殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫藥用途的製作方法

2023-06-05 22:33:41

專利名稱：殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥產品領域，涉及殼聚糖作為助分娩潤滑劑或人用潤滑劑成分的醫藥用途。
背景技術：
產婦分娩是一個複雜的過程，婦產醫學研究證明，分娩由分娩物(胎兒、羊膜、胎盤)、產道和分勉等三方面因素決定，婦產醫學研究表明，促進分娩的力是宮縮和重力，而抑制分娩的力是子宮口和產道的阻力，人嬰兒的分娩分為3個階段開口期、娩出期和後產 期。初產婦的正常分娩持續時間平均為12個小時，而經產婦的正常分娩持續時間平均為8個小時，與初產婦相比，經產婦的平均分娩持續時間較短的原因是產道的張力減小，因為經產婦的軟組織管道[子宮段-子宮頸管-軟組織附屬管(陰道和外陰)]經過先前的陰道分娩而變薄。因此，有關人分娩力學的主要學說是產道的張力(開放產道、伸展產道和使產道變薄所需的力)被認為是重要的阻礙分娩的力。產婦在自然分娩過程中的痛苦是不可改變的客觀事實，由於產婦在分娩時的痛苦和恐懼，往往使分娩過程充滿諸多風險，不僅會對產婦身體造成巨大傷害，也會使嬰兒因為難產、缺氧而造成腦部損傷，甚至還會造成母或嬰死亡，因此，很多產婦在分娩時選擇剖腹手術，但由於剖腹手術存在一定的風險，不但不利於產婦分娩後的復恢，而且也不利於嬰兒的成長。世界衛生組織(WHO)多次撰文呼籲鼓勵自然分娩，降低非適應證剖宮產，建議將剖宮產率的警戒線控制在15%以下，2010年WHO最新統計公布2007-2008年亞洲九國分娩方式的抽樣調查報告，指出中國剖宮產率已達到46. 2%,個別醫院甚至達到68%，其中無醫學指徵剖宮產比例達11%，成為世界上剖宮產率最高的國家之一，世界衛生組織建議將剖宮產率的警戒線定在15%，我國距此目標相距甚遠。減輕產婦在自然分娩中的痛苦，不僅是關愛，更利於降低無指徵的剖宮產，更有利於防止分娩時的危險事件發生，例如產婦身體過度傷害、嬰兒傷害，甚至危及母嬰生命等
坐寸ο根據物理學原理觀察分娩過程，胎頭靠宮縮在產道中下降時必然遭遇產道的阻力，這阻力主要來源於胎頭與產道間的相互作用力，如以N來代表，它與胎頭產道摩擦力(F)呈正相關，胎頭與產道間的壓力越大產生的摩擦力也就就大，這種關係可以用物理學公式來表示即F=fN，f代表摩擦係數。當子宮收縮力大於F時，胎兒就能夠在產道內順利下降，相反當子宮收縮力小於F時，胎兒下降就不順利而出現難產。此時胎頭與產道間的壓力顯著增高，可使顱腦直接挫傷或因顱內持續缺血、水腫及出血，使顱內壓力升高，最終引發顱腦灌注不足，成為胎兒死亡的重要原因之一，可見了解胎頭與產道間的壓力十分重要。一種助產的新思路是，如果設法減少胎頭產道間摩擦力就有可能使胎頭娩出變得較為順利，根據物理學公式F=fN，提示胎頭、產道間摩擦力取決於壓力和摩擦係數，改善摩擦係數具有可行性和可操作性。早在公元前4世紀的古希臘時期就已有利用橄欖油和水作為滑潤劑為馬匹接生的記載，這種手法也逐漸變為如今獸醫界的「黃金法則」。美國專利3，814，797公開了含水的潤滑組合物，其基於(A)偏磷酸鉀，(B)藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基澱粉及其鹽，和(C)弱酸的鈉鹽，例如碳酸鈉或磷酸鈉；
美國專利3，971，848公開了用於黏膜的潤滑劑組合物，其含有巖藻多糖和藻酸鹽的混合物，該組合物可以任選地與羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、多磷酸鈉鉀、聚環氧乙烷等混合，並用於使分娩容易； 美國專利4，267，168公開了一種液體殺生物組合物，其可用作清洗劑、表面消毒劑或陰道潤滑劑。該組合物包含月桂基二乙醇醯胺、丙二醇、甘油、聚果膠酸鈉和銀離子；
JP46, 024, 256公開了一種潤滑劑組合物，其基本上由聚丙烯酸鹽組成，並可在獸醫學中用作促進性子宮液；
JP45, 000, 153和JP4，500，012公開了一種在獸醫學中用於促進分娩的潤滑劑組合物，其包含藻酸的鹽或酯和阿拉伯膠；
JP46, 034，991公開了一種包含在液體中的聚環氧乙烷粉末的潤滑劑組合物，所述液體由濃度為>80%的有機溶劑、羥丙基纖維素、硫酸鈉和去汙劑組成。在獸醫學中，該組合物可在稀釋後進行使用以有助於胎兒的取出；
PCT/EP03/0054公開了生理學上毫無問題的有機物質用於製備不含有偏磷酸的鹼金屬鹽的組合物的用途，所述組合物在婦女的陰道分娩中用作潤滑劑。提及了合適的生理學上毫無問題的有機物質的許多實例。該發明的目標是，通過在人中使用潤滑劑來減小分娩醫學中所認識到的、重要的、阻礙分娩的力，即在分娩物和產道之間的摩擦力；
國際公布W02006/050951 (中國專利公開號CN101087587A)公開了一種使人分娩容易的具有良好粘附性質和潤滑作用的凝膠組合物，含有卡波姆類聚丙烯酸、水溶性纖維素類增稠劑、保溼劑和水等；
