藥物活性物質的固體形式的製作方法

2023-06-06 06:28:16 1

技術領域

本發明涉及化合物的多種形式及製劑，例如，在藥學應用中具有用途的化合物。

背景技術：

由式1表示化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-醯胺(化合物1)：

已經在WO 2007002433和WO 2007002325中描述了式1的化合物。在國際申請號PCT/US10/29489中公開了化合物1的結晶形式1和2(也表示為I和II)，無定形形式，以及甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。

可以以多種不同的形式如例如鹽、溶劑化物、水合物、共結晶來製備活性藥物成分(API’s)。API’s也可為它們的無定形狀態或一種或幾種結晶形式(多晶型物)。取決於形式，可改變API的物理化學性質，例如，導致不同的溶解度、熱力學穩定性、不同形式的密度或熔點。因此，這樣的物理化學性質可對已知的API的功效或生物利用率具有重要的影響。

技術實現要素：

本發明提供式1的化合物的固體形式，其選自：

a)化合物1的基本無定形形式，選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或其組合，其中化合物1被分子地分散。

b)形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、或XV的溶劑化物；

c)形式VIII或XVI的多晶型物；和

d)化合物1的磺酸鹽、氫溴酸鹽、或鹽酸鹽。

在一個具體的實施方式中，所述固體形式選自形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的溶劑化物。

在另一個具體地優選的實施方式中，所述固體形式選自形式VIII或XVI的多晶型物。

在還有的另一個優選的實施方式中，所述固體形式選自化合物1的硫酸鹽、氫溴酸鹽或鹽酸鹽。

在還有的另一個優選的實施方式中，所述固體形式是化合物1的基本無定形形式，選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、或XXVI或其組合，其中化合物1被分子地分散。

在另一個實施方式中，本發明提供用於治療需要其的哺乳動物的疾病或病症的方法。方法包含給予哺乳動物有效量的組合物，該組合物包括此處描述的固體形式化合物。在某些實施方式中，由具有V600E、V600M、V600R、V600K或V600G突變的b-Raf突變體調節疾病或病症。在其他實施方式中，疾病或病症包括但不限於黑素瘤、甲狀腺癌和結腸直腸癌。

此處公開的固體形式可進一步被加工成為本領域的技術人員所熟知的任何類型的固體藥物配製劑或劑量形式。特別優選的是口服劑量形式如藥片、膠囊、藥丸、散劑、混懸劑、貼劑等等。例如，可在Raymond C.Rowe et al，Handbook of Pharmaceutical Excipients，6th edition，2009，Pharmaceutical Press(PubL)；ISBN-10：0853697922中發現適當的賦形劑以及用於製造這樣的藥物配製劑的方法的詳述。

