控制動物中的節肢動物的製作方法

2023-06-05 21:08:01

專利名稱：控制動物中的節肢動物的製作方法
技術領域：
本發明涉及控制動物中的寄生蟲的方法，包含能有效地進行所述控制的組合物，和能有效地抗寄生蟲的化合物。
農藝師和獸醫的目標通常是獲得足夠的手段來控制企圖侵入或攻擊哺乳動物，特別是家養動物和/或牲畜的害蟲、特別是節肢動物。控制這樣的害蟲的標準方法是在正遭受攻擊的家養動物上或中使用局部和/或系統農藥劑。通常有效的治療包括口服施用昆蟲生長調節劑例如蝨蟎脲(lufenuron)，或抗蠕蟲化合物例如伊維菌素或阿維菌素，或者局部施用殺蟲劑氟蟲腈。為了防止可能汙染人或周圍環境，給動物施用口服形式的殺蟲劑是有利的。
本發明的目的是提供可用於家養動物的新的農藥。
本發明的另一目的是提供用於家養動物的較安全的農藥。
本發明的另一目的是提供可以以低於現有農藥的劑量使用的用於家養動物的新的農藥。
本發明完全或部分滿足了這些目的。
US 5,079,370、EP-A 0,846,686、WO 98/24769和WO 97/28126公開了芳基吡唑作為殺寄生蟲劑的應用。然而，這些參考文件絲毫沒有解決下述問題，即抗寄生蟲劑經常在欲保護或治療以不受寄生蟲侵害的動物中引起嘔吐。
本發明提供一種控制動物體內或體外寄生蟲的方法，包括給動物施用，優選口服殺寄生蟲有效的、基本上無嘔吐作用量的式(I)的1-芳基吡唑或其獸醫學上可接受的鹽 其中R201是氰基、C(O)烷基、C(S)NH2、C(NH)OR203、C(NH)SR203、烷基、C(＝NOH)NH2、C(＝NNH2)NH2、C(O)NH2、C(O)NHR205、C(O)NR205R206、滷代烷基或下列可任選被R203取代的雜環基 R202是S(O)hR203、C2-C6鏈烯基、C2-C6滷代鏈烯基、環烷基、滷代環烷基、環烷基-烷基、C2-C6炔基、硝基或咪唑-2-基，其可任選被烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、氰基和/或硝基取代；R203是烷基或滷代烷基；R204是-OH、R205O-、HC(O)O-、R205C(O)O-、R205OC(O)O-、NH2C(O)O-、R205NHC(O)O-、R205R206NC(O)O-、R205S(O)nC(O)O-、R206SO2O-、芳基-SO2O-、(C4-C7)-氧雜環烷氧基、R205R206N-C(NR205)-O-、R205R206N-C(NH)-O-、R205NH-C(NR205)-O-、R205NH-C(NH)-O-、R205N＝CH-O-、R205N＝C(R206)-O-、R205NH-C(S)-O-、R205R206N-C(S)-O-；R205是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、金剛烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、滷代烷基氨基烷基、二(滷代烷基)氨基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；R206是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基；或者R205和R206可與和它們相連的氮原子一起形成3-7元環，該環另外可包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211、R212獨立地選自滷素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R213選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)kCF3和-SF5或者與R214形成環；R214是氫或者可與R213一起形成基團OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團與和它們相連的碳原子一起形成5-6元環；並且h、k和n獨立地選自0、1和2。
術語「獸醫學上可接受的鹽」是指其陽離子是已知的並且是形成獸醫用鹽的領域中可接受的鹽。適宜的酸加成鹽，例如通過包含鹼性氮原子，如氨基的式(I)化合物形成的酸加成鹽包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽以及與有機酸，例如乙酸形成的鹽。
當R204是OH時，吡唑結構也可以其互變異構體形式表現為吡唑啉酮結構。
除非另有說明，烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的並且通常是低級的烷基和烷氧基，它們具有一至六個碳原子，優選具有一至四個碳原子。通常，滷代烷基、滷代烷氧基和滷代烷基氨基具有一至四個碳原子。滷素是指F、Cl、Br和I，優選是F和Cl。滷代烷基、滷代烷氧基和滷代烷基氨基可帶有一個或多個滷原子；這類基團的優選基團包括-CF3和-OCF3。環烷基通常具有3-6個碳原子，優選具有3-5個碳原子，它們可被一個或多個滷素取代。在式(I)化合物中，烷基通常被一至五個滷原子取代，優選被一至三個滷原子取代。氯和氟原子是優選的。
提供在式(I)化合物中基團的如下實例
環烷基烷基的實例是環丙基甲基；環烷氧基的實例是環丙氧基；烷氧基烷基的實例是CH3OCH2-。
在二烷基氨基或二(滷代烷基)氨基基團中，氮原子上的烷基和滷代烷基通常可彼此獨立地進行選擇。