中國專利公開號CN102228720A公開了一種分娩用潤滑劑，由水、氯化鈉、丙二醇、甘油、纖維素羥乙基醚和黃原膠組成。但是，不足的是，一方面，由於產婦在分娩過程中會有羊水、血液等生理體液從產道中流出，往往會減弱潤滑劑組合物的潤滑效果，產婦的軟組織管道對於水溶性的潤滑劑雖然便於清潔，但對於天然的具有潤滑性能的成分的親和更好，不會使生理體液減弱其潤滑效果，因此，上述技術方案所提供的組合物的潤滑效果欠佳；並且另一方面，現實的情況是，因為產婦和胎兒在分娩過程中的免疫水平很低，產道會出血且往往會進行會陰切口術，分娩過程中極有可能增加局部和全身感染的機會，因此，使助產潤滑劑既具有高效的潤滑效果、又安全又有抗菌性能，是十分重要的，但是抗生素類化學物質在助產潤滑劑使用，往往對嬰兒不利，甚至是很危險的。本發明的目標是提供一種具有好的潤滑作用和粘附性質，並且具有良好的抗菌作用的物質在人體潤滑劑，尤其在幫助分娩的潤滑劑組合物中的醫藥用途。

發明內容
本發明人驚喜地發現，含有殼聚糖的凝膠具有一定的成膜性，在陰道溼環境下，具有良好的潤滑性和粘附性，並且由於殼聚糖是一種天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子鹼性多糖，具有非常優異的生物相容性和良好的抗菌性能。
進一步的，本發明人發現，聚乙二醇能顯著提高殼聚糖凝膠的潤滑性，殼聚糖和聚乙二醇的組合物，具有更加優秀的潤滑作用。通常優選的，殼聚糖作為人體使用的潤滑劑是以凝膠形式存在的。本發明通過將安全的並具有抗菌作用的天然物質一殼聚糖和聚乙二醇作為助分娩凝膠的成分，並且通過具有促潤滑作用的粘附組合物以達到高效潤滑、安全、抗菌的作用。並且，以外的發現，殼聚糖凝膠除了具有良好的潤滑性能、與產婦的軟組織管道良好的相容和粘附性能，更驚喜的發現，殼聚糖凝膠對於油脂類的增滑劑有良好的溶解性能，當殼聚糖和油脂類的增滑劑存在時，油脂類的增滑劑可以容易的進行水洗清潔，不至於使得凝膠產生油膩感。殼聚糖(Chitosan),化學名為聚(1，4) _2_氛基_2_脫氧-β-D-匍萄糖,是甲殼 素部分或全部脫乙醯後得到的一種天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子鹼性多糖，又稱作可溶性甲殼素、殼糖葡糖胺、幾丁聚糖、甲殼胺，具有生物相容性好、無毒副作用、易被吸收、來源豐富等特點，已在食品工業、化工、醫用高分子材料的合成等領域得到廣泛的開發和應用。殼聚糖是生物相容性極好的天然高分子物質。本發明提供殼聚糖或殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備助分娩潤滑劑中的應用，在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用，在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用，優選在助分娩凝膠中的應用，所述應用具有安全、抗菌、高效潤滑的作用。通常的，殼聚糖和/或聚乙二醇作為人體使用的潤滑劑，尤其是在助分娩凝膠中的應用，其組合物包含(a)殼聚糖、(b)聚乙二醇、(C)水溶性增稠劑和⑷保溼劑及(e)任選的水。本發明所述助分娩凝膠的組分(a)是殼聚糖及其衍生物，包括但不限於羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖硫酸脂、殼聚糖季胺鹽、殼聚寡糖、類透明質酸殼聚糖或甲殼素，等等，分子量通常為至少20000D，優選直至300000D，或者選用其標準粘度為20mPa. S 50000mPa. S的殼聚糖，最優選標準粘度為20mPa. S IOOmPa. S 的殼聚糖，例如 20mPa. S、30mPa. S、40mPa. S、50 m Pa. S、60 m Pa. S、70 m Pa. S、80m Pa. S，等等，脫乙醯度通常大於90%，優選大於95%，
組分(a)在助分娩凝膠總質量中的質量比例可以在寬的範圍，例如O. 1% 10%範圍變動，特別是當所述組合物作為含水的凝膠劑存在時，組分(a)的質量比例優選為O. 2% 8%，特別優選O. 3% 5%，更加優選O. 4% 4%，該質量比例最優選為O. 5% 3% ；
本發明所述助分娩凝膠的組分(b)聚乙二醇包括各種不同聚合度的聚乙二醇，例如聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000，等等，
組分(b)在本發明助分娩凝膠總質量中的質量比例通常是O. 5% 20%，優選1% 18%，特別優選3% 15%，最優選5% 10% ；
