已經簡略地提及一種製備通式I化合物的途徑，其中Y是S，W是O並且n值為0，它涉及把通式III的化合物，其中的R20是Br，與通式為HSC(＝O)R1的硫代酸進行反應。反應最好在鹼性條件下進行，這可通過使用一種弱鹼，特別是一種胺類諸如三乙胺來提供。反應可在一種惰性氣體諸如氮或氬的氣氛下，在-20℃至5℃，最好在大約0℃的溫度下進行。另一種可供選擇的製備通式I化合物的途徑是把通式IV的化合物與通式為BrCR4R5(C＝O)OR1，其中R1、R4和R的定義與通式I相同的化合物進行反應，該反應產生通式I的化合物，其中Y是CR4R5、Z是O，並且W是O。反應可在一種有機溶劑中，例如一種醚諸如THF，在-100°至30℃的溫度，最合適是在-80°至0℃的溫度下進行。最優選地是把通式IV的化合物先和一種強鹼進行反應，已經證明六甲基乙矽烷疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)這類鹼特別適合於這一目的。接著往反應混合物中加入式BrCR4R5C(＝O)OR1的化合物。一種惰性氣體諸如氮氣或氬氣對這一反應可能也是必需的。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Z是NR4，W是O，Y是NH並且n值為1，可以由通式XXXII的化合物用一種適當的胺HNR4R1在一種合適的溶劑諸如甲苯中，在0°至110℃，更典型地是70℃的適宜溫度下進行處理而製得。通式XXXII的化合物可由通式XXXIII的疊氮化合物在一種合適的溶劑諸如甲苯中，在20℃至120℃之間的合適溫度下，更典型地是在90°至100℃之間的溫度下進行Curtius重排反應來製得。通式XXXIII的化合物可以由通式IX的化合物用文獻中敘述的方法來製備(參看March著「高等有機化學反應，機理和結構」第4版，JohnWileySons出版，1992，第1092頁)。另外，通式IX的化合物可用諸如二苯基磷醯疊氮化物在一種合適的溶劑諸如甲苯中，在適當的鹼諸如三乙胺存在的條件下，在20℃至120℃之間的適當溫度，更典型地是在90℃至100℃之間的溫度下進行處理而一步轉變成通式XXXII的化合物。通式I的化合物，其中Y是NR6，可由通式I的化合物，其中Y是NH，通過用鹼處理，接著用式R6-L的化合物，其中L是一個離去基團，進行烷基化而製得。通式I的化合物，其中Y是CR4R5，Z是NR4，可以由通式X的化合物，其中A、X、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同。通過與通式為NHR1R4的胺進行反應來製備。反應最好是在乾燥條件下，在一種有機溶劑諸如二氯甲烷中，在-20℃至30℃的溫度下進行。經常優選的做法是把加入的試劑先在大約0℃相互混合在一起，然後接著使反應混合物溫熱到室溫。通式X的化合物可由母體酸，一種通式I化合物，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是H，通過與草醯氯或亞硫醯氯這樣的試劑進行反應來製備。反應一般在乾燥的條件下發生。當用亞硫醯氯時，可把它加到通式I的化合物中並把混合物加熱回流。當用草醯氯時則相反，一般要用冷得多的反應條件，即反應溫度是在大約-20℃至20℃，一般大約在0℃進行。在大多數情況下也可用一種反應溶劑，典型的溶劑是滷化溶劑諸如氯仿。在許多情況下有催化量的DMF存在時反應進行得更迅速。通式I的母體酸，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是H，可由通式I的相應的酯，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是烷基，來製備。這類酯可與一種有機酸在有機或水溶液溶劑中反應，或者與無機酸在有機溶劑諸如醇和水的混合物中反應。當R1是像叔丁基這類基團時，最好是用一種強酸諸如三氟乙酸(TFA)，並且反應可在一種有機溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中進行，或在沒有溶劑的條件下進行。反應溫度為從0°至50℃，最好是在室溫。另一種可供選擇的製備通式I母體酸的方法，其中Y是CR4R5，Z是O並且R1是H，是把通式I的相應的酯，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是苄基，進行氫解。反應是在氫氣氛下，在一種催化劑諸如5％或10％鈀炭存在的條件下，在一種有機溶劑諸如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或一種醇諸如甲醇或乙醇中進行的。在沒有酸催化劑時反應可以發生，但有催化量的酸諸如三氟乙酸存在時，反應會進行得更快。反應溫度範圍為0°至50℃，最好是室溫。一種另外的可供選擇的合成通式I母體酸，其中X是S，Y是CH2，W是O，Z是O，R1是H，的途徑，是通過把通式VI的衍生物與巰基丁二酸以及通式為R2R3C＝O的化合物進行反應。反應可在一種溶劑諸如甲苯中，在溶劑的回流溫度下進行。通式I的酯，其中Y是CR4R5，W是O，Z是O，R1是一個烷基，可通過在一種Lewis酸催化劑諸如三氯化鋁存在的條件下與一種胺反應而直接轉化為通式I的醯胺，其中Y是CR4R5，Z是NR4，反應應在乾燥條件下，在一種非質子溶劑諸如甲苯、二氯甲烷或氯仿中進行。在一些情況下，滷素交換反應在反應過程中也可能在某種程度上發生。例如，當催化劑是AlCl3並且原料中基團A上的一個取代基含有滷化部分諸如CF3時，可分離出其中取代基為CCl3和含有CF3的產物。通式I的酯類，其中W是O，Z是O，Y是CR4R5，R4和R5中至少有一個不是H，可以由通式I的相應的酯類，其中Y是CH2，通過與強鹼諸如六甲基乙矽烷疊氮化鋰反應，接著與適當的化合物R4-Hal，其中Hal是滷素取代基，典型地是碘，進行反應而製得。反應最好是在乾燥的條件下，在-100°至0℃，通常是在大約-78℃的反應溫度下進行。合適的反應溶劑是非質子有機溶劑諸如THF。反應中既產生所需的烷基化產物，也產生在不同位置上烷基化的產物。這些產物如果必需可立即被分離，但如果酯是被用作製備另一個通式I化合物的中間體，則在產物分離前即可進行其餘的反應步驟，如果這樣更方便的話。如果需要，可用化合物R5-Hal進行進一步的烷基化以製得二烷基化的產物。像已經提到那樣，通式I的酯類可由通式IV的化合物來製備。合成通式I的化合物，其中X是O，Y是CH2或CHR4，W是O，Z是O，的其它的方法是由通式XI的化合物來製備，其中R1和A的定義與通式I相同。通式XI的化合物可在一種極性溶劑諸如DMF中，在一種強鹼諸如鹼或鹼土金屬氫氧化物或氫化物存在的條件下與通式R2R3C＝O的化合物進行反應。反應可在10°至50℃的溫度下進行，但最好是在室溫下進行。這種方法特別適合於用來合成通式I的酯類，其中的R1是烷基。如果需要，這種酯類可用上面給出的方法之一來轉化為其它的通式I化合物。通式XI的富馬酸酯類，其中A、R1和R4的定義與通式I相同，可由通式為XXXV的相應的富馬酸單烷基酯來製備，其中R1和R4的定義與通式I相同。通式XXXV的富馬酸單烷基酯可與式VI化合物，其中A的定義與式I相同，在一種脫水劑諸如二環己基碳化二亞胺存在的條件下進行反應。反應是在一種非質子有機溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中，在0°至50℃，最好是在室溫下進行的。另外，通式XI的富馬酸酯，其中A、R1和R4的定義與通式I相同，也可通過把通式XXXV的富馬酸單烷基酯，其中R1和R4的定義與通式I相同，轉化為相應的醯氯，這可用亞硫醯氯或草醯氯按上面在相似的轉化中敘述過的方法來處理，接著與通式VI的化合物，其中A的定義與式I相同，進行反應來製備。反應是在一種有機溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中，在一種鹼諸如三乙胺存在的條件下進行的。反應可在0°至70°的溫度下進行，但最好是室溫。另外，通式XI的富馬酸酯，其中A和R4的定義與式I相同並且R1是苄基，可由通式XI的相應的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同，並且R1是H，來製備。通式XI的化合物，其中R1是氫，可與苄醇在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在的條件下進行反應。反應最好是在一種非質子有機溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至50℃的溫度下進行。另外，通式XI的富馬酸酯，其中A和R4的定義與式I相同並且R1是叔丁基，可由相應的通式為XI的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同並且R1是氫，來製備。通式XI的化合物，其中R1是氫，可與二甲基甲醯胺(雙)叔丁基二甲基縮醛在一種有機溶劑諸如甲苯中進行反應。反應可在室溫至120℃的溫度下，最好是在80°至100℃的溫度下進行。通式XI的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同並且R1是氫，可由通式XI的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同並且R1是烷基，通過與一種無機鹼諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀在醇中，最好是甲醇或乙醇，進行反應而製得。反應可在0°至100℃的溫度下進行。通式為XXXV的富馬酸單烷基酯，其中R1和R4的定義與式I相同，是已知的化合物，或可用標準方法由已知的化合物來製備。通式I的化合物，其中Y是NR6，Z是NR4並且R4和R6形成橋鏈，可用許多方法來合成。其中的橋可用式-Q1-C(＝O)-表示的化合物可由通式I的化合物來合成，其中Z是NH，Y是N-Q1-C(＝O)-L，其中L是一個離去基團諸如甲氧基、乙氧基、氯並且Q1的定義與前面相同。反應最好是在一種強鹼諸如氫化鈉存在的條件下，合適地在一種溶劑諸如THF中進行。通常，反應溫度是在0°至80℃範圍內，最好是在室溫。另外它們也可以由通式(III)的化合物，其中的R20是個諸如I或Br這樣的離去基團。通過與通式為XXXVI的咪唑啉二酮，其中的R12和R13各自獨立地代表氫或C1-C4烷基，進行反應來合成。反應是在一種有機溶劑諸如N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，在一種強鹼諸如氫化鈉存在的條件下進行的。其中的橋可用式-C(＝O)-C(＝O)-或-C(＝O)-Q2-C-(＝O)-表示的化合物，可由通式I的化合物，其中的Y和Z二者都是NH，通過與式LC(＝O)-C(＝O)-或LC(＝O)-Q2-C(＝O)-L的化合物，其中的Q2和L的定義與前面相同，進行反應來合成。反應是在一種有機溶劑諸如甲苯中，在30°至120℃的溫度下進行的。反應常常在大約80℃的溫度下進行。其中的橋可用式-HC＝CH-表示的化合物可以由通式I的化合物，其中Z是NH，Y是NCH2CHL2，其中L是一個如前面定義的離去基團，來合成。反應可在一種溶劑諸如THF中，在酸性條件下進行，酸性條件可通過無機酸水溶液如鹽酸的存在來提供。反應溫度可以是5°至50℃，但在大多數情況下可以是室溫。其中的橋可用式-CH＝CH-代表的通式I化合物通過還原，例如在鈀或鉑催化劑上氫化，可轉化為其中的橋可用CH2CH2表示的通式I的化合物。催化氫化反應可在一種溶劑諸如乙酸乙酯中進行。反應通常在室溫，1至5巴的壓力下以可接受的速率進行。其中的橋可用式-C(＝O)CH2-表示的化合物可由通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，通過與CHO-CHO進行反應來合成。反應可在酸性條件下進行，這可通過存在催化量的，例如，對甲苯磺酸來提供。合適的反應溶劑的一個實例是甲苯，並且反應最好是在裝有迪安和斯達克分水裝置的條件下，在大約80°到120℃，典型地是110℃的溫度下進行。相似的反應條件也可用來合成通式I的化合物，其中的橋可用-CH2-O-CH2-來表示。然而，在這種情況下，要用多聚甲醛來代替CHO-CHO。這一具體反應可被本領域技術人員採用，以合成其它的橋連化合物。通式I的化合物可通過，例如，改變基團A上的取代基，而轉化為其它的通式I的化合物。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y和Z(如果存在)不是S並且A是帶有取代基OR28的苯基，其中R28是C1-C4烷基或滷代烷基，可被轉化為通式I的化合物，其中的苯環是二取代的，並且其中第二個取代基是滷素基團，具體是氯基團，這可通過用滷化試劑諸如N-氯代丁二醯亞胺，在一種溶劑諸如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中進行處理來實現。反應可在15°至80℃的溫度下，更通常地是在20°至60℃的溫度下進行。當基團OR28是在3-位時，反應的主要產物通常是3，4-取代的化合物，而3，6-取代化合物是次要產物。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y和Z(如果存在)不是S並且A是帶有一個S(C1-C4烷基)或S(C1-C4滷代烷基)取代基的苯基，可被氧化為在A基團上帶有相應的碸取代基的通式I化合物。氧化可以用，例如，一當量的一種諸如間氯過苯甲酸(MCPBA)這樣的試劑，在一種滷化溶劑，例如氯仿中來實施。反應最好是在0℃至室溫的溫度下進行。相似的方法可被用來製得等價的碸。但是，在這種情況下，要用兩當量的MCPBA並且反應混合物最好是加熱到30°至90℃的溫度，通常加熱到所用溶劑的回流溫度。官能團CO(Z)mR1可利用酯化、酯交換、水解和醯胺化等技術互相轉變成不同的官能團，其中一些方法已在前面討論過。其它的這類方法是熟練化學家眾所周知的標準實驗程序。上述實驗程序的變種以及製備本發明化合物的可供選擇的方法對熟練的化學家也是顯而易見的。其它製備本發明化合物的方法類似於在WO-A-9413652中描述的方法。上述式I化合物作為除草劑是有活性的，另一方面，本發明因此提供了一種嚴重損害或殺死不想要的植物的方法，這種方法包括往這類植物或這類植物的生長介質中施用除草有效量的前面定義的式I化合物。式I化合物對範圍廣泛的雜草品種，包括單子葉植物和雙子葉植物，都是有活性的。它們對某些品種顯示出某些選擇性，它們可在，例如，大豆、稻和玉米作物中被用作選擇性的除草劑。式I化合物可直接施用於不想要的植物上(生育期施藥)，但最好是在不想要的植物出土之前施藥到土壤中(苗出土前施藥)。式I化合物可獨自被使用來殺死或嚴重損害植物，但優選地是以組合物的形式來使用，組合物含有式I化合物並攙和著包括固體或液體稀釋劑在內的一種載體。含有式I化合物的組合物既包括準備立即使用的稀釋組合物，也包括濃縮組合物，它在使用前需要被稀釋，一般是用水稀釋。最好是組合物中含有0.01％至90％(重量)的活性成分。準備使用的稀釋組合物最好含有0.01％至2％的活性成分，而濃縮組合物含有20％至90％的活性成分，雖然通常優選20％至70％。固體組合物可以是顆粒或粉塵的形式，其中活性成分和一種細分的固體稀釋劑，例如高嶺土、膨潤土、硅藻土、白雲石、碳酸鈣、滑石、粉狀的氧化鎂、漂白土和石膏相混合。它們也可以是可分散的粉末或顆粒的形式，其含有一種潤溼劑，使粉末或顆粒在液體中的分散變得容易。粉末形式的固體組合物可作為葉片粉塵來施藥。液體組合物可包括活性成分在水中的溶液或分散物，其任選地含有表面活性劑，或者可包含活性組分在一種可與水混溶並在水中以珠滴狀分散的有機溶劑中的溶液或分散物。表面活性劑可以是陽離子的、陰離子的或非離子型的，或它們的混合物。陽離子表面活性劑有，例如，季銨化合物(例如鯨蠟基三甲基溴化銨)。合適的陰離子表面活性劑有肥皂；脂肪族硫酸單酯的鹽類，例如月桂基硫酸鈉；以及磺化的芳香化合物的鹽類，例如十二烷基苯磺酸鈉，木質素磺酸的鈉、鈣和銨鹽，丁基萘磺酸鹽以及二異丙基和三異丙基萘磺酸鈉鹽的混合物。合適的非離子型表面活性劑有環氧乙烷與脂肪醇諸如油醇和鯨蠟醇的縮合產物，或者與烷基酚諸如辛基或壬基酚(例如Agral90TM)或辛基甲苯酚的縮合產物。其它非離子型表面活性劑有由長鏈脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯化產物，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯；部分酯與環氧乙烷的縮合產物；卵磷脂；以及聚氧矽烷表面活性劑(含有矽氧烷鏈骨架的水溶性表面活性劑例如SilwetL77TM)。一種合適的在礦物油中的混合物是Atplus411FTM。這種水溶液或分散物可通過把活性成分溶解在水或有機溶劑中，其任選地含有潤溼劑或分散劑，然後，當使用有機溶劑時，可把這樣得到的混合物加到任選地含有潤溼劑或分散劑的水中。合適的有機溶劑包括，例如，二氯化乙烯、異丙醇、丙二醇、雙丙酮醇、甲苯、煤油、甲基萘、二甲苯和三氯乙烯。以水溶液或分散物的形式使用的組合物一般是以含有高比例活性成分的濃縮物形式提供的，這種濃縮物在使用前再用水稀釋。濃縮物通常需要能經受住長時期儲存，並在這樣儲存後能夠用水稀釋而形成能保持均相足夠長時間，使它們能被普遍的噴霧裝備施用的水溶液製劑。濃縮物方便地含有20-90％，優選地是20-70％(重量)的活性成分。準備使用的稀釋製劑依據性想要達到的目的可含有變化量的活性成分，通常使用的活性成分的量為0.01％至10.0％，優選地是0.1％至2％(重量)。一種優選形式的濃縮組合物包含已被細分並且在表面活性劑和懸浮劑存在的情況下已被分散在水中的活性成分。合適的懸浮劑是親水性的膠體，並包括，例如，聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉，以及植物膠例如阿拉伯膠和黃蓍膠。優選的懸浮劑是那些給濃縮物賦予觸變性質並增加濃縮物粘度的懸浮劑。優選的懸浮劑的實例包括水合的膠體矽酸鹽材料，諸如蒙脫石、貝得石、囊脫石、水輝石、滑石和鋅皂石。膨潤土是特別優選的，其它懸浮劑包括纖維素衍生物和聚乙烯醇。本發明化合物的施用率將取決於許多因素，包括，例如，選用的化合物、想要抑制其生長的植物的特性、選用的製劑以及是把化合物施用於葉部還是根部。但是，作為一般性指導，施用率為每公頃0.001至20千克是合適的而每公頃0.025至10千克是優選的。本發明的組合物中除含有一種或多種本發明的化合物以外，還可含有一種或多種不是本發明的但具有生物活性的化合物。因此，本發明還有另一個實施方案，它提供一種除草組合物，其含有至少一種前面定義的式I的除草化合物和至少一種其它除草劑的混合物。其它除草劑可以是任何一種不具有式I的除草劑。在具體應用中它一般是一種起補充作用的除草劑。有用的起補充作用的除草劑的實例包括A.苯並-2，1，3-噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物類除草劑諸如bentazone；B.激素類除草劑，具體地是苯氧烷酸類除草劑諸如MCPA、MCPA-硫代乙酯、2，4-滴丙酸鹽、2，4，5-T、MCPB、2，4-D、2，4-DB、2-甲-4氯丙酸、定草酯、clopyralid，以及它們的衍生物(例如鹽、酯和醯胺)；C.1，3-二甲基吡唑衍生物諸如苄草唑、吡唑特和吡草酮；D.二硝基酚類及其衍生物(例如乙酸酯)諸如地樂消酚、地樂酚及其酯、地樂酚乙酸酯；E.二硝基苯胺類除草劑諸如敵樂胺、trifluralin、ethalflurolin、pendimethalin、oryzalin；F.芳基脲類除草劑諸如敵草隆、flumeturon、metoxuron、neburon、異丙隆、綠麥隆、chloroxuron、linuron、monolinuron、chlorobromuron、daimuron、methabenzthiazuron；G.苯基氨基甲醯氧苯基氨基甲酸酯類，諸如苯敵草和異苯敵草；H.2-苯基噠嗪-3-酮類諸如Chloridazon和norflurazonI.尿嘧啶類除草劑諸如環草定、除草定以及特草定；J.三嗪類除草劑諸如阿特拉津、西瑪津、疊氮津、草淨津、撲草淨、dimethametryn、西草淨和去草淨；K.硫代磷酸酯類(phosphorothioate)除草劑諸如piperophos、地散磷和butamifos；L.硫代氨基甲酸酯類除草劑諸如草滅特、滅草猛、草達滅、thiobencarb、蘇達滅*、EPTC*、tri-allate、diallate、esprocarb、tiocarbazil、pyridate和dimepiperate；M.1，2，4-三嗪-5-酮類除草劑諸如metamitron和賽克津；N.苯甲酸類除草劑諸如2，3，6-TBA、麥草畏和chloramben；O.N-醯苯胺類除草劑諸如pretilachlor、去草胺、草不綠、毒草胺、敵稗、metazachlor、metolachlor、acetochlor以及dimethachlor；P.二滷苄腈類除草劑諸如敵草腈、bromoxynil和ioxynil；Q.滷代烷酸類除草劑諸如茅草枯、TCA和它們的鹽類。R.二苯醚類除草劑諸如lactofen、fluroglycofen或它們的鹽類或酯、除草醚、治草醚、aciflurofen和它的鹽類和酯類、oxyfluorfen、fomesafen、chlornitrofen和chlomethoxyfen；S.苯氧基苯氧丙酸酯類除草劑諸如diclofbp和它的酯類諸如它的甲酯、fluazifop及其酯類、haloxyfop及其酯類、quizalofop及其酯類以及fenoxaprop及其酯類諸如它的乙酯；T.環己烷二酮類除草劑諸如alloxydim及其鹽類、sethoxydim、cycloxydim、tralkoxydim和clethodim；U.磺醯脲類除草劑諸如chlorosulfuron、sulfometuron、metsulfuron及其酯類；benzsulfuron及其酯類，諸如DPX-M6313、chlorimuron及其酯諸如它的乙酯、pirimisulfuron及其酯類諸如它的甲酯、2-[3-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲基脲基磺醯基]苯甲酸酯類諸如它的甲酯(DPX-LS300)以及pyrazosulfuron；V.咪唑烷酮類除草劑諸如imazaquin、咪草酯、imazapyr以及它的異丙銨鹽、咪草煙；W.芳基醯苯胺類除草劑諸如flamprop及其酯類、乙基新燕靈、diflufenican；X.胺基酸類除草劑諸如草甘膦和glufosinate以及它們的鹽類和酯類、sulphosate和bialaphos；Y.有機胂除草劑諸如甲烷胂酸單鈉鹽(MSMA)；Z.除草的醯胺衍生物諸如草萘胺、propyzamide、carbetamide、tebutam、bromobutide、isoxaben、naproanilide和naptalam；AA.其它種類的除草劑包括唑啶草、cinmethylin、difenzoquat及其鹽類諸如甲基硫酸鹽、clomazone、oxadiazon、bromofenoxim、燕麥靈、tridiphane、flurochloridone、quinchlorac、mefanacet以及三酮類除草劑諸如sulcotrione；BB.有用的接觸性除草劑的實例包括聯吡啶鎓類除草劑，諸如那些其中的活性實體為對草快和那些其中的活性實體為殺草快的除草劑；*這些化合物最好是和一種安全劑諸如dichlormid結合起來使用。本發明通過下面的實施例來說明。在實施例中使用的縮寫具有以下含意-THF＝四氫呋喃-DMF＝N，N-二甲基甲醯胺-HPLC＝高效液相色譜-NMR＝核磁共振(除非特別說明，都是在270MHz，以CDCl3作為溶劑的條件下完成的)。以下縮寫被用來指明NMR譜中峰的多重性s(單峰)；d(雙峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；quin(五重峰)；m(多重峰)；br(寬峰)。-ppm＝百萬分之幾-m.p＝熔點-除非特別說明，色譜是在矽膠柱上進行的-除非特別說明，溶液是用硫酸鎂乾燥的。-溶液濃縮是在減壓條件下進行-IR譜＝紅外吸收光譜-MS質譜-GC氣相色譜-TLC薄層色譜-b.p沸點實施例1化合物1的製備5-叔丁基氨基甲醯氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮。步驟1製備3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的3-三氟甲基苯胺(43.50克)在甲苯(275毫升)中的溶液用巰基乙酸(24.90克)處理。10分鐘後，往溶液中滴加37％甲醛水溶液(20.8毫升)，接著加入對甲苯磺酸(30毫克)。然後把混合物加熱回流，並在迪安-斯達克裝置中收集水。在收集23.5毫升水以後，把混合物冷卻，用醚(2×100毫升)提取，匯合的提取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)洗滌，並乾燥(用MgSO4)。減壓蒸發後留下一黃色油狀物，把它用己烷研製即得到標題化合物，為一白色固體，產量44.50克，熔點59-60℃。1Hnmr(CDCl3)δ3.76(2H，s)，4.85(2H，s)，7.47-7.58(2H，m)，7.68-7.76(2H，m)。步驟2製備5-氯-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按上述步驟1製備)(10.00克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液在冰浴中冷卻。氮氣流被鼓泡通入溶液中，並滴加硫醯氯(5.47克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。溶液滴加完後使溶液溫熱到室溫，並在繼續維持通入氮氣流的條件下再攪拌1小時。減壓蒸發溶液留下產物為一固體殘留物。這產物被直接用於下一步反應中。1Hnmr(CDCl3)δ4.72(1H，d)；5.24(1H，d)；5.77(1H，s)；7.50-7.61(2H，m)；7.70-7.82(2H，m)。步驟3製備5-疊氮基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的從步驟2製得的5-氯-3-(3-三氟甲基苯基)-4-噻唑烷酮(3.80克)在二甲基甲醯胺(40毫升)中的溶液用疊氮化鈉(0.88克)處理。攪拌10分鐘後加入食鹽水，並把得到的混合物用乙醚(2×50毫升)提取。匯合的醚提取液用食鹽水洗滌，乾燥(用MgSO4)並在真空下蒸發而留下一棕色油狀物。把它用矽膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到標題化合物，產量3.60克。1HNMR(CDCl3)δ4.73(1H，d)；5.07(1H，d)；5.40(1H，s)；7.51-7.60(2H，m)；7.69-7.77(2H，m)。MSm/e288(M+)。步驟4製備5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把5-疊氮基-N-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按步驟3製備)(1.00克)在三乙胺(1.4毫升)中的溶液在氮氣氛下攪拌，並用1，3-丙二硫醇(1.00毫升)處理。混合物進一步攪拌1小時，然後溶解在乙醚中。該溶液用鹽水洗滌，乾燥(用MgSO4)並在真空下蒸發而留下一油狀物。它經矽膠色譜分離並用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，即得到標題化合物，為一無色油狀物，它在放置過程中慢慢結晶，產量0.77克。1HNMR(CDCl3)δ2.12(2H，寬峰s)；4.72(1H，d)；4.83(1H，d)；5.08(1H，s)；7.49-7.60(2H，m)；7.70-7.79(2H，m)。步驟5製備5-叔丁基氨基甲醯氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的從步驟4製得的5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(0.655克)在三乙胺(0.38毫升)中的溶液用叔丁基異氰酸酯(0.272克)處理。進一步攪拌30分鐘後，在己烷下把固體破碎，濾出即得一灰白色固體，把它在甲苯中重結晶。得到的固體加到氯仿(40毫升)中，混合物被加熱到回流，這時濾出不溶物質(A)。濾液冷卻後形成沉澱，把它濾出得(B)。固體試樣(A)和(B)即標題化合物。匯合後產量為0.249克，熔點203-204℃，1HNMR(CDCl3)δ130(9H，s)；4.78(1H，d)；4.89(1H，d)；5.53(1H，s)；5.73(1H，d)；6.42(1H，d)；7.45-7.58(2H，m)；7.69(1H，d)；7.82(1H，d)。在步驟3至5中被描述的實驗程序也被用來製備表I中的化合物28(熔點175-176℃)，53(熔點175-176.5℃)以及55(熔點155-157℃)。實施例2製備化合物25-異丙氧羰基氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按實施例1的步驟1至4製備)(0.655克)在乾燥甲苯(2.5毫升)中的溶液在氮氣氛下攪拌，並用三乙胺(0.38毫升)處理。把得到的溶液冷卻到0℃，並加入氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液(1.0M；2.5毫升)。沉澱開始形成。使混合物溫熱到室溫，濾出沉澱並乾燥即得標題化合物，為一白色固體，產量0.350克，熔點187-188℃。1HNMR(CDCl3)δ1.23(3H，d)；1.25(3H，d)；4.78(1H，d)；4.87-5.00(2H，m)；5.61(2H，s)；7.49-7.59(2H，m)；7.67-7.80(2H，m)。MSm/e348(M+)。實施例3製備化合物35-叔丁醯氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按實施例1的步驟1至4製得)(0.800克)在甲苯(5毫升)中的溶液相繼用三乙胺(0.42毫升)和三甲基乙醯氯(0.37毫升)處理。混合物攪拌4小時後濾出沉澱。沉澱由氯仿/石油醚中重結晶以除去三乙銨鹽酸鹽，並把從母液中得到的材料從氯仿/石油醚中重結晶，即得到標題化合物，為一白色固體，產量0.285克，熔點136-137℃。1HNMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)；4.78(1H，d)；4.97(1H，d)；5.62(1H，d)；6.58(1H，d)；7.47-7.58(2H，m)；7.71(1H，m)；7.78(1H，s)。實施例4化合物4的製備5-叔丁醯氧基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮步驟1製備5-羥基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的5-氯-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(來自實施例1的步驟2)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液用碳酸氫鈉水溶液(100毫升)處理，混合物劇烈攪拌3小時。分出有機層，用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用鹽水(50毫升)洗滌，然後乾燥(MgSO4)。減壓下蒸去溶劑留下一膠狀物。用己烷研製得一米色固體，它由乙酸乙酯/己烷中重結晶即給出標題化合物，為一白色結晶狀固體，產量7.08克，熔點87℃-88℃。1HNMR(CDCl3)δ4.70(1H，d)；5.00(1H，d)；5.74(1H，s)；7.48-7.59(2H，m)；7.64-7.76(2H，m)。步驟2製備5-叔丁醯氧基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的來自步驟1的5-羥基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(0.110克)在氯仿(10毫升)中的溶液冷卻到0℃並用三乙胺(0.056毫升)處理，接著用三甲基乙醯氯(0.052毫升)處理。混合物攪拌3小時，然後用2M鹽酸和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(MgSO4)。在真空下蒸去溶劑，留下標題化合物為一清亮膠狀物，產量0.121克。1HNMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)；4.69(1H，d)；5.12(1H，dd)；6.18(1H，d)；7.49-7.61(2H，m)；7.73-7.80(2H，m)。實施例5化合物5的製備5-(3，3-二甲基丁醯氧基)-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮按照與實施例4中敘述的相似的實驗程序，但使用5-羥基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按實施例4的步驟1製得)(0.200克)、3，3-二甲基丁醯氯(0.106毫升)、三乙胺(0.106毫升)和二氯甲烷(10毫升)作溶劑，製得的標題化合物為一清亮膠狀物，產量0.257克。1HNMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，2.31(2H，s)；4.70(1H，d)；5.09(1H，dd)；6.12(1H，d)；7.49-7.59(2H，m)；7.72-7.79(2H，m)。本實施例的實驗程序也被用來合成表I中的化合物29(熔點138-139℃)、51(熔點66.5-68.5℃)、54(熔點135-136℃)、63(膠狀物)、72(膠狀物)、89(熔點72-73℃)、96(熔點115-116℃)、97(熔點87-88℃)、102(熔點69-71℃)、103(熔點91-93℃)、104(膠狀物)、110(膠狀物)、113(固態膠狀物)、123、125、126、305、306、307、310、313、322、324和325。實施例6化合物6的製備N-叔丁基-〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙醯胺步驟1製備〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙醯氯把2-〔3-(3-三氟甲基苯基)-4-噻唑烷酮-5-基〕乙酸(1.45克)(按下述實施例14中的方法製備)放在裝有攪拌棒、回流冷凝器和矽膠乾燥管的燒瓶中。加入亞硫醯氯(2.25毫升)並將反應混合物慢慢加熱至回流。回流1.5小時後，將深色反應混合物冷卻到室溫，減壓除去過量的亞硫醯氯即給出粗產物醯氯，為一深色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ3.55(1H，dd)，3.74(1H，dd)；4.29(1H，m)；4.82(2H，m)；7.50-7.75(4H，m)。IR(薄膜)1790cm-1，1690cm-1。步驟2製備N-叔丁基-〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙醯胺把步驟1製得的醯氯粗產物溶解在乾燥的二氯甲烷(30毫升)中並在0℃攪拌。然後加入叔丁胺(1.05毫升)。這時產生大量煙霧，將反應混合物在室溫攪拌過夜。次日，再加入一部分叔丁胺(0.5毫升)，1小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並逐次用2M鹽酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發即給出粗產物，為一棕色固體。在矽膠柱上經快速層析純化，用己烷中的乙酸乙酯洗脫(35％至40％乙酸乙酯濃度梯度)，得一黃色固體，把它在乙酸乙酯/己烷中重結晶即給出純的標題化合物，為一淡黃色固體(0.56克)。熔點144.5-145.5℃，1HNMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.69(1H，dd)；2.98(1H，dd)；4.29(1H，m)；4.80(2H，m)；5.52(1H，brs)；7.53(2H，m)；7.74(2H，m)。