羧酸化合物和含有所述化合物作為活性成分的藥物製劑的製作方法
2023-06-04 18:59:46 5
專利名稱：羧酸化合物和含有所述化合物作為活性成分的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及羧酸化合物，更具體地說，本發明涉及(1)式(I)所示的羧酸化合物及其非毒性鹽 (式中，所有符號與後述具有相同的意義)，(2)製備上述化合物及其非毒性鹽的方法，和(3)含有它們作為活性成分的藥物製劑。
背景技術：
已知前列腺素D2(縮寫為PGD2)是通過花生四烯酸級聯(cascade)產生的代謝物之一，其被認為是參與過敏性疾病(例如過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性結膜炎)的化學介質之一。已知PGD2主要產生於肥大細胞中，並主要從肥大細胞中釋放。並且已知釋放出的PGD2引起支氣管收縮、血管滲透性增強、血管擴張或收縮、粘液分泌增加和血小板聚集的抑制。還業已報導PGD2農體內也引起支氣管收縮和鼻腔堵塞，並發現全身性肥大細胞增多症患者、過敏性鼻炎患者、支氣管哮喘患者、特應性皮炎患者和蕁麻疹患者等患者的病變部位局部PGD2濃度增加(N.Engl.J.Med.1989；3031400-4，Am.Rev.Respir.Dis.1983；128597-602，J.Allergy Clin.Immunol.1991；8833-42，Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.1987；113179-83，J.Allergy Clin.Immunol.1988；82869-77，J.Immunol.1991；146671-6，J.Allergy Clin.Immunol.1989；83905-12，N.Eng.J.Med.1986；315800-4，Am.Rev.Respir.Dis.1990；142，126-32，J.Allergy Clin.Immunol.1991；87540-8，J.AllergyClin.Immunol.1986；78458-61)。還據報導，PGD2參與神經活動，特別是參與睡眠、激素分泌和疼痛。另外，還據報導，PGD2參與血小板聚集、糖原代謝和眼內壓的調節。
PGD2通過與DP受體(其為PGD2受體之一)結合而顯示其生物學活性。由於DP受體拮抗劑與該受體結合併顯示拮抗活性，因此認為DP受體拮抗劑能夠用於預防和/或治療過敏性疾病(例如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、支氣管哮喘和食物變態反應)、全身性肥大細胞增多症、伴有全身肥大細胞活化的疾病、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、溼疹、痤瘡、過敏性支氣管肺麴黴病(allergic bronchial pulmonary aspergillosis)、鼻竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性血管炎、嗜酸性細胞綜合症、接觸性皮炎、伴有發癢的疾病(例如特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎和接觸性皮炎)、伴隨發癢的行為(例如抓傷和打傷(beating)導致繼發的疾病(例如白內障、視網膜脫落、炎症、感染和睡眠障礙)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管損傷(cerebrovascular accident)、自身免疫性疾病、腦外傷、肝病、移植物排斥、慢性類風溼性關節炎、胸膜炎、骨關節炎、Crohn疾病、潰瘍性結腸炎和過敏性腸綜合症等。其還參與睡眠和血小板聚集，並且被認為對這些疾病有用。
例如，在WO 86/05779說明書中，式(T)所示化合物被用作SRS-A拮抗劑(減緩過敏反應的物質) (式中，AT為氫原子、苯基或苯氧基；nT為3-10的整數；R1T為氫原子或低級烷氧基；X1T為-CH2-Y1T-(其中，Y1T為-O-、-S-或-NH-)、-CO-Y2T-(其中，Y2T為-O-、-S-或-NH-)等等； 等基團；R2T為氫原子、滷原子、硝基、羥基、低級烷氧基、氰基、低級烷基、低級烷氧基低級烷基、滷代低級烷基或式-NR4TR5T-基團等；X2T為式-Y3T-Y4T-(其中，Y3T為單鍵、-O-、-S-或-NH-，Y4T為可以被硫原子間斷的C1-6亞烷基)等；和DT為羧基或低級烷氧基羰基等)。
在前列腺素受體中有多種受體包含亞型受體，它們各自具有不同的藥理活性。現在，如果能夠發現特異性結合DP受體但對其它前列腺素受體結合較弱的新化合物，則這些化合物能夠成為毒副作用很小的藥物，因為它們不能產生其它作用。
發明內容
為了尋找與DP受體特異性結合併且產生拮抗活性的化合物，本發明人進行了廣泛的研究，結果發現式(I)所示的羧酸化合物能夠解決上述問題，從而實現本發明。
因此，本發明涉及(1)式(I)所示的羧酸化合物或其可藥用鹽 (其中，R1為(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)C2-4烯基或(4)苄基；E表示-C(＝O)-、-SO2-或-CH2-；R2表示(1)滷原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)羥基、(5)三滷代甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR6R7或(11)被-OR8取代的C1-4烷基；R3表示(1)滷原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)羥基、(5)三滷代甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR6R7或(11)被-OR8取代的C1-4烷基；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基；R8表示C1-4烷基、苯基或吡啶基；R4表示(1)氫原子、(2)C1-6烷基或(3)苄基；R5表示(1)C1-6烷基、(2)C1-10烷氧基、(3)被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、(4)滷原子、(5)羥基、(6)三滷代甲基、(7)硝基、(8)-NR9R10、(9)苯基、(10)苯氧基、(11)酮基、(12)C2-6醯基、(13)氰基或(14)-SO2R11；R9和R10各自獨立地為氫原子或C1-4烷基；R11表示C1-6烷基； 為C5-12單環或雙環碳環或5-至12-元單環或雙環雜環；G表示(1)具有0-2個雜原子的C1-6亞烷基，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，(2)具有0-2個雜原子的C2-6亞烯基，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，或(3)具有0-2個雜原子的C2-6亞炔基，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子； 為C5-12單環或雙環碳環，或5-12元單環或雙環雜環；m為0或1-4的整數；n為0或1-4的整數；和i為0或1-11的整數；其中，當m為2或更多時，R2相同或不同；當n為2或更多時，R3相同或不同；i為2或更多時，R5相同或不同，(2)製備上述化合物或其可藥用鹽的方法，和(3)含有它們作為活性成分的藥物。
發明詳述在本說明書中，C1-4烷基包括直鏈和支鏈C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
在本說明書中，C1-6烷基包括直鏈和支鏈C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基和異己基。
在本說明書中，C1-6烷氧基包括直鏈和支鏈C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基和異己氧基。
在本說明書中，C1-10烷氧基包括直鏈和支鏈C1-10烷氧基，其選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
在本說明書中，C2-6醯基包括直鏈和支鏈C1-6醯基，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、2-甲基丁醯基、3-甲基丁醯基、己醯基、2-甲基戊醯基、3-甲基戊醯基、4-甲基戊醯基、2-乙基丁醯基和2，3-二甲基丁醯基。
在本說明書中，滷原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。
在本說明書中，三滷代甲基的例子為被三個滷原子取代的甲基。
在本說明書中，C1-4亞烷基包括直鏈或支鏈C1-4亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基和亞異丁基。
在本說明書中，C2-4亞烯基包括直鏈或支鏈C2-4亞烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞1-或2-丁烯基和亞丁二烯基。
在本說明書中，C2-4亞炔基包括直鏈或支鏈C2-4亞炔基，例如亞乙炔基、亞1-或2-丙炔基和亞1-或2-丁炔基。
在本說明書中，具有0-2個選自氮、硫和氧原子的雜原子的C1-6亞烷基包括直鏈或支鏈C1-6亞烷基例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞異丁基、亞戊基和亞己基或在亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞異丁基、亞戊基和亞己基中有1或2個碳原子被1-2個選自氮、氧和硫原子的雜原子取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基，例如-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N(CH3)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-S-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)3-N(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-NH-、-CH2-CH(CH3)-CH2-N(CH3)-、-(CH2)3-O-和-(CH2)3-S-，其中只有亞烷基中的碳原子與-O-相連。
在本說明書中，具有0-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的C2-6亞烯基包括直鏈或支鏈C2-6亞烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞1-或2-丁烯基、亞丁二烯基、亞戊烯基和亞己烯基或在亞乙烯基、亞丙烯基、亞1-或2-丁烯基、亞丁二烯基、亞戊烯基和亞己烯基中有1-2個碳原子被1-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子取代的C2-6亞烯基，例如具有1-2個選自氧、氮和硫原子的雜原子的直鏈或支鏈C2-6亞烯基，例如-CH＝CH-NH-、-CH＝CH-N(CH3)-、-CH＝CH-O-、-CH＝CH-S-、-CH＝CH-CH2-NH-、-CH＝CH-CH2-N(CH3)-、-CH＝CH-CH2-O-和-CH＝CH-CH2-S-，其中只有亞烯基中的碳原子與-O-相連。
在本說明書中，具有0-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的C2-6亞炔基的例子為直鏈或支鏈C2-6亞炔基，例如亞乙炔基、1-或2-亞丙炔基、1-或2-亞丁炔基、亞戊炔基和亞己炔基或者在亞乙炔基、1-或2-亞丙炔基、1-或2-亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基和亞己烯基中有1-2個碳原子被1-2個選自氮、氧和硫原子的雜原子取代的C2-6亞炔基，例如-C≡C-NH-、-C≡C-N(CH3)-、-C≡C-O-、-C≡C-S-、-C≡C-CH2-NH-、-C≡C-CH2-N(CH3)-、-C≡C-CH2-O-和-C≡C-CH2-S-，其中只有亞炔基中的碳原子與-O-相連。
在本說明書中，C5-12單環或雙環碳環的例子包括部分或完全飽和的單環或雙環C5-12碳環芳環或碳環，例如環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、苯、並環戊二烯、全氫化並環戊二烯、環戊並環庚五烯、全氫化環戊並環庚五烯、茚、全氫化茚、2，3-二氫化茚、萘、二氫萘、四氫萘和全氫化萘。
在本說明書中，5-12元單環或雙環雜環包括具有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子作為雜原子的5-12元單環或雙環雜環芳基和例如部分或完全飽和的雜環。其例子為吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜庚因(azepine)、二氮雜庚因(diazepine)、呋喃、吡喃、氧雜庚因(oxepine)、噻吩、噻喃、硫雜庚因(thiepine)、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁嗪、噻嗪、吲哚、異吲哚、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噻吩、異苯並噻吩、二硫代萘(dithianaphthalene)、吲唑、喹啉、異喹啉、喹啉烷(quinolidine)、2，3-二氮雜萘(phthalazine)、萘烷(naphthylidine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並吡喃、苯並庚因(benzoxepine)、苯並氧雜庚因(benzoxazepine)、苯並硫雜庚因(benzothiepine)、苯並硫雜氮雜庚因(benzothiazepine)、苯並氮雜庚因(benzoazepine)、苯並二氮雜庚因、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫化嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫化噠嗪、二氫氮雜庚因、四氫氮雜庚因、全氫化氮雜庚因、二氫二氮雜庚因、四氫二氮雜庚因、全氫化二氮雜庚因、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫氧雜庚因、四氫氧雜庚因、全氫化氧雜庚因、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫硫雜庚因(dihydrothiepin)、四氫硫雜庚因、全氫化硫雜庚因、二氫噁唑、四氫噁唑(噁唑烷)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫氧雜吖庚因(dihydrooxazepine)、四氫氧雜吖庚因、全氫化氧雜吖庚因、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫硫雜吖庚因(dihydrothiazepine)、四氫硫雜吖庚因、全氫化硫雜吖庚因、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環己烷、二氧戊環、二氧六環、二氫吲哚、異二氫吲哚、二氫苯並呋喃、全氫化苯並呋喃、二氫異苯並呋喃、全氫化異苯並呋喃、二氫苯並噻吩、全氫化苯並噻吩、二氫異苯並噻吩、全氫化異苯並噻吩、二氫吲唑、全氫化吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫化喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫化異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、全氫化酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫化萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫化喹喔啉、二氫間二氮雜萘、四氫間二氮雜萘、全氫化間二氮雜萘、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫化噌啉、苯並氧硫雜環己烷、二氫苯並噁嗪、二氫苯並噻嗪、二氫苯並噁唑、全氫化苯並噁唑、二氫苯並噻唑、全氫化苯並噻唑、二氫苯並咪唑、全氫化苯並咪唑、二氫苯並氮雜庚因、四氫苯並氮雜庚因、二氫苯並二氮雜庚因、四氫苯並二氮雜庚因、苯並二氧雜庚因(benzodioxepan)、二氫苯並氧雜吖庚因(dihydrobenzoxazepine)和四氫氧雜吖庚因。
在本說明書中，C5-6飽和碳環的例子包括環戊烷和環己烷環。
在本說明書中，具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元飽和雜環的例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氫化嘧啶、全氫化噠嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫噁唑(噁唑烷)、四氫異噁唑(異噁唑烷)、四氫噻唑(噻唑烷)、四氫異噻唑(異噻唑烷)、四氫噁嗪、四氫噻嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環己烷、二氧戊環和二氧六環。
在本說明書中，C5-6碳環的例子包括環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯和苯環。
在本說明書中，具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元雜環的例子包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁嗪、噻嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫化嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫化噠嗪、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噁唑(dihydroxazole)、四氫噁唑(噁唑烷)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫噁嗪(dihydroxazine)、四氫噁嗪、二氫噻嗪、四氫噻嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環己烷、二氧戊環和二氧六環。