本發明所述助分娩凝膠的組分(c)水溶性增稠劑或多種增稠劑的混合物，優選的實例是纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆或卡波姆，具體的，纖維素衍生物例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素的一種或幾種的混合物，聚乙烯醇包括不同聚合度和醇解度的聚乙烯醇，例如包括但不限於PVA17-88、PVA17-92、PVA17-99，泊洛沙姆包括泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407等型號，卡波姆包括卡波姆-940、卡波姆-941、卡波姆-934或卡波姆-1342等型號。優選的，選用羥乙基纖維素作為本發明助分娩凝膠的增稠劑，羥乙基纖維素包括其標準粘度為IOOOmPa. S IOOOOOmPa. S等粘度型號的產品，優選標準粘度為IOOOOmPa. S 80000mPa. S粘度型號的羥乙基纖維素，例如80000mPa. S、60000mPa. S、50000mPa. S、40000mPa. S或30000mPa. S等粘度型號的羥乙基纖維素，等等；組分(c)在本發明助分娩凝膠總質量中的質量比例通常是O. 1% 10%，優選O. 2% 8%，特別優選O. 5% 5%，最優選1% 3% ；
本發明所述助分娩凝膠的組分(d)是保溼劑或多種保溼劑的混合物，優選的實例是甘油或丙二醇，特別是甘油、1，2-丙二醇，
組分(d)在本發明助分娩凝膠總質量中的質量比例通常是O. 5% 20%，優選1% 18%，特別優選3% 15%，最優選5% 10% ； 本發明所述助分娩凝膠的任選存在的組分(e)是水，包括純化水、去離子水、蒸餾水、注射用水等等，水在助分娩凝膠總質量中的質量比例通常是50% 95%，優選60% 90%，特別優選70% 85%。當然，任選的，組合物也可以以具有較低水含量或者乾燥的形式(例如作為粉末、顆粒)存在和使用，或/和在使用前不久進行稀釋或溶解成適宜粘度和濃度的凝膠形式。進一步的，視需要，本發明所述助分娩凝膠還含有增滑劑，增滑劑優選植物油或動物油脂或多種油脂的混合物，例如橄欖油、精製玉米油、大豆油、花生油、蓖麻油、菜籽油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕櫚油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、油酸、油酸乙酯、氫化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、羊毛脂或維生素E，等等，最優選精製玉米油、橄欖油、大豆油、大豆磷脂、羊毛脂或維生素E ;增滑劑能使得本發明助分娩凝膠的潤滑性能更加良好，但是其含量需要控制適當，否則這些油脂類的增滑劑會改變助分娩凝膠的水溶性特點，使得組合物有油膩感，不利於產道清潔和分娩接生工作，增滑劑在本發明助產凝膠中的質量比例通常是O. 1% 5%，優選O. 3% 3%，特別優選O. 5% 2%。驚喜的是，殼聚糖凝的存在使得油脂類的增滑劑具有親水性而使本發明助產凝膠保持良好的水性凝膠之特性，增滑劑的存在會使得本發明所述助產凝膠具有更加優秀產道潤滑性和親和性，當然，本發明之前已經闡述，殼聚糖的存在會使得油脂類的增滑劑可以容易的進行水洗清潔，不至於使得凝膠產生油膩感。除了上面提及的組分，本發明所述助分娩凝膠也可以包含其它助劑，例如表面活性劑、分散劑、其它增稠劑、pH調節劑、載體、填充劑、穩定劑，並且，本發明所述組合物優選不含防腐劑。必要的，本發明所述助分娩凝膠優選包含用於調節出基本上等滲的滲透摩爾濃度的試劑，例如氯化鈉，其質量比例通常為助分娩凝膠總質量的O. 1% O. 9%，優選O. 2% O. 8%,特別優選O. 3% O. 5%O本發明所述助分娩凝膠的pH值通過加入合適的酸鹼試劑調節至4 8，特別優選5 6，酸例如乳酸、鹽酸或醋酸，鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙醇胺。本發明所述助分娩凝膠的粘度優選為O. 5 30Pa. S，特別優選2 20Pa. S，最優選5 20Pa. S，最優選O. 8 18Pa. S。
本發明所述助分娩凝膠可以以無菌的形式存在，其中可以通過例如蒸汽溼熱滅菌法或/和通過Y射線輻射來滅菌。本發明所述助分娩凝膠的製備方法包括下列步驟
(1)製備由殼聚糖(a)和水(e)組成的第一混合物，任選的，通過加入酸如鹽酸、乳酸或醋酸來調節PH值，或/和通過加入氯化鈉來調節等滲度，其中所述第一混合物優選為凝膠形式，
(2)製備由水溶性增稠劑(C)、保溼劑(d)和水(e)組成的第二混合物，其中所述第二混合物優選為凝膠形式，
(3)合併上述兩種混合物和聚乙二醇(b)，混合均勻，
(4)任選的，進行均化，和
(5)任選的，進行滅菌。該製備過程或其個別步驟可以取決於對所述助分娩凝膠所預先規定的操作或取決於可能存在的添加劑而變化，例如在該過程中可以至少部分地除去或/和添加水或/和保溼劑。特別的，根據上述的助分娩凝膠，優選出以下幾種配方組成
方案一，一種助分娩凝膠，以質量百分比計含有