M.S.m/e實施例7化合物7的製備〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸叔丁酯步驟1製備1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸把6，6-二甲基-5，7-二氧雜螺〔2，5〕辛烷-4，8-二酮(按有機合成(OrganicSyntheses)，第60卷，第66-68頁所描述的方法製備)(8.00克)在3-三氟甲基苯胺(8.05克)中的懸浮液在室溫攪拌24小時。過濾混合物，不溶的固體用氯仿洗滌。匯合的濾液用2M鹽酸和鹽水相繼洗滌，然後乾燥(MgSO4)。減壓蒸發溶劑留下一棕色固體物，把它由氯仿/己烷中重結晶即給出產物，為一白色結晶固體，產量4.10克，熔點135-136℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ2.47-2.67(2H，m)；3.70(1H，t)；3.92-4.01(2H，m)；7.00(寬峰)；7.45-7.60(2H，m)；7.81-7.90(2H，m)。步驟2製備1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把從步驟1製得的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸(3.60克)加熱到它的熔點，並繼續加熱直到停止起泡(約50分鐘)。融熔體被冷卻，溶解於乙醚中，並用脫色炭處理。濾掉活性炭，減壓除去溶劑，留下一固體殘留物。把它從己烷中重結晶即給出產物，為一無色針狀結晶，產量2.20克，熔點67-68℃。1HNMR(CDCl3)δ2.19(2H，quin)，2.62(2H，t)；3.89(2H，t)；7.35-7.53(2H，m)；7.81-7.93(2H，m)。MSm/e229(M+)。步驟3製備〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸叔丁酯在-78℃，在氮氣氛下，經注射器把六甲基乙矽烷疊氮化鋰在THF中的溶液(7.86毫升，1.0M)加到由步驟2製得的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(1.5克)在THF(15毫升)中的溶液中。將黃色溶液在-78℃攪拌30分鐘，接著經注射器快速地加入溴代乙酸叔丁酯(1.58毫升)。20分鐘後，使反應物慢慢溫熱到室溫，然後傾入水中(100毫升)並用乙酸乙酯提取(2×100毫升)。匯合的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。殘餘物在矽膠柱上經快速色譜純化，用40％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即給出標題化合物，為一黃色油狀物(0.91克)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)；1.94(1H，m)；2.48(1H，dd)重疊2.49(1H，m)；2.89(1H，dd)；3.13(1H，m)；3.84(2H，m)；7.39(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.89(1H，s)重疊7.90(1H，d)。M.S.m/e344(MH+)。實施例8化合物8的製備N-叔丁基-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙醯胺在室溫下經注射器把草醯氯(0.127毫升)加到2-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸(0.380克)(按下述實施例13中的方法製備)在氯仿(15毫升)中的懸浮液中。加入二甲基甲醯胺(1滴)並繼續攪拌90分鐘，這期間停止發泡並且固體溶解。在0℃滴加叔丁胺(0.41毫升)，立即引起沉澱。將反應混合物用氯仿(100毫升)稀釋並用水(100毫升)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。在矽膠柱上用快速色譜提純，用乙酸乙酯洗脫即給出汙染有小量原料酸的醯胺。把固體溶解在醚(100毫升)中，用飽和的NaHCO3(水溶液)(50毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發，即給出純淨的標題化合物(0.270克)，為無色結晶狀固體，熔點127-129℃。1HNMR(CDCl3)δ1.33(9H，s)；1.99(1H，m)；2.37(1H，dd)；2.51(1H，m)；2.71(1H，dd)；3.05(1H，m)；3.83(2H，m)；5.98(1H，brs)；7.41(1H，d)；7.49(1H，t)；7.87(1H，d)重疊7.89(1H，s)。M.S.m/e342(M+)。本實施例的實驗程序也被用於合成表1中的化合物16(熔點128-129℃)、化合物22(熔點137-138℃)、化合物23(熔點110℃)和化合物31(熔點87-90℃)。實施例9化合物9的製備3-(2-吡咯基羰氧基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1製備3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在氮氣氛下把攪拌著的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(按上述實施例7中的步驟1和2製備)(1.10克)在乾燥四氫呋喃(5毫升)中的溶液冷卻到-70℃，並滴加六甲基乙矽烷疊氮化鋰在己烷中的溶液(1.0M，4.9毫升)。然後將得到的淡黃色懸浮液用N-甲苯磺醯基-3-苯基氧雜氮丙定(按有機化學雜誌(JournalofOrganicChemistry)，(1988)53，2087所描述的方法製備)(2.00克)在乾燥四氫呋喃(5毫升)中的溶液處理。使得到的淡黃色溶液溫熱到室溫，然後用水淬滅反應並用2M鹽酸酸化至pH值為5。混合物用乙醚(×2)提取，匯合的提取液用水洗，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發即留下一油狀物。用矽膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，即得到標題化合物。為一清亮膠狀物，產量0.26克。1HNMR(CDCl3)δ1.62(1H，寬峰s)；2.12(1H，m)；2.63(1H，m)；3.72-3.90(2H，m)；4.51(1H，m)；7.39-7.58(2H，m)；7.77-8.02(2H，m)。MSm/e245(M+)。步驟1a另一種製備3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的方法把α-羥基-δ-丁內酯(2.04克)和3-三氟甲基苯胺(2.74毫升)在沒有溶劑和攪拌的條件下加熱到100℃。4小時後把溫度升高到150℃(油浴溫度)並繼續進一步攪拌20小時。冷卻後把暗紅色的液體溶解在二氯甲烷(5毫升)中並進行快速矽膠柱層析。用乙酸乙酯在己烷中的溶液(乙酸乙酯的梯度為40-60％)洗脫即給出標題化合物，為一淡橙色結晶狀固體(2.42克)。其物理數據與在步驟1中製得的材料相同。步驟1b還有另一種製備3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-吡咯烷-2-酮的途徑(i)製備4-氯-2-羥基-N-(3-三氟甲基苯基)丁醯胺把四氯化鈦(11.0毫升，1.0M在二氯甲烷中的溶液)滴加到攪拌著的3-羥基四氫呋喃-2-酮(1.0克)和3-三氟甲基苯胺(1.58克)在乾燥的1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中。在最初的放熱反應過去之後，把混合物加熱回流5小時，冷卻，並與乙二胺四乙酸的水溶液一起劇烈攪拌三十分鐘。然後用二氯甲烷提取幾次。提取液用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發。殘留物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)洗脫，即給出標題化合物(0.63克，熔點98-100℃)。NMR(CDCl3)δ2.2(1H，m)；2.5(1H，m)；3.35(1H，bd)；3.8(2H，m)；4.5(1H，m)；7.4(2H，m)；7.75(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。相應的二醇(0.08克)也可被製得，為一無色膠狀物。它也可被設想為一個中間體。用其它Lewis酸可得到類似的結果氯化鋁給出氯化物-二醇(1∶4)、氯化錫和四異丙氧化鈦給出二醇，氯化鋅給出氯化物-二醇(1∶2)，溴化鎂給出溴化物-二醇(9∶1)。(ii)製備4-溴-2-羥基-N-(3-三氟甲基苯基)丁醯胺把三溴化硼(11.0毫升，1.0M在二氯甲烷中的溶液)滴加到攪拌著的3-羥基四氫呋喃-2-酮(1.0克)和3-三氟甲基苯基苯胺(1.58克)在1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中。混合物在室溫攪拌過夜，傾入水中並用二氯甲烷提取。提取液用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發。殘餘物用矽膠做色譜分析，用二氯甲烷乙醇(49∶1)作為洗脫劑洗脫，即給出標題化合物(0.74克，熔點67-69℃)NMR(CDCl3)δ2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；3.5(1H，bs)；3.6(2H，dd)；4.5(1H，dd)；7.4(2H，m)；7.7(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSM+325、327。(iii)製備3-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)吡咯烷-2-酮。把氫化鈉(0.016克，在礦物油中的60％懸浮液)加到攪拌著的底物(0.10克，按上述步驟(i)描述的方法製得)在乾燥的四氫呋喃(10毫升)的溶液中，同時保持溫度在5℃以下。混合物被攪拌15分鐘，用水稀釋並用二氯甲烷提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發即給出標題化合物(0.08克)NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(1H，m)；3.4(1H，bs)；3.75(2H，m)；4.5(1H，t)；7.4(2H，m)；7.8(2H，m)。這物質與按照WO94/13652，製備實施例42，步驟3中的另一種方法製得的相同。按上述步驟(ii)描述的方法製備的溴代醇，也可以類似的方式被使用。步驟2製備2-吡咯羧酸醯氯在室溫把草醯氯(0.48毫升)加到2-吡咯羧酸(0.45克)在氯仿(10毫升)的懸浮液中。2小時後，發泡停止，在真空下蒸去溶劑，即得一固體。用己烷研製留下粗產物結晶狀醯氯，它可被直接使用。步驟3製備3-(2-吡咯羰氧基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把從步驟2製得的2-吡咯羧酸醯氯(0.25克)和從步驟1製得的3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.38克)一起溶解在二氯甲烷(10毫升)中。加入三乙胺(0.26毫升)。溶液轉變成橙紅色，把它在室溫攪拌過夜。用二氯甲烷(100毫升)稀釋後，溶液用飽和NaHCO3(水溶液)(2×50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。殘餘物用快速矽膠色譜提純，用30％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，得一淡黃色油狀物，它可結晶化。由乙酸乙酯/己烷重結晶給出純淨的標題化合物(0.21克)為一無色晶體，熔點127.5-128.0℃。1HNMR(CDCl3)δ2.30(1H，m)；2.81(1H，m)；3.49(2H，m)；5.68(1H，t)；6.30(1H，m)；7.00(1H，m)；7.04(1H，m)；7.45(1H，d)；7.53(1H，t)；7.94(1H，d)重疊7.95(1H，s)；9.20(1H，brs)。實施例10化合物10的製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1製備3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在200毫升三口瓶中裝上塞子、滴液漏鬥、溫度計、氮擴散器和磁攪拌。往瓶中加入15.0克1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(按實施例7的步驟1和2描述的方法製備)、三溴化磷(1.0毫升)和氯苯(65毫升)。反應物被加熱到105℃。往滴液漏鬥中加入溴(10.6克)並把它在70分鐘內加到反應物中。165分鐘以後，反應物被冷卻並在室溫放置16小時。TLC表明反應不完全，因此把混合物再加熱到105℃，並再加入一些溴(0.73克)。100分鐘以後，反應物被冷卻，用75％Na2S2O3溶液(3×25毫升)洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發，即給出17.7克可結晶化的物質。固體由25毫升甲醇重結晶兩次，給出純淨的標題化合物，為一結晶狀固體(9.0克)，熔點82-87℃。步驟1a另一種製備3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的方法用相似於下面實施例68中的實驗程序，但用3-三氟甲基苯胺，相繼地製備出2，4-二溴-N-(3-三氟甲基苯基)丁醯胺和3-溴-1-(3-三氟甲基苯基吡咯烷-2-酮。後一化合物經NMR譜鑑定，與上述步驟1的產物相同。步驟2製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在0℃把甲胺氣體鼓泡通入由步驟1製得的3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.20克)在THF(25毫升)的溶液中。15分鐘後使反應物溫熱到室溫。1小時後一邊繼續往溶液中通入甲胺氣體，一邊用TLC檢測，直到顯示不再存留有溴化物。在真空下蒸去溶劑，殘餘物重新溶解在二氯甲烷中(10毫升)。加入叔丁基異氰酸酯(0.22毫升)和三乙胺(0.27毫升)，並把黃色溶液在室溫攪拌過夜。然後在真空下蒸發溶劑，殘餘物經快速矽膠色譜純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫。得到的標題化合物為一無色固體(0.185克)。1HNMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.14(1H，m)；2.49(1H，m)；2.85(3H，s)；3.82(2H，m)；4.44(1H，brs)；5.23(1H，dd)；7.40(1H，d)；7.49(1H，t)；7.91(1H，d)重疊7.92(1H，s)。MSm/e357(M+)。本實施例的實驗程序也可被用來合成表I中的化合物20(熔點146-147℃)、36(熔點132-133℃)、37(用異氰酸苯酯代替異氰酸叔丁酯)，(熔點167-169℃)、43(熔點127-128℃)、44(熔點136-137℃)、52(熔點135.5-136.5℃)、60(熔點134-135℃)、70(熔點133-135℃)、71(熔點122-123℃)、124和282。實施例11化合物11的製備N-(3-甲基異噁唑-5-基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙醯胺在室溫下把草醯氯(0.127毫升)加到〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸(0.38克)(按下面實施例13的方法製備)在氯仿(6毫升)中的懸浮液中。加入二甲基甲醯胺(1滴)引起泡騰。2小時後，反應物被冷卻到0℃，加入5-氨基-3-甲基異噁唑(0.14克)，接著加入三乙胺(0.36毫升)。反應物變成深色並有棕色固體出現。6小時後，把反應混合物傾入乙酸乙酯(100毫升)中並用飽和NaHCO3(水溶液)、鹽水(100毫升)和1NHCl(水溶液)(50毫升)及鹽水(100毫升)相繼洗滌，然後乾燥(Na2SO4)。在真空下蒸去溶劑，殘餘物經快速矽膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫(乙酸乙酯的梯度為40-50％)即得粗產物，從乙酸乙酯/己烷中重結晶給出標題化合物(0.14克)為一無色固體，熔點182-183℃。1HNMR(CDCl3)1.91-2.06(1H，m)；2.26(3H，s)；2.49-2.63(1H，m)；2.67(1H，dd)；3.01(1H，dd)；3.10-3.24(1H，m)；3.83-4.00(2H，s)；7.46(1H，brd)；7.54(1H，brt)；7.84(1H，brs)；7.92(1H，brd)。實施例12化合物12的製備2-(〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙醯氨基)-2，2-二甲基乙醇在室溫把草醯氯(0.190毫升)加到攪拌著的〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸(按下面實施例13中的方法製備)(0.570克)在氯仿(10毫升)的懸浮液中。加入二甲基甲醯胺(1滴)並繼續攪拌2小時。在真空下蒸發溶劑，殘餘物重新溶解在二氯甲烷(20毫升)中並冷卻到0℃。加入三乙胺(0.55毫升)，接著加入2-氨基-2，2-二甲基乙醇(0.55毫升)，並把混合物在0℃攪拌1小時，然後溫熱到室溫。反應物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋並用水(2×50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。殘餘物用快速矽膠色譜提純，先用乙酸乙酯洗脫，然後用5％甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脫，即給出標題化合物，為一黃色膠狀物。1HNMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)；1.90-2.05(1H，m)；2.48(1H，dd)；重疊2.49(1H，m)；3.04-3.15(1H，m)；3.53(1H，v寬峰d)；3.67(brd)，3.78-3.94(2H，m)；4.72(1H，brm)；6.44(1H，brs)；7.42(1H，d)；7.50(1H，t)；7.85-7.90(2H，m)。本實施例的實驗程序也可被用來合成表1中的化合物26(熔點128-131℃)、27(油狀物)、30(油狀物)和33(油狀物)。實施例13化合物13的製備〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸在室溫把三氟乙酸(1毫升)加到〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸叔丁基酯(按實施例7中敘述的方法製備)(0.70克)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中。把黃色溶液攪拌24小時，然後在真空下蒸發溶劑。殘餘物用醚/己烷研製，導致一淡黃色結晶固體的析出。把它濾出即給出純的標題化合物(0.48克)，熔點126-128℃。1HNMR(d6DMSO)δ1.80(1H，m)；2.28(1H，m)；2.41(1H，dd)；2.74(1H，dd)；2.91(1H，m)；3.78(2H，m)；7.42(1H，d)；7.56(1H，t)；7.75(1H，d)；8.16(1H，brs)。MSm/e287(M+)。實施例14化合物14的製備〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙酸把巰基丁二酸(7.5克)稱重後加入裝有迪安-斯達克分水器和冷凝管的三頸瓶中。3-三氟甲基苯胺(8.05克)、甲苯(100毫升)和37％的甲醛水溶液(4.25毫升)和一個磁攪拌棒也一起被加入瓶中。把攪拌著的反應混合物慢慢地加熱到回流，在此期間所有殘留的固體即全部溶解。一旦達到回流時水就被收集在迪安-斯達克分水裝置中。15分鐘後固體開始沉澱出來。回流3小時後熱溶液經燒結的玻璃砂漏鬥過濾，並使濾液冷卻到室溫。然後用泵抽吸過濾收集沉澱出來的固體(7.34克)並從熱甲苯中重結晶，即給出標題化合物(3.78克)1HNMR(CDCl3/d6DMSO)2.95(1H，dd)；3.19(1H，dd)；4.27(1H，m)；4.82(2H，m)；7.53(2H，m)；7.71(1H，m)；7.79(1H，s)。IR(液體石蠟)3500-2500(寬峰)，1700cm-1(寬峰)MSm/e305(M+)。實施例15化合物15的製備〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基〕乙酸乙酯把N-(3-三氟甲基苯基)富馬酸醯胺的乙酯(10.0克)在DMF(50毫升)中的溶液加到攪拌著的氫化鈉(0.14克60％在油中的分散物)在DMF(25毫升)中的懸浮液中。反應混合物變成亮橙色。然後一次加入多聚甲醛(5.80克)。反應物這時轉變成棕色。15分鐘以後，把反應物傾入含有大約10毫升2NHCl(水溶液)的水(250毫升)中。用醚(2×200毫升)提取水溶液混合物。匯合的有機提取物用鹽水洗滌並用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑即給出噁唑烷酮，為一棕色油狀物(10.858克，98％)，它在放置時固化。本實施例的實驗程序也可用來製備表I中的化合物45、62、242和243。實施例16化合物17和化合物18的製備N-(1，1-二甲基丙基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙醯胺和N-(1，1-二甲基丙-2-烯基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙醯胺把炔丙基醯胺(化合物16，是用相似於實施例8中所描述的方法製備的)(0.407克)溶解在乙酸乙酯(20毫升)中。加入用鉛(0.04克)毒化過的5％鈀在碳酸鈣上的催化劑在乙酸乙酯(5毫升)中的懸浮物。在攪拌下把反應瓶抽真空並經氫氣球用氫清掃。這一操作重複兩次。2小時後在一個大氣壓下進行氫化，反應物經HyfloTM塞過濾以除去催化劑。濾液蒸發即給出一固體物，它經HPLC純化，用25％丙酮在己烷中的溶液洗脫，即先得到化合物17，為一無色固體(0.095克)，熔點117℃；然後得到化合物18，也是一無色固體(0.159克)，熔點111℃。該實驗程序也被用來製備表I中的化合物34(熔點104-105℃)、化合物35(熔點120-121℃)、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物56(熔點98-99℃)、化合物57(熔點171-172℃)、化合物74(熔點77-81℃)、化合物79、化合物80(熔點83-84.5℃)、化合物98(熔點111.5-112.5℃)、化合物118(熔點114.5-116℃)、化合物240、化合物255和化合物273-277。實施例17化合物40和39的製備N-(1，1-二甲基丙炔基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-3-噁唑烷酮-5-基〕乙醯胺和N-(1，1-二甲基丙炔基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-3-噁唑烷酮-5-基〕乙醯胺把酯(化合物15，在實施例15中製得的)(0.8克)溶解在乾燥的二氯甲烷(20毫升)中並加入三氯化鋁(0.84克)。往此懸浮液中滴加1，1-二甲基炔丙基胺(1.16克)。當發泡現象停止並且15℃的放熱反應過去以後，把反應混合物在室溫攪拌1小時。然後將混合物小心地用2MHCl(水溶液)淬滅，這時分層，把水層用二氯甲烷提取。匯合的有機相用水洗滌，用MgSO4乾燥並蒸發。固體被重結晶，結晶殘留物經HPLC純化，然後經製備性TLC分離，即給出化合物39，為一白色固體(0.168克)。以及化合物40，也是一白色固體(0.08克)。該實驗程序也被用來製備表I中的化合物21、50、66、67和68。實施例18化合物24的製備N-環丁基-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙醯胺把醯氯(按實施例8中描述的方法由相應的酸即化合物13，0.5克製備)溶解在二氯甲烷(18毫升)中。把碳酸鈉(0.463克)溶於水(18毫升)中並加入到環丁胺鹽酸鹽(0.207克)中。發泡反應停息後，把此溶液加到醯氯中。在劇烈的攪拌後，把反應物放置過夜。反應物用二氯甲烷(20毫升)稀釋並用NaHCO3(水溶液)洗滌，水層用二氯甲烷重新提取，並在用MgSO4乾燥前用鹽水洗滌。蒸發後給出一黃色油狀物，它經柱色譜純化並用90％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即給出化合物24，為一白色固體(0.475克)，熔點146-147℃。該實驗程序也被用來製備表I中的化合物25(熔點96.5-99℃)。實施例19化合物32的製備N-叔丁基-2-〔1-(3-三氟甲基苯基)-2-吡咯烷酮-3-基〕丙醯胺步驟1製備2-〔1-(3-三氟甲基苯基)-2-吡咯烷酮-3-基〕丙酸叔丁在-78℃把酯(化合物7，2.112克)溶解在THF(30毫升)中。把六甲基乙矽烷基疊氮化鋰(6.79毫升，1.0M的THF溶液)經注射器加入。在-78℃保持30分鐘後加入碘甲烷(1.752克)。這反應液在-78℃保持攪拌20分鐘，然後溫熱到室溫。在室溫10分鐘後，把反應物傾入水(30毫升)中，水層用醚(×2)重新提取，匯合的有機層用硫代硫酸鈉溶液洗滌並用MgSO4乾燥。蒸發掉溶劑並把殘餘物用快速色譜提純，用25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即給出所需產物與3-甲基吡咯烷酮產物(1∶1)的混合物(1.0克)。步驟2在步驟1中得到的兩種酯的混合物按照實施例13中的方法被水解，即得到相應的酸的混合物(0.707克)。步驟3按照實施例10中的方法把步驟2中製得的酸的混合物與草醯氯反應，然後再和叔丁胺反應。得到的醯胺產物的混合物用HPLC分離即給出標題化合物，為一白色固體(0.208克)，熔點107.5-111℃。實施例20化合物41的製備3-(叔丁基氨基甲醯硫基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1在0℃，在氮氣氛下把三乙胺(0.0656克)滴加到硫代乙酸(0.0493克)在乙醚(5毫升)中的溶液中。加入溴代吡咯烷酮(按實施例10的步驟1的方法製得)(0.2克)在醚(3毫升)中的溶液。將混合物溫熱到室溫，然後加熱到回流4小時。混合物用醚稀釋，用2MHCl(水溶液)溶液(×3)、水(×2)、鹽水洗滌並用MgSO4乾燥。蒸發掉溶劑，殘餘物經色譜純化，用乙酸乙酯在己烷(27∶73)中的溶液洗脫，即給出硫代乙酸酯(0.211克)。步驟2把步驟1中製得的硫代乙酸酯(0.03克)溶解在甲醇中並冷卻到0℃，往混合物中通入氨氣15分鐘。混合物被濃縮至幹。層析，用乙酸乙酯/己烷(25∶75)洗脫即給出硫醇化合物。步驟3在步驟2中製得的硫醇化合物按照實施例10的方法與異氰酸叔丁基酯反應即給出硫代氨基甲酸酯化合物41，為一無色固體，熔點104-106℃。用相似的實驗程序可製備表I中的化合物42(熔點119-120℃)、75(熔點111-112.5℃)、76(熔點83-86℃)、127、309、314、319、320、323和327。實施例21化合物61的製備3-(叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮往按實施例10的方法製備的化合物10(0.40克)在二噁烷/水(1∶1，6毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.32毫升)，接著加入Boc保護的酮。反應物在室溫放置過夜，然後在乙酸乙酯/水之間進行分配。水層用乙酸乙酯重新提取，並把有機層用水(×2)、0.5NNaOH(水溶液)、水和鹽水相繼洗滌，然後乾燥(Na2SO4)。蒸發並進行層析，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)進行洗脫即給出氨基甲酸酯，化合物61，為一無色固體(0.515克)，熔點135-136℃。相似的實驗程序可用來製備表I中的化合物58(熔點106-107℃)、59(熔點136-137℃)、69(熔點147-148℃)和73(熔點139-140℃)。實施例22化合物77的製備3-(叔丁氧羰氧基)-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把叔丁氧羰基酐(Boc酐)(0.48毫升)加到羥基吡咯烷酮(按實施例9的步驟1或1a製備)(0.50克)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中，接著加入DMAP(0.024克)。10分鐘後開始起泡。1.5小時後把溶劑蒸發至原體積的一半，殘餘物經層析提純，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫即給出氨基甲酸酯77，為一無色固體(0.62克)，熔點80-92℃。該實驗程序也可用來製備表I中的化合物81(熔點105-108℃)。實施例23化合物99的製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-乙氧羰基甲氨基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1製備3-(N-乙氧羰基甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在室溫把溴乙酸乙酯經注射器加到3-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(按照類似於實施例1中步驟4所描述的方法製備)(0.31克)和三乙胺(0.176毫升)在THF(5毫升)的溶液中。16小時後，把混合物傾入飽和的NaHCO3(水溶液)中並用乙酸乙酯提取(×2)。匯合的提取液乾燥(Na2SO4)，蒸發後殘餘物用快速柱層析純化(用乙酸乙酯洗脫)即給出3-(N-乙氧羰基甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮，為一無色固體(0.315克)。步驟2製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-乙氧羰基-甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-乙氧羰基甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.215克)(按步驟1中描述的方法製備)溶解在二氯甲烷(3毫升)中。加入三乙胺(0.5毫升)和異氰酸叔丁基酯(0.25毫升)並把反應物在室溫放置16小時。到16小時後蒸去溶劑，殘餘物經快速柱層析純化(用乙酸乙酯洗脫)即得到粗產物。把它從乙酸乙酯/己烷中重結晶即給出純的標題化合物(0.13克)，為一無色晶體，熔點144-146℃。用相似的實驗程序可製備化合物119(熔點130.5-132.5℃)。實施例24化合物86的製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1製備3-(N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把甲氧基氨鹽酸鹽(3.39克)和碳酸鈉(4.29克)在甲醇(20毫升)中一起攪拌5分鐘。然後在室溫把該混合物加到3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(2.5克)(按實施例10中步驟1所描述的方法製備)在甲醇(30毫升)的溶液中。反應物加熱回流過夜。再加入甲氧基氨鹽酸鹽(3.39克)並繼續加熱24小時。冷卻後，把反應物傾入水中，用二氯甲烷提取(×3)。匯合的提取液用鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。柱層析(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)即給出產物，為一淡黃色油狀物，它可結晶化。這被證實為標題化合物與相應的3-羥基(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的4∶1的混合物(0.068克)並被直接用於下一步反應中。步驟2製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.4克)(按步驟1描述的方法製備)、三乙胺(0.5毫升)和異氰酸叔丁基酯(0.5毫升)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液在室溫攪拌20小時。之後，進一步加入三乙胺(0.25毫升)和異氰酸叔丁基酯(0.25毫升)並再繼續攪拌3小時。蒸發掉溶劑並把產物用快速柱層析純化，用40-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，得到的產物為一棕色油狀物，它結晶化即給出標題化合物(0.275克)，熔點127.5-128.5℃。相似的實驗程序被用來製備化合物88(熔點102-104℃)。實施例25化合物123的製備3-(3，3-二甲基丁醯基-N-甲醯基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1製備3-甲基磺醯氧基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把3-羥基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(5.22克)(用相似於實施例9的步驟1或步驟1a所描述的方法製備)溶解在CH2Cl2(75毫升)中並冷卻到5℃。加入三乙胺(3.48毫升)，接著在15分鐘內滴入甲烷磺醯氯(1.64毫升)。反應物在5℃保持攪拌20分鐘，然後使它溫熱到室溫並再攪拌2小時。用CH2Cl2稀釋後，混合物用水洗(×2)並用MgSO4乾燥。濃縮給出6.63克甲烷磺酸酯(mesylate)，為一淡棕色的固體。步驟2製備3-(N-甲醯基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮將氫化鈉(0.33克，80％油分散物，用40-60石油醚洗滌)懸浮於乾燥的DMF(2毫升)中，在冰浴冷卻下於15分鐘內滴加甲醯胺(10毫升)。在20℃於10分鐘內把甲烷磺酸酯(在步驟1中製得的)(3.39克)加入DMF(15毫升)中，並把得到的深黃色溶液在50℃加熱3小時。冷卻後，把反應物加到水中並用乙酸乙酯提取(×3)。匯合的提取液用水洗(×3)，用MgSO4乾燥，濃縮並用乙醚/石油醚研製，即給出N-甲醯基化合物，為一桃紅色固體(0.97克)。步驟3製備3-(3，3-二甲基丁醯基-N-甲醯基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把N-甲醯基化合物(在步驟2中製得的)(0.97克)溶解在CH2Cl2(20毫升)中。加入三乙胺(0.51毫升)，接著在5分鐘內滴加3，3-二甲基丁醯氯(0.51毫升)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。反應物在室溫攪拌17小時，這時進一步加入三乙胺(0.25毫升)和3，3-二甲基丁醯氯(0.25毫升)。再過3小時後，反應物用CH2Cl2稀釋並用水洗。用MgSO4乾燥後，蒸去溶劑即給出粗產物，為一橙色油狀物。層析，用醚洗脫給出淡黃色產物，它用乙醚/石油醚研製即給出標題化合物，為一白色固體(0.57克)。