胺基酸苯氧基醚的製作方法

2023-06-04 12:56:36 2

專利名稱：胺基酸苯氧基醚的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療免疫性疾病、炎症、肥胖症、高脂血症、高血壓、神經性疾病和糖尿病的新型胺基酸苯基醚。
背景技術：
免疫系統的主要元素為巨噬細胞或抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞。其它免疫細胞例如NK細胞、嗜鹼粒細胞、肥大細胞和樹突細胞的作用已為人所知，但它們在原發性免疫性疾病中的作用仍不確定。巨噬細胞既是炎症的重要介質，又是提供刺激和增殖T細胞所需「輔助」的重要介質。最重要的是巨噬細胞可產生IL 1、IL 12和TNF-α，所有這些都是有效的促炎分子，也為T細胞提供輔助。此外，巨噬細胞的激活可導致酶，例如環加氧酶II(COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)等的誘導，並且可導致能夠損傷正常細胞的自由基的產生。許多因子可激活巨噬細胞，包括細菌產物、超抗原和幹擾素γ(IFNγ)。一般認為磷酸酪氨酸激酶(PTK)和其它未確定的細胞激酶參與激活過程。
細胞因子是免疫細胞分泌的分子，在介導免疫應答中很重要。細胞因子的產生可導致其它細胞因子的分泌、細胞功能的改變、細胞分裂或分化。炎症是對損傷或感染的正常反應。然而，在例如類風溼性關節炎等炎性疾病中，病理性炎症過程會導致發病和死亡。細胞因子中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在炎症反應中發揮重要作用，並在炎性疾病中作為介入點目標。TNF-α是活化巨噬細胞和其它細胞釋放的多肽激素。在低濃度下，TNF-α通過激活白細胞以及促使它們遷移到炎症的血管外圍，參與保護性炎症反應(Moser等，J ClinInvest，83444-55，1989)。在較高濃度下，TNF-α可作為有效致熱原並誘導其它促炎細胞因子的產生(Haworth等，Eur J Immunol，212575-79，1991；Brennan等，Lancet，2244-7，1989)。TNF-α也可刺激急性期蛋白的合成。在一種影響大約1％的美國成年人群的慢性和進行性炎性疾病即類風溼性關節炎中，TNF-α介導引起關節損傷和破壞的細胞因子級聯反應(Arend等，Arthritis Rheum，38151-60，1995)。TNF-α的抑制劑，包括可溶性TNF受體(依那西普)(Goldenberg，ClinTher，2175-87，1999)和抗TNF-α抗體(英夫利昔單抗)(Luong等，AnnPharmacother，34743-60，2000)，最近被美國食品及藥品管理局(FDA)批准為治療類風溼性關節炎的藥物。
TNF-α水平的升高還會引起許多其它疾病和病症，包括惡病質、敗血性休克症候群、骨關節炎、例如節段性迴腸炎(Crohn′s disease)和潰瘍性結腸炎等炎性腸病。
IL-6的過量產生還會引起幾種疾病狀態，因而迫切需要開發抑制IL-6分泌的化合物。
細胞因子IL-1β也參與炎症反應。它刺激胸腺細胞的增殖、增強成纖維細胞生長因子的活性並增加滑膜細胞中前列腺素的釋放。
細胞因子IL-1β水平的升高或者不受控制，與多種炎性疾病和其它疾病狀態有關，包括但不限於成人呼吸窘迫症候群、變態反應、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease)等。
由於IL-1β的過量產生與多種病症有關，因此需要開發抑制IL-1β產生或活性的化合物。
值得一提的是前人的研究，因為其先前所做的大量研究工作提供了用於抑制例如TNF-α、IL-1、IL-6、COX-2或其它成分的化合物，這些成分被認為是引起免疫反應、炎症或例如關節炎等炎性疾病的原因，尋找新型或改進的有效治療或抑制這類疾病的化合物的需求依然存在。
TNF-α似乎與脂肪形成(肥胖症)和其它代謝疾病例如糖尿病有關。儘管在過去20年中，全球經診斷患有糖尿病的人數激劇增加[Amos A.，McCarty，D.，Zimmet，P.(1997)Diabetic Med.14，S1-S85；King，H.，Aubert，R.，Herman，W.(1998)Diabetes Care，21，1414-1431]，但糖尿病及其相關病症新的治療方法則相對少有進展[Moller，D.E.(2001)Nature 414，821-827]。糖尿病有兩種類型胰島素依賴I型和非胰島素依賴(胰島素抵抗)II型。II型胰島素抵抗糖尿病佔所有糖尿病的90-95％。這一症候群代謝障礙現時影響全球超過1.5億的人口，並且預計到2005年將陡增至3億[Amos，A.，McCarty，D.，Zimmet，P.(1997)Diabetic Med.14，S1-S85；Kopelman，P.G.Hitaman，G.A.(1998)Lancet，352，SIV5]。促使II型糖尿病發病增加的主要動力是肥胖症的增加，肥胖症是II型糖尿病發病機理的一種最重要的因素[Kopelman，P.G.，Hitaman，G.A.(1998)Lancet，352，SIV5]。
目前，II型糖尿病的治療主要依靠旨在降低高血糖本身的幾種療法。它們是磺醯脲和已知的從胰腺β細胞釋放更多胰島素的有關胰島素促分泌素；二甲雙胍，其作用為減少肝內葡萄糖的產生；提高胰島素作用的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑；減緩腸內葡萄糖吸收的a-葡糖苷酶抑制劑；以及抑制葡萄糖產生並增加葡萄糖利用的胰島素本身(匯總於下表1中)。所有這些療法都具有限的功效、有限的耐受性和顯著的機理性副作用。特別值得關注的是大多的治療方法有增加體重的趨勢。II型糖尿病的幾種現行治療方法與低血糖症的發作有關，而且，現有治療方法中很少充分強調潛在的缺點，例如肥胖症以及被稱作胰島素抵抗的現象。在這些口服藥物中，磺醯脲代表最老最廣泛運用的治療形式。隨著時間的推移，最初對磺醯脲有反應的許多患者對治療變得不應(繼發性失敗(secondary failure))。除了葡萄糖水平和肥胖之外，II型糖尿病現在還與甘油三酯和膽固醇的高水平有關。因此，需要尋找新種類的藥物以解決下述代謝缺陷(越來越多地被稱為X症候群(Syndrome-X))的問題，例如肥胖症、高血糖症和高脂血症以解決II型糖尿病及其相關病症。
表1II型糖尿病常用的治療藥
發明概述本發明涉及以下式(I)的新型胺基酸苯基醚、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中----表示任選的雙鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基、烷氧基；A表示化學鍵或者取代或未取代的芳基、雜環或雜芳環；X表示通過其α側鏈與A或Y鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物。
本發明還涉及前述新型化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑合物、新型中間體以及包含它們的藥物組合物的製備方法。互變異構體為可根據任一形式進行反應而以平衡狀態存在的同分異構體。立體異構體包括構型異構體，例如順式和反式雙鍵，以及其原子具有不同的空間排列的旋光異構體。多晶型物為可以兩種或兩種以上晶型結晶的分子。溶劑合物為溶劑的分子或離子與溶質的分子或離子的分子絡合物或離子絡合物。α-氨基羧酸包括但不限於天然存在的胺基酸。α側鏈為一個包括氫的基團，可與α-氨基羧酸的α碳共價結合。類似物包括那些在氧、硫、氮或碳原子的位置上因被氧、硫、氮或碳原子取代而不同的化合物。類似物也包括周期表中的同族原子，例如F、Cl、Br、I、As。衍生物包括由原子常規官能化形成的化合物，例如，分別通過羧化或酯化對氨基或羧基進行保護所形成的衍生物。
本發明的化合物對降低血液葡萄糖、血清胰島素、游離脂肪酸、膽固醇和甘油三酯水平是有效的，因而可用於治療和/或預防糖尿病。本發明的化合物在治療肥胖症、炎症、自身免疫病例如多發性硬化和類風溼性關節炎是有效的。出乎意料的是，這些化合物增加瘦蛋白水平並且沒有肝臟毒性。
此外，本發明的化合物可用於治療與胰島素抵抗相關的疾病，例如多囊性卵巢症候群，以及高脂血症、冠狀動脈疾病和外周血管疾病，並且可用於治療炎症和免疫性疾病，特別是那些被例如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β等細胞因子以及例如COX-2等環加氧酶介導的炎症和免疫性疾病。
附圖簡述

圖1顯示實施例1中的化合物降低人巨噬細胞中的促炎細胞因子。
圖2顯示實施例1中的化合物2在炎症動物模型中的功效。
圖3顯示實施例1中的化合物1和化合物2在自身免疫動物模型中的功效。
圖4表示不同細胞因子及其在控制多種炎症和自身免疫病的作用的示意圖。
圖5為TNF-α如何與除其炎性和自身免疫特性外的不同代謝疾病相關聯的示意圖。
圖6顯示實施例1中的化合物對ob/ob小鼠和db/db小鼠的血液葡萄糖的降低作用。
圖7顯示實施例1中的化合物1和化合物2對肥胖動物模型的體重增加的降低作用。
圖8顯示實施例1中的化合物2對胰島素致敏和降脂活性的作用。
圖9顯示與羅格列酮相比，用不同劑量的本發明化合物進行治療對人前脂細胞脂質積累的作用。
發明詳述在本發明的一個實施方案中，由R1、R2、R3和R4表示的基團選自氫，滷素，例如氟、氯、溴或碘；羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、直鏈或支鏈、取代或未取代的(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基等；取代或未取代的(C1-C12)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
在本發明的一個實施方案中，由A表示的基團選自芳基，例如苯基、萘基等；雜芳環，例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基等；雜環，例如哌嗪、嗎啉、哌啶、吡咯烷等。基團A可以被單取代、二取代或三取代，並且取代基選自滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基等。
在本發明的一個實施方案中，由X、X-A或X-A-Y表示的胺基酸和側鏈選自丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬醯胺、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸等，其中胺基酸可被取代或不被取代；以及所述胺基酸的衍生物，例如羧酸酯和羧酸醯胺。優選取代基選自滷素、烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、氨基等。