除非另有說明，本發明包括所有的異構體，例如，烷基、烷氧基和亞烷基包括直鏈和支鏈異構體。並且，本發明包括所有因雙鍵、環和稠環形成的異構體(E-、Z-、順式-和反式-物質)；所有因含有不對稱碳原子等而形成的異構體(R-、S-、α-和β-物質、對映體和非對映異構體)；具有旋光性的光學活性物質(D-、L-、d-和l-物質)；由色譜分離產生的極性物質(高極性物質和低極性物質)；平衡化合物(equilibrium compounds)；內旋異構體(rotationalisomers)；它們任意比例的混合物和外消旋混合物。
除非另有說明在本說明書中，符號 表示紙反面方向的鍵(即α-構型)， 表示紙面方向的鍵(即β-構型)， 表示α-和β-構型的混合物，這些表示方式對本領域技術人員來說是顯而易見的。
可以通過已知方法將本發明化合物轉變成可藥用鹽。優選的可藥用鹽為無毒性的水溶性鹽。合適鹽的例子包括鹼金屬鹽(例如鉀鹽、鈉鹽和鋰鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽(例如四甲基銨鹽和四丁基銨鹽)、與有機胺形成的鹽(有機胺的例子如三乙基胺、甲胺、二甲基胺、環戊基胺、苄胺、苯乙基胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)甲胺、賴氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)和酸加成鹽[例如無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽)和有機酸鹽(例如醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽(isothionate)、葡萄糖醛酸鹽和葡萄糖酸鹽)]。
本發明化合物的鹽還包括溶劑化物以及上述鹼(土)金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽和酸加成鹽的溶劑化物。
所述溶劑化物優選非毒性的水溶性鹽。合適溶劑化物的例子為與水和醇(如乙醇)等形成的溶劑化物。
式(I)中，R1優選氫原子、C1-4烷基或苄基，更優選氫原子或C1-4烷基。
式(I)中，R2優選滷原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、三滷代甲基、氰基、苯基、吡啶基、硝基或NR6R7，更優選滷原子、C1-6烷基，C1-6烷氧基或羥基。
式(I)中，R3優選滷原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、三滷代甲基或氰基，更優選滷原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基。
式(I)中，R8優選C1-4烷基或苯基。
式(I)中，R4優選氫原子、C1-4烷基或苄基，更優選氫原子或C1-4烷基。
式(I)中，R5優選C1-6烷基、C1-10烷氧基、滷原子、羥基、三滷代甲基，苯基或氰基，更優選C1-6烷基、C1-10烷氧基或滷原子。
式(I)中，環 優選C5-6單環碳環或具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元單環雜環。更具體地說，優選的環為環戊烷、環己烷、苯、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡咯烷、咪唑烷、哌啶或哌嗪環，更優選苯或吡啶環，尤其優選C5-6單環碳環，更特別優選下式所示的苯環 或 式(I)中，G優選(1)具有0-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的C1-6亞烷基，(2)C2-6亞烯基或(3)C2-6亞炔基；更優選(1)具有0-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的C1-6亞烷基，(2)C2-4亞烯基或(3)C2-4亞炔基；特別優選(1)C1-4亞烷基，(2)C2-4亞烯基或(3)C2-4亞炔基。
式(I)中，環 優選 (式中， 為C5-6飽和碳環或具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元飽和雜環；和 為C5-6碳環或具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元雜環)。
環 優選具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元飽和雜環，更優選具有1-2個氮原子和/或1-2個氧原子的5-6元飽和雜環，優選嗎啉環、二氧六環、氧硫雜環己烷、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噁唑(噁唑烷)和咪唑烷環，更特別優選嗎啉、四氫呋喃和吡咯烷環。
優選C5-6碳環或具有1-2個氮原子和/或1-2個氧原子的5-6元雜環，更優選C5-6碳環或具有1-2個氮原子的5-6元雜環，優選環戊烷、環己烷、環戊二烯、苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噁嗪、哌啶和哌嗪環，更優選環己烷、苯、吡啶、吡嗪和嘧啶環，特別優選苯環。
優選二氫苯並噁嗪、苯並二氧六環、苯並氧硫雜環己烷、二氫苯並呋喃或二氫吲哚環，更優選二氫苯並噁嗪、二氫苯並呋喃或二氫吲哚環，特別優選二氫苯並噁嗪環。
m優選0、1或2。
n優選0、1或2。
i優選0或1-5的整數。
優選的式(I)化合物為下列式(I-a)所示的化合物 (式中，所有符號的意義如上所述)、式(I-b)化合物 (式中，所有符號的意義如上所述)或式(I-c)化合物。
(式中，所有符號的意義如上所述)。
本發明的具體化合物如表1-35所提到的化合物、實施例中提到的化合物及其可藥用鹽。
圖1
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圖2
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圖3
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圖4
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圖5
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圖6
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圖7
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圖8
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圖9
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圖10
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圖11
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圖12
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圖13
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圖14
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圖15
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圖16
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圖20
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圖21
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圖28
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圖29
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圖30
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圖31
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圖32
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圖33
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圖34
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圖35
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本發明化合物特異性結合DP受體，與其它前列腺素受體只有弱的結合力。並且本發明化合物具有良好的溶解性。這些特性對於開發成藥物來說是非常重要的，據信本發明化合物是非常有用的藥物[The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy(第17版)，Merck Co.出版]。
式(I)所示的本發明化合物能夠通過例如下列方法製備[I]在式(I)所示的化合物中，R1為C1-4烷基、C2-4烯基或苄基的化合物即下式(IA)所示化合物
(式中，R1A為C1-4烷基、C2-4烯基或苄基，其它符號的意義與前述相同)可以通過下列方法製備(a)在式(IA)中E表示-C(＝O)-或-S(O)2-的化合物即式(IA-1)化合物 (式中，EA為-C(＝O)-或-S(O)2-，其它符號的意義與前述相同)可以通過下列方法製備式(II-1)化合物 (式中，R2-1與R2的意義相同，但R2-1表示的羥基或氨基在必要時被保護；R4-1為氫原子；其它符號的意義與前述相同)或式(II-2)化合物 (式中，R4-2為C1-6烷基或苄基，其它符號的意義與前述相同)與式(III)化合物
(式中，E1為-COOH或-SO3H；R3-1和R5-1分別與R3和R5具有相同的意義，但R3-1和R5-1為羥基或氨基時在必要時被保護；其它符號的意義與前述相同)進行醯胺化反應，然後在需要時脫保護。
醯胺化反應方法是已知的反應方法，其例子包括(1)使用醯滷的方法，(2)使用混合酸酐的方法，和(3)使用縮合試劑的方法。
這樣的方法具體舉例說明如下(1)使用醯滷的方法，例如，在-20℃至回流溫度範圍讓羧酸與產生醯基滷(例如草醯氯和亞硫醯氯)的試劑在有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯)中或在無溶劑的情況下反應，在0-40℃溫度範圍和惰性溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氫呋喃)中，將得到的醯基滷在鹼(例如吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶和二異丙基乙基胺)存在下與胺反應。反應也可以如下進行在0-40℃溫度範圍和有機溶劑(例如二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷和甲苯)中，在不存在催化劑或者存在相轉移催化劑(例如氯化四丁基銨、氯化三乙基苄基銨、氯化三-正辛基甲基銨、氯化三甲基癸基銨和溴化四甲基銨等季銨鹽等)的情況下，用鹼水溶液(例如碳酸氫鈉水溶液和氫氧化鈉水溶液)與醯基滷進行反應。
(2)使用混合酸酐的方法，例如，在0-40℃和鹼(例如吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶和二異丙基乙基胺)存在的情況下，讓羧酸與醯基滷(例如新戊醯氯、甲苯磺醯氯或甲磺醯氯)或羧酸衍生物(例如氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯)在含或不含有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氫呋喃)的環境中反應，將得到的混合酸酐於0-40℃在有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氫呋喃)中與胺反應。
(3)使用縮合試劑的方法，例如，在鹼(例如吡啶、三乙胺、二甲基苯胺和二甲基氨基吡啶等)存在下或者在不含鹼的情況下，應用或者不應用1-羥基苯並三唑(HOBt)，通過縮合劑[例如1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1，1』-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和1-丙基膦酸環酐]在有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙醚和四氫呋喃)中或者不需要溶劑的情況下讓羧酸和胺在0-40℃溫度範圍反應。
優選在惰性氣體(例如氬氣和氮氣)氣氛和無水條件下進行上述反應(1)、(2)和(3)。
羥基或氨基的保護性基團的脫保護反應是已知的反應，其例子如下(1)與鹼進行的水解反應；(2)在酸性條件下進行的脫保護反應；(3)通過氫解進行的脫保護反應；(4)甲矽烷基的脫保護反應；(5)應用金屬的脫保護反應；和(6)應用有機金屬的脫保護反應。
這些方法將具體舉例說明如下(1)應用鹼的脫保護反應，例如，在0-40℃溫度應用鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)、鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋇或氫氧化鈣)、碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)、其水溶液或其混合物在有機溶劑(例如甲醇、四氫呋喃或二氧六環)中反應。
(2)酸性條件下的脫保護反應，例如，在0-100℃溫度在有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和對甲苯磺酸)、無機酸(鹽酸和硫酸)或其混合物(例如溴化氫/乙酸)中或在有機溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、二氧六環、乙酸乙酯和苯甲醚)中反應。
(3)通過氫解進行的脫保護反應，例如，於0-200℃溫度範圍在溶劑(例如醚類(例如四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷和乙醚)、醇類(例如甲醇和乙醇)、苯類(例如苯和甲苯)、酮類(例如丙酮和甲基乙基酮)、腈類(例如乙腈)、醯胺類(例如二甲基甲醯胺)、水、乙酸乙酯、乙酸或含有兩種或多種上述物質的混合溶劑)中，在催化劑(例如鈀-碳、鈀黑，氫氧化鈀，氫氧化鉑，氧化鉑和Raney鎳)的存在下，在常壓或高壓氫氣氛圍中或者在甲酸銨的存在下進行反應。
(4)甲矽烷基的脫保護反應，例如，在0-40℃應用氟化四丁基銨在水溶性有機溶劑(例如四氫呋喃和乙腈)中反應。
(5)應用金屬的脫保護反應，例如，在0-40℃和酸性溶劑(例如乙酸、pH4.2-7.2的緩衝液或它們與有機溶劑(如四氫呋喃)的混合溶液)中，應用超聲波或者不用超聲波在鋅粉存在下反應。
(6)應用金屬絡合物的脫保護反應，例如，在0-40℃應用金屬絡合物[例如四(三苯基膦鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、醋酸鈀(II)和氯化三(三苯基膦)銠(I))，在膦試劑(例如三苯基膦)存在或不存在下，在捕獲(trap)試劑(例如三丁基錫氫化物、三乙基矽烷、二甲基環己二酮、嗎啉、二乙基胺和吡咯烷)、有機酸(例如乙酸、甲酸和2-乙基己酸)和/或有機酸鹽(例如2-乙基己酸鈉和2-乙基己酸鉀)存在下，在有機溶劑(例如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環和乙醇)、水或其混合溶劑中反應。
羥基保護基團的例子包括甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氫吡喃基(THP)、三甲基甲矽烷基(TMS)、三乙基甲矽烷基(TES)、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、新戊醯基、苯甲醯基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)和2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)。
氨基保護基團的例子包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙醯基、9-芴基甲氧基羰基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
就羥基和氨基的保護基團來說，上述基團沒有特別的限制，只要這些基團容易選擇性除去即可。例如，脫保護反應可以按照「T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999」提到的方法進行。
由於本領域技術人員容易理解，本發明的目的化合物能夠容易通過應用其中合適的脫保護反應製備。
(b)E表示-CH2-化合物的式(IA)化合物，即式(IA-2)所示的化合物
(式中，所有符號的意義如上所述)可以通過式(II-1)化合物或者式(II-2)化合物與式(IV)化合物 (式中，所有符號的意義如上所述)進行還原氨化反應得到。
已知還原氨化反應例如如下進行在0-40℃和還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉)存在下，在有機溶劑中(例如二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸及其混合物)反應。
(c)式(IA)所示化合物還可以通過式(V)化合物 (式中，所有符號的意義如上所述)和式(VI)化合物 (式中，Z為離去基團或氫原子，其它所有符號的意義與上述相同)進行醚化反應製備。
醚化反應是已知的反應，當應用Z為離去基團的式(VI)化合物時，例如在0℃至回流溫度範圍在鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰)、鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋇和氫氧化鈣)、碳酸鹽(例如碳酸銫、碳酸鈉和碳酸鉀)、鹼金屬氫化物(例如氫化鈉和氫化鉀)、其水溶液或其混合物的存在下，在有機溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃和甲基叔丁基醚)中進行反應。
當應用Z為氫原子的式(VI)化合物時，例如反應可以如下進行在0-60℃溫度範圍，在偶氮化合物(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、1，1』-(偶氮二羰基)-二哌啶和1，1』-偶氮二(N，N-二甲基甲醯胺)和膦化合物(例如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦和聚合物-支撐(polymer-supported)的三苯基膦)的存在下，在有機溶劑中(例如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、苯和甲苯)反應。