殼聚糖O. 1% 10%,優選O. 2% 5%，
聚乙二醇-400或-600 1% 15%,優選3% 10%,
羥乙基纖維素O. 1% 10%,優選O. 5% 4%，
甘油或丙二醇O. 5% 20%，優選3% 15%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優選O. 2% O. 8%,
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水餘量；
製備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素均勻分散於適量純化水中，待充分溶脹後，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均勻，並調節pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。方案二，一種助分娩凝膠，以質量百分比計含有
殼聚糖O. 1% 10%,優選O. 2% 8%，
聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500 1% 15%,優選2% 5%，
羥乙基纖維素O. 2% 8%，優選O. 5% 5%，
甘油或丙二醇O. 5% 20%，優選5% 15%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優選O. 3% O. 5%,
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水餘量；
製備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的pH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素均勻分散於適量純化水中，待充分溶脹後，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500，溶解並混合均勻，並調節pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。方案三，一種助分娩凝膠，以質量百分比計含有
殼聚糖O. 3% 5%，優選O. 5% 2%，
聚乙二醇-400或聚乙二醇-600 1% 15%,優選3% 10%,
卡波姆O. 1% 5%，優選O. 3% 2%，
甘油或丙二醇1% 15%，優選5% 10%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優選O. 2% O. 8%,
氫氧化鈉或三乙醇胺適量，調節卡波姆凝膠pH至7 7. 5，
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水餘量；
製備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將卡波姆均勻分散於適量純化水中，待充分溶脹後，混勻，用氫氧化鈉或三乙醇胺調節pH至7 7. 5，得到卡波姆凝膠，將到卡波姆凝膠與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均勻，並調節pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。方案四，一種助分娩凝膠，以質量百分比計含有
殼聚糖O. 3% 5%，優選O. 5% 2%，
聚乙二醇-400或聚乙二醇-6001% 15%,優選3% 10%,
羥乙基纖維素或泊洛沙姆O. 2% 8%，優選O. 5% 2. 5%，
甘油或丙二醇3% 15%，優選5% 8%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優選O. 2% O. 7%,
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
橄欖油或精製玉米油或大豆油或維生素E 1% 5%，優選O. 3% 3%，
純化水餘量；
製備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，並與橄欖油或精製玉米油或大豆油或維生素E混合均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素或泊洛沙姆均勻分散於適量純化水中，待充分溶脹後，攪拌混勻，加入甘油或丙二醇，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均勻，並調節pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。
方案五，一種助分娩凝膠，以質量百分比計含有
殼聚糖O. 3% 5%，優選O. 5% 3%，