因此，這樣獲得的藥物配製劑進一步形成此處提供的實施方式。

附圖說明

圖1示出如可通過實施例1中公開的方法獲得的化合物1的無定形形式的XRPD圖形。

圖2示出如通過實施例3中公開的方法獲得的化合物1的形式III的XRPD圖形。

圖3示出如通過實施例4中公開的方法獲得的化合物1的形式IV的XRPD圖形。

圖4示出如通過實施例5中公開的方法獲得的化合物1的形式V的XRPD圖形。

圖5示出如通過實施例6中公開的方法獲得的化合物1的形式VI的XRPD圖形。

圖6示出如通過實施例7中公開的方法獲得的化合物1的形式VII的XRPD圖形。

圖7示出如通過實施例8中公開的方法獲得的化合物1的形式VIII的XRPD圖形。

圖8示出如通過實施例9中公開的方法獲得的化合物1的形式IX的XRPD圖形。

圖9示出如通過實施例10中公開的方法獲得的化合物1的形式X的XRPD圖形。

圖10示出如通過實施例11中公開的方法獲得的化合物1的形式XI的XRPD圖形。

圖11示出如通過實施例12中公開的方法獲得的化合物1的形式XII的XRPD圖形。

圖12示出如通過實施例13中公開的方法獲得的化合物1的形式XIII的XRPD圖形。

圖13示出如通過實施例14中公開的方法獲得的化合物1的形式XIV的XRPD圖形。

圖14示出如通過實施例15中公開的方法獲得的化合物1的形式XV的XRPD圖形。

圖15示出如通過實施例16中公開的方法獲得的化合物1的形式XVI的XRPD圖形。

圖16示出如通過實施例17中公開的方法獲得的化合物1的圖形(pattern)6的XRPD圖形。

圖17示出如通過實施例18中公開的方法獲得的化合物1的硫酸鹽的XRPD圖形。

圖18示出如通過實施例19中公開的方法獲得的化合物1的氫溴酸鹽的XRPD圖形。

圖19示出如通過實施例20中公開的方法獲得的化合物1的鹽酸鹽的XRPD圖形。

圖20示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XVII的XRPD圖形。

圖21示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XVIII的XRPD圖形。

圖22示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XIX的XRPD圖形。

圖23示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XX的XRPD圖形。

圖24示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XXI的XRPD圖形。

圖25示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XXII的XRPD圖形。

圖26示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XXIII的XRPD圖形。

圖27示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XXIV的XRPD圖形。

圖28示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XXV的XRPD圖形。

圖29示出如通過實施例21和22中公開的方法獲得的化合物1的形式XXVI的XRPD圖形。

具體實施方式

定義

此處應用的術語「化合物1」意指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-醯胺，有時也將該化合物指定為PLX-4032。

如此處應用的，常用術語「無定形形式」指示缺少長程有序且因此不顯示尖銳的X-射線峰的材料。無定形材料的X-射線粉末衍射(XRPD)圖形的特點是一個或更多無定形暈。更具體地，假如所述無定形形式不形成單相系統，如，例如，固體分散體或微沉澱體相粉末(MBP)和任何類型的支撐材料如聚合物等等，因此，如此處應用的術語「無定形形式」指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-醯胺(化合物1)的無定形形式。

術語「無定形暈」意指無定形物質——即，化合物1的無定形形式——的X射線粉末衍射圖形中的寬衍射峰(maximum)。無定形暈的FWHM(半峰全寬)通常大於2-θ中的兩度。

此處提及的化合物1的「形式II」意指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-醯胺的熱力學穩定形式。

如此處使用的術語「分子地分散」指化合物1在聚合物內的隨機分布。更具體地，可在由固體狀態的聚合物形成的基質內分散化合物(例如，化合物1)，以使得化合物1和基質形成單相系統(固體分散體)和以它的無定形形式固定化合物1。這樣的固體分散體的實例是微沉澱體相粉末(MBP)。可利用多種方法，例如，通過所獲得的具有單一的玻璃化轉變溫度的固體分子絡合物，證實化合物是否在聚合物中分子地分散。

如此處應用的術語「瞬時冷卻」意指利用液體氮冷卻。

與此處公開的XRPD圖形結合的術語「大約」意指，存在±0.2度的2θ度(用度2θ表示)的測量值的不確定性。

如此處應用的術語「多晶型物」意指其中可使化合物結晶的不同的結晶結構中的一個。最好通過它們的空間群和晶胞參數表徵多晶型物。為具有相同的元素分析的材料保留該術語。

如此處應用的術語「溶劑化物」意指包括溶劑的化學計量或非化學計量的量的晶體形式。

術語「基本無定形的」材料包含具有至多大約10％的結晶度的材料；和「無定形的」材料包含具有至多大約2％的結晶度的材料。在一些實施方式中，「無定形的」材料意指具有至多1％、0.5％或0.1％的結晶度的材料。

「環境溫度」意指18至28℃、優選地20至24℃的範圍內的任何溫度。

術語「組合物」指適於給予預期的動物受試者以用於治療目的的藥物配製劑，所述配製劑含有至少一種藥學活性化合物，包含其任何固體形式。組合物可包含至少一種另外的藥學上可接受的成分，以便提供化合物的改進的製劑，如適當的載體、添加劑或賦形劑。

術語「藥學上可接受的」指，考慮到要治療的疾病或病症和各自的給予途徑，指定的材料不具有使有理性地謹慎的醫師避免將材料給予病人的性能。例如，通常要求的是，例如，對於可注射的，這樣的材料本質上是無菌的。