實施例26化合物94的製備3-(叔丁基硫代氨基甲醯基-N-甲基)-氨基-1-(3-二氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-甲基)氨基-1-(3-二氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.20克)(用相似於實施例9的步驟2所描述的實驗程序製備)溶解在CH2Cl2(5毫升)中。加入異硫氰酸叔丁酯(0.13毫升)和三乙胺(0.16毫升)並把反應物在室溫攪拌過夜。蒸去溶劑，殘餘物用柱層析純化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫，即給出硫脲類標題化合物，為一無色固體(0.253克)，熔點141-143℃。類似的實驗程序被用來製備化合物95(熔點141-144℃)、100(熔點140-142℃)、107(熔點100-107℃)、109(熔點148.5-150℃)、112(熔點130-132℃)、114(熔點108-109℃)和115(熔點142-143℃)。實施例27化合物93的製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-烯丙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮步驟13-(N-烯丙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮的製備把3-溴-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.80克)(用相似於實施例10中步驟1所述的方法製備)溶解於THF中。往這溶液中加入烯丙基胺(0.70克)並把混合物在室溫攪拌4小時，然後放置過夜。反應物用乙酸乙酯稀釋，用水洗(×3)，再用鹽水洗並用MgSO4乾燥。過濾並蒸發掉溶劑給出粗產物，把它用柱層析純化(用90-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫)即得到純淨的N-烯丙基化合物(0.68克)。步驟2製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-烯丙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把N-烯丙基衍生物(0.23克)(按步驟1描述的方法製備)溶解在CH2Cl2(3毫升)中並用三乙胺(0.16毫升)處理，接著用異氰酸叔丁基酯(0.22毫升)處理。在室溫反應48小時後，反應物用CH2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)(×2)和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。混合物過濾、濃縮，殘餘物用快速層析純化，用40％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即製得脲類標題化合物，為一無色固體(0.293克)，熔點107-108℃。類似的實驗程序可用來製備表I中的化合物19(熔點112-114℃)、38(熔點157-158℃)、64(熔點108.5-110℃)、65(熔點146-148℃)、78(熔點110-111.5℃)、82(熔點136.5-138.5℃)、83(膠狀物)、84(熔點111-112℃)、85(熔點137-138℃)、87、90(熔點95-96.5℃)、91(熔點136.5-137.5℃)、92(固體膠狀物)、93(熔點107-108℃)、101(熔點111.5-112.5℃)、105(熔點137-138.5℃)、106(熔點84-87℃)、108(熔點107-109℃)、111、116(熔點172-173.5℃)、120(熔點105-107.5℃)、121(熔點117-118.5℃)、122(熔點106-107.5℃)、241、242、254、312、316、317和318。實施例28化合物117的製備3-(叔丁基氨基甲醯基-N-乙醯氧乙基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把化合物82(按相似於實施例27中所描述的方法製備)(0.25克)溶解在CH2Cl2(5毫升)中。往其中加入三乙胺(0.091毫升)，接著加入乙醯氯(0.046毫升)。反應物在室溫攪拌45分鐘，用CH2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)(×2)，鹽水相繼洗滌，用MgSO4乾燥。過濾並蒸發得到的粗產物用柱層析提純，用乙酸乙酯在己烷中(1∶1)的溶液洗脫。得到的乙醯氧基化合物為一無色固體，熔點129-131℃。實施例29化合物128的製備把化合物99(按實施例23中所描述的方法製備)(0.110克)溶解在THF(5毫升)中並加入氫化鈉(30毫克，60％在油中的分散物)。反應物冒泡並變黃色，然後變為桃紅橙色。4小時後把混合物傾入水中並用乙酸乙酯提取(×3)。匯合的提取液乾燥(MgSO4)並蒸發。用快速層析法提純(用乙酸乙酯洗脫)給出這種環狀的化合物128，為一淡黃色膠狀物(0.076克)。實施例30化合物129的製備往冰冷的化合物55(用相似於實施例1中所描述的實驗程序製備)(0.100克)在甲苯(5毫升)的溶液中加入草醯氯(0.027毫升)。混合物從冰浴中移出來並在室溫攪拌0.5小時，然後在80℃攪拌1小時。蒸走溶劑即得到環狀的化合物129。相似的實驗程序也可用來製備化合物133。實施例31化合物130的製備把化合物101(按相似於實施例27中所描述的實驗程序製備)(0.100克)溶解於THF(2毫升)中並加入2NHCl(2毫升)。反應物在室溫攪拌過夜。混合物被傾入乙酸乙酯中，分離出有機相，乾燥(Na2SO4)並蒸發即給出化合物130，為一無色固體。實施例32化合物131的製備把化合物28(用相似於實施例1中描述的方法製備)(0.100克)溶解在甲苯(10毫升)中。加入乙二醛·3H2O(0.033克)和PTSA(催化量)並把混合物在裝有迪安和斯達克分水裝置的條件下加熱4小時。進一步加入乙二醛·3H2O(0.033克)並把混合物進一步加熱回流4小時。蒸出溶劑後，殘餘物用層析法純化，用乙酸乙酯在己烷中(1∶2)的溶液洗脫，即給出化合物131，為一無色固體(0.043克)。實施例33化合物132的製備把化合物28(用相似於實施例1中描述的方法製備)(0.115克)溶解在甲苯(10毫升)中。加入多聚甲醛(0.023克)和PTSA(催化量)並把混合物在裝有迪安-斯達克分水裝置的條件下加熱8小時。在這以後相隔2小時加入另一部分多聚甲醛(0.023克)。使混合物冷卻並蒸出溶劑。殘餘物用層析法純化(用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫)即給出化合物132(0.018克)。相似的實驗程序也被用來製備化合物134。實施例34化合物135的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-4-酮步驟1製備二苄氧基乙酸苄酯把二氯乙酸(12.8克)在苄醇(50毫升)中的溶液加到由氫化鈉(13.53克，55％分散在礦物油中的分散物)在苄醇(150毫升)中製成的苄氧化鈉溶液中。得到的混合物在190℃加熱4小時，然後減壓蒸出溶劑。殘餘物用醚研製，過濾除去固體並在鹽酸(2N)和醚之間分配。提取物用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷作為洗脫劑。即給出二苄氧基乙酸苄酯(12.50克)，為一無色油狀物。用更強極性的溶劑洗脫，沒有預期的相應的酸被洗脫下來。NMR(CDCl3)δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，5.2(2H，s)，7.3(15H，m)。MSM+362.。NB當殘餘物用醚研製時，看來某些酯產物可能被丟失；後處理的實驗程序應按照產生酯而不是產生酸的考慮來改進。步驟2製備二苄氧基乙酸把水(20毫升)和碳酸鉀(10.64克)加到上面步驟1製得的二苄氧基乙酸苄酯(11.15克)在四氫呋喃(80毫升)中的溶液中並把混合物加熱回流24小時。使反應物冷卻，傾入水中，用醚提取，用濃鹽酸酸化後再用醚提取。從酸性溶液提取得到的提取液用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發即給出標題化合物(8.12克)，這粗產物即被用於步驟3中。NMR(CDCl3)δ4.7(4H，m)，5.1(1H，bs)，7.3(10H，m)，9.2(1H，bs)。步驟3製備2，2-二苄氧基-N-(3-三氟甲基苯基)乙醯胺把從步驟2製得的二苄氧基乙酸(4.0克)在二氯甲烷(40毫升)中的攪拌著的溶液冷卻到0℃並通過逐次滴加N，N-二甲基甲醯胺(100毫克)和草醯氯(2.0克)來處理。30分鐘後，加入吡啶(3.52克)，3-三氟甲基苯胺(2.64克)和4-二甲氨基吡啶(100毫克)。混合物進一步在0℃攪拌30分鐘，然後使它溫熱到室溫。3小時後，把它傾入水中，用乙酸乙酯提取，提取液逐次用稀鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥後把提取液減壓蒸發即給出標題化合物(5.62克)，為一橙色膠狀物，它已足夠純淨，可用於步驟4中。NMR(CDCl3)δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，7.3(12H，m)，7.8(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.5(1H，bs)。步驟4製備2，2-二苄氧基-N-苄氧甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙醯胺把從步驟3製得的2，2-二苄氧基-N(3-三氟甲基苯基)乙醯胺(4.75克)，苄基氯甲基醚(1.79克)和四丁基碘化銨(100毫克)依次加到劇烈攪拌著的氫氧化鈉水溶液(100毫升，50％)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。攪拌18小時後，混合物用二氯甲烷提取數次，提取液用鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥後，把提取液在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑洗脫，即給出標題化合物(2.87克)。NMR(CDCl3)δ4.6(6H，m)，4.9(1H，bs)，5.15(2H，bs)，7.3(18H，m)，7.55(1H，dd)。步驟5製備5-羥基-3(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把按步驟4中敘述的方法製備的2，2-二苄氧基-N-苄氧甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙醯胺(0.27克)，10％鈀炭催化劑(50毫克)，三氟乙酸(1毫升)和二氯甲烷(50毫升)在一大氣壓氫氣氛下攪拌5小時。經HyfloSupercelTM過濾後減壓蒸發並在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作為洗脫劑洗脫即給出標題化合物(0.07克)，為一蠟狀固體，熔點75-76℃。NMR(CDCl3)δ5.35(1H，bs)，5.45(1H，d)，5.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.65(1H，d)，7.7(1H，s)。步驟6製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮按實施例1的步驟5中所描述的方法，在三乙胺存在的條件下用異氰酸叔丁基酯處理，即可把攪拌著的按步驟5中敘述的方法製備的5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮的溶液轉化成標題化合物。實施例35化合物136的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-噻唑烷-4-酮把攪拌著的2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(5.0克)在甲苯(50毫升)中的溶液依次用巰基乙酸(2.77克)、37％甲醛水溶液(2.45毫升)和對甲苯磺酸(0.025克)處理。把反應混合物加熱回流，水被收集在迪安-斯達克分水裝置中。4小時後反應物被冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發即給出標題化合物(4.35克，熔點99-100℃)NMR(CDCl3)δ3.9(2H，s)，5.25(2H，s)。MSM+255步驟2製備5-氯-3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮把硫醯氯(0.27毫升)滴加到在冰鹽浴中冷卻的攪拌著的按上述步驟1中所述方法製備的3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，把混合物進一步攪拌2小時，然後使其在一小時內溫熱到室溫。然後減壓蒸發並把殘餘物在矽膠上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑洗脫即給出標題化合物(0.34克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ5.4(2H，s)，5.9(1H，s)。步驟3製備5-羥基-3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮把按上述步驟2中敘述的方法製備的5-氯-3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-噻唑烷-4-酮(1.72克)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液滴加到劇烈攪拌著的磷酸二氫鉀緩衝水溶液中(20毫升，維持pH值4.5)。反應混合物在室溫攪拌20小時，放置過夜並用水稀釋。濾出白色沉澱後在真空下乾燥，即給出標題化合物(1.31克，熔點176-177℃)。NMR(DMSO-d6)δ5.15(2H，dd)，5.9(1H，d)，7.4(1H，d)。MSM+271步驟4製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮把從步驟3製得的5-羥基-3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.91克)在二氯甲烷(25毫升)中的攪拌著的溶液在冰中冷卻，並依次用異氰酸叔丁酯(0.37克)，滴加，和三乙胺(0.37克)處理。將混合物溫熱並在室溫攪拌18小時，然後減壓蒸發。殘餘物被溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發。在矽膠上層析，用己烷-乙醚(3∶1)作為洗脫劑，即給出標題化合物(0.94克，熔點151-152℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.85(1H，bs)；5.3(2H，m)；6.3(1H，s)。MSMH+371實施例36化合物137的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例35步驟1中所描述的實驗程序，但使用2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(5.0克)、巰基乙酸(4.0克)、37％甲醛水溶液(3.52毫升)、對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(60毫升)進行反應。甲苯層被潷析並減壓蒸發即給出標題化合物(6.04克，熔點139-140℃)。NMR(CDCl3)δ2.7(3H，s)；3.8(2H，s)；5.15(2H，s)。MSM+201步驟2製備5-羥基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-噻唑烷-4-酮把N-氯代丁二醯亞胺(2.84克)分部分加到按上述步驟1描述的方法製備的3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(4.27克)在二氯甲烷(30毫升)中的攪拌著的溶液中。20小時後，減壓除去溶劑，殘餘物按照相似於實施例35步驟3中描述的實驗程序用磷酸二氫鉀水溶液在四氫呋喃中處理而轉化成標題化合物，反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯提取。提取液被洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發並在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即得到標題化合物(1.47克，熔點154-156℃)。NMR(DMSO-d6)δ2.6(3H，s)；5.0(2H，m)；5.75(1H，bd)；7.25(1H，bd)。MSM+217。步驟3製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮該標題化合物是用類似於實施例35中所描述的實驗程序，但用來自步驟2的5-羥基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)、異氰酸叔丁酯(0.25克)、三乙胺(0.26克)和二氯甲烷(15毫升)進行反應而製備的。在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑即得到標題化合物(0.32克，熔點160-161℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.75(3H，s)；4.85(1H，bs)；5.2(2H，m)；6.3(1H，s)。MSMH+317實施例37化合物138的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用相似於實施例35步驟1中所描述的實驗程序，但用2-氨基-6-三氟甲基吡啶(5.0克)、巰基乙酸(3.1克)、37％甲醛水溶液(2.7毫升)、對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(50毫升)進行反應。粗產物(5.76克，熔點87-88℃)已足夠純淨，可用於步驟2中。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.15(2H，s)；7.5(1H，d)；7.9(1H，t)；8.55(1H，d)。MSM+248。步驟2製備5-氯-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把按上面步驟1所述方法製備的3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(4.75克)在二氯甲烷(100毫升)中的攪拌著的溶液冷卻到0℃並通過滴加硫醯氯(1.29克)來處理。一小時後，使混合物溫熱到室溫並進一步攪拌3小時。然後再冷卻到0℃並再滴加硫醯氯(1.29克)處理。30分鐘後把混合物在減壓下蒸發，殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑即給出標題化合物(3.03克)，它可直接用於下一步驟中。NMR(CDCl3)δ5.3(2H，m)，5.8(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。步驟3製備5-羥基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用相似於實施例36步驟2所述實驗程序，把按上面步驟2所述方法製備的5-氯-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(3.03克)用磷酸二氫鉀水溶液在四氫呋喃中水解。粗產物(2.58克，熔點120℃)已足夠純淨，可用於步驟4以及實施例38中。NMR(CDCl3)δ3.5(1H，很寬的峰)；5.2(2H，m)；5.75(1H，bs)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。MSMH+265步驟4製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可通過類似於實施例35中所述實驗程序，但用來自步驟3的5-羥基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(1.0克)異氰酸叔丁酯(0.41克)、三乙胺(0.42克)和二氯甲烷(30毫升)進行反應來製備。在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，即給出標題化合物(1.02克，熔點118℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)，4.8(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.65(1H，d)。MSMH+364。實施例38化合物139的製備5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備1，1-二甲基丙-2-炔基異氰酸酯把攪拌著的1-氨基-1，1-二甲基丙炔(14.30克)在甲苯(25毫升)中的溶液冷卻到0℃，然後在20分鐘內同時加入光氣在甲苯中的溶液(1.93M，88.3毫升)和氫氧化鈉(13.70克)在水(50毫升)中的溶液。得到的懸浮液進一步攪拌5分鐘，然後通過分相紙過濾。濾液，即含有標題化合物(2240cm-1)的甲苯溶液被直接用於後續反應中。步驟2製備5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可通過類似於實施例35中所描述的實驗程序，但用實施例37中步驟1-3所述方法製得的5-羥基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(1.38克)，來自步驟1的1，1-二甲基-丙-2-炔基異氰酸酯(14.38毫升，在甲苯中的溶液)、三乙胺(0.58克)和二氯甲烷(30毫升)進行反應而製得。在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，即給出標題化合物(1.39克，熔點85-86℃)。NMR(CDCl3)δ1.6(6H，s)；2.35(1H，s)；5.15(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。MSMH+374。實施例39化合物140的製備5-N(1，1-二甲基丙-2-烯基)氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把按實施例38中所述方法製備的5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液用5％鈀炭催化劑(0.05克)氫化。9小時後，把混合物過濾並把濾液減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，即給出標題化合物(0.42克)，為一無色膠狀物。NMR(CDCl3)δ1.4(6H，s)，4.95(1H，bs)；5.1(2H，m)；5.2(2H，s)；5.95(1H，dd)；6.3(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。MSMH+376。實施例40化合物141的製備3(4，6-雙-三氟甲基吡啶-2-基)-5-叔丁基氨基甲醯氧基-噻唑烷-4-酮步驟1製備3(4，6-雙-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似物實施例35步驟1中所述實驗程序，但用2-氨基-4，6-雙三氟甲基吡啶(5.0克)，巰基乙酸(2.0克)，37％甲醛水溶液(1.8毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(50毫升)進行反應來製備。粗產物(4.32克)析離時為粘稠橙色油狀物，放置時即固化，它足夠純淨，可用於步驟2中。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.15(2H，s)；7.65(1H，s)；8.9(1H，s)。MSM+316。步驟2製備3(4，6-雙-三氟甲基吡啶-2-基)-5-羥基-噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例37步驟2和3中所述的實驗程序，但用上面步驟1所述方法製得的3(4，6-雙三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(3.53克)，硫醯氯(0.46毫升和0.4毫升)和二氯甲烷(30毫升)進行反應來製備。反應混合物在減壓下蒸發即給出所需的5-氯衍生物5，5-二氯類似物以及水解產物的混合物(3.93克)。NMR(CDCl3)僅給出5-氯化合物的δ值δ5.35(2H，m)；5.8(1H，s)；7.7(1H，s)；8.9(1H，s)。把這混合物(3.93克)在四氫呋喃中的溶液以類似於實施例36的步驟2中所述方法進行水解。粗產物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酯乙酯(3∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.39克，熔點99-101℃)。NMR(CDCl3)δ3.5(1H，d)；5.2(2H，m)；5.75(1H，d)；7.7(1H，s)；9.0(1H，s)。步驟3製備3-(4，6-雙三氟甲基吡啶-2-基)-5-叔丁基氨基甲醯氧基-噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35中所述實驗程序，但用來自步驟2的3(4，6-雙三氟甲基吡啶-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.36克)，異氰酸叔丁酯(0.12克)，三乙胺(0.12克)和二氯甲烷(20毫升)進行反應來製備。在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.30克)，為一淡黃色膠狀物。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；4.8(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；7.7(1H，s)；9.0(1H，s)。MSMH+432。實施例41化合物142的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35的步驟1所述實驗程序，但用3-氨基-5-三氟甲基吡啶(5.0克)，巰基乙酸(3.1克)，37％甲醛水溶液(2.7毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(50毫升)進行反應來製備。甲苯層被潷析，用碳酸氫鈉溶液洗滌，再用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，即給出標題化合物(2.76克，熔點82-84℃)。NMR(CDCl3)δ3.75(2H，s)；4.9(2H，s)；8.3(1H，t)；8.75(1H，bs)；8.9(1H，d)。MSM+248。步驟2製備5-羥基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35中所述實驗程序，但用上面步驟1中所述方法製備的3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮(2.25克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液，於0℃滴加硫醯氯(0.73毫升)來製備。立即出現沉澱。混合物在5℃攪拌30分鐘並減壓蒸發。殘餘物直接用磷酸二氫鉀水溶液在四氫呋喃中用類似於實施例36步驟2中所述的實驗程序水解。粗產物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(1.16克)，為一淡黃色膠狀物。NMR(CDCl3)δ4.75(1H，d)；5.1(1H，d)；5.75(1H，d)；8.3(1H，d)；8.75(1H，s).8.95(1H，d)。MSMH+265。步驟3製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35的步驟1中所述實驗程序，但用來自步驟2的5-羥基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮(0.50克)，異氰酸叔丁酯(0.21克)，三乙胺(0.21克)和二氯甲烷(10毫升)進行反應來製備。在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(24∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.54克，熔點161-163℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；4.7(1H，d)；4.9(1H，bs).5.1(1H，dd)；6.2(1H，s)；8.3(1H，m)；8.8(1H，m).8.95(1H，d)。MSMH+364。實施例42化合物143的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備((2-三氟甲基吡啶-4-基)氨基甲硫基)乙酸標題化合物可用類似於實施例35中所述實驗程序，但用4-氨基-2-三氟甲基吡啶(2.35克)，巰基乙酸(1.33克)，37％甲醛水溶液(1.18克)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(90毫升)進行反應來製備。加熱90分鐘後，把混合物冷卻並濾出沉澱。沉澱用甲苯洗滌，再用己烷洗滌，並在減壓下乾燥即給出標題化合物，為一白色固體(3.22克)。它足夠純淨，可用於下面的步驟2。NMR(DMSO-d6/CDCl3)δ3.27(2H，s)；4.57(2H，d)；6.82(1H，dd)；7.06(1H，d)；7.68(1H，m)；8.23(1H，d)。濾液在減壓下蒸發，殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，即給出下面步驟2的標題化合物(0.18克，熔點63-65℃)，NMR如下。步驟2製備3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於下面實施例47的步驟2中所述實驗程序，但用上面步驟1中所述方法製備的((2-三氟甲基吡啶-4-基)氨基甲硫基)乙酸(2.91克)，亞硫醯氯(1.30克)，三乙胺(2×1.11克)和二氯甲烷(50毫升)進行反應來製備。反應混合物在減壓下蒸發，用水處理並用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氫鈉水溶液洗滌以除去原料，然後用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發即給出標題化合物(1.67克，熔點62-64℃)。NMR(CDCl3)δ3.79(2H，s)；4.89(2H，s)；7.75(1H，dd)；7.97(1H，d)；8.71(1H，d).MSM+248.步驟3製備5-羥基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)-噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例40步驟2中所述實驗程序，但用3-(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮(1.67克)，硫醯氯(0.83克)和二氯甲烷(30毫升)進行反應製備。反應物接著用磷酸二氫鉀的水溶液在四氫呋喃中進行水解。粗產物在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.635克)為一黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ3.58(1H，bs)；4.79(1H，d)；5.09(1H，d)；5.71(1H，s)；7.81(1H，dd)；8.02(1H，d)；8.74(1H，d)。步驟4製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35中所述實驗程序，但用來自步驟3的5-羥基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮(0.63克)，異氰酸叔丁酯(0.47克)，三乙胺(0.48克)和二氯甲烷(30毫升)進行反應來製備。將反應混合物放置20小時，減壓蒸發並在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.35克，熔點124-126℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.75(1H，d)；4.86(1H，bs)；5.11(1H，d)；6.20(1H，s)；7.81(1H，dd)；8.00(1H，d)；8.75(1H，d)。MSMH+364。實施例43化合物144的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35中所述實驗程序，但用2-氨基-4-三氟甲基吡啶(10.0克)，巰基乙酸(5.70克)，37％甲醛水溶液(4.80毫升)和甲苯(100毫升)進行反應來製備。不用加入對甲苯磺酸催化劑。粗產品在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作洗脫劑，即給出標題化合物，為一淡黃色油狀物(2.80克)。NMR(CDCl3)δ3.81(2H，s)；5.13(2H，s)；7.31(1H，d)；8.52(1H，d)；8.65(1H，s).。步驟2製備5-羥基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把按上面步驟1所述方法製備的3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(2.30克)在二氯甲烷(25毫升)中的攪拌著的溶液在冰浴中冷卻並在兩分鐘內用硫醯氯(0.75毫升)處理。使溶液溫熱到室溫，然後用飽和的碳酸氫鈉溶液(50毫升)處理。把混合物攪拌1小時，分出有機層，用硫酸鎂乾燥，並減壓蒸發即給出中間體5-氯衍生物。把它溶解在四氫呋喃(25毫升)中並用飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)處理。將混合物劇烈攪拌4小時，用水稀釋並用醚提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物由氯仿-己烷中重結晶即給出標題化合物(2.00克，熔點109-110℃，分解)。NMR(CDCl3)δ419(1H，bs)；5.09(1H，d)；5.22(1H，d)；5.78(1H，s)；7.35(1H，d)；8.52(1H，d)；8.67(1H，s)。步驟3製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35中所述實驗程序，但用來自步驟2的5-羥基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.80克)，異氰酸叔丁酯(0.30克)，三乙胺(0.42毫升)和二氯甲烷(5毫升)進行反應來製備。