術語「芳基」是指優選具有6-14個，尤其是6-12個碳原子的碳環芳族基團，例如苯基、萘基或聯苯基，優選苯基；術語「雜環基」優選是雜芳基或脂族雜環系，「雜芳基」優選應理解為其中至少一個CH基團被N置換和/或至少兩個相鄰的CH基團被S、NH或O置換的芳基，例如噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、1，2，3，4-四唑、苯並[b]噻吩、苯並[b]呋喃、吲哚、苯並[c]噻吩、苯並[c]呋喃、異吲哚、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並異噁唑、苯並異噻唑、苯並吡唑、苯並噻二唑、苯並三唑、氧芴、硫芴、咔唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，4，5-三嗪、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、1，8-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、1，6-二氮雜萘、1，7-二氮雜萘、酞嗪、吡啶並嘧啶、嘌呤、蝶啶或4H-喹嗪；並且術語「脂族雜環系」優選是(C3-C8)環烷基，其中至少一個碳原子單元被O、S或基團NR』置換並且R』是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷醯基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基或芳基；各種脂族、環脂族、芳族環系和雜環系具有的取代基可提供，例如滷素、硝基、氰基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C4)三烷基甲矽烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-[CH2CH2O]0，1，2-乙氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、苯基、苄基、苯氧基、滷代苯氧基、(C1-C4)烷基苯氧基、(C1-C4)烷氧基苯氧基、苯硫基、雜環基、雜環硫基或雜環氧基，烷基和由其衍生的基團中的一個或多個氫原子，在氟的情況下還可最多達到烷基中氫原子的最大數目，可被滷素，優選氯或氟置換；其中在這些取代基是(C1-C4)烷基的情況下，它們也可成環狀相連並且在這些稠合環系(例如二氫化茚、二-、四-或十氫化萘基或者苯並環庚烷系)中的一個或兩個脂族碳單元可被雜原子單元，例如氧或硫置換；並且在氟最多達到脂族碳原子單元上氫原子的最大數目的情況下，其中的一個或多個可被滷素或(C1-C4)烷基置換。
應該理解，式(I)化合物的對映體和非對映體形式及其鹽也包括在本發明中。
術語非嘔吐作用的是指當以保護性、預防性或清潔性劑量施用於動物時一般不引起動物嘔吐的化合物。催吐性物質通常在施用後24小時內，優選在8小時內，更優選在2小時內表現出所述催吐作用。當將本發明的化合物施用於動物種群時，多於70％的動物，更優選多於80％，最優選多於90％的動物沒有嘔吐作用。
優選的式(I)化合物是下列那些，其中R201是氰基、C(O)烷基、C(S)NH2、烷基、C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R202是S(O)hR203、C2-C3鏈烯基、C2-C3滷代鏈烯基、環烷基、滷代環烷基、環烷基-烷基、C2-C3炔基；R203是烷基或滷代烷基；R204是-OH、R205O-、HC(O)O-、R205C(O)O-、R205OC(O)O-、NH2C(O)O-、R205NHC(O)O-、R205R206NC(O)O-、R205S(O)nC(O)O-；R205是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、滷代烷基氨基烷基、二(滷代烷基)氨基烷基，R206是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基，或R205和R206可與和它們相連的氮原子一起性形成3-7元環，該環另外可包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211、R212獨立地選自滷素、氫、CN和NO2；R213選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)kCF3和-SF5；R214是氫；並且h、k和n獨立地選自0、1和2。
本發明優選的其它式(I)化合物是下列那些，其中R201是氰基；R202是S(O)hR203；R203是烷基或滷代烷基；R204是OH或R205O；X1選自氮和C-R212；R211和R212獨立地選自滷素、氫、CN和NO2；R213選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)kCF3和-SF5；並且h和k獨立地選自0、1和2。
本發明的式(I)化合物優選具有一個或多個下列特徵R201是氰基；R203是滷代甲基，優選CF3；R211和R212獨立地是滷素；X1是C-R212；R213是滷代烷基、滷代烷氧基或-SF5；或者h是0、1或2。
本發明的另一個實施方案包括式(I)化合物，條件是如果R201是CN並且R202是S(O)hR203時，則R204不是R205O或R205R206N-C(O)-O-。
在本發明的另一方面，提供了一種通過給動物施用式(II)的1-芳基吡唑和其獸醫學上可接受的鹽控制動物體內或體外寄生蟲的方法 其中R21是氰基、C(＝S)NH2、C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或滷代烷基；R24是OH、HC(O)O-、R25C(O)O-、R25OC(O)O-、R25R25-N-C(O)-O-或R25S(O)nC(O)O-；R25是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、金剛烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、滷代烷基氨基烷基、二(滷代烷基)氨基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；或兩個基團R25可與和它們相連的氮原子一起形成3-7元環，該環另外可包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；X選自氮和C-R32；R31和R32獨立地選自滷素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R33選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5或與R34一起形成環；R34是氫或者與R213一起構成基團OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團與和它們相連的碳原子形成五至六元環；m是0、1或2；r選自0、1和2；條件是如果R21是氰基，則R24不是R25R25-N-C(O)-O-。