術語「治療上有效的」或「有效的量」指，材料或材料的量對預防、減輕、或改善疾病或身體狀況的一個或更多症狀，和/或對延長正在治療的受試者的存活是有效的。在某些實施方式中，化合物1的「治療上有效的量」指用於抑制含有V600E突變的人類b-Raf所需要的這樣一段時間的這樣的劑量和/或給藥。在一些實施方式中，人類b-Raf包含V600A、V600M、V600R、V600K或V600G突變。此外，治療上有效的量可能是其中總的治療上有益效果超過有毒的或不期望的副作用的量。可根據正在被治療的受試者的疾病狀態、年齡和體重改變化合物1的治療上有效的量。因而，通常調整給藥方案以便適應每一個具體情況中的個體需要，且所述給藥方案在本領域的技術內。在某些實施方式中，關於化合物1給予至成人的適當的日劑量可以是從大約100mg至大約3200mg；或從大約250mg至大約2000mg，儘管上限可能超過指定時的量。可作為一次劑量、分開的劑量、或用於腸胃外給藥給予化合物1的日劑量，可作為皮下注射給予所述日劑量。

在噴霧乾燥分散工藝中，化合物1和聚合物可溶解在具有低沸點的普通溶劑中，例如，乙醇、甲醇、丙酮，等等。依靠噴霧乾燥或冷凍乾燥，在接近於沸點的溫度或在高真空(低蒸汽壓)下通過閃蒸蒸發溶劑，留下化合物1沉澱在由聚合物形成的基質中。在某些實施方式中，化合物1處於甲磺酸鹽形式或甲苯磺酸鹽形式，且因而優選地具有改進的溶解度。

如在噴霧乾燥分散工藝中此處使用的術語「甲基丙烯酸共聚物」包括但不限於，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物等等。在某些實施方式中，「甲基丙烯酸共聚物」可以是L 100和L 12，5(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸共聚物，類型A」；「甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)」；「甲基丙烯酸共聚物L」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；S 100和S 12，5(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸共聚物，類型B」；「甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)」；「甲基丙烯酸共聚物S」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；L 100-55(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸共聚物，類型C」；「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)類型A」；「乾燥的甲基丙烯酸共聚物LD」；或「DMF 2584」)；L 30D-55(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸共聚物分散體」；「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)分散體30％」；「甲基丙烯酸共聚物LD」；JPE DMF 2584」；「PR-MF 8216」)；FS 30D(也稱為DMF 13941或DMF 2006-176)；RL 100(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型A」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型A)」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；RL PO(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型A」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型A)」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」)；RL 12，5(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型A」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型A)」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；L 100-55(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸共聚物，類型C」；「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)類型A」；「乾燥的甲基丙烯酸共聚物LD」；「DMF 2584」)；L 30D-55(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸共聚物分散體」NF「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)分散體30％」；「甲基丙烯酸共聚物LD」；「DMF 2584」或「PR-MF 8216」)；FS 30D(也稱為，或符合：「DMF 13941」或「DMF 2006-176」)；RL 100(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型A」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型A)」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；RL PO(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型A」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型A)」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS」；或「DMF 1242」)；RL 12.5(也稱為，或符合：符合「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型A」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型A)」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」的聚合物)；RL 30D(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散體，類型A」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型A)」；或「DMF 1242」)；RS 100(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型B」；NF「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型B)」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；RS PO(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型B」；「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型B)」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS」；或「DMF 1242」)；RS 12.5(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，類型B」；符合「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型B)」的NF聚合物；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；RS 30D(也稱為，或符合：「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散體，類型B」；符合「季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(類型B)」的NF聚合物；或「DMF 1242」)；E 100(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸氨基酯共聚物」；NF「鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；E PO(也稱為，或符合：「鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物」；「甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E」；「甲基丙烯酸氨基酯共聚物)」；「DMF 1242」)；E 12.5(也稱為，或符合：「甲基丙烯酸氨基酯共聚物」；「鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；NE 30D(也稱為，或符合：「丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體」；「聚丙烯酸酯分散體30％」(「聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)-分散體30％」)；「丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體」；「DMF2822」或「PR-MF 6918」)；NE 40D(也稱為，或符合：DMF 2822)；NM 30D(也稱為「聚丙烯酸酯分散體30％」；「聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)-分散體30％」)；或「DMF 2822」)；B(也稱為，或符合「DMF 12102」)，等等。