胺基酸X-A-Y優選表示取代或未取代的精氨酸、天冬醯胺、半胱氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸以及它們的衍生物。基團X-A還優選表示丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸以及它們的衍生物。在另一個實施方案中，A表示取代或未取代的烷基、雜環或雜芳環。
在另一個實施方案中，Z為硫，Y為氧。優選R1至R4為氫。
構成本發明組成部分的藥物可接受的鹽包括鹼加成鹽，例如鹼金屬鹽(如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、有機鹼(如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽鹼等)的鹽、銨鹽或取代銨鹽。鹽可包括酸加成鹽，其中有硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫滷化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥物可接受的溶劑合物可為水合物或者包含結晶的其它溶劑，例如乙醇。
優選本發明涉及以下式(I)的新型胺基酸苯基醚、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中----表示任選的雙鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的芳基；X表示通過其α側鏈與A鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物。
更優選本發明涉及以下式(I)的新型胺基酸苯基醚、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中----表示任選的雙鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的苯基；X表示通過其α-甲基與A鍵合的丙氨酸或其衍生物。
根據本發明，特別有用的化合物包括1)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；2)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；3)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；4)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；5)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；6)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；7)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；8)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；9)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；10)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；11)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；12)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；13)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；14)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；15)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；16)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；17)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
18)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；19)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；20)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；21)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；22)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；23)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；24)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；25)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；26)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；27)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；28)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；29)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；30)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；31)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
32)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；33)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；34)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；35)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；36)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；37)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；38)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；39)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；40)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；41)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；42)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；43)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；44)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；45)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；
46)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；47)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；48)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；49)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；50)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；51)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；52)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；53)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；54)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；55)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；56)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；57)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；58)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；59)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