優選的是式(II)化合物，其中R21是氰基、C(＝S)NH2、C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或滷代烷基；R24是OH、HC(O)O-、R25C(O)O-、R25OC(O)O-或R25S(O)nC(O)O-；R25是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基；X選自氮和C-R32；R31和R32獨立地選自滷素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R33選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5。
本發明另一方面，提供上文所述的式(II)化合物或其鹽，條件是該化合物不是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑。
另一類優選的式(II)化合物是下列化合物，其中R21是氰基；R22是S(O)mR23；R23是滷代烷基，優選CF3；R24是OH；X選自氮和C-R32；R31和R32獨立地選自滷素；R33選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5；m和r獨立地選自0、1和2，條件是該化合物不是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑。
本發明的另一方面是提供下列化合物式(I)化合物，其中R201是C(O)NH2、C(O)NHR205、C(O)NR205R206、C(O)N＝S(R203)2、滷代烷基或下列可任選被R203取代的雜環基 式(I)化合物，其中R202是硝基或可任選被烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、氰基、硝基取代的咪唑-2-基。
式(I)化合物，其中R204是R206SO2O-、芳基-SO2O-、(C4-C7)-氧雜環烷氧基、R205R206N-C(NR205)-O-、R205R206N-C(NH)-O-、R205NH-C(NR205)-O-、R205NH-C(NH)-O-、R205N＝CH-O-、R205N＝C(R206)-O-、R205NH-C(S)-O-、R205R206N-C(S)-O-。
式(I)化合物，其中R214與R213一起構成基團OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團與和它們相連的碳原子一起形成五至六元環。
化合物1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺醯基-5-羥基吡唑和1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺醯基-5-羥基吡唑是本發明的高度優選的化合物。
下表1-3中列出的下列式(I)化合物是本發明優選的。化合物的編號僅用於識別目的。下列符號定義如下Me是甲基；Et是乙基；n-Pr是正丙基；i-Pr是異丙基；n-Bu是正丁基；並且Ph是苯基。表1式(I)化合物，其中R201是氰基；R202是SCF3；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H並且R213是CF3或SF5。物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表2式(I)化合物，其中R201是氰基；R202是SOCF3；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3或SF5。物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表3式(I)化合物，其中R201是氰基；R202是SO2CF3；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3或SF5。物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表4式(I)化合物，其中R201是烷基或滷代烷基；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表5式(I)化合物，其中R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表6式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表7式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表8式(I)化合物，其中R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表9式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，R214和R213形成單元CF2OCF2；物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表10式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是OCF3；物理數據熔點(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