(d)R4為R4-2的化合物，即式(IA-3)化合物 (式中，所有符號的意義如上所述)也可以通過式(IA-4)化合物 (式中，所有符號的意義如上所述)進行N-烷基化反應製備得到。
N-烷基化反應是已知的反應，例如其可如下進行在0-40℃應用烷基(C1-6)滷或苄基滷在碳酸鹽(例如碳酸銫、碳酸鈉和碳酸鉀)存在下在有機溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氫呋喃)中反應。
對於在式(IA-4)中E為-SO2-的化合物，其也能夠如下進行例如，在0-60℃應用C1-6烷基醇或苄基醇在偶氮化合物(例如偶氮二羧酸二乙基酯、偶氮二羧酸二異丙基酯、1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶和1，1』-偶氮二(N，N-二甲基甲醯胺)和膦化合物(例如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦和聚合物支撐的三苯基膦)存在下在有機溶劑中(例如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、苯和甲苯)反應。
對於在式(I)中R1為氫原子的化合物，即式(IB)化合物
(式中，所有符號的意義如上所述)可以通過式(IA)化合物在羧基保護基團上進行脫保護反應然後在必要時進行羥基或氨基保護基團的脫保護反應製備得到。
羧基的脫保護反應屬於公知的反應，其例子如下(1)應用鹼進行的水解，(2)酸性條件下的脫保護反應，(3)通過氫解進行的脫保護反應，和(4)應用金屬的脫保護反應。
這些方法可以特別舉例說明如下(1)應用鹼的脫保護反應，例如，在0-40℃溫度應用鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰)、鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋇和氫氧化鈣)、碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)、其水溶液或其混合物在有機溶劑(例如甲醇、四氫呋喃和二氧六環)中反應。
(2)酸性條件下的脫保護反應，例如，在0-100℃溫度在有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和對甲苯磺酸)、無機酸(鹽酸和硫酸)或其混合物(例如溴化氫/乙酸)中，在有機溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、二氧六環、乙酸乙酯和苯甲醚)中進行反應。
(3)通過氫解進行的脫保護反應，例如，在0-200℃溫度，在溶劑(例如醚類(例如四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷和乙醚)、醇類(例如甲醇和乙醇)、苯類(例如苯和甲苯)、酮類(例如丙酮和甲基乙基酮)、腈類(例如乙腈)、醯胺類(例如二甲基甲醯胺)、水、乙酸乙酯、乙酸或含有兩種或多種上述物質的混合溶劑)中，在常壓或高壓氫氣氛圍下或者在甲酸銨的存在下，在催化劑(例如鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑和Raney鎳)存在下進行反應。
(4)應用金屬進行的脫保護反應，例如，在0-40℃、應用或者不應用超聲波、在鋅粉存在下、在酸性溶劑(例如pH4.2-7.2的乙酸緩衝液、該緩衝液和有機溶劑(例如四氫呋喃)的混合物)中反應。
本領域技術人員容易理解本發明的目的化合物能夠容易地通過上述脫保護反應的合適反應製備得到。
可以通過與上述方法相同的方法進行羥基或氨基的脫保護反應。
式(II-1)、(II-2)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物屬於本領域技術人員已知的化合物，能夠容易地通過已知方法製備得到。
例如，式(II-1)和(II-2)化合物能夠通過下列反應步驟公式1所示的方法進行在該反應步驟中，X為滷原子，R4-3為C1-5烷基或苯基，其它符號的意義與上述相同。
反應步驟公式1反應步驟公式1 在上述公式1反應步驟中，用作起始原料的式(VII)和(XII)化合物是已知的，或者能夠容易通過已知方法製備得到。
在本說明書提到的各個反應中，可以通過常規純化方法純化反應產物，例如應用常壓蒸餾、或高效液相色譜、應用矽膠或矽酸鎂的薄層色譜或柱色譜和重結晶方法。可以對各個反應進行純化，也可以在完成一些反應後純化。
下面將解釋評價本發明化合物對DP受體活性的實驗實施例。雖然現有技術記載了測定方法，例如在WO 96/23066說明書中，本發明的發明者作出了若干改進以便容易和精確地測定受試物質對DP受體的活性。更特別地說，如下列實驗實施例所示，應用穩定表達人DP受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞進行該實驗。
(i)應用表達前列腺素類DP受體的細胞進行配體結合實驗培養表達人DP受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，根據常規方法製備膜級分(membrane fraction)。
把上述膜級分(50μL)(蛋白含量40-150μg)、100μL測試緩衝液(含有1mmol/L EDTA，5mmol/L Mg2+和10mmol/L Mn2+的25mmol/LHEPES-NaOH，pH7.4)、1μL介質(二甲亞碸，DMSO)或本發明化合物(DMSO的最終濃度0.5％)和10nmol/L[3H]-PGD2(最終濃度2.5nmol/L)50μL加入到聚乙烯管中，並在室溫下溫育。在非特異性結合組中，加入2mmol/L PGD2以代替介質(PGD2的最終濃度10μmol/L)。經過20分鐘後，把1mL冰冷的洗滌緩衝液(10mmol/L Tris-HCl緩衝液，其中含有0.01％牛血清白蛋白(BSA)和100mmol/L NaCl；pH7.4)加入到該管中以終止反應。然後立即減壓過濾將該膜級分收集於玻璃纖維濾紙(GF/B)中。用約2mL緩衝液洗滌該玻璃纖維濾紙上的膜級分，然後乾燥該玻璃纖維濾紙。把乾燥的玻璃纖維濾紙放置於玻璃小管中，往其中加入液體閃爍雞尾酒(liquid scintillation cocktail)，通過液體閃爍計數測定放射活性。
把非特異性結合組以外的其它組的放射活性減去非特異性結合組的放射活性計算出[3H]-PGD2與DP受體的特異性結合。根據介質組和本發明化合物組中[3H]-PGD2的特異性結合計算本發明化合物的抑制性能。應用估計的IC50值(抑制載體組中50％特異性結合所需的本發明化合物的濃度)計算Ki值(本發明化合物的離解常數)。
Ki＝IC50/(1+([L]*/Kd))[L]*[3H]-PGD2的濃度(2.5nmol/L)Kd[3H]-PGD2的離解常數按照上述方法加入各種濃度的[3H]-PGD2，計算出[3H]-PGD2的特異性結合量後，從非線性回歸分析估計出[3H]-PGD2的Kd值。
上述測定結果表明本發明化合物在Ki值不大於10μmol/L時與DP受體強烈結合，。
(ii)用前列腺素DP受體表達細胞測定DP受體拮抗活性製備穩定表達人DP受體的CHO細胞，以1×105細胞/孔的細胞密度接種於24孔培養皿上，在37℃和5％CO2中培養2天。用500μL MEM(最小必需介質)洗滌各個孔，加入500μL含有2μmol/L的雙氯芬酸的MEM後在37℃溫育10分鐘。抽去上清液，加入含有1mmol/L 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤、2μmol/L雙氯芬酸和1％BSA(分析介質)的MEM 450μL，然後在37℃下溫育10分鐘。加入50μL含有PGD2和介質的分析介質或者含有PGD2和本發明化合物的分析介質(PGD2的最終濃度10nmol/L)啟動反應，然後在37℃下溫育。10分鐘後，加入500μL冰冷的三氯乙酸(TCA，10％w/v)終止反應。冷凍(-80℃)和解凍反應混合物一次後，應用細胞刮器從上面分離細胞，然後以13,000rpm的速度離心3分鐘。收集得到的上清液，用cAMP分析試劑盒(由Amersham製備)通過放射免疫分析測定上清液中cAMP的濃度。因此，把[125I]cAMP分析試劑盒中的緩衝液加入到125μL等分試樣的上面製備的上清液中使體積為500μL，用1mL 0.5mol/L三正辛基胺的氯仿溶液與所得溶液混合。經氯仿提取TCA後，按照[125I]cAMP分析試劑盒中提到的方法對水層中的cAMP定量。
用IC50值(抑制不含本發明化合物所產生cAMP量達50％所需要的本發明化合物濃度)測定本發明化合物對DP受體拮抗作用的活性。通過PGD2顯示次最大量(submaximum)cAMP產生作用的10nmol/L時對cAMP生成量的抑制百分比計算IC50值。
上述結果表明本發明化合物在10μmol/L以下的IC50值時強烈抑制DP受體。
式(I)所示的本發明化合物的毒性足夠地低，從而證實其用作藥物是足夠安全的。
工業實用性[藥物應用]由於式(I)所示的本發明化合物與DP受體結合併且顯示拮抗活性，它們被認為能夠用於預防和/或治療由DP受體活化引起的疾病，例如過敏性疾病(例如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、支氣管哮喘和食物變態反應)、全身性肥大細胞增多症、與全身性肥大細胞活化並發的疾病、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、溼疹、丘疹、過敏性支氣管肺麴黴病、鼻竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性血管炎，嗜酸性的綜合症，接觸性皮炎、伴有發癢的疾病(例如特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎和接觸性皮炎)、伴有癢行為(例如抓傷和打傷結果繼發的疾病(例如白內障、視網膜脫落、炎症、感染和睡眠障礙)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管損傷、自身免疫性疾病、腦外傷、肝病、移植物排斥、慢性類風溼性關節炎、胸膜炎、骨關節炎、Crohn疾病、潰瘍性結腸炎和過敏性腸綜合症等。其還與睡眠和血小板聚集相關，並且被認為對這些疾病有用。
在式(I)所示的本發明化合物中，由於與DP受體以外的物質僅僅產生弱結合的化合物並不顯示其它活性，因此它們能夠作為幾乎不具有毒副作用的藥物。
式(I)所示的本發明化合物可以與其它藥物聯合以聯合製劑的方式給藥，以便1)補充和/或增強本發明化合物的預防和/或治療效果，2)改進藥代動力學和吸收，降低本發明化合物的劑量，和/或3)降低本發明化合物的副作用。
與其它藥物聯合的式(I)所示的本發明化合物的聯合製劑可以按照複合試劑形式給藥，其中兩種組分在同一製劑中複合，或者以獨立製劑的方式在同一製劑盒中給藥。獨立製劑的給藥方式包括同時給藥和以一定時間間隔給藥。如果以一定時間間隔給藥，可以首先給藥式(I)所示的本發明化合物，然後給藥其它藥物；也可以首先給藥其它藥物，然後給藥式(I)所示的本發明化合物。各個成分的給藥方法可以相同或不同。
對於通過上述聯合製劑顯示預防和/或治療效果的疾病沒有特別限制，只要通過式(I)所示的本發明化合物對於所述疾病的預防和/或治療效果得到補充和/或增強即可。
對於過敏性鼻炎來說，用於補充和/或增強式(I)所示的本發明化合物預防和/或治療效果的其它藥物的例子包括抗組胺劑、介質釋放抑制劑、血栓烷合成酶抑制劑、血栓烷A2受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、類固醇、α-腎上腺素受體激動劑、黃嘌呤衍生物、抗膽鹼能試劑和一氧化氮合成酶抑制劑等。
對於過敏性結膜炎來說，用於補充和/或增強式(I)所示的本發明化合物預防和/或治療效果的其它藥物的例子包括白三烯受體拮抗劑、抗組胺劑、介質釋放抑制劑、非甾體抗炎劑、前列腺素類、甾體藥物和一氧化氮合成酶抑制劑等。
抗組胺試劑的例子包括酮替芬延胡索酸鹽、美喹他嗪(mequitazine)、鹽酸氮卓斯汀(azelastine)、奧沙米特(oxatomide)、丁苯哌丁醇(terfenadine)、依美斯汀(emedastine)延胡索酸鹽、鹽酸依匹那丁(epinastine)、阿司咪唑(astemizole)、依巴司汀(ebastine)、鹽酸西替立嗪(cetirizine)、貝他斯汀(bepotastine)、非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、鹽酸奧洛他定(olopatadine)、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米松(mometasone)、咪唑斯汀(mizolastine)、BP-294、andrast、金諾芬(auranofin)和新敏樂(acrivastine)等。
介質釋放抑制劑的例子包括曲尼司特(tranilast)、色甘酸鈉、氨氯地平(amlexanox)、瑞吡司特(repirinast)、異丁地特(ibudilast)、他扎司特(tazanolast)和吡嘧司特鉀(pemirolast potassium)等。
血栓烷合成酶抑制劑的例子包括奧扎格雷(ozagrel)鹽酸鹽和imitorodast鈉等。
血栓烷A2受體拮抗劑的例子包括塞曲司特(seratrodast)、雷馬曲班(ramatroban)、多米曲班(domitroban)鈣水合物和KT-2-962等。
白三烯受體拮抗劑的例子包括普倫司特(pranlukast)水合物、孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284和ONO-4057等。
外用甾體試劑的例子包括丙酸氯倍他索(clobetasol)、醋酸二氟拉松(diflorasone)、氟輕鬆(fluocinonide)、呋喃甲酸莫米松(mometasone)、二丙酸倍他米松、丙酸丁酸倍他米松、戊酸倍他米松、二氟潑尼酯、布地奈德(budesonide)、戊酸二氟可龍(diflucortolone)、安西奈德(amcinonide)、哈西奈德(halcinonide)、地塞米松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、丁酸丙酸氫化可的松、丙酸地波羅酮(deprodone)、戊酸丙酸強的松龍、醋酸氟輕鬆、丙酸倍氯米松、醋酸去炎松(triamcinolone)、新戊酸氟米松、丙酸阿氯米松、戊酸氯倍他松、強的松龍、丙酸倍氯米松和氟氫縮松(fludroxycortide)等。
用於口服和注射的試劑的例子包括醋酸可的松、氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、醋酸氟氫可的松、強的松龍、醋酸強的松龍、強的松龍丁二酸鈉、強的松龍叔丁基乙酸酯、強的松龍磷酸鈉、醋酸滷潑尼松、甲基強的松龍、醋酸甲基強的松龍、丁二酸甲基強的松龍鈉、去炎松、乙酸去炎松、曲安縮松(triamcinolone acetonide)、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、軟脂酸地塞米松、醋酸帕拉米松和倍他米松等。
吸入劑的例子包括丙酸倍氯米松、丙酸氟地松(fluticasone)、布地奈德、氟尼縮松(flunisolide)、去炎松、ST-126P、環索奈德(ciclesonide)、dexamethasone palomithioate、莫米松呋喃甲酸酯、磺酸普拉雄酮(prasteronesulfonate)、地夫可特(deflazacort)、methylprednisolone suleptanate和甲基強的松龍琥珀酸鈉等。
黃嘌呤衍生物的例子包括氨茶鹼、doxophylline、cipamfylline和二羥丙茶鹼。
抗膽鹼能試劑的例子包括溴化異丙託品、溴乙東莨菪鹼(oxitropiumbromide)、氟託溴銨(flutropium bromide)、西託溴銨(cimetropium bromide)、temiberin、噻託溴銨(tiotropium bromide)和levatropate(UK-112166)等。
非甾體抗炎劑的例子包括雙水楊酸(sasapyrine)、水楊酸鈉、阿司匹林、阿司匹林二鋁酸複合物(aspirin dialuminate compounding)、二氟尼柳(diflunisal)、消炎痛、舒洛芬、烏芬那酯(ufenamate)、二甲基異丙基甘葡環烴(dimethylisopropylazulene)、丁苯羥酸、聯苯乙酸(felbinac)、雙氯芬酸、託美丁鈉(tolmetin sodium)、奇諾力(clinoril)、芬布芬、萘普酮(nabumetone)、丙谷美辛(proglumetacin)、法呢基吲哚美辛(indomethacin farnesyl)、醋炎痛(acemetacin)、馬來酸丙谷他新(proglumetacin maleate)、氨芬酸鈉(amfenac sodium)、莫苯唑酸(mofezolac)、乙哚乙酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬吡啶甲醇、甲氧萘丙酸(naproxen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、醋乙氧氟吡洛芬(flurbiprofen axetil)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen calcium)、tiaprofen、噁丙嗪(oxaprozin)、吡喃洛芬(pranoprofen)、環氧洛芬鈉(loxoprofen sodium)、aluminoprofen、扎託洛芬(zaltoprofen)、甲滅酸(mfenamic acid)、甲滅酸鋁(aluminum mefenamate)、託滅酸(tolfenamic acid)、夫洛非寧(floctafenine)、酮保泰松(ketophenylbutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、聯苯乙酸軟膏(Napagelnointment)、依匹唑(epirizole)、噻拉米特(tiaramide)鹽酸鹽、tinoridine鹽酸鹽、依莫法宗(emorfazone)、安乃近(sulpyrine)、migrenin、salidon、Sedes G、氨丙吡酮-N(Amipylo-N)、茶苯海明(Solbon)、吡唑啉酮類普通感冒藥(pyrazolone-type remedy for common cold)、撲熱息痛(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、甲磺酸胺磺異丙嗪(dimethothiazinemesylate)、西美曲特化配合劑(simetride-compounded agent)和非吡唑啉酮類感冒藥等。
前列腺素類(下文縮寫為PG)的例子包括PG受體激動劑和拮抗劑等。
PG受體的例子包括PGE受體(EP1、EP2、EP3和EP4)、PGD受體(DP和CRTH2)、PGF受體(FP)、PGI受體(IP)和TX受體(TP)等。