聚乙二醇 _400、4000 或 6000 1% 15%，優選 5% 10%，
聚乙烯醇O. 1% 10%,優選1% 5%，
甘油或丙二醇1% 15%，優選5% 10%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優選O. 2% O. 8%,
乳酸或鹽酸適量，
純化水餘量，
其中所述聚乙烯醇包括PVA17-88、PVA17-92或PVA17-99 ；
製備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將聚乙烯醇散於適量純化水中，待充分溶脹後，混勻，進一步與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇_400、4000或6000，溶解並混合均勻，並調節 pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。本發明所述助分娩凝膠優選以5 IOOml的體積進行包裝的劑量單位形式，特別是優選以8 20ml的體積進行包裝的劑量單位形式,優選是10ml、11ml、15ml,等等。例如，本發明所述助分娩凝膠有利的包裝於廣口瓶、注射器(優選一次性使用注射器)或管中，或者其可作為陰道栓劑使用，特別優選的，本發明所述助分娩凝膠包裝並密封於一次性的陰道或產道給藥器中，並如此選擇包裝的大小，從而使本發明所述助分娩凝膠的量足夠用於單次使用；可使用延長的管或注射器，它們的長度與產道長度基本一致，並且在其末端上安裝有用於本發明所述助分娩凝膠的排出口，例如通常醫院中使用的不帶針頭的注射器或其改進的包裝形式。產婦在分娩時，在有規則的宮縮開始之前、在開口期或/和娩出期中施用本發明所述助分娩凝膠，使用是簡單和十分有效的，施用可以進行一次或多次。例如在開口期之前不久或在開口期中施用可具有以下優點產道中的組織得以軟化，由此額外地促進分娩。同樣的，本發明所述助分娩凝膠還可用於促進胎盤剝離。在一個優選的實施方案中，本發明所述助分娩凝膠可另外包含一種或多種藥物學的活性物質，其用於某些在分娩過程中的適應症的藥物，例如用於減輕疼痛或抑制分娩或促進分娩或止血或人工合成的抗生素等藥物活性成分，該藥物活性成分的量可以是例如組合物總質量(W/W)的O. 0001 50%，優選O. 01 10%，特別優選O. 01 5%。引導分娩的物質的一些實例是催產素、地諾前列酮、硫前列酮、米索前列醇和透明質酸酶。抑制分娩的物質的一些實例是硫酸軟骨素、海索那林、非諾特羅、硫酸鎂、阿託西班、鈣拮杭劑和硝酸甘油。止痛物質的一些實例是布比卡因、丁哌卡因、利多卡因、甲哌卡因、Rapidocain、鹽酸甲哌卡因、Solarcain和鹽酸利多卡因。抗感染劑的一些實例是抗細菌或/和抗徽生物或/和抗病毒的物質，例如季銨化合物、氯己定、聚維酮碘和碘，以及含碘化合物，青黴素或頭孢菌素或大環內酯類等人工合成的抗生素。摻入抗病毒物質例如核苷類似物、核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，例如用於預防皰疹或HIV從母親傳播給嬰兒，是特別有利的。同樣地，摻入抗細菌物質如氯己定，例如用於預防B型鏈球菌從母親傳播給嬰兒，是特別有利的。經證明摻入肺表面活性物質(肺表面活性劑)如棕櫚膽磷、貝雷克坦，所述的肺表面活性物質可以促進新生兒在分娩後的呼吸活動。所述本發明所述助分娩凝膠特別適合作為用於使人產道分娩容易或/和用於促進胎盤剝離的潤滑劑。其可以在有規則的宮縮開始之前或/和之後根據需要施用一次或多次。施用優選在產道(包括子宮口)中進行，羊膜內施用同樣也是合適的。當在分娩前或/和在分娩過程中用潤滑劑覆蓋子宮口壁或/和陰道(產道)壁時，通過使用所述組合物可以顯著促進人分娩並甚至減少分娩持續時間，特別是在初產婦中。在此，不僅在開口期中，而且在娩出期中，可以顯著減小產道和分娩物之間的摩擦。另外，還可以減小或排除受傷(例如，軟組織附屬管變薄、骨盆底損害、陰道撕裂、會陰損傷、直腸損傷、子宮破裂、失血)的風險，並限制或預防長期損害例如尿失禁、大便失禁、性功能障礙和 心理障礙。此外，可以通過小的摩擦來減輕分娩工作，這可以導致避免或減少陰道外科手術或剖腹產術。通過本發明所述助分娩凝膠還有助於人工胎盤剝離。優選地，在使用前，在保持在無菌條件的情況下將本發明所述助分娩凝膠從包裝中取出。然後，在分娩過程中，用手或其他輔助工具將本發明所述助分娩凝膠間歇性地一次或多次施用於產道，直到出現嬰兒的頭。在這種情況下，目的是用該潤滑凝膠劑儘可能完全覆蓋產道。在出現嬰兒的頭後，用布擦去嬰兒臉上的凝膠劑，並任選地對口-鼻部位進行抽吸。理想地，嬰兒的整個分娩在布的幫助下進行，以免使嬰兒不慎從手中滑出。在分娩出嬰兒後或/和在分娩出胎盤後，用無菌的水溶液，優選用溫和的無菌含水鹽溶液衝洗產道，以便使潤滑凝膠劑溶解。這可在處理會陰或產道的損傷過程中進行或獨立地進行。任選地，本發明所述助分娩凝膠另外可用於促進胎盤的娩出或胎盤的人工剝離。本發明所述助分娩凝膠除了上述的用於在人分娩過程中使開口期和娩出期容易的用途之外，以及在製備人陰道分娩時用作潤滑劑的醫藥產品中的應用，還可以用於促進胎盤剝離的用途，還可以用做婦科陰道檢查時用的潤滑劑使用，以及人體潤滑劑使用。殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫藥用途，具體表現在以下的方面，