合成方法方法1通過在有或沒有鹼的存在下，將5-羥基吡唑與次磺醯氯(sulfenylchloride)在有機溶劑中反應可合成其中R204/R24＝OH且R22＝SR23的式(I)化合物(參見，例如EP-A-295 117) 方法2通過將5-羥基吡唑與二氯化二硫(disulfurdichloride)反應可合成R204/R24＝OH且R22＝SR23的式(I)和(II)化合物。所得吡唑二硫化物可被烷基化，得到4-吡唑硫化物(參見，例如EP-A-374 061、EP295117、C.Wakselman，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1992 3371-3375) 滷代鏈烷烴＝CF3Br，CFCl3a.o.方法3通過將吡唑硫化物R22＝SR23與氧化劑，如過氧化合物(過氧化氫、有機過氧化物，如過乙酸)、滷素衍生物(如高碘酸鹽)和其它反應，獲得亞碸R22＝SOR23和碸R22＝SO2R23，可合成其中R204/R24＝OH且R22＝S(O)aR23(a＝1、2)的式(I)和(II)化合物(參見，例如EP-A-295 117)。 本發明另一方面，其中R24是HC(O)O-、R25C(O)O-、R25OC(O)O-或R25S(O)nC(O)O並且R21、R22、R31、R33、X和n定義如上的式(II)化合物通常可如下製備將其中R24是OH並且R21、R22、R31、R33、X和n定義如上的式(II)化合物分別與其中X2是離去基團，如滷原子或乙醯基的式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物反應HC(O)X2R25C(O)X2R25OC(O)X2R25S(O)nC(O)X2(III)(IV) (V) (VI)其中R24是OH並且R21、R22、R31、R33、X和n定義如上的式(II)化合物可通過本領域通常已知的方法或者通過國際專利申請WO94/21606、WO 97/07102、WO 98/24767、WO 98/28277、WO 98/28278和WO 98/28279，歐洲專利申請EP 385809以及美國專利US 5232940、5047550中描述的方法或者本領域技術人員已知的其它方法來製備。
本發明還涉及一種組合物，它包含殺寄生蟲有效的、基本上沒有嘔吐作用量的式(I)化合物或其鹽和可接受的載體。用於本發明化合物的可接受載體通常是與動物，尤其是家養動物，最優選狗和貓的害蟲控制有關的本領域技術人員已知的那些。
本發明中可使用的組合物通常可包含約0.001-95％的式(I)化合物或其鹽。最高達100％的組合物的餘量含有載體以及通常的各種添加劑。在本說明書和附錄的權利要求書中，百分數是基於重量的。
稀的液體製劑一般包含約0.001-約3％式(I)化合物或其鹽，優選約0.1-0.5％。固體製劑一般含有約0.1-8％式(I)化合物或其鹽、優選約0.5-約1.5％。
口服施用的組合物包含一種或多種通式(I)化合物或其鹽和可獸藥用載體或包衣，並包括例如片劑、丸劑、膠囊、凝膠劑、獸用頓服劑、含藥物的飼料、含藥物的飲用水、含藥物的食物補充劑、緩釋大丸劑或其它欲保留在胃腸道內的緩釋裝置。任意這些製劑可在微膠囊內包含活性組分，或用酸不穩定或鹼不穩定或其它可藥用腸溶衣包衣。還可以使用含有本發明化合物的用於製備含藥物食物、飲用水或其它給動物消耗的材料的食物預混合物或濃縮物。在高度優選的實施方案中，組合物可食後施用，優選在剛進食後-進食後2小時施用。在高度優選的實施方案中，本發明提供了易於被動物咀嚼的產品，並且當用人工提供給動物時，所述產品一般不會汙染人。
通式(I)化合物或其鹽可在進食前、進食期間或進食後施用。可將通式(I)化合物或其鹽與載體和/或食品混合。
依據本發明，式(I)化合物或其鹽一般以0.1-500mg/kg式(I)化合物或其鹽/千克動物體重(mg/kg)、優選1-100mg/kg、更優選1-50mg/kg、甚至更優選2-25mg/kg、最優選3-15mg/kg的劑量口服施用給動物。依據本發明，通過式(I)化合物或其鹽治療動物、優選治療家養動物的頻率一般為約1次/周-約1次/年，優選約1次/兩周-約1次/6個月、更優選約1次/兩周-1次/3個月、最優選約1次/兩周-約1次/6周。所治療的動物一般為家養動物、優選馴養寵物。所治療的動物更優選為狗和/或貓。
因此，在一個優選的實施方案中，本發明提供了控制貓體內或貓身上的寄生蟲的方法，包括給貓口服施用抗寄生蟲有效的基本上非催吐量的式(I)1-芳基吡唑。
在另一個優選的實施方案中，本發明提供了控制狗體內或狗身上的寄生蟲的方法，包括給狗口服施用殺寄生蟲有效的基本上非催吐量的式(I)1-芳基吡唑。
本發明還涉及含有殺寄生蟲有效量的式(II)化合物或其鹽和可藥用載體的組合物。適用於本發明化合物的可藥用載體是在動物、特別是家養動物、最優選狗或貓中控制害蟲的領域的技術人員眾所周知的。
在本發明另一個方面，式(II)化合物或其鹽可用於獸醫或牲畜飼養領域或用於保持公眾健康，以抗寄生在脊椎動物，特別是溫血脊椎動物，例如家養動物如牛、綿羊、山羊、馬、豬、家禽、狗或貓中或上的節肢動物、蠕蟲或原生動物。
通過非胃腸道、口服或局部施用其中活性組分表現出抗節肢動物、蠕蟲或原生動物的即時和/或在一定時間內的延長作用的組合物，例如通過將摻入食物或合適的可經口攝取藥物製劑、可食用餌、鹽舔劑、食物補充劑、澆淋製劑、噴霧劑、浴液、浸入劑、淋浴劑、噴射劑、粉塵劑、脂肪、香波、霜劑、蠟塗劑或牲畜自治療系統中，來將化合物施用給感染或暴露於節肢動物、蠕蟲或原生動物感染的動物。