對於式(I)化合物與其它藥物的比例沒有特別限制。
對於其它藥物，可以任意兩種或兩種以上的藥物組合給藥。
對於能夠補充和/或增強式(I)化合物預防和/或治療效果的其它藥物來說，它們不但包括基於上述機理迄今為止業已發現的藥物，而且還包括將來發現的藥物。
當把用於本發明的式(I)化合物或其非毒性鹽或者由式(I)化合物與其它藥物的聯合製劑用於上述目的時，通常將其以胃腸外方式或者口服方式全身給藥或者局部給藥。
儘管劑量可以因年齡、體重、症狀、治療效果、給藥方法和治療時間等因素而變化，但成年人的每次口服劑量通常為1-1,000mg，每天給藥1次至數次；成年人的胃腸外給藥(如滴鼻劑、滴眼劑或軟膏)的每次給藥劑量為1-100mg，每天給藥1次至數次；或一天以持續的方式靜脈內給藥1-24小時。
如上所述，在不同的條件下劑量會發生變化，因此在某些情況下，比上述劑量更低的劑量就已經足夠，在另一些情況下，則需要比上述劑量更高的劑量。
式(I)化合物或其非毒性鹽或者式(I)化合物與其它藥物的聯合製劑的給藥形式為固態組合物、液體組合物或者其它組合物以及用於胃腸外給藥的注射劑、外用劑型和栓劑等劑型。
口服固態組合物的例子包括片劑、丸劑、膠囊、粉劑和顆粒劑等。
膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這樣的固態組合物中，一種或多種活性物質與至少一種惰性稀釋劑混合，其中稀釋劑的例子包括例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和矽酸鋁鎂。所述組合物可以按照常規方式添加除惰性稀釋劑以外的添加劑，例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(如纖維素羥乙酸鈣)、穩定劑(例如乳糖)和增溶劑(例如穀氨酸和天冬氨酸)。如果需要，片劑或丸劑可以用胃溶性物質或腸溶性物質(例如糖、明膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯)包衣，並且可以包上兩層或多層。也包括能夠被吸收物質(例如明膠)的膠囊。
口服用液體組合物的例子包括可藥用乳劑/懸浮劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑等。在這樣的液體組合物中，在常用的惰性稀釋劑(例如純淨水和乙醇)中可以含有一種或多種活性物質。除可以含有惰性稀釋劑以外，所述組合物還可以含有助劑(例如增溼劑和懸浮劑)、甜味劑、調味劑、芳香劑和防腐劑。
用於口服的其它組合物包括含有一種或多種活性物質的噴霧劑，其可以通過本領域已知的方法配製。除了可以含有惰性稀釋劑外，所述組合物可以含有穩定劑例如亞硫酸氫鈉和賦予等滲性的緩衝劑[例如等滲劑(例如氯化鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸)]。噴霧劑的製備方法在現有技術例如美國專利US2,868,691和US3,095,355有詳細描述。
本發明的胃腸外注射劑包括無菌水溶液和/或非水溶液、懸浮劑和乳劑。水溶液和懸浮劑的例子包括注射用蒸餾水和生理鹽水溶液。非水溶液和懸浮劑的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)、醇類(例如乙醇)和吐溫80(註冊商標)。也可以將無菌水溶液和非水溶液、懸浮劑和乳劑混合使用。這樣的組合物還可以含有助劑(例如防腐劑、增溼劑、乳化劑、分散劑、穩定劑(例如乳糖)和增溶劑(例如穀氨酸和天冬氨酸)。可以通過例如細菌保留過濾器過濾、與消毒劑配合或者輻射來進行消毒。它們還可以按照下列方式應用製備無菌固態組合物，例如在冷凍乾燥產品使用前，將其溶於無菌或消毒的注射用蒸餾水或其它溶劑中後使用。
胃腸外給藥的滴眼劑的形式包括滴眼劑、懸浮型滴眼劑、乳液型滴眼劑、在實際應用時溶解的滴眼劑和眼用軟膏。
這樣的滴眼劑可以按照已知方法製備。例如就滴眼劑來說，根據需要選擇合適的等滲劑(例如氯化鈉和濃甘油)、緩衝劑(例如磷酸鈉和醋酸鈉)、表面活性劑[例如吐溫80(商品名)、聚乙二醇40硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油]、穩定劑(例如檸檬酸鈉和乙二胺四乙酸鈉)和防腐劑(例如苯扎氯銨和對羥基苯甲酸酯(paraben))等製備，在最後的步驟中消毒或者按照無菌操作製備。
胃腸外給藥的吸入劑包括氣溶膠製劑、吸入用粉末和吸入用液體。吸入用液體可以是在實際應用時把所述成分溶解或者懸浮於水或其它合適介質中後使用的形式。
這些吸入劑按照已知方法製備。
例如，對於液體吸入劑來說，根據需要選擇適當的防腐劑(例如苯扎氯銨和對羥基苯甲酸酯)、著色劑、緩衝劑(例如磷酸鈉和醋酸鈉)、等滲劑(例如氯化鈉和濃甘油)、增稠劑(例如羧乙烯聚合物)和吸收促進劑等進行製備。
對於吸入用粉末來說，根據需要選擇適當的潤滑劑(例如硬脂酸及其鹽)、粘合劑(例如澱粉和糊精)、賦形劑(例如乳糖和纖維素)、著色劑、防腐劑[例如苯扎氯銨和對羥基苯甲酸酯]和吸收促進劑等進行製備。
對於吸入用液體的給藥方式，通常應用噴霧設備(例如霧化器和噴霧器)；而對於吸入用粉末的給藥方式，通常應用粉末藥物的吸入設備。
胃腸外給藥的其它組合物包括包含一種或多種活性物質並按照常規方法製備的外溶液劑、軟膏、搽劑、直腸內給藥用栓劑和陰道內給藥用陰道環等，其可以通過常規方法製備。
發明最佳實施方式下列參考實施例和實施例用於舉例說明本發明，但不能用限定本發明。
在色譜分離或TLC中，圓括號中的溶劑表示洗脫劑或展開劑，所用的溶劑比例為體積比。在NMR中，圓括號中的溶劑為測定用溶劑。
參考實施例1N-甲醯基-2-氟代苯胺在0℃和氬氣氛圍中，往乙酸酐(15.5mL)中滴加甲酸(6.1mL)，並在50℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用四氫呋喃(THF；10mL)稀釋。室溫下往上述稀釋後的溶液中添加2-氟代苯胺(5.56g)的THF(20mL)溶液，然後室溫攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物得到具有下列理化數據的標題化合物。所得標題化合物未經純化而用於下一反應。
TLCRf0.70(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例2N-甲基-2-氟代苯胺在氬氣保護下，在0℃往參考實施例1所製備的化合物的無水THF(25mL)溶液中添加硼烷-四氫呋喃絡合物(1M THF溶液；125mL)，並在50℃攪拌2小時，將反應混合物冷卻至室溫，然後在冰浴中添加甲醇(30mL)和4N氯化氫的二氧六環(10mL)溶液，然後在60℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，添加2N氫氧化鈉水溶液，然後用乙酸乙酯提取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。用Celite(商品名)過濾所得溶液，然後濃縮濾液。往殘餘物中添加混合溶劑(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，然後用矽膠過濾。濃縮濾液得到具有下列物性數據的標題化合物(6.45g)。
TLCRf0.85(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.00-6.91(m，2H)，6.80-6.55(m，2H)，3.90(br.s，1H)，2.82(s，3H)。
參考實施例3(2S)-3-(N-(2-氟代苯基)-N-甲基氨基)-1，2-丙二醇在50℃和氬氣保護下，攪拌參考實施例2製備的化合物(1.24g)、(R)-(+)-縮水甘油(1.11g，Aldrich，98％ee)和乙醇(1mL)的混合物12小時。濃縮反應混合物得到具有下列物性數據的標題化合物。所得化合物未經純化直接用於下一步反應。
TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
參考實施例4(2S)-2-羥甲基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪在水浴中，往參考實施例3製備的化合物的無水二甲基甲醯胺(DMF；10mL)溶液中添加叔丁氧基鉀(1.68g)，在80℃攪拌3小時。把反應混合物傾入到水中，然後用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。用Celite(商品名)過濾所得溶液，然後濃縮濾液。用矽膠柱色譜純化殘餘物(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到具有下列物性數據的標題化合物(1.55g，97.6％ee)。
TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.90-6.79(m，2H)，6.70-6.60(m，2H)，4.33(m，1H)，3.82(dd，J＝13.0，4.2Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.0，4.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.86(s，3H)。
用高壓液相色譜(HPLC)測定標題化合物的光學純度。
柱CHIRALCEL OD(Daicel Chemical Industries Ltd.)，0.46cm×25cm，流速1mL/分鐘溶劑己烷∶2-丙醇＝93∶7，檢測波長254nm，保留時間30.70分鐘，溫度24℃。
參考實施例5(2S)-2-甲磺醯氧甲基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪往參考實施例4製備的化合物(20g)的甲苯(80mL)溶液中添加三乙胺(23mL)，並冷卻至5℃。往該混合物中滴加甲磺醯氯(9.5mL)，然後在5℃攪拌混合物30分鐘。往反應混合物中添加水，然後用乙酸乙酯萃取。依次用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。用Celite(商標)過濾所得溶液，濃縮濾液得到具有下列物性數據的標題化合物。所得標題化合物未經純化而用於下一步反應。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ6.88(m，1H)，6.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.75-6.65(m，2H)，4.54(m，1H)，4.40(d，J＝5.4Hz，2H)，3.27(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.88(s，3H)。
參考實施例64-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯室溫下往參考實施例5製備的化合物和4-羥基苯甲酸甲酯(23.2g)的DMF(200mL)溶液中添加碳酸鉀(38.3g)，在80℃攪拌15小時。把反應混合物傾入到水中，然後用混合溶劑(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)萃取。有機層依次用1N氫氧化鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。用Celite(商標)過濾所得溶液，濃縮濾液得到具有下列物性數據的標題化合物。所得標題化合物未經純化而用於下一步反應。
TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94-6.79(m，2H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(t，J＝7.5Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.90(s，3H)。
參考實施例74-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酸室溫下往參考實施例6製備的化合物的甲醇(150mL)和THF(150mL)溶液中添加5N氫氧化鈉水溶液(100mL)，室溫攪拌混合物15小時。把反應混合物傾入到水中，用混合溶劑(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)洗滌。水層用2N鹽酸(260mL)酸化，過濾收集產生的晶體。用水洗滌濾出物，減壓乾燥2天得到具有下列物性數據的標題化合物(39g)。
TLCRf0.13(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例84-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯氯在氬氣保護下，往參考實施例7的化合物(5g)的二甲氧基乙烷(21mL)溶液中添加草醯氯(2.75mL)，40℃攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物得到具有下列物性數據的標題化合物(4.7g)。
NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.35(dt，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.16-6.95(m，4H)，5.07-4.96(m，1H)，4.52-4.40(m，2H)，3.87(dd，J＝12.9，2.1Hz，1H)，3.68(dd，J＝12.9，10.5Hz，1H)，3.29(s，3H)。
參考實施例93-氨基苯乙酸甲酯在氬氣保護下，把甲醇(20mL)冷卻至-10℃，往其中滴加亞硫醯氯(4.31mL)和3-氨基苯乙酸(3.00g)的甲醇(25mL)溶液，在-10～0℃攪拌1小時。往反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，並用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後用矽膠柱色譜純化殘餘物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到具有下列物性數據的標題化合物(3.90g)。
TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.69-6.57(m，3H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)。
實施例13-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸甲酯 在氬氣保護下，往參考實施例9製備的化合物(165mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加吡啶(161μl)。在冰冷下，往該混合物中滴加參考實施例8製備的化合物(350mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，在0℃攪拌15分鐘。往該混合物中添加甲醇和水。用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到具有下列物性數據的標題化合物(447mg)。
TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
實施例1(1)～1(15)按照與實施例1同樣的方式，應用相應的胺代替參考實施例9製備的化合物，得到下列化合物。
實施例1(1)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯苯乙酸甲酯TLCRf0.27(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，J＝6.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10-6.98(m，3H)，6.94-6.80(m，2H)，6.78-6.66(m，2H)，4.73-4.63(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例1(2)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.15(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.93-6.81(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.70(s，3H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.26(s，3H)。
實施例1(3)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.17(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ7.89(brs，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.96(m，3H)，6.92-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.64(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例1(4)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.68(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.44(s，1H)，7.33(s，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.92-6.80(m，3H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.29(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.35(s，3H)。
實施例1(5)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氯苯乙酸甲酯TLCRf0.29(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)；NMR(CDCl3)δ8.50(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.00(m，3H)，6.92-6.81(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例1(6)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-羥基苯乙酸甲酯TLCRf0.56(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08-7.00(m，4H)，6.96-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.56(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.92(s，3H)。