粗產物用醚-己烷研製即給出標題化合物(0.90克)。NMR(CDCl3)δ.1.33(9H，s)；4.87(1H，bs)；5.12-5.20(2H，m)；6.29(1H，s)；7.36(1H，d)；8.53(1H，d)；8.71(1H，s)；MSMH+363。實施例44化合物145的製備5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲醯氧基-3-(4-三氟甲基吡啶-2基)噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例35中所述的實驗程序，但用按實施例43中步驟1和2所述方法製得的5-羥基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(1.10克)，三乙胺(0.58毫升)以及按實施例38步驟1中所述方法製備的1，1-二甲基丙-2-炔基異氰酸酯在甲苯中的溶液(7.0毫升)進行反應來製備。三天後反應仍不完全，因此加入進一步等分的(10毫升)異氰酸酯溶液。反應物按通常方法進行後處理。粗產物在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作為洗脫劑。進一步由四氯化碳-己烷重結晶即給出標題化合物(0.64克，熔點119-120℃)，NMR(CDCl3)δ1.54g(6H，s)；2.34(1H，s)；5.10(1H，bs)；5.12-5.21(2H，m)；6.32(1H，s)；7.37(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.71(1H，d)。實施例45化合物146和147的製備5-N(1，1-二甲基丙基氨基甲醯氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(化合物146)和5-N(1，1-二甲基丙-2-烯基)氨基甲醯氧基-3-(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(化合物147)標題化合物可用類似於實施例39中所述實驗程序，但最初用按實施例44中所述方法製得的5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲醯氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.319克)以及lindlar催化劑(0.032克)。在乙酸乙酯(5毫升)中進行反應。三小時後沒有反應發生，因此加入10％鈀炭催化劑(0.03克)。得到的混合物氫化30分鐘並按通常方法進行後處理。殘餘物在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷作洗脫劑，先洗脫下來的是標題化合物146(0.049克)，NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)；1.25(3H，s)；1.27(3H，s)；1.67(2H，m)；4.78(1H，bs)；5.13-5.20(2H，m)；6.29(1H，s)；7.35(1H，dd)；8.56(1H，d)；8.71(1H，d)。第二種組分是標題化合物147(0.219克；熔點90-91℃)，其NMR(CDCl3)δ1.41(6H，s)；4.98(1H，bs)；5.03-5.19(4H，m)；5.95(1H，dd)；6.30(1H，s)；7.36(1H，dd)；8.53(1H，d)；8.70(1H，d)。實施例46化合物148的製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(4-甲氧基吡啶-3基)吡咯烷-2-酮步驟1製備5(4-氯丁醯基氨基)-2-甲氧基吡啶在0℃，往5-氨基-2-甲氧基吡啶(2.0克)在醚(20毫升)中的溶液中依次滴加4-氯丁醯氯(2.77克)和三乙胺(1.79克)。使混合物溫熱到室溫，攪拌兩小時，傾入水中並用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發即給出標題化合物(3.70克，熔點91-95℃)。步驟2製備1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮在氮氣保護和攪拌的條件下把按上述步驟1所述方法製備的5(4-氯丁醯氨基)-2-甲氧基吡啶(3.50克)分幾部分加入甲醇鈉(由0.35克鈉製備的)在甲醇(30毫升)中的溶液中。反應混合物攪拌兩小時，用醚稀釋並過濾。濾液在減壓下蒸發，殘餘物用醚研製即給出標題化合物(2.83克，熔點64-65℃)，NMR(CDCl3)δ2.20(2H，p)；2.60(2H，t)；3.84(2H，t)；3.94(3H，s)；6.78(1H，d)；8.10(1H，dd)；8.19(1H，d)。步驟3製備3-羥基-1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮把雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(5.72毫升，1M在四氫呋喃中的溶液)在-78℃和氮氣保護下滴加到按上面步驟2所述方法製備的1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.5克)在四氫呋喃(20毫升)中的攪拌著的懸浮液中。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，使其溫熱到0℃，然後用氧氣流處理。一小時後把混合物傾入飽和的亞硫酸鈉水溶液中並劇烈搖蕩5分鐘。然後用醚提取，提取液用亞硫酸鈉水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯作洗脫劑，即給出粗產物，進一步由乙酸乙酯重結晶即給出標題化合物(0.155克，熔點121-123℃)，NMR(CDCl3)δ2.14(1H，m)；2.64(1H，d)；3.12(1H，bs)；3.76(2H，m)；3.93(3H，s)；4.49(1H，dd)；6.79(1H，d)；8.11(1H，dd)；8.22(1H，d)。步驟4製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮標題化合物可用類似於實施例35步驟1中所述實驗程序，但用來自步驟3的3-羥基-1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.145克)，三乙胺(0.39毫升)，異氰酸叔丁脂(0.32毫升)和二氯甲烷(5毫升)進行反應來製備。18小時後反應仍不完全，因此加入其它等分的三乙胺和異氰酸酯。再反應24小時後把反應物用通常的方法進行後處理，並把粗產物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(10∶3)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.107克，熔點110-111℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.15(1H，m)；2.75(1H，m)；3.80(2H，2d)；3.94(3H，s)；4.90(1H，bs)；5.33(1H，dd)；6.78(1H，d)；8.14(1H，dd)；8.24(1H，d)。MSM+307。實施例47化合物149的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸標題化合物可用類似於實施例35中所述實驗程序，但用2-氨基-4，6-二甲基嘧啶(5.0克)，巰基乙酸(3.74克)，37％甲醛水溶液(3.29毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(70毫升)進行反應來製備。加熱3小時後，使混合物冷卻。濾出沉澱並在減壓下乾燥。可溶於碳酸氫鈉水溶液中，這表明產物是尚未關環的標題化合物(4.0克，熔點164-165℃)NMR(DMSO-d6/CDCl3)δ2.3(6H，s)；3.35(2H，s)；4.7(2H，d)；6.4(1H，s)；6.85(1H，t)。步驟2製備3(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮把來自上面步驟1的((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸(4.04克)在二氯甲烷(30毫升)中的攪拌著的懸浮液冷卻到5℃，用三乙胺(1.90克)處理，然後滴加亞硫醯氯(2.23克)。混合物在5℃攪拌2小時，用更多的三乙胺(1.90克)處理，然後使其溫熱並在室溫放置過夜。把它用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(10∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(2.27克，熔點85-86℃)。NMR(CDCl3)δ2.5(6H，s)；3.8(2H，s)；5.05(2H，s)；6.85(1H，s)。MSMH+210。步驟3製備3(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-羥基-噻唑烷-4-酮標題化合物可用類似於實施例37步驟2中所述實驗程序，但用來自上面步驟2的3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)，硫醯氯(0.10毫升和0.09毫升)以及二氯甲烷(10毫升)進行反應來製備。粗的氯代衍生物被溶解在四氫呋喃中，並用類似於實施例36步驟2中所述的實驗程序，用磷酸二氫鉀的水溶液處理。粗產物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.10克)。NMR(CDCl3)δ2.5(6H，3)；5.1(2H，m)；5.7(1H，s)；6.9(1H，s)。MSMH+226。步驟4製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物是用類似於實施例35中所述實驗程序，但用來自步驟3的3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.10克)，異氰酸叔丁酯(0.048克)，三乙胺(0.05克)和二氯甲烷(10毫升)進行反應製備的。在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.10克，熔點153-154℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(6H，s)；4.9(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.2(1H，s)；6.9(1H，s)。MSMH+325。實施例48化合物150的製備3(5-溴噻唑-2-基)-5-叔丁基氨基甲醯氧基-噻唑烷-4-酮步驟1製備3(5-溴噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物是用類似於實施例43步驟1中所述實驗程序，但用2-氨基-5-溴噻唑(5.0克)，巰基乙酸(2.60克)，37％甲醛水溶液(2.24毫升)和甲苯(100毫升)進行反應製備的。得到的標題化合物為一結晶狀團體(0.62克)。NMR(CDCl3)δ3.81(2H，s)；5.08(2H，S)；7.42(1H，s)。步驟2製備3(5-溴噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮把3(5-溴噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.62克，按上面步驟1所述方法製備)在二氯甲烷(10毫升)中的攪拌著的溶液用硫醯氯(0.19毫升)處理。把得到的懸浮液攪拌1小時，得一綠色溶液，然後在減壓下蒸發。殘餘物溶解在四氫呋喃(25毫升)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(35毫升)處理並把混合物劇烈攪拌5小時。然後把它用水稀釋並用氯仿(2×50毫升)提取。提取液用水洗，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作為洗脫劑，即給出標題化合物，為一淡黃色固體(0.350克)。步驟3製備3(5-溴噻唑-2-基)-5-叔丁基氨基甲醯氧基噻唑烷-4-酮標題化合物是用類似於實施例35中所述實驗程序，但用來自步驟2的3(5-溴噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.35克)，異氰酸叔丁酯(0.123克)，三乙胺(0.17毫升)和二氯甲烷(10毫升)進行反應來製備的。粗產物由乙酸乙酯-己烷重結晶即給出標題化合物，為一白色針狀(0.220克)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；4.83(1H，bs)；5.05-5.13(2H，m)；6.31(1H，s)；7.44(1H，s)。MSM+(Br＝79)379。實施例49化合物151的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3-(4-氯苯並噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備((4-氯苯並噻唑-2-基)氨基甲硫基)乙酸標題化合物是用類似於實施例47的步驟1中所述實驗程序，但用2-氨基-4氯苯並噻唑(9.20克)，巰基乙酸(4.60克)，37％甲醛水溶液(3.9毫升)和甲苯(75毫升)進行反應來製備的。不必用對甲苯磺酸催化劑。冷卻時形成的沉澱被濾出，用乙酸乙酯洗滌並乾燥即給出標題化合物，為一白色固體(8.00克)。NMR(DMSO-d6)δ3.63(2H，s)；4.80(2H，s)；7.19(1H，t)；7.46(1H，d)；7.82(1H，d)；9.10(1H，寬峰)，12.78(1H，寬峰)。步驟2製備3(4-氯苯並噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮把來自步驟1的((4-氯苯並噻唑-2-基)氨基甲硫基)乙酸(7.60克)在二氯甲烷(70毫升)中的攪拌著的懸浮液用亞硫醯氯(2.1毫升)處理。攪拌30分鐘後，加入三乙胺(7.6毫升)並繼續再攪拌1小時。混合物用水稀釋，用二氯甲烷提取。提取物用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發並將殘餘物由乙酸乙酯重結晶即得標題化合物，為一結晶狀固體(2.60克，熔點229℃)。NMR(CDCl3)3.85(2H，s)；5.28(2H，s)；7.25(1H，t)；7.45(1H，d)；7.71(1H，d)。步驟3製備3-(4-氯苯並噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮標題化合物是用類似於實施例48的步驟2中所述實驗程序，但用來自上面步驟2的3(4-氯苯並噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮(3.50克)，硫醯氯(1.05毫升)和二氯甲烷(50毫升，接著用四氫呋喃(50毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)進行反應來製備的。粗產物由甲苯重結晶即給出標題化合物(0.45克，熔點220℃)。NMR(CDCl3)δ5.27(1H，d)；5.38(1H，d)；5.77(1H，d)；7.11(1H，d)；7.28(1H，t)；7.49(1H，d)；7.76(1H，d)。步驟4製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(4-氯苯並噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮標題化合物是用類似於實施例35中所述實驗程序，但用來自步驟3的3(4-氯苯並噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.300克)，異氰酸叔丁酯(0.104克)，三乙胺(0.14毫升)和二氯甲烷(10毫升)進行反應來製備的。粗產物由四氯化碳-己烷重結晶即給出標題化合物，為一白色結晶狀固體(0.19克)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.83(1H，bs)；5.31(1H，d)；5.39(1H，d)；6.35(1H，d)；7.28(1H，t)；7.49(1H，d)；7.73(1H，d)。實施例50化合物152的製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮步驟1製備1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮把攪拌著的由4-溴-2-氯噻吩(15.80克)，吡咯烷-2-酮(6.80克)和氧化亞銅(11.40克)的混合物在氮氣氛下加熱到130℃8小時。混合物被冷卻並過濾，用氯仿充分地洗滌。濾液在減壓下蒸發，殘餘物在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作洗脫劑，即給出標題化合物，為一白色固體，純度90％，它不經過進一步純化即被用於下一步反應中。NMR(CDCl3)除雜質以外，δ2.10-2.21(2H，m)；2.54(2H，t)；3.76(2H，t)；6.90(1H，d)；7.46(1H，d)。步驟2製備1(2-氯噻吩-4-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮把來自上面步驟1的1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮(1.85克)在乾燥四氫呋喃(20毫升)中的攪拌著的溶液在氮氣氛下冷卻到-74℃並往其中滴加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的溶液(11.0毫升，1M在甲苯中的溶液)。攪拌混合物10分鐘，然後一次加入按有機化學雜誌(J.Org.Chem.)，(1988)53，2087中所述方法製備的固體3-苯基-N-甲苯磺醯基氧雜氮丙啶(2.78克)。混合物在-74℃攪拌10分鐘，然後使其溫熱到室溫，反應用2M鹽酸(11毫升)和鹽水(50毫升)的混合物淬冷，並用乙酸乙酯提取(2×20毫升)。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，先用乙酸乙酯-己烷的混合物，再用四氫呋喃-己烷混合物作洗脫劑。粗產物用醚研製即給出標題化合物，為一白色結晶固體(0.260克)。NMR(CDCl3)δ2.09(1H，m)；2.54(1H，m)；3.63(1H，m)；3.74(1H，m)；4.82(1H，d)；6.95(1H，d)；7.49(1H，m)。步驟3製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮把來自步驟2的1(2-氯噻吩-4-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮(0.26克)在二氯甲烷(10毫升)中的攪拌著的懸浮液用異氰酸叔丁酯(0.118克)和三乙胺(0.17毫升)處理。3小時後沒有反應發生。加入四氫呋喃(5毫升)並繼續攪拌16小時。立即加入其它量的異氰酸酯(0.14毫升、0.4毫升和0.2毫升)，然後再經過20小時和68小時的反應期。最後反應5小時後把混合物在減壓下蒸發，殘餘物在矽膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作洗脫劑，即在經過由乙酸乙酯-己烷重結晶後給出標題化合物(0.12克)，為一白色結晶固體。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.11(1H，m)；2.71(1H，m)；3.63-3.84(2H，m)；4.78(1H，bs)；5.41(1H，t)；6.99(1H，d)；7.43(1H，d)。實施例51化合物153製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮該化合物是用類似於實施例36的步驟1和2中所述實驗程序，但用3-氨基吡啶(5.0克)，巰基乙酸(4.9克)，37％甲醛水溶液(4.35毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(70毫升)進行反應來製備的。潷析出甲苯層並在減壓下蒸發即給出標題化合物(2.79克)，為一淡紅色固體，它足夠純淨，可用於步驟2中。NMR(CDCl3)δ3.75(2H，s)；4.85(2H，s)；7.4(1H，m)；8.0(1H，dd)；8.5(1H，dd)；8.7(1H，d)。步驟2製備3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮-S-氧化物把3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮(2.79克，按上面步驟1所述方法製備)在乙醇(30毫升)中的溶液加到攪拌著的過碘酸鈉(3.35克)在水(30毫升)中的溶液中。將混合物攪拌4小時，使其在室溫放置過夜，然後在減壓下蒸發。乾燥的殘餘物與乙醇一起攪拌過夜並過濾。提取液在減壓下蒸發即給出標題化合物(2.75克)，為一淡黃色固體，它足夠純淨，可用於步驟3中。NMR(DMSO-d6)δ3.6(1H，dd)；4.15(1H，d)；4.85(1H，dd)；5.1(1H，d)；7.45(1H，dd)；7.95(1H，m)；8.4(1H，dd)；8.7(1H，d)。步驟3製備5-羥基-3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮往亞碸(2.75克，按上面步驟2所述方法製備)在三氟乙酸(30毫升)中的攪拌著的溶液中滴加三氟乙酸酐(3.21克)，同時維持溫度在5℃以下。將混合物進一步在0-5℃攪拌30分鐘，然後在20℃攪拌4小時，放置過夜，然後減壓蒸發。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，用固體碳酸鈉(分部分加入)，水(滴加)和甲醇(10毫升)處理，直到不再產生氣泡。混合物用硫酸鎂乾燥，經Hyflo-Supercel』TM過濾並在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(1.01克，熔點150-152℃)。NMR(CDCl3)δ4.7(1H，d)；5.1(1H，dd)；5.6(1H，d)；7.0(1H，d)；7.4(1H，dd)；8.0(1H，m)；8.5(1H，dd)；8.8(1H，d)。步驟45-叔丁基氨基甲醯氧基-3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮用相似於實施例35中所述實驗程序，把醇(0.50克，按上面步驟3所述方法製備)用異氰酸叔丁酯，三乙胺和二氯甲烷處理，層析後即給出化合物153(0.52克，熔點59-61℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9Hs)；4.7(1H，d)；5.1(1H，dd)；6.2(1H，d)；7.4(1H，dd)；8.0(1H，m)；8.55(1H，dd)；8.7(1H，d)。MSMH+296。實施例52化合物154的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例51中所述實驗程序，由2-氨基吡嗪(5.0克)可製得標題化合物(1.85克，熔點115-116℃)。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；8.35(2H，m)；9.7(1H，d)。MSM+181。步驟2製備3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮-S-氧化物把噻唑烷酮(0.5克，按上面步驟1中所述方法製備)用類似於實施例51中所述實驗程序進行氧化，即給出相應的亞碸(0.40克，熔點170-171℃)。NMR(CDCl3)δ3.9(2H，m)；5.0(1H，d)；5.3(1H，dd)；8.35(1H，m)；8.45(1H，d)；8.7(1H，d)。MSM+197步驟3製備5-羥基-3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮把亞碸(1.11克，按上面步驟2所述方法製備)在三氟乙酸中用三氟乙酸酐處理並將得到的三氟乙酸酯水解，這兩步都是按照類似於實施例51中所述實驗程序來進行的。產物(0.20克，熔點125-127℃)通過矽膠柱層析來析離，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ5.1(2H，m)；5.75(1H，s)；8.4(2H，m)；8.7(1H，d)。MSMH+198。步驟4製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例51中所述實驗程序，即可把醇(0.18克，按上面步驟3所述方法製備)轉化為化合物154(0.15克，熔點121-122℃)。NMR(CDCl3)。δ1.4(9H，s)；4.85(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.3(1H，s)；8.35(1H，t)；8.4(1H，d)；9.7(1H，d)。MSMH+297。實施例53化合物155的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用相似於實施例51中所描述的方法，把2-氨基-5-三氟甲基吡啶(5.0克)用巰基乙酸(3.1克)，37％甲醛水溶液(2.7毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(70毫升)處理，得到比例為1∶2的標題化合物與((5-三氟甲基吡啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸的混合物(7.13克)。把該混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，用三乙胺(1.44克)處理，冷卻到5℃以下，並把攪拌著的溶液用亞硫醯氯(1.74克)處理，兩小時後，再用三乙胺(1.44克)處理。將混合物在室溫放置過夜，用二氯甲烷稀釋並用水洗，然後用鹽水洗。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發並在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(3.33克，熔點77-78℃)。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；7.95(1H，dd)；8.5(1H，d)；8.6(1H，bd)。MSMH+248。步驟2製備3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮-S-氧化物把噻唑烷酮(3.25克，按上面步驟1中所述方法製備)用高碘酸鈉按照類似於實施例51中所述實驗程序進行氧化，即給出相應的亞碸(3.38克，熔點131-133℃)。NMR(CDCl3)δ3.9(2H，m)；5.0(1H，d)；5.4(1H，dd)；8.0(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.65(1H，d)。MSMH+265。步驟3製備5-羥基-3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把亞碸(2.0克，按上面步驟2中所述方法製備)在三氟乙酸中用三氟乙酸酐處理，並把得到的5-三氟乙酸酯水解，這兩步都是按照類似於實施例51中所描述的實驗程序進行的。產物(1.19克，熔點130-131℃)通過在矽膠柱上層析來析離，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作為洗脫劑。NMR(CDCl3)δ5.2(2H，m)；5.75(1H，s)；8.0(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.65(1H，bd)。MSMH+265。步驟4製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例51中所述實驗程序，醇(0.5克，按上面步驟3中所述方法製得)即被轉化為化合物155(0.35克，熔點189-190℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.8(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；8.0(1H，dd)；8.6(1H，d)；8.65(1H，d)。MSMH+364。實施例54化合物156的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例51中所述方法，把2-氨基-4-三氟甲基嘧啶(5.0克)用巰基乙酸，甲醛水溶液，對甲苯磺酸甲苯處理。但粗產物主要是尚未環化的((4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸(8.18克)。NMR(CDCl3)δ3.4(2H，s)；4.8(2H，s)；8.4(1H，d)；8.6(1H，d)。MSMH+268。把這物質用類似於實施例51中所述方法進行環化，接著在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.75克，熔點117℃)。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；7.45(1H，d)；9.05(1H，d)。MSMH+249。步驟2製備5-羥基-3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮把噻唑烷酮(0.38克，按上面步驟1中所述方法製得)用硫醯氯進行氯化，然後把所有產物用磷酸二氫鉀緩衝溶液水解，這兩步都是用類似於實施例35的步驟1-3中所述實驗程序進行反應的。將第二種反應混合物用乙酸乙酯提取，提取液乾燥後減壓蒸發，殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.21克，熔點150-151℃)。NMR(CDCl3)δ5.2(2H，m)；5.7(1H，s)；7.5(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+266。步驟3製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例51中所述實驗程序，產物在矽膠柱上層析並用二氯甲烷-乙醇(97∶3)作洗脫劑，將醇(0.20克，按上面步驟2中所述方法製得)轉化為化合物156(0.19克，熔點63℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.8(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.2(1H，s)；7.5(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+365。實施例55化合物157的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基嘧啶-4-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(6-三氟甲基嘧啶-4-基)噻唑烷-4-酮按照實施例54中所述實驗程序，將4-氨基-6-三氟甲基嘧啶(2.16克)轉化為((6-三氟甲基嘧啶-4-基)氨基甲硫基)乙酸粗產物(3.89克)，然後轉化為標題化合物(1.55克，熔點90-91℃)，此前產物在矽膠柱上層析，並用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；8.75(1H，s)；9.1(1H，s)。MSMH+249。步驟2製備5-羥基-3(6-三氟甲基嘧啶-4基)噻唑烷-4-酮把噻唑烷酮(1.44克，按上面步驟1中所述方法製得)按照類似於實施例54中所述實驗程序轉化為5-氯類似物，然後再轉化為5-羥基類似物。標題化合物(1.21克，熔點89-91℃)是通過在矽膠柱上層析，並用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑而分離的NMR(CDCl3)δ5.1(2H，m)；5.75(1H，s)；8.8(1H，d)；9.15(1H，s)。MSMH+266。步驟3製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(6-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例51中所述實驗程序，將醇(0.50克，按上面步驟2中所述方法製得)轉化為化合物157(0.19克，熔點140-142℃)，此前，產物在矽膠柱上層析，並用二氯甲烷作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.9(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.25(1H，s)；8.8(1H，d)；9.1(1H，s)。MSMH+365。實施例56化合物158的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(2，6-雙三氟甲基嘧啶-4-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(2，6-雙三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例35中所述實驗程序，但用4-氨基-2，6-雙三氟甲基吡啶(0.83克)和適量的其它試劑進行反應後，粗產物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)作洗脫劑，即製得標題化合物(0.32克)。NMR(CDCl3)δ3.81(2H，s)；4.93(2H，s)；8.15(2H，s)。MSMH+316。步驟2製備5-羥基-3(2，6-雙三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例35的步驟2和3中所述實驗程序，但用噻唑烷酮(0.29克，按上面步驟1所述方法製得)進行反應，粗產物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑，即製得標題化合物(0.15克)。NMR(CDCl3)δ4.16(1H，bs)；4.82(2H，d)；5.14(1H，d)；5.73(1H，s)；8.19(2H，s)。MSMH+332。步驟3製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(2，6-雙三氟甲基-吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例51中所述實驗程序，將醇(0.11克，按上面步驟2中所述方法製得)轉化為化合物158(0.068克，熔點122-124℃)，此前，粗產物在矽膠柱上層析，並用己烷-乙酸乙酯(6∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.79(1H，d)；4.86(1H，bs)；5.16(1H，dd)；6.18(1H，s)；8.19(2H，s)。MSMH+431。