局部施用給動物、木材、貯存產品或家用物品的固體或液體製劑通常含有約0.00005％-約90％、更優選約0.001％-約10％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。對於口服或非胃腸道施用給動物、包括經皮施用的固體或液體組合物，它們通常含有約0.1％-約90％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。含藥物的飼料一般含有約0.001％-約3％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。用於和飼料混合的濃縮物或補充劑一般含有約5％-約90％、優選約5％-約50％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。無機鹽舔劑一般含有約0.1％-約10％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。用於施用給牲畜、貨物、房屋或戶外區域的粉末或液體組合物可含有約0.0001％-約15％、尤其是約0.005％-約2.0％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。在治療水中，合適的濃度為約0.0001ppm-約20ppm、特別是約0.001ppm-約5.0ppm一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽，並且可在具有適當暴露時間的魚業區域中使用。可食用餌可含有約0.01％-約5％、優選約0.01％-約1.0％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。
當非胃腸道、口服或通過經皮或其它手段施用給脊椎動物時，式(II)化合物或其可獸藥用鹽的劑量將取決於脊椎動物的種類、年齡、或健康，其實際或可能感染節肢動物、蠕蟲或原生動物害蟲的性質和程度。對於持續治療，通過口服或非胃腸道給藥，約0.1-約500、優選0.1-約100mg、優選約2.0-約20.0mg/kg動物體重的單劑量，或約0.01-約20.0mg、優選約0.1-約5.0mg/kg動物體重/天的劑量通常是合適的。通過使用緩釋製劑或裝置，可將在數月期間內所需的日劑量組合起來，並一次施用給動物。
本發明化合物可最有利地與另一種殺寄生蟲有效物質，例如殺體內寄生蟲劑、和/或殺體外寄生蟲劑、和/或殺體內外寄生蟲劑聯合施用。例如，這樣的化合物包括大環內酯例如阿維菌素或米爾倍黴素如伊維菌素；噻嘧啶(通常作為撲酸噻嘧啶施用)或昆蟲生長調節劑例如蝨蟎脲或甲氧普林。
本說明書和權利要求書中使用的術語「寄生蟲」是指溫血動物的體內寄生蟲和體外寄生蟲，特別是體外寄生蟲。優選通過本發明方法控制蚤和/或蜱。
可通過本發明方法控制的各種宿主動物的具體寄生蟲實例包括節肢動物，例如蟎中氣亞目，例如mesostigmatids如雞蟎，雞皮刺蟎；疥蟎或癢蟎例如疥蟎科，例如疥蟎；獸疥蟎例如癢蟎科，包括牛癢蟎和羊癢蟎；恙蟎例如恙蟎科，例如北美恙蟎、阿氏真恙蟎；蜱例如軟體蜱，包括隱喙蜱科例如銳緣蜱屬和純綠蜱屬；硬體蜱，包括硬蜱科，例如血紅扇頭蜱，和牛蜱屬；蝨血蝨，例如短角鳥蝨屬和羽蝨屬；羽蝨例如血蝨屬、長顎蝨屬和盲蝨屬；蚤例如櫛頭蚤屬，例如犬蚤(犬櫛頭蚤)和貓蚤(貓櫛頭蚤)；客蚤屬例如東方鼠疫蚤[印鼠客蚤]；和蚤屬例如人蚤[擾蚤]；半翅目例如臭蟲科，或包括普通臭蟲(溫帶臭蟲)；錐蝽屬，包括也稱為獵蝽的triatomid bugs；例如薔薇長紅獵蝽和錐蝽屬；吸血蠅成蟲(例如角蠅[擾血蠅]、馬蠅[虻]、廄螫蠅[廄螫蠅]、黑蠅[蚋屬]、斑虻[斑虻屬]、蝨蠅[羊蜱蠅]、採採蠅[舌蠅屬]、蚊子[庫蚊屬、按蚊屬、和伊蚊屬)；和寄生蠅蛆(例如膚蠅[羊狂蠅和黃蠅屬]、麗蠅[綠蠅屬]、旋麗蠅幼蟲[嗜人錐蠅]、牛蛆[皮下蠅屬]、羊毛蟲。
本發明還提供了本文所描述的式(I)化合物或其鹽作為治療劑、優選用於動物、更優選用於家養動物的治療劑的應用。
本發明獸藥組合物可以是無菌或非無菌的。其可以是液體(例如含水)或固體(例如乾燥的)組合物，特別是冷凍乾燥的組合物，對於冷凍乾燥的組合物，通過加入水或其它液體，可製得口服有效的溶液。
本發明還提供了上文所定義的式(I)化合物或其鹽在製備用於控制動物體內或身體上的寄生蟲的獸藥組合物中的應用。
在另一個本發明實施方案中，提供了式(I)化合物或其鹽在控制動物體內或身體上的寄生蟲、同時不引起動物嘔吐中的應用。
優選將本發明化合物口服施用給動物，動物優選為家養動物，高度優選為貓或狗。
在另一個本發明實施方案中，提供了式(I)化合物或其鹽在製備用於控制動物體內或身體上的寄生蟲、基本上無催吐作用、優選通過口服施用的組合物中的應用。
本發明還涉及清洗健康狀況良好的動物的方法，包括給動物施用如上所定義的式(I)化合物或其鹽。
清洗動物的方法不是治療動物體自身的方法，這是因為(a)動物處於良好健康狀況，並不需要任何實質性治療來改善健康不足；(b)清洗動物不是由施醫師實施的，而是由想清洗動物的人來做的；和(c)這種清洗的目的是為了防止給人和人所居住的環境帶來使人不愉快的影響，從而避免動物所攜帶的節肢動物感染人。
「載體」是指有機或無機天然或合成的物質，其與化合物混合，並促進將化合物施用給動物。因此，載體通常是惰性的，並且應當是殺節肢動物可接受的。載體可以是固體(例如粘土、矽酸鹽、二氧化矽、樹脂、蠟)或液體(例如水、醇、酮、油溶劑、極性非質子傳遞溶劑)。油溶劑的一種實例是玉米油。極性非質子傳遞溶劑的一種實例是二甲亞碸。
本發明化合物還可用於控制植物的節肢動物或線蟲害蟲。通常以約0.005kg-約25kg活性化合物/公頃處理區域、優選0.02-2kg/ha的比例將活性化合物施用到感染節肢動物或線蟲的區域。在理想條件下，根據所控制的害蟲，較低的比例可帶來充分的保護作用。另一方面，不利的天氣條件、害蟲的抗藥性以及其它因素可能需要以較高比例使用活性組分。對於葉面施用，可使用0.01-1kg/ha的比例。
當害蟲是土壤傳播時，以任何方便的方式將含有活性化合物的製劑均勻地分布在欲處理區域上。如果需要的話，可在大田或農作物生長區域上施用，或者在鄰近要保護的種子或植物的區域施用。可通過在整個區域上用水噴淋或者通過降雨的自然作用將活性組分衝洗到土壤內。施用期間或之後，如果需要的話，可通過機械手段例如通過耕犁或轉盤將製劑分布在土壤中。