60)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；61)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；62)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；63)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；64)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；65)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；66)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；67)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；68)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；69)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；70)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；71)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；72)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；73)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
74)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；75)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；76)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；77)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；78)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽79)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；80)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；81)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；82)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；83)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；84)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；85)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；86)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；87)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
88)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；89)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；90)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；91)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；92)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；93)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；94)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；95)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；96)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；97)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；98)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；99)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；100)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；101)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
102)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；103)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；104)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；105)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；106)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；107)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；108)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；109)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；110)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；111)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；112)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；113)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；114)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；115)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
116)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；117)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；118)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；119)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；120)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；121)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；122)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；123)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；124)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；125)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；126)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；127)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；128)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；129)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
130)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；131)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；132)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；133)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；134)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；135)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；136)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；137)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；138)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；139)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；140)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；141)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；142)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；143)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；
144)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；145)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；146)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；147)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；148)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；149)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；150)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；151)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；152)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；153)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；154)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；155)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；156)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；157)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；
158)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；159)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；和160)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽。










上表中化合物的鹽優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽。
根據本發明的另一個特徵，提供了製備以下式(I)化合物的方法，其中----表示化學鍵，所有其它符號的定義同上，如方案-I所示。
方案-I在例如THF、DMF、DMSO、DME等溶劑存在下，或者可以使用溶劑混合物，可以使式(IIIa)化合物與式(IIIb)化合物反應，得到式(IIIc)化合物，其中式(IIIa)中的X1表示被保護的α氨基羧酸基團，所有其它符號的定義同上；式(IIIb)中L表示親核芳族取代離去基團，所有其它符號的定義同上。該反應可在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可通過使用例如N2、Ar或He等惰性氣體來維持。可在鹼例如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物存在下完成該反應。反應溫度範圍可以為20℃至150℃，優選溫度範圍為30℃至100℃。反應持續時間的範圍可以為1-24小時，優選2-6小時。
常用的保護基是那些易被除去的基團，並且選自t-Boc、CBz、F-moc等。
在乙酸鈉存在下，或者在溶劑例如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物存在下，可以使通式(IIIc)化合物與2，4-噻唑烷二酮或2，4-噁唑烷二酮在無溶劑下進行反應，得到式(IIId)化合物。當在淨乙酸鈉存在下進行反應時，反應溫度範圍可以為80℃至180℃。還可以使用合適的催化劑，例如乙酸哌啶鎓或苯甲酸哌啶鎓、乙酸鈉或催化劑混合物。乙酸鈉可在溶劑存在下使用，但優選使用淨乙酸鈉。反應中產生的水可被除去，例如使用迪安斯達克(Dean Stark)脫水器，或者使用如分子篩等吸水劑。
在-10℃至50℃的溫度範圍內，在溶劑例如DCM、乙酸乙酯、水等或其混合物存在下，使用例如HCl、硫酸、乙酸等酸，可使式(IIId)中的胺基酸基團脫保護，得到式(I)化合物。
在本發明的另一個實施方案中，可以製備Z表示硫且----表示無化學鍵的通式(I)化合物，其製備方法包括使以下式(IIIe)化合物與硫脲反應，然後用酸處理， 其中J為滷原子，如氯、溴或碘，R5為低級烷基。
可在甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、2-甲氧基丁醇等醇溶劑或者DMSO或環丁碸存在下，進行通式(IIIe)化合物與硫脲的反應。可在20℃和所用溶劑的回流溫度的溫度範圍內進行該反應。可以使用例如NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等鹼。
在本發明的又一個實施方案中，也可以製備----表示化學鍵且所有其它符號的定義同上的通式(I)化合物，其製備方法包括使以下式(IIIf)化合物與式(IIIg)化合物反應而製得 其中L為親核離去基團，例如滷原子，如氯、溴或碘；甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根等。
通式(IIIf)化合物與通式(IIIg)化合物反應生成通式(I)化合物可在溶劑例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進行。該反應可在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可通過使用例如N2、Ar或He等惰性氣體來維持。可以在鹼存在下完成該反應，所述鹼例如氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼；例如碳酸鈉或碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；例如氫化鈉等氫化鹼金屬；例如正丁基鋰等有機金屬鹼；例如氨基鈉等鹼金屬醯胺；或它們的混合物。可以使用多種溶劑和多種鹼。鹼的量範圍為1-5當量，優選1-3當量。反應溫度範圍可以為0℃至120℃，優選溫度範圍為20℃至100℃。反應持續時間的範圍可以為0.5-24小時，優選0.5-6小時。
在本發明的又一個實施方案中，也可以製備----表示化學鍵且所有其它符號的定義同上的通式(I)化合物，其製備方法包括使以下式(IIIh)化合物與式(IIIg)化合物反應而製得 其中A和X的定義同上。
通式(IIIh)化合物與通式(IIIg)化合物反應生成通式(I)化合物可在溶劑例如THE、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進行。該反應可在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可通過使用例如N2、Ar或He等惰性氣體來維持。可以在鹼存在下完成該反應，所述鹼例如氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼；例如碳酸鈉或碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；例如氫化鈉等氫化鹼金屬；例如正丁基鋰等有機金屬鹼；例如氨基鈉等鹼金屬醯胺；或它們的混合物。可以使用多種溶劑和多種鹼。鹼的量範圍為1-5當量，優選1-3當量。反應溫度範圍可以為0℃至120℃，優選溫度範圍為20℃至100℃。反應持續時間的範圍可以為0.5-24小時，優選0.5-6小時。
在本發明的另一個實施方案中，提供通過還原----表示化學鍵的式(I)化合物而製備----表示無化學鍵的式(I)化合物的方法，其中所有其它符號的定義同上。可在氣態氫和例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮內鎳等催化劑存在下進行該還原反應。也可以使用催化劑的混合物。可在例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等溶劑存在下進行該反應。也可以使用溶劑混合物。可以使用常壓至100psi的壓力。催化劑可為5-10％Pd/C，催化劑的用量範圍可為50-300％(重量/重量)。還可通過使用金屬溶劑還原進行該反應，例如甲醇中的鎂或者甲醇中的鈉汞齊。也可用例如LiBH4、NaBH4、KBH4等鹼金屬氫硼化物在鈷鹽例如CoCl2及配位體、優選二齒配位體，如2，2′-二吡啶基、1，10-菲咯啉、bisoximes等存在下進行該反應。
在本發明的又一個實施方案中，提供以下式(IIIc)的中間體、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代芳基；X表示通過其α側鏈與A鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物。
在本發明的又一個實施方案中，提供以下式(IIIe)的中間體、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代芳基；X表示通過其α側鏈與A鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物；J表示滷原子，R5表示低級烷基。
出乎意料地發現，與其它噻唑烷化合物(TZD分子)不同，本發明的化合物不表現脂肪細胞分化的活性。還出乎意料地發現，給藥減少體重的增加。最後，本發明的化合物似乎對PPAR-g沒有親和性。所述化合物的這三個特徵與已知的TZD分子不同，TZD分子具有典型的脂肪細胞分化活性、增加體重以及是PPAR-g激動劑。此外，本發明的化合物具有抗炎症特性。例如，所述化合物抑制TNFα、IL-6和IL1β。
根據本發明的化合物可以與生理可接受的賦形劑混合製成藥物組合物。特別優選的組合物形式為口服膠囊，或者為將所述化合物溶於水、鹽水或磷酸緩衝液中而得到的溶液，或者為還包含各種填充劑和粘合劑的片劑或膠囊劑形式的凍乾粉。組合物中化合物的有效劑量將由本領域普通技術人員選定，並且可以憑經驗確定。
本發明的化合物用於治療炎症、自身免疫病例如多發性硬化、IBD、肥胖症、神經性疾病、高血壓以及例如以血液葡萄糖水平升高為特徵的糖尿病等疾病，即高血糖症例如糖尿病，包括I型和II型兩種糖尿病以及其它高血糖相關的疾病，例如高脂血症、腎相關疾病等。
「治療」是指給予所述化合物至少可減輕炎症、高血壓、肥胖症、血脂水平、血液葡萄糖水平，或者減輕患者所患的與自身免疫病或神經性疾病有關疾病的症狀。給予所述化合物足夠的量以降低例如血液葡萄糖水平到可接受的範圍，其中可接受的範圍指受治療者正常平均血液葡萄糖水平的+/-10％，通常+/-8％，更通常+/-5％。各種受治療者例如家畜、名貴珍稀動物、寵物以及人類也可以使用所述化合物進行治療。可以使用方便的給藥技術給予受治療者所述的化合物，所述給藥技術包括靜脈內、真皮內、肌內、皮下、口服給藥等。然而，特別優選口服給藥途徑。給予宿主的劑量必然取決於所述化合物的給藥途徑，但一般範圍為5-500mg/70kg人體重。