實施例1(7)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲氧基苯乙酸甲酯TLCRf0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.50-8.42(m，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06-6.96(m，3H)，6.92-6.81(m，3H)，6.76-6.68(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.70(s，3H)，3.63(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例1(8)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氯苯乙酸甲酯TLCRf0.61(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.73(s，3H)，3.40(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例1(9)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基-3-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.50(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例1(10)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-羥基-3-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.21(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.66-8.58(m，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07-6.96(m，2H)，6.93-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.68(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.29(s，3H)。
實施例1(11)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-苯氧基甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.59(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；實施例1(12)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸甲酯TLCRf0.71(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.50(d，J＝7.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.92-6.80(m，2H)，6.76-6.64(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.31(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例1(13)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氟代苯乙酸甲酯TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.10-6.98(m，3H)，6.92-6.80(m，2H)，6.75-6.65(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例1(14)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-氟代苯乙酸甲酯TLCRf0.21(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.20(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.75(m，3H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.62(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例1(15)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲氧基甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.26(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.54(s，2H)，7.08-6.97(m，3H)，6.93-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.46(s，2H)，4.29(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.64(s，2H)，3.44-3.33(m，4H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例23-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸
往實施例1製備的化合物(224mg)在四氫呋喃(2.5ml)和甲醇(2.5ml)混合溶劑的溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(2mL)。室溫攪拌混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物，然後用叔丁基甲醚洗滌。水層用1N鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。用矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(123mg)。
TLCRf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ7.90-7.78(m，3H)，7.57(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.91-6.82(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.65(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.90(s，3H)。
實施例2(1)～2(15)按照與實施例2同樣的方式，用實施例1(1)～1(15)製備的化合物得到下列化合物。
實施例2(1)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯苯乙酸TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.53(d，J＝1.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08-6.98(m，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(2)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。
實施例2(3)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲基苯乙酸TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.99(m，3H)，6.92-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。
實施例2(4)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲基苯乙酸TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.81(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，3.3Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.34(s，3H)。
實施例2(5)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氯苯乙酸TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.00(m，3H)，6.93-6.82(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(6)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-羥基苯乙酸TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08-6.97(m，4H)，6.92-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(7)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲氧基苯乙酸TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.51-8.44(m，2H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06-6.97(m，3H)，6.92-6.82(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.66(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(8)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氯苯乙酸TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86-7.76(m，3H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.28(ddJ＝9.9，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(9)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基-3-甲基苯乙酸TLCRf0.70(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.33(s，3H)。
實施例2(10)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-羥基-3-甲基苯乙酸TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74-7.64(m，1H)，7.36-7.26(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.28(s，3H)。
實施例2(11)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-苯氧基甲基苯乙酸TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝9.3Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.34-7.20(m，2H)，7.15(s，1H)，7.05-6.92(m，5H)，6.92-6.80(m，2H)，6.74-6.66(m，2H)，5.07(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(12)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(13)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氟代苯乙酸TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(14)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-氟代苯乙酸TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86-7.77(m，3H)，7.57-7.50(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.76(m，3H)，6.74-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例2(15)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲氧基甲基苯乙酸TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.07-6.97(m，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.46(s，2H)，4.29(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.44-3.36(m，4H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
參考實施例103-(N-乙基氨基)苯乙酸甲酯在氬氣保護下，往參考實施例9製備的化合物(820mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加吡啶(802μl)和乙酸酐(517μl)，室溫攪拌混合物30分鐘。往反應混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到乙醯基化合物粗品。
在氬氣保護下，用冰冷卻該粗品乙醯基化合物的無水THF(3mL)溶液，往該溶液中滴加硼烷-二甲基硫醚絡合物(2M THF溶液；4.97mL)，室溫攪拌1小時，再在60℃攪拌15小時。用冰冷卻反應混合物，往反應混合物中添加甲醇和氯化氫的二氧六環溶液，在60℃攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(320mg)。
TLCRf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.55-6.48(m，2H)，3.68(s，3H)，3.54(s，2H)，3.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例33-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基)-N-乙基氨基)苯乙酸甲酯按照實施例1同樣的方式，用參考實施例10製備的化合物代替參考實施例9製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
實施例3(1)3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基)-N-甲基氨基)苯乙酸甲酯按照實施例1同樣的方式，用3-(N-甲基氨基)苯乙酸甲酯代替參考實施例9製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例43-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基)-N-乙基氨基)苯乙酸按照實施例2同樣的方式，用實施例3製備的化合物代替實施例1製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.63(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ7.30-7.18(m，3H)，7.12-7.02(m，2H)，6.92-6.66(m，7H)，4.54(m，1H)，4.30(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.8，7.5Hz，1H)，3.99(dq，J＝2.4，7.2Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.7，7.8Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例4(1)3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基)-N-甲基氨基)苯乙酸按照實施例2同樣的方式，用實施例3(1)製備的化合物代替實施例1製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；NMR(CDCl3)δ7.29-7.20(m，4H)，7.10-7.02(m，2H)，6.91-6.69(m，6H)，4.55(m，1H)，4.28(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.04(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.43(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.86(s，3H)。
實施例53-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸甲酯按照實施例1同樣的方式，用2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯氯代替參考實施例8製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.14(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ7.60-7.38(m，4H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92-6.77(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)。