可在種植前、種植時或種植後但是在抽芽前或抽芽後施用。
可將本發明化合物以固體或液體組合物的形式施用到土壤中以主要控制居留在其中的線蟲，但是也可施用在葉面上以主要控制攻擊植物地上部分的線蟲(例如上文列出的滑刃線蟲屬和雙墊刃屬)。
本發明化合物在控制食遠離施用位點的植物部分的害蟲方面有價值，例如食葉害蟲可通過將本發明化合物施用到根上來殺死。此外，化合物可通過抗食取或驅避作用來減輕對植物的侵襲。
本發明化合物在下列領域的保護方面有特別的價值大田、糧草、種植園、溫室、果園和葡萄園農作物，或觀賞植物和種植園與森林的樹木，例如禾穀類(如玉米、小麥、稻、高粱)、棉花、菸草、蔬菜和色拉(例如大豆、芸苔屬農作物、葫蘆、萵苣、洋蔥、番茄和胡椒)，大田農作物(例如馬鈴薯、甜菜、堅果、大豆、油菜)，甘蔗，草原和糧草(例如玉米、高粱、苜蓿)，種植園作物(例如茶、咖啡、可可、香蕉、油棕櫚、椰子、橡膠、香料)，果園和小樹林(例如核果和單根莖水果、柑橘屬果樹、獼猴桃、鱷梨樹、芒果、橄欖樹、和胡桃)，葡萄園、在玻璃下和在花園以及公園中的觀賞植物、花卉和灌木，森林、種植園和苗圃中的森林樹木(每年落葉和常綠植物)。本發明化合物還可用於保護木材(放置的、一季所伐的、倒置的、儲存的或建築的)不受鋸蜂(例如樹蜂)或甲蟲(例如棘脛蠹、長小蠹、粉蠹、長蠹、天牛、竊蠹)或白蟻例如犀白蟻屬、異白蟻屬、coptotermes的侵襲。
本發明化合物還可用於保護貯存的產品例如酒糟、水果、堅果、香料和菸草免受蛾、甲蟲和蟎的侵襲，無論這些產物是完整的、磨碎的、還是複合成產品。也可以保護貯存的天然或轉化形式(例如地毯或紡織品)的動物產品例如皮、頭髮、羊毛和羽毛免受蛾和甲蟲的侵襲；還可用於保護貯存的肉類和魚免受甲蟲、蟎和蠅的侵襲。
本申請要求US臨時申請60/168658為優先權，將該申請引入本發明以作參考。
通過下列實施例進一步舉例說明本發明，但是本發明並不限於這些實施例。
在室溫，向15g(35.5mmol)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基(sulfenyl)-5-羥基吡唑在125ml二氯甲烷內的溶液中加入在375ml二氯甲烷中的間-氯過苯甲酸(8.76g，70％，35.5mmol)。將所得溶液在室溫攪拌17小時。然後將其濃縮，並用乙醚和庚烷(1∶2)研製。過濾。獲得了固體。將該固體溶解在乙酸乙酯中，並與飽和碳酸氫鈉溶液攪拌。分離各層，用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合併的有機層乾燥(硫酸鎂)並濃縮。通過矽膠柱色譜純化，獲得了固體(5.7g，13.01mol，37％)，為所需產物mp185-187℃。
在室溫，向2g(4.74mmol)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基(sulfenyl)-5-羥基吡唑在1，2-二氯乙烷內的溶液中加入1.83ml(9.52mmol，35％在乙酸中的溶液)過乙酸。將所得溶液在60℃加熱9小時。然後冷卻，並濃縮，獲得了2.05g殘餘物。通過矽膠柱色譜純化，用梯度溶劑混合物(庚烷/乙酸乙酯)洗脫，獲得了油狀物(1.08g，2.38mmol，產率為50.2％)，為所需產物，具有98％HPLC純度。F-NMR，-60.999ppm(AR-CF3)，-79.893ppm(SO2CF3)。H-NMR，8.18ppm(s，2H)。
將1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基(sulfenyl)-5-羥基吡唑(3.0g，7.13mmol)和濃硫酸(3ml)的混合物在100℃加熱3小時。將該反應混合物冷卻，並倒入冰水中。經由過濾收集固體，並用水洗滌。然後真空乾燥，獲得了固體(2.88g，6.56mmol，產率為92％)，具有98％HPLC純度，m.p.197-198℃。
將1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-醯氨基-4-三氟甲基次磺醯基(sulfenyl)-5-羥基吡唑(1g，2.28mmol)和Lawesson’s試劑(0.49g，1.21mmol)在甲苯中的混合物加熱回流4小時。期間該反應混合物變成溶液。然後將該溶液冷卻，濃縮，經由色譜法純化，獲得了固體(0.283g，0.623mmol，產率為27.3％)，具有96％HPLC純度，m.p.150-151(分解)。
在室溫，向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基(sulfenyl)-5-羥基吡唑(3.0g，7.11mmol)在15ml甲醇內的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(0.59g，8.53mmol)和三乙胺(0.94g，9.24mmol)。將所得混合物在室溫總共加熱48小時，分批加入另外的羥胺鹽酸鹽(1.18g，17.06mmol)和三乙胺(1.88g，18.5mmol)。將所得反應混合物濃縮，然後溶解在乙酸乙酯中。將有機層用飽和氯化銨、水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮，獲得了棕色油狀物，其在放置後固化，m.p.184℃。
在室溫，向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基(sulfenyl)-5-羥基吡唑(7.00g，16.6mmol)和吡啶(4.91g，62.1mmol)在1，2-二氯乙烷內的溶液中滴加三甲基乙醯氯(4.37g，36.2mmol)。使用冰浴來維持該反應的溫度。在室溫20小時後，用KHSO4水溶液將有機層洗滌5次直至水溶液的pH為1。然後將有機層乾燥(MgSO4)，濃縮，獲得了固體殘餘物。經由矽膠柱色譜純化該固體殘餘物，用戊烷研製，獲得了灰白色固體(2.403g，產率為28.6％，97.0％HPLC純度)，為所需產物，m.p.82-83℃。實施例7製備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-氯二氟甲基次磺醯基(sulfenyl)-5-羥基吡唑.