實施例57化合物159的製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(2，2-二氟-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮步驟1製備3(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例35的步驟1中所述實驗程序，但用5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯(1.50克)，巰基乙酸(0.80克)，37％甲醛水溶液(0.70克)，對甲苯磺酸(0.025)和甲苯(90毫升)進行反應。加熱90分鐘後，把混合物減壓蒸發，用醚稀釋後依次用鹽酸(2M)，水，碳酸氫鈉水溶液和鹽水進行洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發，殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(0.52克，熔點105-107℃)。NMR(CDCl3)δ3.75(2H，d)；4.79(2H，d)；7.06(2H，m)；7.33(1H，d)。MSMH+259。步驟2製備5-羥基-3(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮標題化合物是用類似於實施例35的步驟2和3中所述的實驗程序，但用3(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮(0.49克，按上面步驟1中所述方法製得)，硫醯氯(0.25克)和二氯甲烷(20毫升)進行反應。將反應混合物在減壓下蒸發，殘餘物在四氫呋喃中用磷酸二氫鉀水溶液進行水解。粗產物用己烷研製即給出標題化合物(0.44克，熔點98-100℃)。NMR(CDCl3)δ4.69(1H，d)；4.95(1H，dd)；5.71(1H，d)；7.10(2H，m)；7.37(1H，d)。MSMH+275。步驟3製備5-叔丁基氨基甲醯氧基-3(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮標題化合物是用類似於實施例35的步驟4中所述實驗程序，但用按上面步驟2中所述方法製得(0.10克)，異氰酸叔丁酯(0.036克)，三乙胺(0.037克)和二氯甲烷(5毫升)進行反應。產物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，即給出化合物159(0.064克，熔點159-161℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.62(1H，d)；4.88(1H，bs)；4.96(1H，dd)；6.17(1H，d)；7.10(2H，m)；7.35(1H，d)。MSMH+374。實施例58化合物160的製備5-N(1，1-二甲基-丙-2-炔基)氨基甲醯氧基-3(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮用類似於實施例57的步驟3中所述實驗步驟，但用1，1-二甲基-丙-2-炔基異氰酸酯代替異氰酸叔丁酯，底物醇(0.30克，按實施例57的步驟2所述方法製得)即給出化合物160(0.21克，熔點111-115℃)。NMR(CDCl3)δ1.72(6H，s)；2.37(1H，s)；4.62(1H，d)；4.98(1H，dd)；5.15(1H，bs)；6.21(1H，d)；7.10(2H，m)；7.35(1H，d)。MSM+384。實施例59化合物161的製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(2，6-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮步驟1製備3-羥基-1(2，6-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮把4-氨基-2，6-二氯吡啶(4.2克)在3-羥基-四氫呋喃-2-酮(9.7克)中的懸浮液加熱到180℃20小時，然後使其冷卻。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，用水，鹽酸(1M)和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物用少量二氯甲烷研製即給出標題化合物(1.0克)，它已足夠純淨，可用於下一步反應中，NMR(DMSO-d6)δ1.8(1H，m)；2.4(1H，m)；3.6(1H，m)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；5.9(1H，d)；7.8(2H，s)。步驟2製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(2，6-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮把醇(0.80克，按上面步驟1中所述方法製得)，三乙胺(0.36克)和異氰酸叔丁酯(0.36克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液在室溫放置過夜。一天間隔後再加入另外等分的三乙胺和異氰酸叔丁酯。總計4天以後在減壓下把混合物蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出化合物161(0.38克，熔點164-166℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.75(1H，m)；4.3(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.75(2H，s)。MSMH+346，348，350。實施例60化合物162的製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮用類似於實施例59中所述實驗程序，把2-氨基-4-三氟甲基吡啶(3.24克)用過量3-羥基-四氫呋喃-2-酮-處理，產物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑，即給出3-羥基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(0.16克)。用類似於實施例59中所述實驗程序可把該物質轉化為標題化合物。在矽膠柱上進行制層色譜，用氯仿-己烷-甲醇(91∶5∶4)作洗脫劑，所得產物由氯仿-己烷重結晶即給出化合物162(0.024克，熔點112-114℃)。NMR與實施例62中給出的基本相同，實施例62描述了該化合物的另一種合成方法。實施例61化合物163-165的製備用類似於實施例59中所述實驗程序，可把適當的雜環胺先轉化為羥基吡咯烷酮，然後再轉化為它們的叔丁基氨基甲酸酯。化合物1632-氨基-4-三氟甲基噻唑(1.0克)給出3-羥基-1(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.35克，熔點140-141℃)。NMR(CDCl3)δ2.2(1H，m)；2.7(1H，m)；3.0(1H，bs)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.65(1H，t)；7.5(1H，s)。MSMH+252。該叔丁基氨基甲酸酯即化合物163，熔點為157℃。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.85(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.5(1H，s)。MSMH+352。化合物1644-氨基-6-三氟甲基嘧啶(5.0克)給出3-羥基-1(6-三氟甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.36克，熔點178-180℃)。NMR(CDCl3)δ2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.05(1H，bs)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；4.6(1H，m)；8.75(1H，s)；9.1(1H，s)。MSMH+247。該叔丁基氨基甲酸酯即化合物164，熔點為136-137℃。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.12(1H，m)；2.7(1H，m)；3.85(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；8.8(1H，s)；9.1(1H，s)。MSMH+347。化合物1652-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(2.0克)給出3-羥基-1(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.42克)。NMR(CDCl3)δ2.3(1H，m)；2.8(1H，m)；4.1(1H，m)；4.4(1H，m)；4.7(1H，t)。MSMH+254。該叔丁基氨基甲酸酯即化合物165，熔點為184-186℃。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(1H，m)；2.85(1H，m)；4.15(1H，m)；4.45(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)。MSMH+353。實施例62製備3-炔基氨基甲醯氧基吡咯烷酮類的一般方法，以製備化合物162為例3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮步驟1製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-四氫呋喃-2-酮在15分鐘內，往攪拌著的3-羥基四氫呋喃-2-酮(10.0克)和異氰酸叔丁酯(9.7克)在乾燥的二氯甲烷(300毫升)的溶液中滴加三氟化硼乙醚合物(1.38克)，同時維持溫度在10℃以下。將混合物進一步在室溫攪拌4小時。用鹽水和足量的碳酸氫鈉水溶液處理，使水相呈鹼性，然後用二氯甲烷提取數次。提取物用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，即給出標題化合物(18.5克，熔點104-106℃)NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.28(1H，m)；2.73(1H，m)；4.28(1H，dt)；4.46(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.31(1H，t).MSM+201。也可用三乙胺或氣體氯化氫代替三氟化硼來催化加成反應。然後這時形成可變量的重排產物，使得有必要對所需物質進行提純，例如在矽膠柱上層析並用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑。步驟2製備2-叔丁基氨基甲醯氧基-4-碘-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁醯胺把攪拌著的3-叔丁基氨基甲醯氧基-四氫呋喃-2-酮(1.0克，按上面步驟1所述方法製得)在乾燥的二氯甲烷(25毫升)中的溶液置於氮氣氛下並用鋁箔罩使之避光。滴加碘代三甲基甲矽烷(1.0克)，使其在室溫放置過夜，用氯代三甲基甲矽烷(1.09克)處理並進一步攪拌3小時。然後冷卻到0℃並滴加草醯氯(0.63克)和N，N-二甲基甲醯胺(0.05克)。在0℃攪拌30分鐘，進一步在20℃攪拌2小時以後，把混合物在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在二氯甲烷(25毫升)中，依次在攪拌下用吡啶(2.36克)，4-二甲氨基吡啶(0.06克)和2-氨基-4-三氟甲基吡啶(0.89克)處理。將混合物在室溫放置過夜，用二氯甲烷稀釋，用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(99∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(1.11克，熔點83-85℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.3(1H，dd)；7.45(1H，d)；8.55(1H，bs)；8.8(1H，bs)。MSM+473。步驟3製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把氫化鈉(0.090克，55％在礦物油中的分散物)分幾部分加到攪拌著的2-叔丁基氨基甲醯氧基-4-碘代-N-(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁醯胺(0.97克，按上面步驟2中所述方法製得)在乾燥的四氫呋喃(10毫升)的溶液中。進一步攪拌15分鐘後，把混合物傾入水中並用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出化合物162(0.45克，熔點115.5-116.5℃)。NMR(CDCl3)δl.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.75(1H，s)。MSMH+346。實施例63化合物166-171的製備用類似於實施例62中所述實驗程序，將適當的雜環胺經過開鏈的碘代醯胺轉化為吡咯烷酮氨基甲酸酯。化合物1664-氨基-2-三氟甲基吡啶(1.20克)，按比例的3-叔丁基氨基甲醯氧基-四氫呋喃-2-酮(1.50克)以及相應數量的其它試劑/溶劑，給出2-叔丁基氨基甲醯氧基-4-碘代-N(2-三氟甲基吡啶-4-基)丁醯胺(1.15克，其中汙染有原料內脂)。僅給出歸屬於產物的NMR(CDCl3)峰δ1.39(9H，s)；2.41(2H，m)；3.26(2H，m)；5.03(1H，bs)；5.21(1H，m)；7.67(1H，dd)；7.83(1H，d)；8.58(1H，d)；8.93(1H，bs)。這粗產物在四氫呋喃中用氫化鈉環化即給出化合物166(0.20克，熔點101-104℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.82(1H，m)；3.93(1H，dt)；4.90(1H，s)；5.40(1H，t)；7.86(1H，dd)；8.03(1H，d)；8.69(1H，d)。MSM+345。化合物1674-氨基-2-氯吡啶(0.32克)，按比例的3-叔丁基氨基甲醯氧基-四氫呋喃-2-酮(0.50克)等試劑，給出2-叔丁基氨基甲醯氧基-4-碘代-N(2-氯吡啶-4-基)丁醯胺(0.65克，熔點65-67℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.2(1H，t)；7.3(1H，dd)；7.55(1H，d)；8.2(1H，d)；8.9(1H，bs)。MSMH+440，442。這物質(0.58克)經鹼催化環化即給出化合物167(0.18克，熔點152-154℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.75(1H，m)；3.75(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.65(2H，m)；8.35(1H，m)。MSMH+312，314。化合物1682-氨基-4-氯吡啶(0.40克)和按比例的內脂氨基甲酸酯(0.63克)等試劑反應，給出2-叔丁基氨基甲醯氧基-4-碘代-N(4-氯吡啶-2-基)丁醯胺(0.215克，熔點39-42℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.47(2H，m)；3.22(2H，t)；4.98(1H，bs)；5.24(1H，dd)；7.10(1H，dd)；8.18(1H，d)；8.32(1H，d)；8.62(1H，bs)。MSM+439，441。該物質(0.17克)經鹼催化環化即給出化合物168(0.055克，熔點133-135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.09(1H，m)；2.68(1H，m)；3.85(1H，m)；4.23(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.42(1H，t)；7.09(1H，dd)；8.26(1H，d)；8.52(1H，d)。MSM+MSM+311，313。化合物1694-氨基-2-碘吡啶(0.90克)和按比例的內脂氨基甲酸酯(1.0克)等給出相應的碘代醯胺(0.26克，熔點76-77℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.35(2H，m)；3.25(2H，m)；5.15(1H，t)；5.2(1H，bs)；7.4(1H，dd)；7.8(1H，d)；8.15(1H，d)；9.15(1H，bs)。MSMH+532。該物質(0.22克)經鹼催化環化即給出化合物169(0.14克，熔點69-70℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.7(1H，dd)；8.0(1H，d)；8.3(1H，d)。MSMH+404。化合物1702-氨基-4，6-雙三氟甲基吡啶(1.72克)和按比例的內酯氨基甲酸酯(1.50克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.94克，熔點127-131℃)。NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)；2.46(2H，m)；3.24(2H，t)；5.03(1H，bs)；5.26(1H，dd)；7.64(1H，d)；8.74(1H，d)；8.86(1H，bs)。MSM+541。該物質(0.15克)經鹼催化環化即給出化合物170(0.098克，熔點123-126℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.15(1H，m)；2.72(1H，m)；3.92(1H，m)；4.33(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.63(1H，s)；8.99(1H，s)；MSMH+414。化合物1712-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶(1.08克)與按比例的內脂氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(1.14克，熔點115-116℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.35(1H，s)；8.45(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+508，510。該物質(0.50克)經鹼催化環化即給出化合物171(0.21克，熔點149-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.85(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H.s)；8.7(1H，s)。MSMH+379，381。實施例64化合物172的製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮用類似於實施例62中所述實驗程序，3-氨基吡啶(0.47克)與按比例的3-叔丁基氨基甲醯氧基四氫呋喃-2-酮(1.0克)等試劑反應，給出含有大約20摩爾％2-叔丁基氨基甲醯氧基-4-碘代-N(吡啶-3-基)丁醯胺的粗產物。所需的產物在混合物中以及在矽膠柱上層析時明顯地不穩定。NMR(CDCl3)僅給出歸屬於產物的峰δ1.38(9H，s)；2.46(2H，m)；3.25(2H，t)；5.12(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.29(1H，m)；8.17(1H，dd)；8.36(1H，dd)；8.58(1H，d)。該粗產物經鹼催化環化即給出化合物172(0.18克，熔點129-131℃)，此前經過在矽膠柱上幾次層析並用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.12(1H，m)；2.27(1H，m)；3.86(2H，m)；4.90(1H，bs)；5.36(1H，t)；7.33(1H，dd)；8.28(1H，m)；8.44(1H，dd)；8.76(1H，d)。MSM+277。實施例65化合物173的製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮N-氧化物把吡啶(0.090克，按實施例64中所述方法製得)在二氯甲烷(10毫升)中的攪拌著的溶液用間氯過苯甲酸(0.12克，55％)處理。將反應混合物在室溫放置過夜後，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出化合物173(0.070克，熔點224-225℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.17(2H，m)；2.75(1H，m)；3.72(2H，m)；4.92(1H，bs)；5.34(1H，t)；7.27(1H，dd)；7.85(1H，d)；8.05(1H，dd)；8.63(1H，t)。MSM+293。實施例66化合物174-182的製備以及化合物164的製備(另一種方法)用類似於實施例62中所述實驗程序，可把適當的雜環胺類經過開鏈的碘代醯胺而轉化為吡咯烷酮氨基甲酸酯。化合物1742-氨基-4-三氟甲基嘧啶(0.41克)和按比例量的內脂氨基甲酸酯(0.50克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.16克，汙染有原料內酯氨基甲酸酯)。僅給出歸屬於產物的NMR(CDCl3)峰δ1.3(9H，s)；2.3(2H，m)；3.3(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，t)；5.3(1H，t)；7.4(1H，d)；8.95(1H，d)；8.8(1H，bs)。該物質經鹼催化環化即給出化合物174(0.018克，熔點100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.4(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+347。化合物1755-氨基嘧啶(0.52克)和按比例量的內脂氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.38克，熔點77-79℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.65(1H，bs)；9.0(3H，s)。MSMH+407。該物質(0.34克)經鹼催化環化即給出化合物175(0.17克，熔點171-173℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.85(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.4(1H，t)；9.05(1H，s)；9.15(2H，s)。MSMH+279。化合物1762-氨基吡嗪(0.71克)和按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.50克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.32克，熔點113-115℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.47(2H，m)；3.33(2H，t)；4.97(1H，bs)；5.28(1H，dd)；8.27(1H，dd)；8.39(1H，d)；8.5δ(1H，bs)；9.56(1H，d)。MSM+406。該物質(0.26克)經鹼催化環化即給出化合物176(0.11克，熔點146-149℃)。NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)；2.14(1H，m)；2.74(1H，m)；3.84(1H，m)；4.18(1H，dt)；4.92(1H，s)；5.45(1H，t)；8.35(2H，m)；9.76(1H，d)。MSM+278。化合物1774-氨基-6-氯嘧啶(0.71克)和按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，即給出相應的碘代醯胺(0.65克，熔點175-176℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.45(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.25(1H，s)；8.65(1H，s)；8.8(1H，bs)。MSMH+441，443。該物質(0.54克)經鹼催化環化即給出化合物177(0.16克，熔點117℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，s)；5.4(1H，t)；8.5(1H，d)；8.75(1H，s)。MSM+312，314。化合物1784-氨基-6-氯-2-甲基硫代嘧啶(1.02克)和按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(1.08克，熔點131-132℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(2H，m)；2.55(3H，s)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+486，488。該物質(0.88克)經鹼催化環化即給出化合物178(0.065克，熔點165-167℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.55(3H，s)；2.65(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；8.1(1H，s)。MSMH+359，361。化合物164(另一種方法)4-氨基-6-三氟甲基嘧啶(1.06克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.76克，熔點169-171℃)。NMR(DMSO-d6)δ1.3(9H，s)；2.4(2H，m)；3.3(2H，t)；5.15(1H，dd)；6.1(1H，bs)；8.55(1H，s)；9.0(1H，s)；10.9(1H，bs)。MSMH+475。該物質(0.60克)經鹼催化環化即給出化合物164(0.21克，熔點137℃)。NMR和MS數據與按實施例61中所述方法製得的這一化合物的數值相同。化合物179通過用2，2-二氟乙氧化鈉在四氫呋喃中處理4-氨基-6-氯嘧啶(2.50克)可製得4-氨基-6(2，2-二氟乙氧基)嘧啶(0.86克，熔點127℃)。把它(0.91克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(1.28克，熔點42-44℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.6(2H，dt)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；6.1(1H，tt)；7.65(1H，s)；8.5(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+487。該物質(1.09克)經鹼催化環化即給出化合物179(0.43克，熔點49-51℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.6(2H，dt)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.1(1H，tt)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+359。化合物180通過用2，2，2-三氟乙氧化鈉在N，N二甲基甲醯胺中處理4-氨基-6-氯嘧啶(1.0克)可製得4-氨基-6(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(0.61克，熔點113℃)。把(0.59克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(0.58克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.55克，熔點46-47℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.8(2H，m)；4.95(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.7(1H，s)；8.5(1H，s)；8.65(1H，bs)。MS；MH+504。該物質(0.44克)經鹼催化環化即給出化合物180(0.21克，熔點100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.8(2H，q)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+377。化合物181通過在70℃，在氫氧化鈉存在的條件下把氯二氟甲烷通入4-氨基-6-羥基嘧啶(0.5克)在二噁烷的水溶液中可製得4-氨基-6-二氟甲氧基嘧啶(0.17克，熔點152-154℃)。把它(0.94克)和按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.06克)等試劑反應，即給出相應的碘代醯胺(1.01克，淡黃色膠狀物)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2Hm)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.48(1H，t)；7.75(1H，s)；8.5(1H，s)；8.75(1H，bs)。MSMH+473。該物質(0.80克)經鹼催化環化即得到化合物181(0.23克，熔點140-141℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.5(1H，t)；8.0(1H，s)；9.6(1H，s)。MSMH+345。化合物182通過在70℃，在氫氧化鈉存在的條件下把氯二氟甲烷通入4-氨基-6-羥基-2-甲氧基嘧啶(4.0克)在二噁烷的水溶液中可製得4-氨基-6-二氟甲氧基-2-甲氧基嘧啶(1.73克，熔點112-113℃)。把它(0.84克)和按比例量的內酯氨基甲酸酯(0.80克)等試劑反應，即給出相應的碘代醯胺(0.33克，熔點54-55℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.2(2H，t)；3.95(3H，s)；4.95(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.4(1H，s)；7.45(1H，t)；8.6(1H，s)。MSMH+502。該物質(0.29克)經鹼催化環化即給出化合物182(0.12克，熔點107-108℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.0(3H，s)；4.25(1H，m)；4.95(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.45(1H，t)；7.6(1H，s)。MSMH+375。實施例67化合物183-189的製備用類似於實施例62中所述實驗程序，適當的雜環胺可經過開鏈的碘代醯胺而被轉化為吡咯烷酮氨基甲酸酯化合物1832-氨基-5-溴噻唑(0.45克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(0.50克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.45克，熔點59-61℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.4(1H，s)；10.0(1H，vbs)。MSM+490，492。該物質(0.40克)經鹼催化環化即給出化合物183(0.14克，熔點193-194℃。NMR(CDCl3)。δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.2(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.4(1H，s).MSM+361，363。化合物184通過在120℃用四氟化硫和氟化氫處理2-氨基噻唑-5-羧酸(8.20克)可製得2-氨基-5-三氟甲基噻唑(經適當後處理得5.57克鹽酸鹽)。把由鹽酸鹽與碳酸氫鈉水溶液反應釋出的無水游離鹼(0.42克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(0.50)等試劑反應，即給出相應的碘代醯胺(0.52克，熔點50-52℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；4.95(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.85(1H，s)；10.6(1H，bs).MSMH+480。該物質(0.45克)經鹼催化環化即給出化合物184(0.13克，熔點189-190℃。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.25(1H，m)；2.8(1H，m)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.8(1H，m)。MSMH+352。化合物1852-氨基-5-碘噻唑(1.30克，以鹽酸鹽的形式)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.29克，熔點50-60℃分解)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.45(2H，m)；3.22(2H，t)；4.85(1H，bs)；5.30(1H，dd)；7.56(1H，s)。MSMH+538。該物質(0.22克)經鹼催化環化即給出化合物185(0.14克，熔點199-201℃。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.93(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.53(1H，s)。MSM+409。化合物1862-氨基-5-氯噻唑(0.85克，以鹽酸鹽的形式)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.50克，熔點119-122℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.46(2H，m)；3.22(2H，t)；4.90(1H，bs)；5.32(1H，dd)；7.34(1H，s).該物質(0.39克)經鹼催化環化即給出化合物186(0.19克，熔點191-192℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.92(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.32(1H，m).MSM+317，319。