實施例5(1)～5(14)按照實施例5同樣的方式，將參考實施例8製備的化合物用其相應的衍生物、以及參考實施例9製備的化合物或者其相應的衍生物代替，製備得到下列化合物。
實施例5(1)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸甲酯TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99-6.81(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.65(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例5(2)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80-7.70(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.18(m，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.78(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.69(s，3H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.53(s，3H)，2.24(s，3H)。
實施例5(3)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯苯乙酸甲酯TLCRf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.92-6.80(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，6.9Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.67(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.56(s，3H)。
實施例5(4)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-氟代苯乙酸甲酯TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.56-7.42(m，3H)，7.17(s，1H)，6.92-6.76(m，5H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.61(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)。
實施例5(5)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氟代苯乙酸甲酯TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.35(m，4H)，7.06(t，J＝9.0Hz，1H)，6.93-6.75(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)。
實施例5(6)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基苯乙酸甲酯TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.48(m，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.31(s，1H)，6.93-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.25(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.1，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。
實施例5(7)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯苯乙酸甲酯TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(brs，1H)，8.54(brs，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-6.80(m，5H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(s，2H)，3.39(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例5(8)5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氟代苯乙酸甲酯TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.07(t，J＝9.3Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.80(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例5(9)5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基苯乙酸甲酯TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz.1H)，6.98-6.81(m，4H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例5(10)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(brs，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.92-6.78(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.64(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.54(s，3H)，2.27(s，3H)。
實施例5(11)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸甲酯TLCRf0.70(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92-6.80(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.55(s，3H)。
實施例5(12)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.51(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(brs，1H)，7.36(brs，1H)，7.30(brs，1H)，6.92-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)，2.35(s，3H)。
實施例5(13)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.93-6.81(m，2H)，6.75-6.67(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，5.7Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例5(14)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲基苯乙酸甲酯TLCRf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99-6.81(m，4H)，6.76-6.67(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.36(s，3H)。
實施例63-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸按照實施例2同樣的方式，用實施例5製備的化合物，製備得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.62-7.40(m，4H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。
實施例6(1)～6(14)按照實施例6同樣的方式，用實施例5(1)-5(14)製備的化合物，製備得到下列化合物。
實施例6(1)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98-6.80(m，3H)，6.76-6.67(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例6(2)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.82-7.68(m，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.38-7.18(m，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92-6.77(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.52(s，3H)，2.24(s，3H)。
實施例6(3)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯苯乙酸TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.49(brs，1H)，7.99(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.93-6.78(m，4H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.55(s，3H)。
實施例6(4)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-氟代苯乙酸TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.56-7.40(m，3H)，7.20(brs，1H)，6.93-6.75(m，5H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.49(s，3H)。
實施例6(5)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氟代苯乙酸TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(brs，1H)，7.52-7.38(m，3H)，7.07(t，J＝8.7Hz，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。
實施例6(6)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基苯乙酸TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.39(m，3H)，7.34(brs，1H)，6.93-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.3，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.69(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。
實施例6(7)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯苯乙酸TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(brs，1H)，8.56(brs，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.93-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例6(8)5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-氟代苯乙酸TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.08(t，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99-6.81(m，3H)，6.76-6.67(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例6(9)5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基苯乙酸TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.97-6.81(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.70(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例6(10)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲基苯乙酸TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-7.86(br，1H)，7.53-7.42(m，1H)，7.34-7.22(m，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.99(m，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.52(s，3H)，2.28(s，3H)。
實施例6(11)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54-8.43(m，1H)，7.86(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92-6.80(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.54(s，3H)。
實施例6(12)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲基苯乙酸TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，4H)，6.92-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)。
實施例6(13)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-甲基苯乙酸TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.00(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.93-6.81(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例6(14)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-5-甲基苯乙酸TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.81(m，4H)，6.75-6.67(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.36(s，3H)。
參考實施例112-甲氧基-5-硝基苯基乙腈往2-甲氧基-5-硝基苄基溴(984mg)的二甲亞碸(5mL)溶液中添加氰化鈉(216mg)，在80℃攪拌10分鐘。往反應混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。依次用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到具有下列物性數據的標題化合物。所得標題化合物未經純化而用於下一步反應。
TLCRf0.30(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)。
參考實施例122-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯往參考實施例11製備的化合物中添加濃硫酸(10mL)、水(10mL)、乙醇(10mL)和二甲氧基乙烷(10mL)，將混合物回流過夜。用水和乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。有機層依次用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到具有下列物性數據的標題化合物(500mg)。
TLCRf0.44(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ8.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.67(s，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
參考實施例132-甲氧基-5-氨基苯乙酸乙酯在氬氣保護下，把參考實施例12製備的化合物(250mg)溶解於乙酸乙酯(3mL)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合溶劑中，往該混合物中添加10％鈀-碳(65mg)，在室溫和氫氣氛圍下攪拌混合物1小時。用Celite(商標)過濾反應混合物。濃縮濾液，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化得到的殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(90mg)。
TLCRf0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
參考實施例142-羥基-5-硝基苯乙酸乙酯在-15℃往參考實施例12製備的化合物(250mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液；3.1mL)，室溫攪拌混合物過夜。往反應混合物中添加冰水。用乙酸乙酯萃取該混合物，依次用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(100mg)。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