在-50--60℃，向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-羥基吡唑(12.0g，37.3mmol)和吡啶(3.25g，41.0mmol)在二氯甲烷內的溶液中加入氯二氟甲基次磺醯氯(8.1g，46.6mmol)。將所得溶液逐漸溫熱至室溫。20小時後，用水將有機層洗滌5次。然後用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，獲得了油狀物。通過色譜法純化該油狀物，分離出了總共11.6g(26.4mmol.，產率為71％)所需產物，具有97％HPLC純度。F-NMR-30.05ppm(CClF2)，-63.80ppm(ArCF3)。生物實施例將化合物1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺醯基-5-羥基吡唑和1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺醯基-5-羥基吡唑在1∶1體積/體積的二甲亞碸和玉米油中配製成30mg/mL製劑。使用該製劑以10mg化合物/kg(mg/kg)狗體重和20mg/kg貓體重的劑量治療育種狗和貓。治療前將動物禁食至少8小時，在剛好治療前餵以一半日定糧，治療後立即給予其餘的日定糧。
在施用化合物前一天，將所有狗用貓蚤(貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis))和蜱(血紅扇頭蜱(RhipicephalusSanguineus))侵染。貓僅用蚤侵染。施用化合物一天後計數初始的蚤和蜱數目。治療7、14、21和28天後，再用蜱侵染狗，治療8、15、22和29天後，再用蚤侵染狗和貓。治療1、9、16、23和30天後，確定治療的狗和貓中對蚤和蜱的控制，和一組接受由1∶1體積/體積二甲亞碸和玉米油溶液構成的無效對照劑的侵染的狗和貓中對蚤和蜱的控制。為了確定化合物效力，從動物身上梳下節肢動物並計數。
對於許多上述化合物，在任意3個評價區域中獲得了滿意的結果，同時在8-30天的期間內沒有任何顯著副作用控制狗身上的蚤、控制狗身上的蜱、和控制貓身上的蚤。它們是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基-5-三甲基乙醯氧基吡唑3-10、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基-5-乙氧基吡唑3-1、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-氯二氟甲基次磺醯基-5羥基吡唑1-9、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺醯基-5-羥基吡唑1-1、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺醯基-5-羥基吡唑1-5、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺醯基-5-羥基吡唑1-3、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基(苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺醯基-5-N，N-二甲基氨基甲醯氧基吡唑19-1。
權利要求
1.一種控制動物體內或體外寄生蟲的方法，包括給動物施用殺寄生蟲有效的、基本上無嘔吐作用量的式(I)的1-芳基吡唑及其獸醫學上可接受的鹽 其中R201是氰基、C(O)烷基、C(S)NH2、C(NH)OR203、C(NH)SR203、烷基、C(＝NOH)NH2、C(＝NNH2)NH2、C(O)NH2、C(O)NHR205、C(O)NR205R206、滷代烷基或下列可任選被R203取代的雜環基 R202是S(O)hR203、C2-C6鏈烯基、C2-C6滷代鏈烯基、環烷基、滷代環烷基、環烷基-烷基、C2-C6炔基、硝基或咪唑-2-基，其可任選被烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、氰基和/或硝基取代；R203是烷基或滷代烷基；R204是-OH、R205O-、HC(O)O-、R205C(O)O-、R205OC(O)O-、NH2C(O)O-、R205NHC(O)O-、R205R206NC(O)O-、R205S(O)nC(O)O-、R206SO2O-、芳基-SO2O-、(C4-C7)-氧雜環烷氧基、R205R206N-C(NR205)-O-、R205R206N-C(NH)-O-、R205NH-C(NR205)-O-、R205NH-C(NH)-O-、R205N＝CH-O-、R205N＝C(R206)-O-、R205NH-C(S)-O-、R205R206N-C(S)-O-；R205是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、金剛烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、滷代烷基氨基烷基、二(滷代烷基)氨基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；R206是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基；或者R205和R206可與和它們相連的氮原子一起形成3-7元環，該環另外可包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211、R212獨立地選自滷素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R213選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)kCF3和-SF5或者與R214形成環；R214是氫或者可與R213一起形成基團OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團與和它們相連的碳原子一起形成5-6元環；並且h、k和n獨立地選自0、1和2。