如此處使用的術語「API」意指活性藥物成分。

如此處應用的術語「DSC」意指差示掃描量熱法。

如此處應用的術語「DVS」意指動態蒸汽吸附。

如此處應用的術語「IR」意指紅外光譜學。

如此處應用的術語「Raman」意指拉曼光譜學。

如此處應用的術語「XRPD」意指X-射線粉末衍射。

如此處應用的術語「TGA」意指熱重分析。

表徵方法

利用具有FRS05傳感器的Mettler-ToledoTM差示掃描量熱計DSC820、DSC821或DSC 1記錄DSC曲線。利用銦作為參照物進行系統適應性檢驗，和利用銦、苯甲酸、聯苯和鋅作為參考物執行校準。

對於測量，將大約2-6mg的樣品放置在精確地稱重和利用穿孔蓋密封地封閉的鋁盤中。在測量之前，自動地穿通蓋，造成大約1.5mm的針孔。然後，使用通常10K/min的加熱速度，在大約100mL/min的氮流量下加熱樣品。

在Mettler-ToledoTM熱重分析器上(TGA850或TGA851)進行TGA分析。利用庫侖法陽極液(Hydranal)作為參照物進行系統適應性檢驗，和利用鋁和銦作為參照物進行校準。

對於熱重量分析，將大約5-10mg的樣品放置在精確地稱重和利用穿孔蓋密封地封閉的鋁盤中。在測量之前，自動地穿通蓋，造成大約1.5mm的針孔。然後，利用5K/min的加熱速度，在大約50mL/min的氮流量下加熱樣品。

在DVS-1(SMS表面測量系統)水分平衡系統上收集DVS等溫線。在25℃，0％RH至90％RH的範圍內逐步地測量吸附/解吸等溫線。選擇小於0.002mg/min的重量改變作為標準，以便轉變成相對溼度的下一個水平(具有六小時的最大平衡時間，如果不滿足重量標準)。校正數據用於樣品的最初含水量；即，將在0％相對溼度乾燥樣品之後的重量認為是零點。

利用FTIR分光計的透過率，根據大約5mg的樣品的努喬爾(Nujol)懸浮液的薄膜和兩個氯化鈉盤之間的少量的努喬爾記錄IR光譜。分光計是NicoletTM20SXB或等同物(解析度2cm-1，32或更多的共同附加的掃描，MCT檢測器)。

利用裝備有Peltier冷卻CCD探測器和1200l/mm光柵的ARAMIS(HoribaJobinYvon)拉曼顯微鏡，在785nm的激發下，在150-1800cm-1的範圍內記錄拉曼光譜。

在環境條件下，在具有STOE STADIP衍射計的傳動幾何體中記錄X-射線粉末衍射圖形(Cu Ka輻射，基本的單色儀，位置靈敏探測器、角度範圍3°至42°2θ，大約60分鐘的總的測量時間)。在沒有進一步加工(例如研磨或篩選)物質的情況下，製備和分析大約25mg的樣品。可選地，在裝備有密封的銅Kal輻射源的Scintag XI粉末X-射線衍射儀上測量X-射線衍射圖形。以2和4mm的入射電子束狹縫寬度以及0.3和0.2mm的衍射電子束狹縫寬度，以1°每分鐘的速度，從2°至36°2θ掃描樣品。

優先地，根據本發明的化合物1的無定形形式基本上是純的，意指，無定形形式包含少於大約15％、優選地少於大約10％、優選地少於大約5％、優選地少於大約1％、甚至更優選地少於0.1％按重量計的雜質，所述雜質包含其他多晶型物形式的化合物1。在一些實施方式中，按重量計至少大約30-99％的總的化合物1作為無定形形式存在於組合物中。在進一步的實施方式中，按重量計至少大約70％、至少大約80％、至少大約90％、至少大約99％或至少大約99.9％的總的化合物1作為無定形形式存在於組合物中。由本發明提供的組合物也是基本上由化合物1組成的組合物，其中按重量計至少大約97-99％的化合物1作為如此處描述的無定形形式、多晶型物形式、溶劑化物形式或其組合存在於組合物中。

根據本發明的化合物1的多晶型物形式、溶劑化物形式或無定形形式也可存在於混合物中。在一些實施方式中，無定形形式XVII可與一種或多種其他無定形形式存在於混合物中，其中所述一種或多種其他無定形形式選自XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI。溶劑化物形式III可與一種或多種選自下述的溶劑化物形式存在於混合物中：IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV。多晶型物形式VIII可與多晶型物形式XVI存在於混合物中。