化合物1875-氨基-3-三氟甲基異噁唑(0.76克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.91克，熔點100-102℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.3(1H，dd)；6.65(1H，s)。MSMH+464。該物質(0.79克)經鹼催化環化即給出化合物187(0.19克，熔點181-182℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.15(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.8(1H，s).MSM+335。化合物1882-氨基-4-三氟甲基異噁唑(0.80克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(2.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.30克，棕色油狀物)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.40(2H，m)；3.22(2H，m)；5.0(1H，s)；5.27(1H，t)；7.79(1H，s)；9.30(1H，s).MSM+463。該物質(0.20克)經鹼催化環化即給出化合物188(0.095克，熔點150-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.21(1H，m)；2.72(1H，m)；3.90(1H，m)；4.13(1H，m)；4.88(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.83(1H，s)。化合物1895-氨基-2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯(0.79克)與按比例量的內酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應，給出相應的碘代醯胺(0.53克，熔點135-135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.43(2H，m)；3.25(2H，t)；4.94(1H，bs)；5.20(1H，dd)；6.99(2H，m)；7.58(1H，dd)；8.32(1H，bs).MSM+484。該物質(0.47克)經鹼催化環化即給出化合物189(0.20克，熔點147-148℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.08(1H，m)；2.74(1H，m)；3.80(2H，m)；4.90(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.05(1H，d)；7.14(1H，dd)；7.71(1H，d)。MSM+356。實施例68製備3(N(氫化氨基甲醯基)烷基氨基)-和3(N(烷醯基)烷基氨基)-吡咯烷酮的一般途徑並用化合物190和191舉例說明化合物1903(N(叔丁基氨基甲醯基)甲氨基)-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮步驟1製備2，4-二溴-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)-丁醯胺在10分鐘內，把2-氨基-4-三氟甲基吡啶(5.00克)和三乙胺(3.43克)在乾燥的四氫呋喃(50毫升)中的溶液滴加到攪拌著的2，4-二溴丁醯氯(9.51克)在乾燥的四氫呋喃(50毫升)中的溶液中，同時保持溫度低於5℃。使混合物在室溫攪拌過夜，用鹽酸(1M)稀釋，並用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(10.09克，黃色膠狀物)，它充分純淨，可用於下面的步驟2中。經重新柱層析的產物的NMR(CDCl3)δ2.57(1H，m)；2.74(1H，m)；3.62(2H，m)；4.71(1H，dd)；7.33(1H，dd)；8.49(3H，d+s)；8.84(1H，bs)。MSM+388。步驟2製備3-溴-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把氫化鈉(0.82克，55-65％在礦物油中的分散物)分幾部分加到攪拌著的底物(7.28克，按上面步驟1中所述方法製得)在乾燥的四氫呋喃(150毫升)中的溶液中。混合物攪拌1小時，小心地用水稀釋並用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(7∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(3.90克，熔點43-47℃)。NMR(CDCl3)δ2.48(1H，m)；2.74(1H，m)；4.21(2H，m)；4.66(1H，dd)；7.32(1H，dd)；8.56(1H，d)；8.74(1H，s)。MSM+308，310。步驟3製備3-甲氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷酮把氣體甲胺鼓泡通入攪拌著的底物(2.15克，按上面步驟2中所述方法製得)在乾燥的四氫呋喃(100毫升)中的溶液一小時。混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(1.30克，熔點79-81℃)。NMR(CDCl3)δ1.96(1H，m)；2.50(1H，m)；2.56(3H，s)；3.61(1H，dd)；3.86(1H，m)；4.24(1H，m)；7.26(1H，dd)；8.51(1H，d)；8.74(1H，d)。MSM+259。步驟4製備3(N(叔丁基氨基甲醯基)甲氨基)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把攪拌著的底物(0.30克，按上面步驟3中所述方法製備)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液依次用三乙胺(0.12克)、異氰酸叔丁酯(0.115克)處理。將殘餘物攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋並用水和鹽水洗滌。提取液用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑，即給出化合物190(0.28克，熔點152-155℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.13(1H，m)；2.45(1H，m)；2.85(3H，s)；3.81(1H，m)；4.30(1H，m)；4.44(1H，bs)；5.29(1H，dd)；7.26(1H，dd).8.53(1H，s)；8.78(1H，s).MSM+358。化合物1913((N-(3，3-二甲基丁醯基))甲氨基)-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把攪拌著的3-甲氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(0.30克，按上面實施例68的步驟3所述方法製得)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液依次用三乙胺(0.13克)和3，3-二甲基丁醯氯(0.16克)處理。一小時後，混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑，即給出化合物191(0.31克，熔點47-53℃)。NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)；2.31(4H，m+s)；3.09(3H，s)；3.88(1H，m)；4.32(1H，m)；5.22(1H，t)；7.26(1H，dd)；8.52(1H，d)；8.78(1H，s)。MSM+357。實施例69化合物192和193的製備標題化合物是用類似於實施例68中所述實驗程序，但在步驟1中用2-氨基-5-三氯甲基噻唑)按實施例67中所述方法製備)。該胺(2.17克)給出2，4-二溴-N(5-三氟甲基噻唑-2-基)丁醯胺(4.50克，熔點113-115℃)NMR(CDCl3)δ2.55(2H，m)；3.65(2H，t)；4.8(1H，dd)；8.0(1H，d)。MSM+395，397，399。該物質(4.27克)經鹼催化環化即給出3-溴-1(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(2.68克，熔點105-106℃)。NMR(CDCl3)δ2.6(1H，m)；2.85(1H，m)；4.25(2H，m)；4.7(1H，dd)；7.8(1H，s)，MSM+314，316。該物質(1.0克)在四氫呋喃中用甲胺處理即給出3-甲氨基-1(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.24克，熔點108-109℃)。NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(4H，m)；3.7(1H，t)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；7.8(1H，s)。MSM+265。該胺的試樣(0.12克)用異氰酸叔丁酯處理即給出化合物192(0.07克，熔點186-187℃)，用3，3-二甲基丁醯氯處理即給出化合物193(0.15克，熔點123℃)。化合物192的NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；2.9(3H，s)；3.9(1H，m)；4.35(1H，m)，4.45(1H，bs)；5.1(1H，dd)；7.8(1H，d)。MSMH+364。化合物193的NMR(CDCl3)δ1.1(9H，s)；2.35(1H，m)；2.6(1H，m)；3.15(3H，3)；4.0(1H，m)；4.35(1H，m)；4.85(1H，bs)；7.8(1H，d)。MSMH+364。實施例70化合物194和195的製備標題化合物是用類似於實施例68中所述實驗程序製備的，但在步驟1中用5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯。在這種情況下中間體溴吡咯烷酮(以及氯汙染物)在引入烷基胺官能團之前，通過在丙酮中用碘化鈉處理而轉化為相應的碘化物。在某些情況下可獲得較高產率。氨基苯並間二氧雜環戊烯(2.00克)給出二溴丁醯胺(2.46克)。NMR(CDCl3)δ2.56(1H，m)；2.76(1H，m)；3.63(2H，m)；4.69(1H，dd)；7.04(2H，s)；7.60(1H，t)；8.0(1H，bs)。(該物質中可能汙染有不定量的2-氯類似物)。該物質(2.46克)經鹼催化環化即給出3-溴吡咯烷酮(1.66克)。NMR(CDCl3)δ2.51(1H，m)；2.76(1H，m)；3.81(1H，dt)；4.04(1H，dd)；4.59(1H，dd)；7.06(1H，d)；7.17(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+319，321。(該物質中可能汙染有不定量的3-氯類似物)。在丙酮中用碘化鈉處理溴化物(1.66克)給出碘代吡咯烷酮(1.82克，熔點71-74℃)。NMR(CDCl3)δ2.39(1H，m)；2.62(1H，m)；3.71(1H，dt)；3.92(1H，m)；4.72(1H，dd)；7.05(1H，d)；7.16(1H，dd)；7.67(1H，d)。MSM+367。該物質(1.0克)進一步用氣體甲胺在四氫呋喃中處理，即給出了3-甲氨基吡咯烷酮(0.74克，熔點65-69℃)。NMR(CDCl3)δ1.98(1H，m)；2.49(1H，m)；2.53(3H，s)；2.81(1H，d)；3.53(1H，dd)；3.77(2H，m)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+270。這種胺的樣品(0.20克)用異氰酸叔丁酯處理即給出化合物194(0.22克，熔點155-157℃)，用3，3-二甲基丁醯氯處理即給出化合物195(0.16克，熔點111-112℃)。化合物194的NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.13(1H，m)；2.47(1H，m)；2.84(3H，s)；3.75(2H，m)；4.44(1H，bs)；5.17(1H，dd)；7.04(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.73(1H，d)。MSM+369。化合物195的NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)；2.20(1H，d)；2.33(2H，d)；2.44(1H，m)；2.88(0.3H，s)；3.07(2.7H，s)3.80(2H，m)；5.14(1H，t)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.71(1H，d)。這一圖譜由於被阻旋轉產生的效應而複雜化。MSM+368。實施例71化合物196的製備3-叔丁基氨基甲醯氧基-1(2-氯噻吩-5-基)吡咯烷-2-酮標題化合物是用類似於實施例50中所述實驗程序製備的。5-溴-2-氯噻吩(15.8克)用吡咯烷-2-酮和氧化亞銅處理給出1(2-氯噻吩-5-基)吡咯烷-2-酮(3.25克，熔點152-154℃)。NMR(CDCl3)δ2.25(2H，m)；2.63(2H，m)；3.83(2H，t)；6.21(1H，d)；6.70(1H，d)。該物質(3.25克)經氧化給出相應的3-羥基吡咯烷-2-酮(0.34克，熔點159-161℃)。NMR(CDCl3)δ2.20(1H，m)；2.65(1H，m)；3.70(1H，m)；3.87(1H，m)；3.0(1H，bs)；4.55(1H，t)；6.30(1H，d)；6.72(1H，d)。MSM+217，219。該物質(0.20克)用異氰酸叔丁酯處理即給出化合物196(0.04克，熔點177-179℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.20(1H，m)；2.78(1H，m)；3.75(1H，m)；3.87(1H，m)；4.87(1H，bs)；5.40(1H，t)；6.30(1H，d)；6.72(1H，d)。MSM+316，318。實施例72化合物197的製備3-(N，N-二異丙基氨基甲醯基)-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮。把按類似於實施例1步驟4中所述方法製備的3-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.305克)，二異丙基氨基甲醯氯(0.409克)和4-N，N-二甲氨基吡啶(0.152克)溶解在DMF(2毫升)中並在室溫攪拌3天。然後把反應混合物傾入水中並提取到乙酸乙酯中(三次)。匯合的乙酸乙酯提取液在乾燥(MgSO4)前用水洗滌(兩次)，並濃縮成-油狀物。經柱層析並用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脫即給出產物，為一膠狀物(0.09克，19％)。實施例73化合物198的製備3(N-甲基，N-叔丁基氨基甲醯基)-氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮。把按實施例7的步驟1中所述方法製備的1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸(0.5克)和三乙胺(0.24毫升)溶解在甲苯(10毫升)中。然後加入二苯基磷醯疊氮化物(0.384毫升)並把混合物加熱到90-100℃1.25小時。在開始的15分鐘內有氮氣釋出。然後將反應混合物冷卻到室溫，加入叔丁基甲胺(0.2毫升)並把反應混合物在室溫攪拌1.5小時。在此期間有白色沉澱形成，把它過濾出來。往甲苯溶液中加入叔丁基甲胺(0.4毫升)並把反應混合物加熱到70℃7小時，然後冷卻過夜。然後把混合物傾入水中並用乙酸乙酯提取三次。匯合的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並濃縮，即得到粗產物。柱層析並用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，即給出產物，為一白色粉狀物(150毫克，23％)。熔點136-138℃。實施例74化合物234的製備3-((N-乙基)二甲基氨基乙醯基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-乙基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.105克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液用氯乙醯氯(0.031毫升)處理並放置一小時。然後用稀鹽酸洗滌溶液，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。殘餘物中含有粗品3((N-乙基)氯乙醯基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮，把它溶解在四氫呋喃(10毫升)中並用40％二甲胺水溶液(2毫升)以及碘化鈉(約5毫克)一起處理。得到的混合物在室溫攪拌2小時，然後加水，並將混合物用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取液乾燥(MgSO4)並減壓蒸發，即留下標題化合物(0.065克)。實施例75化合物235、236、237和238的製備把攪拌著的化合物53(0.200克)(用類似於實施例1中所述方法製備)在甲苯(10毫升)中的溶液用羥基乙酸-水合物(0.042克)處理並把混合物加熱回流4小時，產生的水用迪安-斯達克分水裝置除去。得到的溶液減壓蒸發至幹，殘餘物用矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，即給出純淨狀態的每種標題化合物。化合物234和235是非對映異構體，化合物236和237也是非對映異構體。實施例76化合物239的製備N-(1，1-二甲基炔丙基)[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙醯胺步驟1製備[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸苄酯把[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸甲酯(按類似於在實施例15中所述的方法製備)(0.719克)在苄醇(10毫升)中的溶液用1滴濃硫酸處理並攪拌48小時，這時氣相色譜指示反應只進行到完成2％。再加入1滴濃硫酸並把混合物進一步攪拌13天，這時氣相色譜指示反應已完成86％。混合物用乙醚稀釋，溶液用水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發殘留一無色液體，它含有苄醇。在0.01mmHg柱於100℃進行Kugelrohr蒸餾除去苄醇，殘留下粗品標題化合物，為一清亮液體，它仍含有大約12％的甲酯原料。該物質沒有進一步純化即被用於下一步反應。步驟2製備[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸把來自步驟1的2-[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸苄酯(0.750克)在含有三氟乙酸(5滴)的乙醇(8毫升)中的溶液在5％鈀炭催化劑上氫化29小時，然後將混合物經Hyflo過濾(並用乙醇洗滌)。濾液減壓蒸發得一棕色油狀物，它經矽膠柱層析純化，用60∶40的己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，即得到標題化合物，為一白色固體(0.300克)。步驟3製備[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙醯氯把攪拌著的來自上面步驟2的[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸(0.290克)在四氯化碳(3毫升)中的懸浮液用草醯氯(0.130克)處理，並把混合物溫和地加熱回流2小時，將得到的無色溶液冷卻並減壓蒸餾即留下標題化合物(0.295克)。步驟4製備N-(1，1-二甲基炔丙基)[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙醯胺把攪拌著的1，1-二甲基炔丙胺(131毫克)在乙醚(1毫升)中的溶液用來自上面步驟3的[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙醯氯(0.220克)的溶液處理，將得到的懸浮液進一步攪拌1小時。把混合物過濾，濾液減壓蒸發即留下粗的標題化合物，為一白色固體。它經過製備性薄層色譜提純，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，即給出純的標題化合物，為一白色固體(0.214克)。實施例77化合物244的製備N-(叔丁基)[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙醯胺步驟1製備N-(3-三氟甲基-4-氟)苯基富馬酸醯胺的乙酯把攪拌著的3-三氟甲基-4-氟苯胺(21.10克)和富馬酸單乙酯(17.90克)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液慢慢地用二環己基碳化二亞胺(24.30克)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液處理。得到的稠的白色懸浮液進一步攪拌1小時，然後過濾。濾液減壓蒸發，殘餘物用己烷研製，濾出白色沉澱，用己烷洗滌，乾燥，即得標題化合物，為一白色固體(18.70克)。把研製時過濾所得母液在減壓下濃縮還可進一步得到6.30克這種化合物。步驟2製備N-(3-三氟甲基-4-氟)苯基富馬酸醯胺把攪拌著的由上述步驟1製得的乙酯(23.50克)在乙醇(80毫升)中的漿狀物用氫氧化鈉(3.10克)在水(20毫升)中的溶液處理。混合物攪拌30分鐘，用2M鹽酸酸化到pH值為1。得到的白色沉澱被濾出，用水洗滌並乾燥，即得到標題化合物，為一白色固體(20.40克)。步驟3製備N-(3-三氟甲基-4-氟)苯基富馬酸醯胺叔丁酯把來自步驟2的酸(10.00克)在甲苯(150毫升)中的懸浮液在70℃攪拌，並在30分鐘內滴加二甲基甲醯胺(雙)叔丁基縮醛(34.5毫升)。將混合物冷卻並過濾。濾液用水，飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發，得一棕色固體。該物質經矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶9)洗脫，然後由四氯化碳重結晶，即得到標題化合物，為一白色固體(5.00克)。步驟4製備[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸叔丁酯把攪拌著的上面步驟3中製得的酯(4.50克)在二甲基甲醯胺(25毫升)中的溶液用80％氫化鈉在油中的分散物(0.042克)處理，接著用多聚甲醛(2.10克)處理。將白色懸浮液攪拌一小時，然後通過加入2M鹽酸使反應淬滅。得到的混合物用乙醚提取(2×)，匯合的醚提取液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發即留下一灰白色固體殘餘物。它由乙醚/己烷重結晶即得到標題化合物(3.70克)，為一無色結晶。步驟5製備[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸(化合物243)把來自上面步驟4的叔丁酯(3.60克)溶解在二氯甲烷(25毫升)中，將溶液用三氟乙酸(7.00毫升)處理。將清亮的溶液攪拌1小時，然後用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發，留下一油狀物，它在放置時結晶化。用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫即得到標題化合物，為一白色固體(3.05克)。步驟6製備[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙醯氯把來自上面步驟5的酸(2.60克)在四氯化碳(10毫升)中的溶液用草醯氯(2.2毫升)處理。然後把混合物加熱並溫和地回流1小時，然後冷卻並減壓蒸發即留下粗的標題化合物，為一淡棕色油狀物(2.75克)。它沒有進一步純化即被用於下一步反應中。步驟7製備N-(叔丁基)[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙醯胺把來自上述步驟6中的醯氯(0.390克)在乙醚(1毫升)中的溶液加到攪拌著的叔丁胺(0.204克)在乙醚(3毫升)中的溶液中。將稠厚的懸浮物攪拌1小時，然後加入水並用乙酸乙酯提取混合物。將乙酸乙酯提取液乾燥(MgSO4)並減壓蒸發即給出一灰白色固體，它由乙醚重結晶即得到標題化合物，為一白色固體(0.080克)。把重結晶的母液減壓蒸發，殘餘物由乙醚/己烷重結晶又可得到一標題化合物(0.200克)實施例78化合物253的製備3-((N-2-(叔丁基氨基甲醯氧基)乙基)-叔丁基氨基甲醯基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把攪拌著的3-(N-2-羥乙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(按類似於實施例27的步驟1中所述的方法製備，但用2-羥基乙醇代替烯丙基胺)(0.069克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液用異氰酸叔丁酯(0.022毫升)和三乙胺(0.028毫升)處理，將得到的溶液攪拌16小時。然後把混合物蒸發至幹，並把殘餘的混合物用矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫，即得到標題化合物(0.064克)。實施例79化合物280的製備2-[1-(3-[三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙醯胺，還有化合物278和279，2-[1-(3-[三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酸苄酯的兩個非對映異構體。步驟1把3-氨基三氟甲苯(16.2克)在乙醚(50毫升)中的溶液在氮氣氛下，在30分鐘內滴加到檸康酸酐(11.2克)在乾燥乙醚(75毫升)中的攪拌著的溶液中。滴加過程中，通過用冰浴冷卻使溫度維持在15-20℃。反應形成白色沉澱。加完後將反應混合物進行攪拌或在室溫放置總共約48小時。然後濾出沉澱並在空氣中乾燥即得到(Z)-N[3-(三氟甲基)苯基]-3-羧基丁-2-烯醯胺(25.6克)，為一白色粉狀物，熔點135-7℃，1HNMRδ1.95(3H，s)，6.05(1H，s)，7.36(1H，d)，7.50(1H，t)，7.68(1H，s)，8.08(1H，s)，10.40(1H，s)，12.8(1H，brs)ppm。步驟2在氮氣氛下把來自步驟1的醯胺(5.46克)和偶氮二羧酸二乙酯(3.48克)在乾燥THF(80毫升)中的混合物在室溫下攪拌，形成一黃色溶液，然後在45分鐘內滴加三苯基膦(5.25克)和甲醇(0.64克)在乾燥的THF(40毫升)中的溶液(微弱放熱)。加完後將反應混合物在室溫攪拌4小時。然後在減壓下汽提，殘留一無色膏狀物，它經層析純化，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑即給出(Z)-N[3-(三氟甲基)苯基]-3-(甲氧羰基)丁-2-烯醯胺(3.29克)，為一白色蠟狀固體，1HNMRδ2.06(3H，d)，3.86(3H，s)，6.08(1H，d)，7.34(2H，m)，7.75(1H，d)，7.84(1H，s)，8.84(1H，brs)ppm。步驟3把來自步驟2的醯胺(1.60克)和N-溴代丁二醯亞胺(99毫克)在四氯化碳(30毫升)中的混合物加熱回流38小時。在加熱過程中以及反應7小時和14小時後，進一步加入一部分N-溴代丁二醯亞胺(50毫克)。然後減壓除去揮發性組分，殘餘物進行層析並用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即給出一淡黃色的固體(1.32克)，把它和以同樣規模的平行反應所得物質匯合。得到的物質，一種淡黃色固體(2.56克)顯示含有大約60％的(E)-N[3-(三氟甲基)苯基]-3-(甲氧羰基)丁-2-烯醯胺。該不純的物質即被直接用於步驟4中。步驟4把氫氧化鈉水溶液(50毫升，2M溶液)加到攪拌著的來自步驟3的粗品醯胺(2.56克)在四氫呋喃(75毫升)的溶液中，得到一深紫色的溶液。大約兩小時後，把反應混合物傾入水中。得到的混合物用乙酸乙酯洗滌，用濃鹽酸酸化，然後用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液用水洗滌並乾燥。減壓除去溶劑得到一膠粘固體，把它用乙醚研製，產生一個淡乳色粉末(1.30克)。質子NMR分析表明這一粉狀物是N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-羧基丁-2-烯醯胺的大約2∶1的(E)-型和(Z)型異構體的混合物。步驟5在氮氣氛下，把來自步驟4的醯胺(1.28克)和偶氮二羧酸二乙酯(0.817克)在乾燥的THF(40毫升)中作為混合物進行攪拌。在10分鐘內往其中滴加三苯基膦(1.23克)和苄醇(0.507克)在乾燥的THF(20毫升)中的溶液(微弱放熱)。一小時後，溶劑在減壓下被汽提，殘餘物用乙醚研製。棄去不溶物，它是1，2-二乙酯基肼(0.52克)。可溶的物質進行層析，用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即給出(E)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(苄氧羰基)丁-2-烯醯胺(0.697克)，為一白色粉末，熔點116-8℃，1HNMRδ2.40(3H，d)，5.27(2H，s)，6.94(1H，d)，7.40(7H，m)，7.70(2H，m)，7.89(1H，s)ppm。步驟6在氮氣氛下，在10分鐘內把來自步驟5的醯胺(0.636克)在乾燥的DMF(10毫升)中的溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(7毫克60％在油中的分散物)在乾燥的DMF(10毫升)的懸浮液中。反應混合物變成深紅色。5分鐘後，一次加入以固體形式的多聚甲醛(0.263克)，得到的混合物在室溫攪拌2小時，在此期間顏色消退。把反應混合物傾入含有2M鹽酸(2毫升)的水中(50毫升)，然後用乙醚提取這水溶液混合物。提取物用鹽水洗滌，乾燥，濃縮並層析，用1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即得到2-[1-(3-三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酸苄酯的粗略為1∶1的非對映異構體的混合物(0.356克)，為一粘稠無色油狀物。用矽膠在SorbsilC30TM上進行高壓液相色譜，用1∶5的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，然後分離這些非對映異構體產物(這些產物的構型未指明)。先洗脫下來的非對映異構體A為一粘稠無色膠狀物(0.107克)，1HNMR已列於表III中；其後洗脫下來的非對映異構體B為一白色粉末(0.118克)，其1HNMR在表III中。步驟7把三氟乙酸(1滴)和10％鈀炭催化劑(10毫升)依次加到攪拌著的來自步驟6的丙酸酯的非對映異構體A(0.105克)在乙酸乙酯(15毫升)的溶液中。得到的混合物在室溫用氫氣在大氣壓下處理6小時。氫氣氛然後用氮氣替換，將反應混合物放置過夜，然後經HyfloTM過濾。濾液濃縮留下2-[1-(3-三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酸的一種單一的非對映異構體，為一白色固體(73毫克)，1HNMRδ1.33(3H，d)，3.17(1H，m)，4.92(1H，m)，5.54(2H，s)，7.52(2H，m)，7.80(2H，m)ppm。步驟8把來自步驟7的丙酸(72毫克)和草醯氯(5毫升)的混合物在室溫攪拌1小時，然後在減壓下汽提掉所有揮發性組份。將殘餘物溶於乾燥的二氯甲烷(8毫升)中並在氮氣氛下攪拌，在2分鐘內滴加叔丁基胺(17毫克)和三乙胺(26毫克)在乾燥的二氯甲烷(2毫升)中的溶液(冒白煙並稍微放熱)。得到的混合物在室溫攪拌3.5小時，然後用水洗，乾燥，濃縮並層析，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑即得到N-叔丁基-[1-(3-三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙醯胺的單一非對映異構體，其中含有少量原料酸和它的相應的酸酐，為一無色膠狀物(46毫克)。將該試樣放置一周後，分析表明酸酐已消失，可假設是已被水解成為酸。這樣這試樣含有N-叔丁基2-[1-(3-[三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙醯胺的單一非對映異構體，其中含有大約25％的原料酸。該物質為固體，該醯胺的1HNMR列於表III中。實施例80化合物285的製備N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-(3-[三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-3，3-二甲基丁醯胺步驟1在30分鐘內，把溴(4.3毫升)從反應混合物的表面以下加到攪拌著的γ-丁內酯(8.60克)和三溴化磷(0.2毫升)的混合物中，把反應混合物加熱到溫度始終在100和110℃之間。加完後將混合物在100℃攪拌加熱2小時，然後允許冷卻到50℃。加入乾燥的DMF(0.01毫升)，把混合物加熱到90℃，在20分鐘內滴加亞硫醯氯(8.6毫升)(反應物冒泡)，得到的混合物在100℃進一步加熱3小時。冷卻後，將反應混合物進行短程蒸餾(Kugelrohr)，收集所有在1-2毫巴下在80℃以前蒸出的物質。該蒸餾液為一深黃色油狀物(17.5克)，粗略含有(通過1HNMR測定)50％2，4-二溴丁醯氯。該粗產物即直接用於步驟2中。步驟2在30分鐘內把3-氨基三氟甲苯(5.32克)和三乙胺(3.67克)在乾燥的THF(50毫升)中的溶液滴加到來自步驟1的粗品醯氯(17.5克)在乾燥THF(75毫升)中的溶液中，同時在冰-水浴中冷卻以保持溫度在10℃以下(形成沉澱)。將得到的混合物溫熱到室溫，然後攪拌5小時並放置過夜。把混合物傾入1M鹽酸(100毫升)中，然後用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，乾燥，濃縮，然後層析，用1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即得到幾乎純淨的N-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二溴丁醯胺，為一非常淡的棕色固體(11.95克)。1HNMRδ2.57(1H，m)；2.73(1H，m)；3.59(2H，m)；4.70(1H，dd)；7.46(2H，m)；7.73(1H，m)；7.85(1H，s)；8.23(1H，brs)ppm。步驟3在氮氣氛下，在10分鐘內把氫化鈉(1.2克60％在油中的分散物)分幾部分加到攪拌著的來自步驟2的醯胺(11.67克)在乾燥THF(150毫升)中的溶液中(冒泡並稍微放熱)。