2.權利要求1的控制動物體內或體外寄生蟲的方法，包括給動物施用式(II)的1-芳基吡唑和其獸醫學上可接受的鹽 其中R21是氰基、C(＝S)NH2、C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或滷代烷基；R24是OH、HC(O)O-、R25C(O)O-、R25OC(O)O-或R25S(O)nC(O)O-；R25是烷基、滷代烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、金剛烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、滷代烷基氨基烷基、二(滷代烷基)氨基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；或兩個基團R25可與和它們相連的氮原子一起形成3-7元環，該環另外可包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；X選自氮和C-R32；R31和R32獨立地選自滷素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R33選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5或與R34一起形成環；R34是氫或者與R213一起構成基團OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團與和它們相連的碳原子形成五至六元環；m是0、1或2；r選自0、1和2；條件是如果R21是氰基，則R24不是R25R25-N-C(O)-O-。
3.如權利要求2所述的式(II)化合物或其鹽，條件是該化合物不是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑。
4.權利要求3的化合物，其中R21是氰基；R22是S(O)mR23；R23是滷代烷基，優選CF3；R24是OH；X選自氮和C-R32；R31和R32獨立地選自滷素；R33選自滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5；m和r獨立地選自0、1和2。
5.如權利要求1定義的式(I)化合物或權利要求2、3或4任一項定義的式(II)化合物，它是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺醯基-5-羥基吡唑。
6.如權利要求1定義的式(I)化合物或權利要求2、3或4任一項定義的式(II)化合物，它是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺醯基-5-羥基吡唑。
7.一種組合物，包含殺寄生蟲有效量的如前述任一項權利要求定義的式(I)或(II)化合物或者它們的鹽和可接受的載體。
8.一種組合物，包含殺寄生蟲有效量的如權利要求2、3、4、5或6任一項定義的式(II)化合物或者其鹽和可接受的載體。
9.權利要求1的方法，其中的動物是家養動物。
10.權利要求1的方法，其中的1-芳基吡唑以0.1-500mg/kg的劑量經口施用。
11.權利要求1的式(I)化合物，其中R201是氰基、C(O)烷基、C(S)NH2、C(NH)OR203、C(NH)SR203、烷基、C(＝NOH)NH2、C(＝NNH2)NH2、C(O)NH2、C(O)NHR205、C(O)NR205R206、滷代烷基或下列可任選被R203取代的雜環基 和/或R202是S(O)hR203、C2-C6鏈烯基、C2-C6滷代鏈烯基、環烷基、滷代環烷基、環烷基-烷基、C2-C6炔基、硝基或咪唑-2-基，其可任選被烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、氰基和/或硝基取代；和/或R204是-OH、R205O-、HC(O)O-、R205C(O)O-、R205OC(O)O-、NH2C(O)O-、R205NHC(O)O-、R205R206NC(O)O-、R205S(O)nC(O)O-、R206SO2O-、芳基-SO2O-、(C4-C7)-氧雜環烷氧基、R205R206N-C(NR205)-O-、R205R206N-C(NH)-O-、R205NH-C(NR205)-O-、R205NH-C(NH)-O-、R205N＝CH-O-、R205N＝C(R206)-O-、R205NH-C(S)-O-、R205R206N-C(S)-O-；和/或R214與R213一起構成基團OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團與和它們相連的碳原子一起形成5-6元環。
12.權利要求1的式(I)化合物用於控制動物寄生蟲上的用途。
全文摘要
一種控制動物體內或體外寄生蟲的方法，包括給動物施用殺寄生蟲有效的、基本上無嘔吐作用的1－芳基吡唑。
文檔編號A01N47/02GK1402713SQ00816524
公開日2003年3月12日 申請日期2000年12月1日 優先權日1999年12月2日
發明者S·K·胡博, D·T-W·周, S·施那特爾, H·M·M·巴斯蒂亞斯 申請人:阿溫提斯作物科學股份有限公司