用於製備化合物1的噴霧乾燥分散無定形形式的適當的溶劑包括但不限於，丙酮、水、醇類、其混合物，等等。醇類包括但不限於，乙醇、甲醇、異丙醇和其混合物。

此處公開的化合物1的固體形式可用於廣泛的多種給藥的製備，具體地用於口服劑量形式。示例性的劑量形式包括可乾燥口服或通過添加水以便形成糊狀物、漿體、懸浮液或溶液重組口服的粉末或顆粒；藥片、膠囊、或藥丸。多種添加劑可與此處描述的固體分散體混合、研磨或顆粒化，以便形成適於上述的劑量形式的材料。通常，可將潛在地有益的添加劑分成下列類別：其他基質材料或稀釋劑、表面活性劑、藥物絡合劑或增溶劑、填充劑、崩解劑、粘結劑和潤滑劑。關於此處公開的溶劑化物和多晶型物，還可添加pH調節劑(例如，酸、鹼、或緩衝劑)。其他基質材料、填充劑、或稀釋劑的實例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纖維素、焦磷酸鈣、和澱粉。表面活性劑的實例包含十二烷基硫酸鈉和多乙氧基醚。藥物絡合劑或增溶劑的實例包含聚乙二醇、咖啡因、呫噸、2，5-二羥基苯甲酸和環糊精。崩解劑的實例包含羥甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)、藻酸鈉、羥甲基纖維素鈉、甲基纖維素、和交聯羧甲基纖維素鈉。粘結劑的實例包含甲基纖維素、微晶纖維素、澱粉、和樹膠如瓜爾膠、和黃蓍膠。潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。pH調節劑的實例包含酸如檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸，等等；鹼如乙酸鈉、乙酸鉀、氧化鈣、氧化鎂、磷酸三鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋁，等等，和緩衝劑通常包括酸和所述酸的鹽的混合物。這樣的pH調節劑的內含物的至少一個功能是控制藥物、基體聚合物、或兩者的溶解速率，因此控制溶解期間的局部的藥物濃度。

除了上述的添加劑或賦形劑之外，利用本領域的技術人員已知的此處公開的組合物配製和製備口服劑量形式的任何常見的材料和方法的應用是潛在有用的。例如，技術人員可以以適當的方式和根據接受的實踐，如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Pa.1990)中描述的那些來配製組合物。

因此，進一步的實施方式包含含有如通過此處描述的方法獲得的固體分散體的藥物配製劑。

在某些實施方式中，本發明提供用於製備化合物(1)的基本無定形形式的方法，無定形形式選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI或其組合。方法包括在足夠獲得無定形形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI或其組合的條件下，製備化合物(1)的噴霧乾燥分散溶液且乾燥化合物(1)的分散溶液。在一個實施方式中，在真空下乾燥噴霧乾燥分散溶液。在一個實施方式中，通過在足夠獲得噴霧乾燥分散溶液的條件下將化合物(1)的溶液分散到聚合物溶液中來製備噴霧乾燥分散溶液。可使用任何適於溶解化合物(1)的溶劑或溶劑的混合物。用於溶解化合物(1)的示例性的溶劑包括但不限於，四氫呋喃(THF)、丙酮、乙腈、苯、乙醇、甲苯、醚、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)或其任何兩種或更多種的混合物。在某些情況中，以足夠幫助化合物(1)的溶解的比率，將酸如鹽酸、硫酸或硝酸加入到有機溶劑系統中。可通過以適當的比率將聚合物溶解在有機溶劑中或溶劑的混合物中製備聚合物溶液。在某些情況中，在範圍是從20-100℃、30-50℃或40-100℃的溫度下，將聚合物溶解在溶劑或溶劑的混合物中。此處描述的任何聚合物可用於製備聚合物溶液。用於製備聚合物溶液的示例性的溶劑包括但不限於THF、丙酮、乙腈、苯、乙醇、甲苯、醚、乙酸乙酯、DMF、DMSO、H2O或其混合物。