殼聚糖在製備助分娩潤滑劑中的應用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備助分娩潤滑劑中的應用。進一步的，
殼聚糖在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用；
殼聚糖在製備人體潤滑劑中的應用；
殼聚糖在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備人體潤滑劑中的應用。本發明優點1、所採用的材料都尤其是殼聚糖和聚乙二醇都是溫和、安全、生物相容性高、無刺激性的材料，使得本發明所述助分娩凝膠具有良好的安全性；2、本發明所述助產凝膠優選地含有油脂類促滑劑，產道潤滑效果顯著提高，並且無油膩感，並且屬於水溶性凝膠，易於水清洗、無油膩感；3、本發明所述助產凝膠具有良好抗菌效果，大大減輕了產婦與胎兒在分娩過程中的因免疫水平低、產道出血等因素造成的局部和全身感染的機會。
具體實施方式
在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的範圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的並且是容易進行的，本發明不限於本文所述的特定的實施方案的範圍，確實，本發明的各種修飾，除了已經敘述的那些是可以從前面的敘述中被本領域的技術人員理解的。通過下面的實施例來對本發明做進一步具體說明，但並不表示實施例對本發明的限制。
實施例I、殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫藥用途，具體表現在以下的方面，
殼聚糖在製備助分娩潤滑劑中的應用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備助分娩潤滑劑中的應用。實施例2、進一步的，
殼聚糖在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用；
殼聚糖在製備人體潤滑劑中的應用；
殼聚糖在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用。實施例3、
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備人體潤滑劑中的應用。實施例4、殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫藥用途，提供6種潤滑劑凝膠及其製備方法，分別如下
第I種凝膠，含有
殼聚糖(30 40mPa.S粘度型號)lg，
聚乙二醇-400IOg,
羥乙基纖維素(8萬mPa. S粘度型號)Ig
甘油10g，
氯化鈉0.45g，
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
製備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素分散於40ml純化水中，待充分溶脹後，加入甘油，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400，混合均勻，並調節pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發明助分娩凝膠。第2種凝膠，含有
殼聚糖(40mPa.S粘度型號)lg，
聚乙二醇-400IOg,
羥乙基纖維素(8萬mPa. S粘度型號)lg，甘油或丙二醇10g，
氯化鈉0.45g，
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
橄欖油O. 5g，
純化水加至IOOg ；
製備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的pH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，並與橄欖油混合均勻，均質化，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素分散於40ml純化水中，待充分溶脹後，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400，混合均勻，並調節pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發明助分娩凝膠。第3種凝膠，含有