將得到的混合物在室溫攪拌4小時，然後加入其它的氫化鈉(0.25克60％在油中的分散物)並把混合物再攪拌2小時。往反應混合物中小心地加入水並用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，乾燥，過濾並層析，用1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即給出3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(5.70克)，為一白色粉狀物。1HNMRδ2.48(1H，m)；2.78(1H，m)；3.87(1H，m)；4.08(1H，m)；4.60(1H，m)；7.48(2H，m)；7.90(2H，m)ppm。步驟4在一小時內在氮氣氛下把2-(氨甲基)吡啶(1.95克)和三乙胺(0.91克)在乾燥的THF(25毫升)中的溶液滴加到攪拌著的來自步驟3的溴吡咯烷酮(0.924克)在乾燥的回流的THF(25毫升)的溶液中。然後把反應混合物加熱回流24小時並使其冷卻。溶劑在減壓下被汽提，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌，乾燥，減壓下濃縮，層析並用9∶1的氯仿和乙醇的混合物作洗脫劑，即給出3-(吡啶-2-基甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯s烷-2-酮，為一流動性黃色油狀物(1.08克)，它在放置時成為一蠟狀固體，熔點82-3℃。1HNMRδ2.05(1H，m)；2.50(2H，m)；3.70(1H，dd)；3.84(2H，m)；4.10(2H，′ABquartet′)；7.19(1H，m)；7.40(2H，m)；7.49(1H，m)；7.69(1H，dt)；7.90(2H，m)；8.58(1H，m)ppm。步驟5在氮氣氛下於10分鐘內把來自步驟4的氨基吡咯烷酮(0.335克)和三乙胺(0.111克)在乾燥二氯甲烷(6毫升)中的溶液在室溫滴加到攪拌著的3，3-二甲基丁醯氯(0.148克)在乾燥二氯甲烷(2毫升)的溶液中(冒白煙並放熱)。將得到的混合物攪拌7小時並放置過夜。然後用水洗滌，乾燥，濃縮，層析，用9∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脫劑，即給出N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-(3-(三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-3，3-二甲基丁醯胺，為一淡黃色膠狀物(0.355克)，其1HNMR列於表III中。用類似的途徑由3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(步驟3的產物)製備了以下化合物化合物287、289和283。實施例81化合物286的製備N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-(3[三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[叔丁基]脲。步驟1在氮氣氛下把異氰酸叔丁酯(0.297克)加到攪拌著的3(吡啶-2-基甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(0.335克，按實施例80中所述方法製備)和三乙胺(0.304克)在乾燥二氯甲烷(8毫升)中的溶液中。然後把得到的混合物攪拌7小時並放置過夜。揮發物在減壓下被汽提，殘餘物經層析提純，用9∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脫劑，即給出N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-3-[三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[叔丁基]脲，為一白色粉末(0.290克)，熔點147-9℃，其1HNMR數據列於表III中。用類似的方法製備了以下化合物化合物288、290和284。實施例82化合物281的製備N-[甲基]-N-[1-(3-[三氟甲氧基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[2-(三氟甲基)丙-2-基]脲步驟1把光氣在甲苯中的溶液(4.0毫升1.93M溶液)加到2-(三氟甲基)丙-2-基胺鹽酸鹽(0.420克，按照有機化學雜誌(J.OrganicChem.)，(1961)，27，1406所述實驗程序由2-氨基異丁醇製備)在甲苯(4.0毫升)中的混合物中，並把得到的混合物在60℃攪拌2小時。在此期間大部分的固體胺鹽酸鹽溶解。將混合物冷卻到室溫並在減壓下除去過量光氣。然後在攪拌下依次加入3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮(0.50克，用相似於在實施例10中所述製備3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮的實驗程序來製備)和三乙胺(0.185克)，把混合物在室溫攪拌4小時，並放置過夜。把反應混合物加到矽膠柱的頂部，用7∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，即給出N-[甲基]-N-[1-(3-[三氟甲氧基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[2-(三氟甲基)丙-2-基]脲，為一白色固體(0.220克)，熔點115-6℃，其1HNMR數據列於表III中。實施例83化合物301的製備N-(炔丙基)-N-[3-(3-三氟甲基)苯基噻唑烷-4-酮-5-基]-N′-(新戊基)脲步驟1將炔丙胺(4.061克)加到攪拌著的5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(5.196克，按實施例1中所述方法製備)的溶液中；反應混合物顏色變深，並有粘稠沉澱形成。把混合物攪拌9小時並把揮發性成份在減壓下汽提掉。殘餘物溶解在叔丁基甲基醚(橙色溶液加固體)並依次用水(×3)和鹽水洗滌，然後乾燥，濃縮並層析，即給出5-炔丙氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一粘性棕色油狀物(3.720克)1HNMRδ2.28(2H，m)；3.66(2H，dd)；4.77(1H，d)；4.88(1H，d)；5.19(1H，s)；7.50(2H，m)；7.75(2H，m)ppm。步驟2把3，3-二甲基丁酸(0.577克)，二苯基磷醯疊氮化物(1.369克)和三乙胺(0.503克)在乾燥甲苯(15毫升)中的混合物在氮氣氛下於大約80℃加熱攪拌2小時。大約20分鐘後開始發泡，兩小時後停止發泡。將混合物冷卻至室溫，並在攪拌下加入來自步驟1的噻唑烷酮(0.500克)和三乙胺(0.167克)。次日晨減壓除去溶劑，殘餘物進行層析，用3∶2的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，即給出N-炔丙基-N-[3-(3-三氟甲基)苯基噻唑烷-4-酮-5-基]-N′-(新戊基)脲，為-固體(0.484克)，其MR波譜表明產物是近乎純淨的，由乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶得一產物，為黃色結晶狀固體(0.267克)，熔點145-145.5℃，其1HNMR數據列於表III中。以相同方法可由5-炔丙基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，即上面步驟1的產物，以及3-氯-2，2-二甲基丙酸製得脲化合物302。脲化合物298是用實施例27中所述的一種有關的吡咯烷酮的方法，從5-炔丙基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮與可得到的異氰酸叔丁酯來製得的。醯胺化合物297是按照實施例3和25中為有關化合物敘述的普通方法，由5-炔丙基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮與3，3-二甲基丁醯氯製備的。下列脲類和醯胺類化合物是由5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮先和適當的胺類，再和異氰酸酯類反應而製得的(或者是直接地，或者用上述方法由合適的酸經Curtius重排就地產生)，或者按照上面敘述的步驟由醯氯製得化合物124、125、291、292、293、294、295、296和300。實施例84化合物299的製備N-(甲氧基)-N-[3-(3-三氟甲基)苯基噻唑烷-4-酮-5-基]-N′-(叔丁基)脲步驟1把甲氧基胺鹽酸鹽(1.482克)和三乙胺(1.793克)在DMF(10毫升)中的粘稠混合物在室溫攪拌5分鐘。加入5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(1.000克，按實施例1中所述方法製備)，混合物顏色變成桃紅。將反應物攪拌3小時，然後用水稀釋並用乙醚提取。提取液用水洗，然後用鹽水洗，乾燥，濃縮，層析，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑即得一深色油狀物(0.579克)，其中含有5-甲氧基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮。然後將油狀物與用上述實驗4倍量的規模進行的第二次實驗所得的相似產物匯合。用同樣的洗脫劑進一步進行層析，即得到大致為1.1∶1的5-甲氧基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮和5-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮的混合物，為一黃色油狀物(3.542克)。用上面實施例81中所述方法在二氯甲烷中用異氰酸叔丁酯和三乙胺處理該物質而未經進一步純化而得到35％收率的N-[甲氧基]-N-[3-(3-[三氟甲基]苯基)噻唑烷-4-酮-5-基]-N，-[叔丁基]脲，為一白色固體，熔點128.5-129.5℃，其1HNMR數據列於表III中。醯胺，即化合物126，是用類似於實施例3和25中為有關化合物敘述的普通方法，由5-甲氧基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮和3，3-二甲基丁酸以及三乙胺來製備的。實施例85化合物303的製備3-叔丁基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮-5-基}-咪唑烷-2，4-二酮步驟1把三乙胺(1.974克)加到攪拌著的5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(2.500克，按實施例1中所述方法製備)和甘氨酸甲酯的鹽酸鹽(1.336克)在THF(30毫升)的溶液中。將已成為亮黃色的反應混合物攪拌或放置總計約一周的時間。減壓除去溶劑，殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。乙酸乙酯層用水洗，然後用鹽水洗，乾燥，濃縮，層析，用2∶3的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，即得到5-[(甲氧羰基)甲氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一黃色固體(1.014克)，1HNMRδ2.60(1H，s)；3.56(1H，d)；3.69(1H，d)；3.75(3H，s)；4.75(1H，d)；4.82(1H，dd)；5.19(1H，s)；7.55(2H，m)；7.72(2H，m)ppm。步驟2把三乙胺(0.293克)和異氰酸叔丁酯(0.287克)加到攪拌著的來自步驟1的噻唑烷酮(0.970克)在二氯甲烷中的溶液中。得到的混合物或者是在室溫攪拌，或者是在室溫放置總計約6天時間。然後除去溶劑並往殘餘物中加入甲苯。然後把混合物在氮氣氛下加熱到80℃共8小時，其間有時是處於室溫。進行大量的層析和HPLC，用乙酸乙酯和己烷的混合物或叔丁基甲基醚和己烷的混合物作洗脫劑，接著由乙酸乙酯和己烷的混合物中進行結晶和重結晶，即給出3-叔丁基-1-{3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮-5-基}-咪唑烷-2，4-二酮，為一白色結晶狀固體(56毫克)，熔點199.5-201℃，其1HNMR數據列於表III中。實施例86化合物304的製備5-(叔丁基氨基羰硫基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮步驟1把5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(5.000克，按實施例1中所述方法製備)和硫代乙酸鉀(2.227克)的混合物在DMF(50毫升)中一起攪拌(混合時稍微放熱並且混合物變為深棕色)。大約一小時後，把混合物用水稀釋並用乙醚提取。提取液依次用水和鹽水洗滌，然後乾燥，濃縮並層析，用2∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，即給出5-乙醯硫基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一深色油狀物(5.423克)，1HNMRδ2.41(3H，s)；4.79(1H，d)；5.04(1H，dd)；5.49(1H，d)；7.51-7.77(4H，m)ppm。步驟2把氣體氨鼓泡通入在冰浴中冷卻的攪拌著的5-乙醯硫基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(1.300克)在甲醇(15毫升)中的溶液中15分鐘。然後使反應混合物溫熱到室溫並進一步攪拌3小時。減壓下除去揮發性組份，殘餘物進行層析，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即得到粗略為7∶3的分別為5-巰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮和相應的二聚二硫化物的混合物，為一粘稠黃色油狀物(0.976克)。這物質沒有進一步純化即被使用。步驟3依次把異氰酸叔丁酯(0.291克)和三乙胺(0.247克)加到攪拌著的來自步驟2的粗品硫醇(0.683克)在二氯甲烷(7毫升)的溶液中，混合物顏色變深成為橙色。40分鐘後，把反應混合物置於矽膠柱上並用1∶1的叔丁基甲基醚和己烷的混合物洗脫，即給出5-(叔丁基氨基羰硫基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一黃色固體(0.531克)，其中含有大約20％的N，N′-二叔丁基脲雜質。由乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶給出5-(叔丁基氨基羰硫基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一黃色結晶固體(0.239克)，熔點149.6-150.6℃，其1HNMR數據列於表III中。實施例87化合物328的製備3-(4，4，4-三氟丁醯基-N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把4，4，4-三氟丁酸(0.31克)溶解在CH2Cl2(10毫升)中，在冰/水浴中冷卻並在氮氣氛下攪拌。往其中滴加三乙胺(0.31毫升)，然後滴加新戊醯氯(0.27毫升)。繼續攪拌60分鐘。在此期間形成細小的白色針狀沉澱。往此冷卻的反應混合物中加入氨基吡咯烷酮(按類似於實施例10的步驟2所述方法製備)(0.4克)，DMAP(50毫克)和三乙胺(0.2毫升)在CH2C12(10毫升)中的溶液。保持在此溫度30分鐘以後，使反應物溫熱至室溫並再攪拌60分鐘，將混合物用CH2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)洗(×2)，再用鹽水洗(×2)，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發。在矽膠柱上層析即得到醯胺，為一膠狀物(0.543克)。實施例88化合物326的製備3-(五氟丙醯基)-N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把氨基吡咯烷酮(按照類似於實施例10的步驟2中所述方法製備)(0.4克)溶解在CH2Cl2(20毫升)中。在把反應物在冰-水浴中冷卻的條件下往其中加入DMAP(50毫克)和三乙胺(0.21毫升)。滴加五氟丙酸酐(0.3毫升)並在冷卻條件下把混合物攪拌40分鐘。混合物用CH2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)和鹽水(×1)相繼洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析提純給出醯胺，為一固體(0.5克)。熔點65.5-67.5℃。實施例89化合物311的製備3-(3-叔丁基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮在室溫，在一大氣壓氫氣下攪拌化合物130(按實施例31中所述方法製備)(0.523克)在含有10％鈀/炭催化劑(100毫克)的乙酸乙酯(30毫升)中的溶液。21小時後，濾出催化劑並蒸發掉溶劑。殘餘物的分析表明反應僅完成40％。把這殘餘物重新溶解在乙酸乙酯中，並中入50毫克10％鈀/炭催化劑。用一臺氫化器在3巴氫壓力下進行氫化六小時。濾出催化劑並蒸發濾液。重複這一過程，但用4巴氫氣壓氫化四小時。濾出催化劑並蒸發溶劑後，殘餘物用矽膠柱層析純化，用60％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即得到還原產物，為一無色固體(0.385克)。熔點153-154℃。實施例90化合物308的製備3-(2，2，2-三氯乙氧羰基-N-甲基)氨基-1(3-三氟甲基)苯基-2吡咯烷酮在0℃(用冰/水浴冷卻)，往氨基吡咯烷酮(按實施例10的步驟2中所述方法製備)(0.138克)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.096毫升)，接著加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.088毫升)。清亮的溶液在0℃攪拌一小時。將混合物用CH2Cl2稀釋，用水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸去溶劑並把殘餘物在矽膠柱上層析純化，即給出氨基甲酸酯，為一無色膠狀物(0.20克)。實施例91化合物267的製備5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮步驟1製備2-(甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙醯胺用水浴冷卻到20℃並在氮氣保護下，把3-三氟甲基苯胺(16.1克)滴加到用己烷洗滌過的氫化鈉(4.0克，60％在礦物油中的分散物)在二甲亞碸(50毫升)中的快速攪拌著的懸浮液中。30分鐘後在冷卻至20℃的條件下滴加(甲硫基)乙酸乙酯(14.7克)。攪拌3小時後仍在冷卻至20℃的條件下小心地加入半飽和的磷酸二氫鉀水溶液(300毫升)。混合物用乙醚提取(5×100毫升)，提取液用水洗(2×50毫升)，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發掉醚即留下粗主品，為一黃色固體(23.8克)。取一些試樣由己烷溶液中重結晶以供分析用。熔點75-77℃。1HNMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)；3.38(2H，s)；7.45-7.85(4H，m)；8.85(1H，bs)。步驟2製備N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲硫基)乙醯胺在20分鐘內，在用水浴冷卻到20℃的條件下，把氯甲基乙基醚(18.1克)滴加到劇烈攪拌著的溶解在二氯甲烷(50毫升)中的步驟1的粗產物(21.8克)以及52％的氫氧化鈉水溶液(34克)和苄基三乙基氯化銨(0.2克)的混合物中。30分鐘後，將混合物在20℃用飽和的磷酸二氫鉀水溶液處理，直到pH值為8，用二氯甲烷(5×100毫升)提取，提取液用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，即得到粗產物，為一黃色油狀物(27.5克)1HNMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)；2.21(3H，s)；3.0(2H，s)；3.68(2H，bq)5.1(2H，s)；7.58(4H，m)。步驟3製備N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲基亞硫醯基)乙醯胺在5℃把過碘酸鈉(20.5克)在水(190毫升)中的溶液滴加到攪拌著的步驟2的粗產品在乙醇(850毫升)中的溶液中。使混合物逐漸達到20℃並攪拌24小時，然後減壓濃縮。濃縮液用二氯甲烷(500毫升)提取，提取液用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，即得到粗產品，為一棕色油狀物(27.5克)。1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.56(2H，s)；3.67(2H，q)5.12(2H，s)；7.51-7.69(4H，m)。步驟4製備5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-4-酮在用水浴冷卻到20℃的條件下，把三氟乙酸酐(17.6克)滴加到攪拌著的步驟3得到的粗產品在四氫呋喃(220毫升)的溶液中。2小時後把混合物放置20小時。在5分鐘內，在攪拌和冷卻到20℃的條件下加入碳酸氫鈉(14.1克)在水(220毫升)中的溶液。30分鐘後把混合物回流4.5小時，冷卻到25℃，用二氯甲烷提取(3×300毫升)，提取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮即得到一棕色油狀物(21.4克)。把這棕色油狀物(20.09克)溶解在1，4-二噁烷(500毫升)中並在23℃和攪拌條件下通入氯化氫氣體3.25小時。把混合物在塞好的燒瓶中放置20小時，減壓濃縮，溶解在二氯甲烷中(400毫升)，用儘可能小量的飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮為一棕色油狀物(21.9克)。把這油狀物在矽膠柱上做層析，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物進行梯度洗脫即給出粗產品，為一黃色膠狀物(4.7克)。該膠狀物由己烷溶液中重結晶得一黃色固體。1HNMR(CDCl3)δ4.43(1H，bs)；5.49(1H，s)；5.68(2H，m)7.49-7.8(4H，m)。步驟5製備5-氯-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把甲烷磺醯氯(16毫克)加到攪拌著的5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(27毫克，來自步驟4)在乙醚(1毫升)中的溶液中。5分鐘後加入三乙胺(18毫克)並把混合物攪拌20小時。加水(1毫升)，混合物用醚提取(3×5毫升)，提取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮即給出粗產品，為一黃色油狀物(22毫克)。1HNMR(CDCl3)δ5.56(1H，d)；5.72(1H，d)；6.3(1H，s)；7.5-7.8(4H，m)。步驟5和6製備5-(烯丙基氨基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把溶解在乙醚(2毫升)中的甲烷磺醯氯(0.9克)加到攪拌著的5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(1.0克，來自步驟4)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液中。再加入溶解在醚(2毫升)中的三乙胺(0.8克)並使混合物放熱升溫到35℃。2.5小時後把混合物在冰-水浴中冷卻並滴加烯丙胺(0.92克)在醚(2毫升)中的溶液。1小時後混合物用氯化鈉水溶液(20毫升)處理，用醚提取(3×80毫升)，提取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，即給出粗產品，為一黃色膠狀物(1.3克)。1HNMR(CDCl3)δ3.49(2H，d)；5.13(1H，dd)；5.21(1H，s)；5.3(1H，m)；5.44(1H，d)；5.48(1H，d)；5.9(1H，m)；7.5-7.8(4H，m)。步驟7製備5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把來自步驟6的產物(0.43克)在異氰酸叔丁酯(2毫升)中的溶液攪拌2小時，然後放置20小時。混合物減壓濃縮得一黃色膠狀物，將它在矽膠柱上層析，用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚為98∶2的混合物洗脫。這樣得到黃色固體物，把它由己烷溶液中重結晶即給出產物，為一白色固體(0.21克)。熔點149-150℃。1HNMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)；3.86(2H，m)；4.73(1H，s)；5.32(1H，d)；5.45(1H，d)；5.46(1H，dd)；5.56(1H，t)；5.88(1H，s)；5.95(1H，m)；7.5-7.8(4H，m)。實施例92化合物266的製備5-[N-(N-烯丙基-2-叔丁基乙醯氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把吡啶(0.24克)滴加到攪拌著的叔丁基乙醯氯(0.4克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中，並在7℃把得到的溶液滴加到攪拌著的5-(烯丙基氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(0.43克，來自實施例91的步驟6)在二氯甲烷(8毫升)的溶液中。在7℃攪拌2小時後加入氯化鈉水溶液(10毫升)，混合物用乙醚提取(3×50毫升)，提取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮即得一黃色膠狀物。把該膠狀物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚為99∶1的混合物洗脫即得一黃色固體物，它用冷己烷研製即得到產物，為一白色固體(0.26克)。熔點92-93℃。1HNMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)；2.26(2H，q)；4.13(2H，d)；5.32(1H，d)；5.33(1H，s)；5.47(1H，d)；5.48(1H，d)；5.62(1H，s)；5.89(1H，m)；7.4-7.8(4H，m)。相似的方法也被用來製備下面列出的化合物。化合物2695-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙醯氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.12(3H，s)；5.47(1H，s)；5.58(1H，s)；5.95(1H，bs)；7.03-7.17(1H，m)；7.41-7.48(2H，m)；7.61(1H，s)。熔點99.5-102℃。化合物2725-[N-(2-叔丁基-N-乙基乙醯氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)；1.32(3H，t)；2.29(2H，d)；3.43-3.64(2H，m)；5.30(1H，bs)；5.45(1H，s)；5.58(1H，bs)；7.07-7.19(1H，m)；7.39-7.45(2H，m)；7.60(1H，bs)。熔點95-97℃。化合物2715-[N-(2-叔丁基乙醯氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)；2/14(2H，s)；5.45(1H，m)；5.55(2H，m)；6.39(1H，bd)；7.05-7.13(1H，m)；7.38-7.44(2H，m)；7.60(1H，s)。熔點145-148℃(分解)。實施例93化合物265的製備5-(3-甲基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；該化合物是用類似於實施例91的方法製備的。熔點114-116℃。1HNMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.91(3H，s)；4.53(1H，bs)；5.47(1H，t)；5.56(1H，t)；6.08(1H，s)；7.5-7.9(4H，m)。前體化合物是5-(甲氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮。1HNMR(CDCl3)δ2.57(3H，m)；5.2(1H，d)；5.46(1H，d)；5.5(1H，dd)；7.5-7.9(4H，m)。實施例94化合物262的製備5-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙醯氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮該化合物是用類似於實施例92的方法製備的。熔點116-117℃。1HNMR(CDCl3)主要的旋轉異構體δ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.13(3H，s)；5.5(1H，d)；5.6(1H，t)；5.9(1H，bs)；7.5-7.8(4H，m)。前體化合物已在實施例92中詳盡說明。實施例95化合物270的製備5-[N-(2-叔丁基乙醯氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮該化合物是用類似於實施例92的方法製備的。熔點159-161℃。1HNMR(CDCl3)δ1/07(9H，s)；2.14(2H，s)；5.49(1H，d)；5.53(1H，dd)；5.59(1H，t)；6.41(1H，bd)；7.5-7.8(4H，m)。前體化合物是5-氨基-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮。1HNMR(CDCl3)δ2.35(2H，bd)；5.23(1H，t)；5.42(1H，d)；5.49(1H，bd)；7.5-7.8(4H，m)。實施例96化合物260的製備5-[N-(1-甲基環丁基-1-乙醯胺]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮步驟1製備(3-三氟甲基苯基醯胺)富馬酸乙酯把3-三氟甲基苯胺(32.2克)和富馬酸乙酯(30.32克)混合併溶解在四氫呋喃(65毫升)中。然後滴加二環己基碳化二亞胺(041.2克)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液。得到的混合物放置過夜，然後過濾，濾液減壓蒸發留下一溼的黃色固體，它由醚中重結晶即給出標題化合物(33.95克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t)；4.20(2H，q)；7.12(1H，d)；7.20(1H，d)；7.42(1H，d)；7.50(1H，t)；7.86(1H，s)；7.95(1H，d)；8.35(1H，bs)。步驟2製備(3-三氟甲基苯基醯氨基)富馬酸把氫氧化鈉(2.78克)在水(120毫升)中的溶液加到(3-三氟甲基苯基醯氨基)富馬酸乙酯(10克，在步驟1中製備的)在異丙醇(180毫升)中的溶液中。得到的混合物放置過夜，然後減壓蒸發。殘餘物用鹽酸(2N)酸化並用醚提取。提取物用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發即留下標題化合物(6.94克)，為一灰白色固體。NMR(CDCl3)δ6.89(1H，d)；7.20(1H，d)；7.33(1H，d)；7.43(1H，t)；7.92(1H，d)；8.06(1H，s)。步驟3製備(3-三氟甲基苯基醯氨基)叔丁氧羰基在75℃把N，N-甲基甲醯胺二叔丁基縮醛加到(3-三氟甲基苯基醯氨基)富馬酸(8.24克，在步驟2中製得的)在甲苯(50毫升)的懸浮液中。得到的混合物在N2氣氛下加熱回流30分鐘。使其冷卻然後用水以及飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水依次洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷/乙醚(2∶1)作洗脫劑，即給出標題化合物(5.45克)為一白色固體。熔點104.5-106.5℃。NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)；6.90(1H，d)；7.0(1H，d)；7.40(1H，d)；7.46(1H，t)；7.83(1H，d)；7.89(2H，s)。步驟4製備5-[亞甲基叔丁氧羰基]3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把(3-三氟甲基苯基醯氨基)叔丁氧羰基(5.15克，在步驟3中製備的)在二甲基甲醯胺(25毫升)中的溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(0.065克，60％在礦物油中的分散物)在二甲基甲醯胺(10毫升)的懸浮液中。然後一次加入多聚甲醛(2.7克)。30分鐘後把得到的混合物傾入水中並用醚提取。提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，即給出標題化合物(5.49克)，為一黃色固體。熔點78-81℃。NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)；2.86(2H，m)；4.75(1H，m)；5.51(1H，s)；7.48(1H，d)；7.55(1H，t)；7.79(1H，d)；7.83(1H，s)。步驟5製備5-[亞甲基羧基]-3-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-4-酮把三氟乙酸(10毫升)加到5-[亞甲基叔丁氧羰基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(4.49克，在步驟4中製備的)在二氯甲烷(75毫升)中的溶液中。得到的混合物放置過夜然後傾入水中並用醚提取。提取液用水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發即給出標題化合物(5.32克)，為一棕色油狀物，它足夠純淨，可被用於步驟8中。步驟6製備1-甲基環丁基-1-乙醯胺把亞甲基環丁烷(10克)加到乙腈(6.62克)、冰醋酸(73.5毫升)和濃硫酸(14.7毫升)的溶液中。一小時後把得到的混合物冷卻，用水稀釋並通過加入碳酸鉀使成為鹼性，然後用醚提取。