本發明通過下述實施例進行詳細說明，實施例僅為舉例說明，因此不得解釋為對本發明範圍的限制。
實施例15-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]-噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的製備 步驟(i)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3[-(4-甲醯基苯氧基)苯基]丙酸甲酯的製備在氮氣氛下，向新配製的氫化鈉(0.813g，33.9mmol)的無水DMF(20ml)懸浮液中緩慢加入2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(10g，33.9mmol)的DMF(20ml)溶液。將混合物攪拌15分鐘。加入4-氟苯甲醛(4.20g，33.9mmol)，將混合物加熱至80℃。反應完成後，通過高真空除去溶劑，加入飽和氯化銨水溶液猝滅混合物。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，產物用快速柱純化，洗脫液為己烷/乙醚(12/30至12/22)，得到油狀標題化合物(產量11.5g，85.0％)。
1H NMR(CDCl3，360MHz，)δ9.92(s，1H)，7.83(d，2H)，7.19(d，2H)，7.05(d，2H)，7.03(d，2H)，4.60(t，1H)，3.72(s，3H)，3.09(d，2H)，1.42(s，9H)。其結構通過質譜分析確證。計算值(M+1)400.4；實測值400.3。
步驟(ii)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮的製備向上述步驟(i)獲得的2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[-(4-甲醯基苯氧基)苯基]丙酸甲酯的無水甲苯(10g，25mmol)溶液中加入2，4-噻唑烷二酮(3.53g，30mmol)，之後加入苯甲酸(0.46g，3.75mmol)和哌啶(0.28g，3.25mmol)。該溶液在145-155℃下加熱至回流達5小時，同時用迪安-斯達克裝置持續除去水分。將溶液冷卻至室溫，使黃色固體沉澱，得到標題化合物(產量11.9g，96％，HPLC純度96.5％，mp160-164℃)。
1H NMR(CDCl3，360MHz，)7.82(s，1H)，7.47(d，2H)；7.05(d，2H)，7.00(d，2H)；6.75(d，2H)，5.18(m，1H)，4.54(m，1H)，3.71(s，3H)；3.02(m，2H)，3.00(m，2H)，1.42(s，9H)。其結構通過質譜分析確證。計算值(M+1)498.5；實測值498.5。
步驟(iii)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮的製備在0℃，向5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2g，4.0mmol)的DCM(100ml)溶液中通入HCl氣體。攪拌1小時後，將黃色沉澱過濾，收集到1.7g(3.9mmol)的HCl-Tyr(C6H4-CH＝TDZ)-OMe，產量97.5％，mp187-190℃。產物的HPLC純度為94.5％。此為化合物1。
1H NMR(D2O，360MHz，)7.46(s，NH，1H)；7.24(d，2H)；7.16(d，2H)；6.94(d，2H)；6.78(d，2H)；4.80(s，NH3，3H)；4.40(m，Cα-H，1H)；3.80(s，OMe)。其結構通過質譜分析確證。計算值(M+1)501.5；實測值501.5。
步驟(iv)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的製備向5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮(0.7g，1.6mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入無水Pd/C(0.15g)。在60psi和40℃下氫化過夜後，溶液經硅藻土(Celite)過濾並減壓蒸發，得到定量的標題化合物。該化合物在DSC中不顯示熔化，但在毛細管中變為黑色，並在97-133℃下收縮。此為化合物2。
藥物可接受的鹽可以如下製備在例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、己醇等溶劑中，使式(I)化合物與1-4當量的鹼進行反應，所述鹼例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等。也可以使用溶劑混合物。還可以使用例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽鹼、胍及其衍生物等有機鹼。另一方面，製備酸加成鹽，其製備方法為在例如乙酸乙酯、乙醚、乙醇、丙酮、THF、二噁烷等溶劑中，通過使用下述酸進行處理鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。也可以使用溶劑的混合物。
本發明還提供一種藥物組合物，其包含一種或多種如上定義的通式(I)化合物、其互變異構體、其衍生物、其類似物、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物以及常規藥用載體、稀釋劑等。
所述藥物組合物可以呈常用形式，例如片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑等，並且可在合適的固體載體或液體載體或稀釋劑中包含矯味劑、甜味劑等，或者可在合適的無菌介質中形成注射用溶液劑或混懸劑。這樣的組合物通常含有1-25％(重量)，優選1-15％(重量)的活性化合物，所述組合物的其餘成分為藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑。
合適的藥物可接受的載體包括固體填充劑或稀釋劑，以及無菌水溶液或有機溶液。所述藥物組合物中存在的活性化合物的量足以提供如上所述範圍的所需劑量。因此，對於口服給藥，所述化合物可與合適的固體或液體載體或稀釋劑混合製成膠囊劑、片劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑等。如果需要，所述藥物組合物可包含例如矯味劑、甜味劑、賦形劑等附加成分。對於胃腸外給藥，所述化合物可與無菌水性介質或有機介質混合製成注射用溶液劑或混懸劑。例如，可以使用芝麻油或花生油溶液、丙二醇水溶液等，還可以使用所述化合物的水溶性藥物可接受的酸加成鹽或鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽的水溶液。然後可以將按此方法製備的注射液靜脈內、腹膜內、皮下或肌內給藥，對人體優選肌內給藥。
本發明的藥物組合物對降低II型糖尿病動物模型中的血液葡萄糖、血清胰島素和甘油三酯水平特別有效。本發明的藥物組合物對治療肥胖症、炎症、自身免疫病也同樣有效。此外，本發明的藥物組合物可用於治療與胰島素抵抗有關的疾病，例如多囊性卵巢症候群，以及高脂血症、冠狀動脈疾病和外周血管疾病，並且可用於治療炎症和免疫性疾病，特別是那些由例如TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子和例如COX-2等環加氧酶介導的炎症和免疫性疾病。
生物學實驗方案已對本發明的化合物在降低炎性細胞因子水平、化學誘導的炎症、肥胖症和血液葡萄糖，及在不同模型中的生物學活性進行了試驗。附圖1-9顯示代表性化合物的活性特徵。
圖1.實施例1中的化合物1和化合物2抑制人單核細胞內的主要促炎細胞因子培養人THP-1單核細胞並將其與不同濃度的實施例1的兩種化合物一起進行孵育。然後，細胞用濃度為1微克/ml的脂多糖(LPS)攻擊24小時。然後，通過抗體定向的酶聯免疫測定法，分析細胞上清液中TNFα、IL1β和IL-6等細胞因子的含量。如圖1所示，該實施例的化合物以劑量依賴性方式抑制這三種主要促炎細胞因子的產生。將細胞在最高濃度的所述化合物存在下孵育，沒有觀察到細胞存活率的顯著變化。這些結果都強有力地說明，實施例1的化合物對減少促炎細胞因子的產生非常有效。
圖2.實施例1中的化合物2可降低大鼠角叉菜膠誘導的炎症將平均體重為250g(6-7周齡)的Spegue-Dowley大鼠隨機分成三組，並且給予50mg/kg口服劑量的實施例1的化合物。30分鐘後，在右後爪蹠下(sub-planter)區給予角叉菜膠。對照組接受同等體積的不含任何化合物的水。2小時及3小時後測量爪的體積。在本實驗中，用濃度為5mg/kg的地基米松作為陽性對照。如圖2所示，實施例1的化合物可顯著降低角叉菜膠誘導的炎症。在第3小時，實施例1的化合物與地塞米松(一種已知的以不同機理途徑起效的抗炎藥)同樣有效。
圖3.實施例1中的化合物1和化合物2防止小鼠的EAE(多發性硬化模型)多發性硬化(MS)是一種自身免疫病，並受細胞因子水平的調節。為了測試實施例1的化合物在MS模型中的效果，在SJL/J小鼠中誘發實驗性變應性腦脊髓炎(EAE)。EAE是中樞神經系統(CNS)的一種自身免疫炎性疾病。該病同人類MS有許多相似性，因此被作為測試適用於MS新藥潛在功效的一種模型。通過給經實施例的化合物治療的動物注射脊索勻漿物來誘發EAE。通過麻痺的臨床評分確定EAE的嚴重程度。如圖3所示，新化合物治療組顯示對EAE有完全預防作用。這些結果說明，所述實施例化合物在治療MS和其它神經性病症中的效用。
圖4.細胞因子調節和免疫性疾病的示意圖經促分裂原和其它未知因子刺激後，巨噬細胞會產生各種細胞因子。已知這些關鍵細胞因子當中的少數幾個參與各種免疫性疾病，包括許多自身免疫病。
圖5.代謝疾病中TNFα的直接關聯和間接關聯已經十分確定，TNFα在炎性疾病和自身免疫病中扮演重要角色，因而可用抗TNFα抗體治療類風溼性關節炎。另外，近年多項研究曾經預測了TNFα在脂肪生物學，以及例如糖尿病、肥胖症、高脂血症和血管併發症等代謝疾病中可能的作用。示意圖反映出TNFα如何調節可對多種代謝疾病的影響，這為治療這些疾病開闢了不同的途徑。
圖6.實施例1中的化合物2顯著改善糖尿病小鼠的高血糖症在糖尿病的兩種自發動物模型(ob/ob小鼠和db/db小鼠)中，對所述化合物的低血糖作用進行了研究。ob/ob小鼠缺乏瘦蛋白基因，而且還被視為肥胖症的典型模型。db/db小鼠具有缺陷型瘦蛋白受體，並且表現高血糖並伴有明顯的重量增加。在15-21天的時間內，將所述化合物以5mg/kg、10mg/kg和50mg/kg體重的劑量口服給予這些動物。ob/ob和db/db兩種糖尿病動物的治療結果表明高血糖症狀得到顯著改善。化合物1的結果基本上相同。