殼聚糖0.8g，
聚乙二醇-1000或-4005g
羥乙基纖維素I 3g (視不同粘度型號而定)，
甘油或丙二醇12g，
氯化鈉0.44g,
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
製備方法(I)將殼聚糖加入25ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素分散於45ml純化水中，待充分溶脹後，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-1000或聚乙二醇-400，溶解並混合均勻，並調節pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發明助分娩凝膠。第4種凝膠，含有
殼聚糖I. lg，
聚乙二醇-6008g,
卡波姆-9400. 4g，
甘油或丙二醇9g，
氯化鈉0.46g，
氫氧化鈉適量，調節卡波姆凝膠pH至7 7. 5，
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
製備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；(2)將卡波姆均勻分散於40ml純化水中，待充分溶脹後，混勻，用氫氧化鈉調節pH至7 7. 5，得到卡波姆凝膠，將卡波姆凝膠與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-600，混合均勻，並調節pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發明助分娩凝膠。第5種凝膠，含有
殼聚糖I. 5g，
聚乙二醇-4008g,
泊洛沙姆2. 5g
氯化鈉0.41g，
甘油或丙二醇7. 5g
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
精製玉米油O. 5g，
純化水加至IOOg ；
製備方法(I)將殼聚糖加入40ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，並與精製玉米油混合均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將泊洛沙姆均勻分散於30ml純化水中，待充分溶解後，攪拌混勻，加入甘油或丙二醇，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400，混合均勻，並調節pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發明助分娩凝膠。第6種凝膠，含有
殼聚糖lg，
聚乙二醇-40008g，
聚乙烯醇17-88I. 5g,
甘油或丙二醇10g，
氯化鈉0. 50g，
乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
製備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將聚乙烯醇(17-88型號)均勻分散於30ml純化水中，待充分溶脹後，混勻，進一步與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合併上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-4000，溶解並混合均勻，並調節pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發明助分娩凝膠。實施例5、安全性能測試
取實施例4中製備的第I 6種凝膠潤滑劑，按照GB/T16886. 10-2005標準進行皮內反應試驗、眼刺激試驗、口腔刺激試驗、陰道刺激試驗，均顯示無刺激性反應，表明本發明助分娩凝膠具有良好的安全性。
實施例6、性能測試與比較
取實施例4中製備的第I 6種凝膠潤滑劑，並且分別按照第I 6種凝膠的處方和製備方法製備6種不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠產品，比較其潤滑性和抑菌性。(I)潤滑性能測試。模型製備選用規格為100目的砂紙，製備若干個模型，分別測定助分娩凝膠和不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠相對於甘油的摩擦力大小的比值，以此來判定本發明助分娩凝膠的潤滑性能。取長30釐米、寬8釐米的砂紙固定於水平桌面，砂紙顆粒面朝外，另取10克重的砝碼置於長、寬、高都是5釐米的塑料盒中，塑料盒的底部粘貼固定有長、寬都是5釐米的砂紙，砂紙顆粒面朝外，取適量甘油分別塗抹於固定於桌面的砂紙條和塑料盒的底部的砂紙上，塗抹量以正好填平砂紙顆粒空隙為準，將塑料盒放置在固定於水平桌面的砂紙條上，用 彈簧秤以勻速的拉力拉動塑料盒，測得其拉力大小為Ntl(牛頓)，將需要測定的助分娩凝膠和不含殼聚糖的凝膠依法測得其拉力大小為Nm(牛頓)，則相對甘油的摩擦比率r=Nm/NQ。