提取物用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發即給出標題化合物(11.45克)，為固體和油狀物的混合物，它足夠純淨，可被用於步驟7中。NMR(CDCl3)δ1.39(3H，s)；1.69-1.82(3H，m)；1.82(3H，s)；2.12-2.30(3H，m)；5.73(1H，bs)。步驟7製備1-甲基環丁基-1-氨基氯化物把1-甲基環丁基-1-乙醯胺(11.45克，在步驟6中製備的)在濃硫酸中的溶液加熱回流55小時。將得到的混合物冷卻後用醚洗滌，水相用50％氫氧化鈉使成為強鹼性，並用醚提取。提取物用氫氧化鉀乾燥。把氯化氫(氣體)鼓泡通入這提取液中即給出標題化合物(5.63克)，為一白色固體。熔點247-250℃(分解)。NMR(CDCl3)δ1.34(3H，s)；1.69-1.88(4H，m)；2.12-2.29(2H，m)；8.34(3H，bs)。步驟8製備5-[N-(1-甲基環丁基)-1-乙醯氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把草醯氯(3.5毫升)加到5-[亞甲基羧基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(0.874克，由步驟5中製得)中。兩小時後把得到的混合物減壓蒸發，殘餘物懸浮在醚(9毫升)中並冷卻。加入1-甲基環丁基-1-氨基氯化物(0.320克，在步驟7中製得)和三乙胺(0.531克)在醚(6毫升)中的懸浮液。24小時後把得到的混合物過濾並用醚洗滌。濾液用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫即給出標題化合物(0.166克)，為一黃色固體。(熔點129.5-135.5℃)。NMR(CDCl3)δ1.47(3H，s)；1.74-1.93(2H，m)；1.96-2.08(2H，m)；2.22-2.36(2H，m)；2.73(2H，m)；2.83(1H，m)；5.50(2H，s)；5.86(1H，bs)；7.45(1H，d)；7.53(1H，t)；7.76(1H，d)；7.84(1H，s)。下面列出的化合物是用類似的方法製備的。化合物2595-[N-(1-甲基環戊基)-1-乙醯氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.41(3H，s)；1.65(6H，m)；1.94(2H，m)；2.73(2H，m)；4.80(1H，m)；5.49(2H，s)；5.70(1H，bs)；7.47(1H，d)；7.54(1H，t)；7.76(1H，d)；7.83(1H，s)。化合物2615-[N-(1-乙基-1-環丙基)-1-乙醯胺]-3(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ0-0.36(4H，m)；0.53-0.67(2H，m)；0.98(3H，t)；2.58(2H，m)；3.20(1H，q)；4.61(1H，m)；5.30(2H，s)；5.59(1H，bd)；7.25(1H，t)；7.32(1H，t)；7.56(1H，d)；7.63(1H，s)。化合物2635-[N-(1-甲基環己基)-1-乙醯氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ11.330-11.55(8H，m)；1.35(3H，s)；1.90-2.04(2H，m)；2.75(2H，m)；4.80(1H，m)；5.50(2H，s)；5.50(1H，bs)；7.46(1H，d)；7.53(1H，t)；7.76(1H，d)；7.84(1H，s)。化合物2645-[N-(新戊基)-1-乙醯胺]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ0.90(9H，s)；2.83(2H，m)；4.81(1H，m)；5.51(2H，s)；5.59(1H，bs)；7.46(1H，d)；7.53(1H，t)；7.77(1H，d)；7.82(1H，s).熔點117.5-122℃化合物2685-[N-(1-甲基環丙基)-1-乙醯胺氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ0.54(2H，m)；0.64(2H，m)；1.38(3H，s)；2.72(2H，m)；4.78(1H，m)；5.50(2H，s)；6.08(1H，bs)；7.45(1H，d)；7.53(1h，T)；7.77(1h，D)；7.85(1h，S).熔點182.5-184.5℃(分解)實施例97製備3(3-烴基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-2-酮的另一條途徑(比較實施例29)，通過化合物334的製備舉例說明3(3-叔丁基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)-1(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)吡咯烷-2-酮。把氫化鈉(0.024克，55％分散在礦物油中)加到攪拌著的3-叔丁基-咪唑烷-2，4-二酮(0.085克)在N，N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中並把混合物在室溫攪拌30分鐘。把攪拌著的混合物冷卻到0℃，用1(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-3-碘代吡咯烷酮(0.20克)在N，N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的溶液處理，使其溫熱到室溫，然後進一步攪拌兩小時。然後用水稀釋並用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)洗脫，再用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為洗脫劑洗脫，即給出標題化合物(0.044克，熔點120-124℃)。NMR(CDCl3)δ1.63(9H，s)；2.18(1H，m)；2.56(1H，m)；3.84(2H，q)；3.84(2H，m)；5.00(1H，dd)；7.06(1H，d)；7.13(1H，dd)；7.69(1H，d)。MSM+395。13CNMR(吡咯烷酮的次甲基碳，54.1ppm)提供證據證實咪唑烷環不是以另一種方式連接的。中間體和類似的製備方法實施例983-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1-(3-三氟甲氧基苯基-2-吡咯烷酮步驟1製備3-碘-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把3-溴-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(按相似於實施例10中步驟1所述方法製備)(1.0克)溶解在丙酮(20毫升)中。往該溶液中加入碘化鈉(0.46克)並把反應物在氮氣氛下在室溫攪拌4小時。再加入0.046克碘化鈉並將反應物放置12小時。經Hyflo填塞濾出沉澱，用丙酮洗滌。蒸發溶劑後把殘餘物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌(×2)，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮即給出粗品3-碘吡咯烷酮(1.06克)，它可直接用於步驟2中。步驟2製備3-(2，2，2-三氟乙氨基)-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮在室溫把3-碘-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(在步驟1中製備的)(1.06克)與2，2，2-三氟乙胺(5.0克)混合，然後冷卻至0℃(用冰/水浴冷卻)並攪拌17小時。在室溫放置96小時後把混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(×2)和鹽水(×1)依次洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮即給出粗產物氨基吡咯烷酮標題化合物，為一油狀物(0.924克)。實施例993(N-甲氨基)-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮的製備步驟1製備3-氯-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮把3-羥基-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮(按照類似於實施例9中所述方法製備)(1.0克)在亞硫醯氯(5毫升)中的溶液在室溫攪拌兩小時，然後加熱回流16小時。冷卻後，在真空下除去過量亞硫醯氯並把殘餘物用快速層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫即給出3-氯吡咯烷酮，為一淡黃色油狀物(0.81克)。步驟2把3-氯-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮(在步驟1中製備的)(0.80克)在THF(30毫升)中的溶液在室溫連續通入甲胺氣流1小時。然後把反應物加熱到回流，同時維持通入甲胺氣流。4小時後把反應物放置72小時，然後傾入飽和的NaHCO3(水溶液)中並用乙酸乙酯提取(×2)。乾燥(MgSO4)後，蒸發掉溶劑並把殘餘物經層析提純，先用乙酸乙酯洗脫，再用30％甲醇/乙酸乙酯洗脫，即得到胺標題化合物。為一淡黃色油狀物，它可固化(0.66克)。化合物199和201可用類似於實施例5中所描述的方法製備，但用中間體I1作原料代替羥基化合物。化合物200可用類似於實施例27中所述方法製備。但再次用中間體I1。中間體I1是3-(N-烯丙基)氨基-1-(3-溴苯基)-2-吡咯烷酮，是一種通式II的化合物，其中A是3-溴苯基，x是CH2並且R20是NH-CH2-CH＝CH2。對化合物199和201，化合物I1是和適當的醯氯反應，而對於化合物200則是和異氰酸叔丁酯反應。化合物202、203和204都可以用類似於實施例72或實施例73中所述方法來製備。化合物I2，一種具有通式III的化合物，其中A是3-(三氟甲基)苯基，x是CH2並且R20是甲烷磺醯氧基，可被用作化合物204的中間體，並且類似的中間體可被用於組合物202和203。化合物205至208可用類似於實施例5和10或27中所述方法來製備，用化合物I3(或III，A是3-氯-4-氟苯基，x是sCH2，R15是甲烷磺醯氧基)，I4(式II，A是3-氯-4-氟苯基，x是CH2，R15是NH2)和I5(式II，A是3-氯-4-氟苯基，x是CH2，R15是NHCH3)作為中間體。化合物209和210可用分別類似於實施例27和5中所述方法，由中間體I6(式II，A是3-氯-4-氟苯基，x是CH2，R15是NH-CH2CH＝CH2)來製備。化合物211和212可用類似於實施例5中所述方法來製備，但分別從中間體I4和I5開始。化合物213、214和217至219、221、222、224至231和233都可用類似於實施例5的方法來製備。化合物220和232可用類似於實施例20的方法製備，化合物215、216和223可用類似於實施例10的方法製備。在這些化合物的合成中的中間體包括I7(式III，A是3-(三氟甲氧基)苯基，x是CH2並且R20是甲烷磺醯氧基)；I8(式II，A是3-(三氟甲氧基)苯基，x是CH2並且R15是NH-CHO)；I9(式II，A是3-(三氟甲基苯基)，x是CH2並且R15是NH-CHO)；I10(式II，A是3-(三氟甲氧基苯基)，x是CH2並且R15是NHMe)；I11(式III，A是3-溴苯基，x是CH2並且R20是甲烷磺醯氧基)；I12(式II，A是3-溴苯基，x是CH2並且R15是SH)；I13(式II，A是3-溴苯基，x是CH2並且R15是NMe)；和I14(式II，A是3-溴苯基，x是CH2並且R15是NH2)。吡咯烷酮化合物282是由3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮(按照類似於實施例10中為製備3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮所述實驗程序製備)和三甲基甲矽烷基乙醯氯以及吡啶在二氯甲烷中製備的。用於製備化合物269、271*和271的中間體包括下面列出的化合物。2-(甲硫基)N-(3-三氟甲氧基苯基)乙醯胺是用類似於實施例91的步驟1中所述方法來製備的。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)；3.35(2H，s)；7.0(1H，d)；7.35(1H，t)；7.45(1H，d)；7.62(1H，s)；8.80(1H，bs).熔點43.5-45℃N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙醯胺是用類似於實施例91的步驟2中所述方法製備的。NMR(CDCl3)-dl1.22(3H，t)；2.22(3H，s)；3.02(2H，bs)；3.68(2H，m)；5.10(2H，s)；7.18-7.29(3H，m)；7.47(1H，t).N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲基亞硫醯基)乙醯胺是用類似於實施例91的步驟3中所述方法製備的。NMR(CDCl3)；δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.59(2H，d)；3.67(2H，q)；5.11(2H，d)；7.12(1H，s)；7.22-7.36(2H，m)；7.51(1H，t).5-羥基-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似於實施例91的步驟4中所述方法製備的。NMR(CDCl3)δ5.44(1H，s)；5.65(2H，s)；7.06-7.16(1H，m)；7.37-7.45(2H，m)；7.60(1H，s|).5-[甲氨基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似於實施例91的步驟6中所述方法製備的(用於化合物269)NMR(CDCl3)δ22.57(3H，s)；5.18(1H，s)；5.41(1H，m)；5.47(1H，m)；7.05-7.13(1H，m)；7.13-7.33(2H，m)；7.61(1H，s).5-氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似於實施例91的步驟6中所述方法製備的(用於化合物271)；NMR(CDCl3)δ1.62(2H，bs)；5.20(1H，bs)；5.37(1H，d)；5.45(1H，d)；7.03-7.13(1H，m)；7.32-7.47(2H，m)；7.60(1H，s).5-(N-乙氨基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似於實施例91的步驟6中所述方法製備的(用於化合物270)；NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)；2.90(2H，q)；4.27(1H，bs)；5.20(1H，s)；5.40(1H，m)；5.46(1H，m)；7.04-7.11(1H，m)；7.38-7.50(2H，m)；7.60(1H，s).製備化合物259、261、263、264和268的中間體詳盡地列在下面。5-(亞甲基氯羰基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷是用類似於實施例96的步驟8中所述方法製備的。NMR(CDCl3)δ3.52(2h，m)；4.79(1H，m)；5.52(2H，s)；7.50(1H，d)；7.55(1H，t)；7.75(1H，d)；7.80(1H，s).1-甲基環戊基-1-乙醯胺是用類似於實施例96的步驟6中所述方法製備的。NMR(CDCls)δ11.40(3H，s)；1.56-1.78(8H，m)；1.93(3H，s)；5.39(1H，bs).1-甲基環戊基-1-胺是用類似於實施例96的步驟7中所述方法製備的(用於製備化合物259)。NMR(CDCl3)δ1.27(3H，s)；1.40-1.82(10H，bm).1-乙基-1-環丙基乙醯胺是用類似於實施例96的步驟6中所述方法製備的(用於製備化合物261)。NMR(CDCl3)δ0-0.34(4H，m)；0.60-0.75(1H，m)；0.97(3H，d)；1.74(3H，s)；2.03-2.13(1H，m).1-乙基-1-環丙基氨基氯化物是用類似於實施例96的步驟7中所述方法製備的(用於製備化合物261)。NMR(CDCl3)δ0-0.6(1H，m)；0.12-0.30(3H，m)；0.51-0.72(1H，m)；0.97(3H，d)；2.13-2.21(1H，m)；7.84(3H，bs).熔點130-155℃1-甲基環己基-1-乙醯胺是用類似於實施例96的步驟6中所述方法製備的(用於製備化合物263)。NMR(CDCl3)δ1.37(3H，s)；1.23-1.55(8H，m)；1.92-2.02(2H，m)；1.95(3H，s)；5.18(1H，bs).熔點83.5-86℃1-甲基環己基-1-氨基氯化物是用類似於實施例96的步驟7中所述方法製備的(用於製備化合物263)。NMR(CDCl3)δ1.16(3H，s)；1.23-1.44(4H，m)；1.44-1.60(6H，m)；7.57(3H，bs).(1-甲基環丙基)-1-叔丁氧基氨基甲酸酯(用於製備1-甲基環丙基)-1-氨基氯化物)。把二苯基磷醯疊氮化物(14.83克)一次加入1-甲基環丙烷羧酸(5.00克)在叔丁醇(150毫升)的溶液中。20分鐘後往得到的混合物中加入三乙胺(8.4毫升)並在氮氣氛下加熱回流5小時。得到的混合物用水淬冷並用醚提取。提取物用水和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。通過過濾把醚加到殘餘物中。濾液用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，即給出標題化合物(4.85克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ0.52-0.60(2H，m)；0.70-0.76(2H，m)；1.33(3H，s)；1.44(9H，s).熔點69.5-77℃1-甲基環丙基-1-氨基氯化物(用於製備化合物268)把氯化氫氣體鼓泡通入(1-甲基環丙基)-1-叔丁氧基氨基甲酸酯(4.49克，按上述方法製得)在乙醇中的溶液中。得到的混合物減壓蒸發。把醚加入殘餘物中，然後過濾即給出標題化合物(1.56克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ0.60(2H，t)；0.90(2H，t)；1.34(3h，s)；8.43(3H，bs)熔點193-206℃(分解)。中間體I59和I60的結構詳情和特徵數據列在表II和III中。這些中間體被用於化合物329的合成。中間體I61是具有通式VI的化合物，其中A是2-三氟甲基苯並噁唑-6-基。它被用於製備化合物332。在化合物332的合成中的其它中間體包括中間體I62和I63，它們的詳情在表II和III中被給出。中間體I64和I65被用於製備化合物331。這些中間體的進一步的詳情於表II和III中被給出。中間體I66被用於製備化合物339。I66是一種具有通式XXVII的化合物，其中A是2，2-雙(二氟甲氧基)嘧啶-4-基，R2、R3、R4和R5都是氫，R1是叔丁基並且R25是I。這化合物是由中間體4-氨基-2，6-雙(二氟甲氧基)嘧啶(熔點102-103℃)製備的，後者又是按照類似於實施例66中描述的為製備化合物181中間體的方法，在二噁烷水溶液中，在氫氧化鈉存在的條件下用氯氟甲烷處理4-氨基-2，6-二羥基嘧啶來製備的。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，t)；5.05(1H，bs)；5.25(1H，dd)；725(1H，t)；7.35(1H，t)；7.5(1H，s)；9.0(1H，bs).MSMH+539.中間體I67被用於化合物332的製備中。I67是一種具有通式XXVII的化合物，其中A是5-甲氧羰基噻唑-2-基，R2、R3、R4和R5都是氫，R1是叔丁基並且R25是I。NMR和熔點詳情於表III中被給出。中間體I68被用於化合物333的製備中。I68是一種具有通式XXVII的化合物，其中A是5-氰硫基噻唑-2-基，R2、R3、R4、R5都是氫，R1是叔丁基並且R25是I。NMR和熔點詳情於表III中被給出。中間體I69被用於化合物273-277的製備中。中間體I70、I72和I73分別被用於化合物283-290；291-292；以及295-296的製備中。中間體的結構詳情於表II中被給出，化合物199至233以及中間體I1至I68的特徵數據於表III中被給出。所有表II中的化合物或者具有通式II、III，或者具有通式IV。生物數據化合物的除草活性用下面方法來試驗。每種化學品用兩種方式之一進行配製。或者是把化學品溶解在適量水中，依賴於所需溶劑/表面活性劑混合物的量，使總體積為5毫升。然後往溶液中加入充分的含有78.2克/升Tween20和21.8克/升Span80並用甲基環己酮調節到1升的溶劑混合物。另外，也可將化學品溶解在水中使達到所需的濃度，並加入0.1％的Tween。Tween20是一種表面活性劑的商標，它含有一種20摩爾環氧乙烷與1摩爾脫水山梨糖醇月桂酸酯的縮合產物。Span80也是一種表面活性劑的商標，它含有脫水山梨糖醇單月桂酸酯。如果化學品不溶解，可用水使體積達到5毫升，加入玻璃小珠，並搖蕩混合物以促使溶解或使化學品懸浮，此後再除去玻璃珠。在所有情況下，混合物接著被稀釋到所需的噴霧體積。如果是獨立地噴霧，對於在生育期進行的試驗需要25毫升和30毫升的體積；如果在一起噴霧，則需要45毫升。噴霧的水溶液乳液中含有4％的最初的溶劑/表面活性劑混合物以及適當濃度的試驗化學品。將這樣製備的噴霧組合物以等價於每公頃1000升的噴霧體積噴灑到幼小的盆栽植物上(生育期試驗)。對植物造成的損害在噴藥後13天通過與未經處理的植物進行比較來評估，共分為0至9十個等級，0表示0％的損害，1是1-5％的損害，2是6-15％的損害，3是16-25％的損害，4是26-35％的損害，5是36-59％的損害，6是60-69的損害，7是70-79％的損害，8是80-89％的損害，9是90-100％的損害。在苗出土前進行的除草活性試驗中，是把作物種籽播種在堆肥以下2釐米的深度而把雜草的種籽播種在1釐米的深度，然後按每公頃1000升的比率噴霧藥物組合物。噴藥後20天，在噴過藥的塑料盆中的秧苗與未噴藥的對照盆中的秧苗進行比較，損害程度也按同樣的0至9十個等級進行評估。苗出土前進行的試驗結果列在下面的表IV中。表V在表IV中用於試驗植物的縮寫BV-糖甜菜GM-大豆ZM-玉米OS-稻米PA-_蓄(Polygonumaviculare)CA-藜(Chenopodiumalbum)GA-豬殃殃(Galiumaparine)AR-反枝莧(Amaranthusretroflexus)MI-新疆三助果(Matricariainodora)BP-鬼針草(Bidenspilosa)EH-猩猩草(Euphorbiaheterophylla)IH-裂葉牽牛(Ipomoeahederacea)AT-苘麻(Abutilontheophrasti)XT-蒼耳(Xanthiumstrumarium)AF-野燕麥(Avenafatua)AM-看麥娘(Alopecurusmyosuroides)LR-黑麥草(Loliumrigidum)SH-擬高梁(Sorghumhalepense)SV-狗尾草(Setariaviridis)PD-心葉稷(Panicumdichotomiflorum)EC-稗(Echinocholacrus-gall)CE-油莎草(Cyperusesculentus)結構權利要求1.一種具有通式I的化合物，其中X是O、S或CR4R5；Z是O、S或NR4；n值為0或1；Y是O、S、NR6或CR4R5；每個R4和R5獨立地是氫或C1-C4烷基；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10烴基、O-(C1-C10烴基)，後二者可被一個或多個選自OR16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、滷素、S(O)pR16、NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環基的取代基所取代；R16、R17、和R18各自獨立地是氫、C1-C6烴基或C1-C6滷代烴基；p值為0、1或2；另外，當Y是NR6或CR4R5，並且a)Z是NR4；或b)n值是0；則取代基Y和Z或Y和R1可以在一起形成一個可用式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的橋，其中Q1、Q2和Q3各自獨立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；R12和R13各自獨立地代表氫、C1-C4烷基、OH或滷素；R14代表氫或C1-C4烷基；W是O或S；R1是氫或C1-C10烴基或含有3至8個環原子的雜環基，二者均可任選地被一個或多個選自滷素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨立地是H或C1-6烷基)、SiR3c(其中每個Rc獨立地是C1-C4烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、醯氨基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基，其中連接在N原子上的基團可以是氫或任選地取代的較低級烴基；烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或芳基諸如苯基等的取代基所取代；R2和R3各自獨立地是氫或C1-C4烷基；A是一個芳香或芳香雜環環系，其上可任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代滷素或C1-C10烴基、-O(C1-C10烴基)、-S(C1-C10烴基)、-SO(C1-C10烴基)或SO2(C1-C10烴基)、氰基、硝基、-SCN、SiR3c(其中每個Rc獨立地是C1-C4烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；並且其中任意一個環上的氮原子可被季銨化或氧化；另外，基團A上的兩個或多個取代基可以結合起來形成一個稠合的5或6元飽和的或部分飽和的碳環或雜環，其中任何一個碳原子或季銨化的氮原子可被上面為A描述的基團所取代，或者其中一個環碳原子可以是一個羰基的一部分或者一個氮原子可以被氧化；R7和R8獨立地是氫或C1-C10烴基；R9是氫、C1-C10烴基、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；R10和R11各自獨立地是氫、C1-C10烴基、O(C1-C10烴基)、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；基團A中的任何一個烴基可以任選地被滷素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨立地是H或C1-6烷基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、醯氨基、C1-6烷氧基、C1-6滷代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基，其中連接在氮原子上的基團可以是氫或任選地被滷素所取代的低級的烴基；烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或者芳基諸如苯基所取代；前提條件是i)當A是一個苯基或取代的苯基，其中沒有兩個相鄰的取代基連接起來形成一個部分或完全飽和的環，並且Y是O時；則Z不是NR4；ii)當X是S，R2和R3二者是H並且Y是CH2時；則基團(Z)n-R1不是OH、OC1-4烷基、NHN(C1-2烷基)2；iii)當X是CH2，R2和R3二者是H，Y是NH或NCH3，A是未取代的苯基或被滷素、甲氧基、CF3或硝基取代的苯基，並且n值為0時，則R不是吡啶基、三甲氧基苯基或二滷代苯基。2.一種如在權利要求1中申請保護的化合物，其中的基團A是被一個或多個選自C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、O(C1-C4烷基)、O(C1-C4滷代烷基)、S(C1-C4烷基)、S(C1-C4滷代烷基)和滷素的取代基所取代。3.一種如在權利要求2中申請保護的化合物，其中A被一個或多個選自三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基、二氯乙氧基、二氟乙氧基、氟乙氧基、三氟甲硫基、乙氧基、甲氧基、氟、氯、溴、碘和甲基的取代基所取代。4.一種如在權利要求1至3的任何一項中申請保護的化合物，其中的R1任選地被下列基團所取代C1-C6烷基，例如甲基、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、CN、-CH2C(CH3)3、-CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2或C(CH3)2Cl；C2-C6鏈烯基，例如C(CH3)2CH＝CH2和CH2C(CH3)2CH＝CH2；炔基，例如CH2C≡CH或C(CH3)2C≡CH；C1-C6烷基-OH，例如C(CH3)2CH2OH；任選地取代的C3-C8環烷基，例如環丁基、1-甲基環丁基、1-甲基環丙基、1-甲基環戊基、1-甲基環己基、1-氰基環丙基、1-氰基環丁基、1-氰基環戊基、1-氰基環己基、1-乙炔基環丙基、1-乙炔基環丁基、1-乙炔基環戊基、1-乙炔基環己基；任選地取代的苄基；任選地取代的苯基；任選地取代的雜環基，例如吡咯基、甲基異噁唑基或甲基吡啶基；COC1-C6烷基，例如COC(CH3)3；C1-C6烷基COO(C1-C4烷基)，例如C(CH3)2COOC2H5；或SiR3c，例如三甲基甲矽烷基。5.一種如在權利要求1-4的任何一項中申請保護的化合物，其中，獨立地或以任何組合的形式X是S、O或CH2；Y是S、O、CH2、CH(CH3)或NR6；Z是NH或O；或n值為0並且不存在Z；R2和R3二者都是氫；或者Q1、Q2和Q3存在時是CH2或C＝O。6.一種如在權利要求5中申請保護的化合物，其中Y是基團NR6並且R6是氫、-CHO、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、芳基例如苄基，它可任選地被C1-C4滷代烷基所取代，或者C1-C4滷代烷氧基、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)雜環基、-O-(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)芳基、-O(C1-C6烷基)雜環基、-C1-C6烷基-OH、-(C1-C6烷基)-O(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基(OC1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-NH(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基-COO(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-O-CONH(C1-C6烷基)和-C1-C6烷基OCO(C1-C6烷基)。7.表I中的任何一種化合物。8.一種製備如在權利要求1至7中任何一項中申請保護的化合物的方法，該方法包括a.使通式II的化合物其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，並且R15是OH、SH或NHR6，其中R6的定義與通式I中的相同；與通式為R1COCl、R1OCOCl、R1-N＝C＝O、R1-N＝C＝S或者R1R4NOCl的化合物進行反應；或者b.使通式III的化合物其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，並且R20是Cl、Br、甲烷磺醯氧基或甲苯磺醯氧基；與通式為HSCOR1的化合物進行反應；或者c.使通式IV的化合物的陰離子其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，與通式為BrCH2COOR1的化合物進行反應；或者d.使一種通式為X的化合物其中A、X、R2、R3、R4和R5的定義與通式I中的相同；與一種通式為NR1R4的化合物進行反應；或者e.使一種通式為XI的化合物其中R1和A的定義與通式I中的相同；在一種強鹼存在的條件下與一種通式為R2R3C＝O的化合物進行反應；或者f.使通式XXVII的化合物其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定義與通式I中的相同，R25是諸如氯或溴的滷素，在鹼性條件下進行環化；或者g.用一種強鹼諸如氫化鈉處理一種通式I的化合物，其中的Z是NH，Y是N-Q1-C(＝O)-L，其中L是諸如甲氧基、乙氧基、氯或溴的離去基團，Q1的定義與前面相同，從而給出一種通式I的化合物，其中的Z是NR4，Y是NR6，並且R4和R6形成式-Q1-C(＝O)-的橋；或者h.使通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，與式LC(＝O)-C(＝O)-LC或LC(＝O)-Q2-C(＝O)LC的化合物，其中Q2和L的定義與前面相同，進行反應而給出通式I的化合物，其中的Z是NR4，Y是NR6，並且R4和R6形成式-C(＝O)-C(＝O)-或-C(＝O)-Q2-C(＝O)-的橋；或者i.用一種無機酸的水溶液諸如鹽酸處理通式I的化合物，其中的Z為NH並且Y是NCH2CHL2，其中L是如前面定義的離去基團，從而給出一種通式I的化合物，其中的Z是NR4，Y是NR6並且R4和R6形成式-C＝C-的橋；或者j.使通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，與CHO-CHO進行反應給出通式I的化合物，其中Z是NR4，Y是NR6並且R4和R6形成式-C(＝O)-C-的橋；或者k.使通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，與甲醛反應給出通式I的化合物，其中Z是NR4，Y是NR6並且R4和R6形成式-CH2-OCH2-的橋。9.一種具有以上定義的通式II、III、IV、X、XI或XXVII當中任何一種式子的化合物。10.一種除草劑組合物，其含有一種如在權利要求1至7中的任何一項中申請保護的化合物或者一種具有通式XXV的化合物結合一種農業上可接受的載體或稀釋劑。11.一種能嚴重傷害或殺死不想要的植物的方法，它包括往這些植物上，或往這些植物的生長介質中施用為除草用的有效劑量的一種如在權利要求1至7中的任何一項中申請保護的化合物或具有通式XXV的化合物。12.一種製備具有通式II的化合物的方法其中A、R2和R3與通式I中的定義相同，X是CH2，R15是OH，這種方法包括使一種具有通式VI的苯胺衍生物其中A的定義與通式I中的相同；與一種具有通式VII的化合物進行反應，其中R2和R3的定義與通式I中的相同。全文摘要具有通式(I)的化合物，其中X是O、S或CR文檔編號C07D277/16GK1153512SQ95194250公開日1997年7月2日申請日期1995年5月26日優先權日1995年5月26日發明者J·M·科斯,J·M·克勞,N·J·巴尼斯,D·P·J·皮爾森,I·R·馬修斯,S·K·沃拉,S-C·史密夫,G·米歇爾,R·A·巴伯,R·M·艾利斯,D·W·蘭頓,K·J·吉倫,G·哈特,A·M·科扎吉維茨,D·P·培根,P·貝裡尼申請人:曾尼卡有限公司