圖7.實施例1中的化合物1和化合物2減緩肥胖動物模型體重的增加瘦蛋白基因敲除小鼠(ob/ob)被視為除糖尿病外的肥胖症的合適模型。為了測試這些化合物對肥胖症的功效，用化合物對ob/ob小鼠治療了21天。如圖7所示，每天用單劑化合物治療ob/ob小鼠，可導致體重增加有35％的改善，說明這些化合物對治療肥胖症的效用。這一發現與使用其它噻唑烷類(其通常會增加體重)的結果相反。
圖8.實施例1中的化合物2可改善胰島素抵抗和脂質穩態瘦蛋白基因敲除ob/ob小鼠也被視為胰島素抵抗的良好模型。用化合物2治療這些動物所降低的血清胰島素濃度＞70％。同樣，在15天治療的研究中觀察到，甘油三酯水平減少48％，血清膽固醇濃度的減少＞50％。這些結果說明所述化合物有很強的抗脂血特性，並能改進胰島素的敏感性。
在一個獨立的研究中，還出乎意料的觀察到，與其它已知的噻唑烷二酮相反，這些化合物為非脂肪形成劑，而且對過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)呈極微弱親和性或者無親和性。所有的這些生物學發現都提示所述化合物具有許多嶄新的特性，並以與PPAR-γ結合十分不同的作用機理髮揮作用。
圖9.已知PPAR-g激動劑羅格列酮為脂肪形成劑，而化合物2不是脂肪形成劑將人體皮下前脂細胞在溶媒或者不同劑量(0.01微摩爾、0.1微摩爾、1.0微摩爾和10微摩爾)的羅格列酮(BRL)或者化合物2(BLX)存在下在96孔板中培養13天。每隔72小時將培養基更換為新配製的化合物。由於TNF抑制脂肪形成過程，因此被作為本實驗的陰性對照，其中與僅有羅格列酮孵育相比，與羅格列酮的共孵育顯示脂肪形成的顯著減少。在第13天，將細胞固定，並通過用油紅O染色對脂質(甘油三酯)積累進行測量，並在顯微鏡下拍攝照片。為了獲得更多的定量數據，油紅O通過加入異丙醇進行萃取，並在540nM下用分光光度法進行測量(如柱狀圖所示)。可以觀察到，無論劑量如何，化合物2都不會引起脂質積累。羅格列酮則顯示脂質形成隨劑量而增加，但其脂質形成可通過加入TNFα而被抑制。
權利要求
1.一種以下式(I)化合物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中----表示任選的雙鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化學鍵或者取代或未取代的芳基、雜環或雜芳環；X表示通過其α側鏈與A或Y鍵合的α-氨基羧酸或α-氨基羧酸衍生物。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中X-A-Y-表示選自以下的胺基酸取代或未取代的精氨酸、天冬醯胺、半胱氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸以及它們的衍生物。
3.權利要求1的化合物，其中A表示取代或未取代的烷基、雜環或雜芳環。
4.權利要求1的化合物，其中X-A-表示選自以下的胺基酸丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸和亮氨酸以及它們的衍生物。
5.權利要求1的化合物，其中A表示化學鍵。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中Z為硫，Y為氧。
7.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1至R4為氫。
8.權利要求1-5中任一項的化合物，其中所述---雙鍵存在。
9.權利要求1-5中任一項的化合物，其中所述---雙鍵不存在。
10.權利要求2的化合物，其中X-A-Y-包含酪氨酸。
11.權利要求2的化合物，其中X-A-Y包含酪氨酸衍生物。
12.權利要求11的化合物，其中所述衍生物包含酪氨酸的烷基酯。
13.權利要求12的化合物，其中所述酯為甲酯。
14.權利要求10或11的化合物，其中R1、R2、R3和R4為氫，Z為硫。
15.權利要求14的化合物，其中所述---雙鍵存在。
16.權利要求14的化合物，其中所述---雙鍵不存在。
17.權利要求1的化合物，所述化合物選自1)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；2)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；3)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；4)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；5)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；6)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；7)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；8)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；9)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；10)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；11)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；12)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；13)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；14)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；15)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；16)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；17)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；18)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；19)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；20)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；21)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；22)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；23)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；24)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；25)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；26)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；27)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；28)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；29)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；30)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；31)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；32)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；33)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；34)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；35)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；36)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；37)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；38)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；39)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；40)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；41)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；42)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；43)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；44)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；45)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；46)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；47)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；48)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；49)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