參考實施例152-羥基-5-氨基苯乙酸乙酯按照參考實施例13同樣的方式，用參考實施例14製備的化合物代替參考實施例12製備的化合物，得到具有下列數據的標題化合物。
TLCRf0.29(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.48(d，J＝3.0Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例75-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基苯乙酸乙酯按照實施例1同樣的方式，用參考實施例13製備的化合物代替參考實施例9製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.51(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；
NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.08-6.80(m，5H)，6.75-6.65(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.36-4.05(m，4H)，3.83(s，3H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例7(1)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-羥基苯乙酸乙酯按照實施例1同樣的方式，用參考實施例15製備的化合物代替參考實施例9製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.68(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
實施例85-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲氧基苯乙酸按照實施例2同樣的方式，用實施例7製備的化合物代替實施例1製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.55(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.44(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94-6.80(m，3H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.67(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例8(1)5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-羥基苯乙酸按照實施例2同樣的方式，用實施例7(1)製備的化合物代替實施例1製備的化合物，得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86-7.72(m，3H)，7.43-7.35(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.04-6.92(m，2H)，6.92-6.78(m，3H)，6.74-6.64(m，2H)，4.70-4.56(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.63(s，2H)，3.42-3.32(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.89(s，3H)。
參考實施例162-甲基-5-硝基苯乙酸苄酯在氬氣保護下，往2-甲基-5-硝基苯甲酸(2.45g)的甲苯(10mL)溶液中添加草醯氯(1.88mL)，室溫攪拌混合物5小時。濃縮混合物後，將殘餘物溶解於THF(25mL)和乙腈(25mL)的混合溶劑中。在冰冷卻下往該混合物中添加三甲矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液；12.5mL)，在0℃攪拌混合物1小時。餾去溶劑，往殘餘物中添加苄醇(15mL)和可力丁(15mL)，在180℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N鹽酸，並用乙酸乙酯萃取該混合物，依次用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(1.4g)。
TLCRf0.60(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)。
參考實施例172-甲基-5-氨基苯乙酸苄酯把參考實施例16製備的化合物(1.4g)溶解於乙酸(100mL)和水(10mL)的混合溶劑中。往該溶液中添加鐵粉(3.77g)，在60℃攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用Celite(商標)過濾。濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋殘餘物，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(1.1g)。
TLCRf0.31(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ7.40-7.24(m，5H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60-6.50(m，2H)，5.13(s，2H)，4.00-3.60(br，2H)，3.58(s，2H)，2.17(s，3H)。
實施例95-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸苄酯按照實施例1同樣的方式，用參考實施例17製備的化合物代替參考實施例9製備的化合物，製備得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.19(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.52(d，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.24(m，5H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，6.74-6.66(m，2H)，5.15(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。
實施例9(1)～9(5)按照實施例9同樣的方式，應用相應化合物製備得到下列化合物。
實施例9(1)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氟代苯乙酸苄酯TLCRf0.28(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.20(m，5H)，7.14-6.92(m，4H)，6.92-6.80(m，2H)，6.76-6.64(m，2H)，5.15(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例9(2)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸苄酯TLCRf0.63(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.50-7.24(m，9H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，5.15(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)，2.26(s，3H)。
實施例9(3)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氟代苯乙酸苄酯TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.60(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.28(m，6H)，7.10-6.76(m，6H)，6.76-6.64(m，2H)，5.15(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.39(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.1，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.53(s，3H)。
實施例9(4)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氟代苯乙酸苄酯TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50-8.40(m，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.24(m，6H)，7.13-6.80(m，6H)，6.76-6.66(m，2H)，5.15(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.38(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例9(5)5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸苄酯TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98-6.80(m，3H)，6.75-6.67(m，2H)，5.15(s，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。
實施例105-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸按照實施例2同樣的方式，用實施例9製備的化合物代替實施例1製備的化合物，製備得到具有下列物性數據的標題化合物。
TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.26(dd，J＝12.0，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.28(s，3H)。
實施例10(1)～10(5)按照實施例10同樣的方式，用相應的衍生物代替實施例9(1)～9(5)製備的化合物得到下列化合物。
實施例10(1)3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氟代苯乙酸TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.45(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-6.93(m，4H)，6.93-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，IH)，4.19(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例10(2)5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.56-7.34(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.5Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.1Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)。
實施例10(3)3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氟代苯乙酸TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.14-6.76(m，6H)，6.76-6.68(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.3，6.6Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.53(s，3H)。
實施例10(4)3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-4-氟代苯乙酸TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51-8.42(m，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.15-6.80(m，7H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)，3.25(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。
實施例10(5)5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)-2-甲基苯乙酸TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.81(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.31(s，3H)。
參考實施例184-(乙醯基氧)苯磺酸吡啶鹽室溫攪拌4-(羥基)苯磺酸(3g)在吡啶(10mL)和乙酸酐(10mL)中的溶液3小時。過濾收集得到的晶體，用己烷洗滌，得到具有下列物性數據的標題化合物(4g)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝6.0Hz，2H)，8.42(tJ＝7.5Hz，1H)，8.02-7.89(m，4H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)。
參考實施例19醋酸4-(氯磺醯基)苯酯在氬氣保護下，往參考實施例18製備的化合物(4g)的二甲氧基乙烷(20mL)溶液中添加亞硫醯氯(2.5mL)，在0℃攪拌1小時。把水傾入到反應混合物中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮。用矽膠柱色譜純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(2.76g)。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。
參考實施例203-((((4-乙醯基氧)苯基)磺醯基)氨基)苯乙酸甲酯按照實施例1同樣的方式，用參考實施例9製備的化合物(300mg)和參考實施例19製備的化合物(426mg)，得到具有下列數據的標題化合物。
TLCRf0.11(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。
參考實施例213-((((4-羥基)苯基)磺醯基)氨基)苯乙酸甲酯室溫下往參考實施例20製備的化合物的甲醇(10mL)和二甲氧基乙烷(5mL)溶液中添加碳酸鉀(354mg)，攪拌混合物30分鐘。用Celite(商標)過濾反應混合物，濃縮濾液。用矽膠柱色譜純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(370mg)。
TLCRf0.22(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例113-(((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)氨基)苯乙酸甲酯在碳酸銫(750mg)的存在下，室溫往參考實施例21製備的化合物(370mg)的DMF(15mL)溶液中添加(2S)-2-甲苯磺醯氧基甲基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(384mg)(其通過以參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→參考實施例5同樣的方式，應用相應的化合物製備)，在60℃攪拌2小時。往反應混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。用矽膠柱色譜純化殘餘物，得到具有下列物性數據的標題化合物(282mg)。
TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.66(m，2H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06-6.78(m，7H)，6.75-6.65(m，2H)，6.41(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.23(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.13(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.55(s，2H)，3.36(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.23(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.89(s，3H)。
實施例123-(((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)氨基)苯乙酸
按照實施例2同樣的方式，應用參考實施例11製備的化合物(111mg)，得到具有下列物性數據的標題化合物(90mg)。
TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝9.3Hz，2H)，7.24-7.17(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.94-6.70(m，8H)，4.67-4.57(m，1H)，4.27(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝10.2，5.7Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.37(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.88(s，3H)。