結果不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠產品的相對甘油的摩擦比率r值均大於O. 86，而實施例I 6所製備的助分娩凝膠的相對甘油的摩擦比率r值均小於O. 23，表明本發明助分娩凝膠的潤滑性能是甘油的4倍以上，表現出良好的潤滑性能。( 2 )抑菌性能測試。方法將直徑為6mm的圓形濾紙片放入各種凝膠溶液中一同高壓蒸汽滅菌(120°C、0. 12MPa) 20min。取各菌懸液IOOuL均勻塗抹在培養基平皿表面，用無菌鑷子將各濾紙片貼在含菌平皿上，在37°C下培養培養24h，測定圓濾紙片的抑菌圈直徑。結果不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠產品的抑菌圈直徑都小於I. 3mm,而實施例I 6所製備的助分娩凝膠的抑菌圈直徑都大於12. 5mm,表現出良好的抗菌性能。
權利要求
1.殼聚糖在製備助分娩潤滑劑中的應用。
2.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在製備助分娩潤滑劑中的應用。
3.殼聚糖在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用。
4.殼聚糖在製備人體潤滑劑中的應用。
5.殼聚糖在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用。
6.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用。
7.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用。
8.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在製備人體潤滑劑中的應用。
9.殼聚糖在製備人體用潤滑劑凝膠中的應用，其中所述凝膠，以質量百分比計含有 殼聚糖0. 1% 10%， 聚こニ醇-400或-600 1% 15%, 輕こ基纖維素0. 1% 10%, 甘油或丙ニ醇0. 5% 20%， 氯化鈉0. 1% 0. 9%, 乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，純化水餘量； 所述凝膠製備方法(I)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠； (2)將羥こ基纖維素均勻分散於適量純化水中，待充分溶脹後，加入甘油或丙ニ醇，混勻，得到第二混合物凝膠； (3)合併上述兩種混合物凝膠和聚こニ醇-400或聚こニ醇-600，混合均勻，並調節pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述凝膠。
10.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在製備人體用潤滑劑凝膠中的應用，其中所述凝膠，以質量百分比計含有 殼聚糖0. 1% 10%， 聚こニ醇-400或-600 1% 15%, 輕こ基纖維素0. 1% 10%, 甘油或丙ニ醇0. 5% 20%， 氯化鈉0. 1% 0. 9%, 乳酸或鹽酸適量，調節殼聚糖凝膠pH至3 6，純化水餘量； 所述凝膠製備方法(I)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應物形成凝膠，並使凝膠的PH值在3 6，並加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠； (2)將羥こ基纖維素均勻分散於適量純化水中，待充分溶脹後，加入甘油或丙ニ醇，混勻，得到第二混合物凝膠； (3)合併上述兩種混合物凝膠和聚こニ醇-400或聚こニ醇-600，混合均勻，並調節pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述凝膠。
全文摘要
本發明提供殼聚糖或殼聚糖和聚乙二醇的組合物在製備助分娩潤滑劑中的應用，在製備用於促進胎盤剝離的潤滑劑中的應用，在製備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應用，優選在助分娩凝膠中的應用，所述應用具有安全、抗菌、高效潤滑的作用。
文檔編號A61K47/36GK102772426SQ20121031201
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月29日 優先權日2012年8月29日
發明者張耿元, 白東躍, 趙海靜 申請人:福州乾正藥業有限公司