；50)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；51)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；52)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；53)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；54)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；55)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；56)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；57)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；58)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；59)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；60)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；61)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；62)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；63)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；64)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；65)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；66)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；67)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；68)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；69)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；70)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；71)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；72)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；73)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；74)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；75)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；76)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；77)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；78)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；79)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；80)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；81)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；82)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；83)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；84)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；85)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；86)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；87)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；88)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；89)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；90)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；91)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；92)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；93)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；94)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；95)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；96)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；97)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；98)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；99)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；100)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；101)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；102)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；103)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；104)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；105)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；106)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；107)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；108)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；109)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；110)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；111)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；112)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；113)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；114)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；115)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；116)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；117)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；118)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；119)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；120)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；121)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；122)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；123)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；124)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；125)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；126)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；127)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；128)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；129)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；130)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；131)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；132)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；133)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；134)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；135)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；136)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；137)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；138)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；139)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；140)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；141)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；142)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；143)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；144)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；145)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；146)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；147)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；148)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；149)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；150)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；151)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；152)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；153)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；154)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；155)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；156)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；157)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；158)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽；159)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亞苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽；和160)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其鹽。
18.一種製備以下式(I)的胺基酸苯基醚、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物的方法 其中----表示化學鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化學鍵或者取代或未取代的芳基、雜環或雜芳環；X表示通過其α側鏈與A或Y鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括i).使式(IIIa)化合物與式(IIIb)化合物反應，得到式(IIIc)化合物； 其中式(IIIa)化合物表示被保護的胺基酸，所有其它符號的定義同上，式(IIIb)化合物中，L表示親核芳族取代離去基團，R1、R2和R3的定義同上；ii).使式(IIIc)化合物與2，4-噻唑烷二酮或2，4-噁唑烷二酮反應，得到式(IIId)化合物； iii).使式(IIId)的胺基酸基團脫保護，得到式(I)化合物。
19.一種製備以下式(I)的胺基酸苯基醚、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物的方法 其中----表示無化學鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化學鍵或者取代或未取代的芳基、雜環或雜芳環；X表示通過其α側鏈與A或Y鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括使以下式(IIIe)化合物與硫脲反應，然後用酸處理， 其中J為滷原子，R為低級烷基。
20.一種製備以下式(I)的胺基酸苯基醚、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物的方法 其中----表示化學鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化學鍵或者取代或未取代的芳基、雜環或雜芳環；X表示通過其α側鏈與A鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括使以下式(IIIf)化合物與式(IIIg)化合物反應 其中L為親核離去基團。
21.一種製備以下式(I)的胺基酸苯基醚、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物的方法 其中----表示化學鍵；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化學鍵或者取代或未取代的芳基、雜環或雜芳環；X表示通過其α側鏈與A鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括使以下式(IIIh)化合物與式(IIIg)化合物反應 其中A和X的定義同上。
22.一種製備以下「---」表示無化學鍵的式(I)化合物的方法 所述方法包括使「---」表示化學鍵的式(I)化合物還原，其中所有其它符號同權利要求1中的定義。
23.一種藥物組合物，所述組合物包含藥用有效量的權利要求1中定義的式(I)的胺基酸苯基醚和藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑合物
24.一種用於降低血漿中的葡萄糖的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
25.一種用於降低血漿中的游離脂肪酸的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
26.一種用於降低血漿中的膽固醇的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
27.一種用於降低血漿中的甘油三酯水平的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
28.一種用於治療肥胖症的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
29.一種用於治療自身免疫病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
30.一種用於治療炎症的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
31.一種用於治療免疫性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
32.權利要求29的方法，其中所述自身免疫病為多發性硬化。
33.權利要求29的方法，其中所述自身免疫病為類風溼性關節炎。
34.權利要求30的方法，其中所述炎症是由環加氧酶介導的。
35.權利要求31的方法，其中所述免疫性疾病是由細胞因子介導的。
36.一種用於治療與胰島素抵抗有關的疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1中定義的式(I)化合物。
37.一種以下式(IIIc)的中間體、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的芳基；X表示通過其α-氨基側鏈與A鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物。
38.一種以下式(IIIe)的中間體、其衍生物、其類似物、其互變異構體、其立體異構體、其多晶型物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氫或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，並且獨立表示氫、滷素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的芳基；X表示通過其α-氨基側鏈與A鍵合的α-氨基羧酸或其衍生物；J表示滷原子，R5表示低級烷基。
39.權利要求1的化合物，其中所述藥物可接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽。
全文摘要
提供了新型胺基酸苯基醚，其在治療免疫性疾病、炎症、肥胖症、高脂血症、高血壓、神經性疾病和糖尿病中具有活性。
文檔編號C07D263/04GK1758907SQ200480006737
公開日2006年4月12日 申請日期2004年1月13日 優先權日2003年1月17日
發明者B·納格, A·納格, D·戴, S·K·阿加瓦爾 申請人:貝克塞爾藥品公司