實施例12(1)～12(6)按照與參考實施例18→參考實施例19→參考實施例20→參考實施例21→實施例11→實施例12同樣的方式，用相應的化合物製備得到下列化合物。
實施例12(1)3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)-N-甲基氨基)苯乙酸TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.39(m，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.96-6.72(m，7H)，4.72-4.62(m，1H)，4.31(dd，J＝10.5，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.41(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.19(dd，J＝11.7，7.2Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)。
實施例12(2)3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)-N-乙基氨基)苯乙酸TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.44(m，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.10(m，2H)，6.96-6.80(m，4H)，6.80-6.71(m，3H)，4.74-4.64(m，1H)，4.32(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.8，6.0Hz，1H)，3.70-3.50(m，4H)，3.41(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.7，7.2Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例12(3)3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)-N-丙基氨基)苯乙酸TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.97-6.71(m，7H)，4.73-4.63(m，1H)，4.31(dd，J＝10.5，5.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.41(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.50-1.36(m，2H)，0.89(t.J＝7.5Hz，3H)。
實施例12(4)3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)-N-丁基氨基)苯乙酸TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.22-7.09(m，2H)，7.00-6.70(m，7H)，4.73-4.60(m，1H)，4.32(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.60-3.45(m，4H)，3.42(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.45-1.20(m，4H)，0.85(t.J＝6.9Hz，3H)。
實施例12(5)3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)-N-異丙基氨基)苯乙酸TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35-7.22(m，2H)，7.11-7.05(m，1H)，7.00-6.81(m，5H)，6.79-6.69(m，2H)，4.72-4.52(m，2H)，4.31(dd，J＝10.2，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.41(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.23(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.05(d，J＝6.9Hz，6H)。
實施例12(6)3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺醯基)-N-異丁基氨基)苯乙酸TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，6.96-6.80(m，4H)，6.80-6.71(m，3H)，4.73-4.63(m，1H)，4.32(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.8，6.0Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.42(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，3.38-3.24(m，2H)，3.19(dd，J＝12.0，7.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.63-1.50(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)。
參考實施例224-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醛按照實施例11同樣的方式，用4-羥基苯甲醛(150mg)製備得到具有下列物性數據的標題化合物(270mg)。
TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。
實施例133-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)苯乙酸甲酯在室溫往參考實施例22製備的化合物(270mg)和參考實施例9製備的化合物(180mg)的二氯乙烷(5mL)溶液中添加乙酸(0.097mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(462mg)，攪拌混合物1小時。往反應混合物中添加水，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到具有下列物性數據的標題化合物(330mg)。
TLCRf0.46(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶9)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88-6.80(m，2H)，6.72-6.60(m，3H)，6.58-6.50(m，2H)，4.68-4.58(m，1H)，4.25(s，2H)，4.26-4.17(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.67(s，3H)，3.53(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.90(s，3H)。
實施例143-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)苯乙酸 按照實施例2同樣的方式，用實施例13製備的化合物(110mg)，得到具有下列物性數據的標題化合物(48mg)。
TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94-6.80(m，4H)，6.70(d，J＝7.8Hz，2H)，6.64(t，J＝7.2Hz，1H)，6.57-6.51(m，2H)，4.67-4.57(m，1H)，4.30-4.19(m，3H)，4.17-4.05(m，1H)，3.55(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.23(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.89(s，3H)。
實施例14(1)～14(2)按照與參考實施例22→實施例13→實施例14同樣的方式，用相應的化合物製備得到下列化合物。
實施例14(1)3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苄基)-N-甲基氨基)苯乙酸TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.10(m，3H)，6.94-6.79(m，4H)，6.75-6.60(m，5H)，4.66-4.56(m，1H)，4.46(s，2H)，4.22(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.22(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.89(s，3H)。
實施例14(2)3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基)苯乙酸
TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.09(m，3H)，6.92-6.79(m，4H)，6.74-6.64(m，2H)，6.64-6.55(m，3H)，4.65-4.55(m，1H)，4.44(s，2H)，4.22(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.38(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.21(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.88(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
製劑實施例1按照常規方法混合下列組分，然後壓製得到每片含有50mg活性成分的片劑100片。
·3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸 5.0g·羧甲基纖維素鈣(崩解劑)0.2g·硬脂酸鎂(潤滑劑) 0.1g·微晶纖維素4.7g製劑實施例2按照常規方法混合下列組分，然後按照常規方法對該溶液進行滅菌，按照5ml的量裝入安瓿中，以常規方法冷凍乾燥得到100個安瓿，每個安瓿中含有20mg活性成分。
·3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醯基氨基)苯乙酸 2.0g·甘露糖醇 20g·蒸餾水1000ml
權利要求
1.式(I)所示的羧酸化合物或其可藥用鹽 其中R1表示(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)C2-4烯基或(4)苄基；E表示-C(＝O)-、-SO2-或-CH2-；R2表示(1)滷原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)羥基、(5)三滷代甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR6R7或(11)被-OR8取代的C1-4烷基；R3表示(1)滷原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)羥基、(5)三滷代甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR6R7或(11)被-OR8取代的C1-4烷基；R6和R7各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基；R8表示C1-4烷基，苯基或吡啶基；R4表示(1)氫原子，(2)C1-6烷基或(3)苄基；R5表示(1)C1-6烷基、(2)C1-10烷氧基、(3)被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、(4)滷原子、(5)羥基、(6)三滷代甲基、(7)硝基、(8)-NR9R10、(9)苯基、(10)苯氧基、(11)氧代、(12)C2-6醯基、(13)氰基或(14)-SO2R11；R9和R10各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基；R11表示C1-6烷基； 表示C5-12單環或雙環碳環或5至12元單環或雙環雜環；G表示(1)具有0-2個雜原子的C1-6亞烷基，其中的雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，(2)具有0-2個雜原子的C2-6亞烯基，其中的雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子或(3)具有0-2個雜原子的C2-6亞炔基，其中的雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子； 表示C5-12單環或雙環碳環或5至12元單環或雙環雜環；m為0或1-4的整數；n為0或1-4的整數；和i為0或1-11的整數；其中當m為2或更多時，R2相同或不同；當n為2或更多時，R3相同或不同；當i為2或更多時，R5相同或不同)。
2.權利要求1的化合物，其中 為C5-6單環碳環。
3.權利要求2的化合物，其中C5-6單環碳環為苯環。
4.權利要求1的化合物，其中 為 為C5-6飽和碳環或具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元飽和雜環；和 為C5-6碳環或具有1-2個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-6元雜環。
5.藥物組合物，其含有權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
6.預防和/或治療DP受體活化引起的疾病的試劑，其含有權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
7.用於預防和/或治療與下列疾病相關的疾病的試劑過敏性疾病、全身性肥大細胞增多症、伴有全身肥大細胞活化的疾病、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、溼疹、痤瘡、過敏性支氣管肺麴黴病、鼻竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性血管炎、嗜酸性細胞綜合症、接觸性皮炎、伴有發癢的疾病、伴隨發癢的行為導致繼發的疾病、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管損傷、自身免疫性疾病、腦外傷、肝病、移植物排斥、慢性類風溼性關節炎、胸膜炎、骨關節炎、Crohn疾病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸綜合症、睡眠障礙或血小板聚集；所述試劑含有權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
8.權利要求7所述的用於預防和/或治療的試劑，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、支氣管哮喘或食物變態反應。
9.權利要求1的化合物在製備藥物中的應用。
10.權利要求9的應用，其用於製備預防和/或治療DP受體活化引起的疾病的藥物。
11.權利要求9的應用，其用於製備藥物，所述藥物用於預防和/或治療與下列疾病相關的疾病過敏性疾病、全身性肥大細胞增多症、伴有全身肥大細胞活化的疾病、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、溼疹、痤瘡、過敏性支氣管肺麴黴病、鼻竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性血管炎、嗜酸性細胞綜合症、接觸性皮炎、伴有發癢的疾病、伴隨發癢的行為導致繼發的疾病、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管損傷、與慢性類風溼關節炎並發的胸膜炎、潰瘍性結腸炎、睡眠障礙或血小板聚集。
12.權利要求11的應用，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、支氣管哮喘或食物變態反應。
13.預防和/或治療由DP受體活化引起的疾病的方法，其中包括給哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物。
14.預防和/或治療與下列疾病相關的疾病的方法過敏性疾病、全身性肥大細胞增多症、伴有全身肥大細胞活化的疾病、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、溼疹、過敏性支氣管肺麴黴病、鼻竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性血管炎、嗜酸性細胞綜合症、接觸性皮炎、伴有發癢的疾病、伴隨發癢的行為導致繼發的疾病、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管損傷、與慢性類風溼關節炎並發的胸膜炎、潰瘍性結腸炎、睡眠障礙或血小板聚集；該方法包括給哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物。
15.權利要求14所述的預防和/或治療的方法，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、支氣管哮喘或食物變態反應。
全文摘要
式(I)所示的羧酸化合物和含有該化合物的藥物製劑(式中符號的意義在說明書中描述)。由於式(1)化合物結合DP受體，從而顯示DP受體的拮抗活性，其能夠用於預防和/或治療下列疾病例如過敏性疾病(例如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、支氣管哮喘和食物變態反應)、全身性肥大細胞增多症、伴有全身肥大細胞活化的疾病、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、溼疹、伴有發癢的疾病(例如特應性皮炎和蕁麻疹)、伴有癢行為(例如抓傷和打傷導致繼發的疾病(例如白內障、視網膜脫落、炎症、感染和睡眠障礙)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管損傷、慢性類風溼性關節炎、胸膜炎和潰瘍性結腸炎等待。
文檔編號A61P17/00GK1656085SQ0381149
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月6日 優先權日2002年3月19日
發明者巖橋摩紀, 小林馨, 南部文男 申請人:小野藥品工業株式會社