在某些實施方式中，本發明提供用於治療需要其的哺乳動物的疾病或病症的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的包括化合物1的至少一種固體形式的組合物，其中所述固體形式選自：

a)化合物1的基本無定形形式，選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或其組合，其中分子地分散化合物1。

b)形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、或XV的溶劑化物；

c)形式VIII或XVI的多晶型物；和

d)化合物1的硫酸鹽、氫溴酸鹽、或鹽酸鹽。

在某些實施方式中，使用上述描述的方法的疾病或病症是黑素瘤、甲狀腺癌或結腸癌。

在某些實施方式中，本發明提供用於治療需要其的哺乳動物的疾病或病症的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的組合物，該組合物包括如此處描述的化合物1的至少一種固體形式。

在某些實施方式中，使用上述描述的方法的疾病或病症是黑素瘤、甲狀腺癌或結腸癌。

實施例

實施例1(參考實施例)

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}(化合物1)的無定形形式的製備

通常可通過熔化物的瞬時冷卻和噴霧乾燥獲得無定形物質。還可使用其他工藝如例如冷凍乾燥。

a)通過噴霧乾燥製備無定形材料

在環境溫度下，將5.0g的化合物1溶解在150g的四氫呋喃(THF)中。通過5μm過濾器過濾溶液。利用Buechi噴霧乾燥器(型號B290)，應用下列參數噴霧乾燥上清液：

入口氣流[m3/h] 40

進氣口溫度[℃] 100

溶劑流量[％] 20

噴霧乾燥流量[％] 100

冷凝器[℃] -10

產量：2.8g(56％)無定形化合物1。

b)通過熔化物的瞬時冷卻製備無定形材料

在加熱板上的不鏽鋼盤中，將2g的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-醯胺加熱至300℃。另外，利用熱風槍加熱材料。在獲得完全的熔化之後，將盤浸入液體氮中。在10min之後，去除盤且將盤放入乾燥器中48h。為了較好的處理，利用研缽粉碎玻璃態材料。

c)無定形形式的表徵

無定形形式可通過在它的XRPD圖形中缺少尖銳的X-射線衍射峰、以及在大約100℃至110℃的範圍中的如通過DSC測量獲得的玻璃化轉變溫度來表徵。精確的玻璃化轉變溫度主要地取決於水/溶劑含量。圖1示出如可通過該實施例中公開的方法獲得的化合物1的無定形形式的XRPD圖形。

實施例2(參考實施例)

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式I的製備

通常，可通過在大於70℃乾燥半丙酮溶劑化物(形式IX)獲得多晶型物形式I。

實施例3

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式III的製備

a)通過乙腈中的平衡化製備形式III

在環境溫度下，在500μL的乙腈中將221.3mg的無定形材料水解(digest)2天。然後，通過過濾分離材料，且在22℃/5mbar下乾燥48h。

b)形式III的表徵

形式III的特徵可通過利用Cu Ka輻射獲得的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約9.5、10.0、13.0、16.7、18.7、20.1、21.0、25.6上具有以度2θ表達的特徵峰。在圖2中示出丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的典型的許多形式III的XRPD(X-射線粉末衍射)圖形。

實施例4

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式IV的製備

形式IV是THF 0.75-溶劑化物，且通常可通過包括化合物1和作為溶劑的THF的工藝獲得。

a)從THF通過蒸髮結晶化製備形式IV

在65℃，將254.3mg的化合物1(形式II)溶解在6mL的THF中。在12h之後，將上清液冷卻至5℃。通過過濾分離晶體，且在環境條件下乾燥晶體。

b)形式IV的表徵

形式IV可通過利用Cu Ka輻射獲得的它的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約5.5、7.4、11.0、13.4、14.8、16.0、16.7、17.1、17.9、19.1、19.5、20.1、20.5、20.9、21.2、22.2、23.0、23.6、24.2、24.5、25.1上具有以度2θ表達的特徵峰。圖3顯示化合物1的典型的許多形式IV的XRPD圖形。

實施例5

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式V的製備

形式IV是二烷單-溶劑化物，且可通過包括化合物1和作為溶劑的二烷的工藝獲得。

a)通過在二烷中平衡化製備形式V

在500μL的二烷中懸浮110.3mg的化合物1的無定形材料。在環境溫度下，將溼料水解2天。然後，通過過濾分離材料，且在22℃/5mbar下乾燥48h。

b)形式V的表徵

形式V可通過利用Cu Ka輻射獲得的其XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約12.7、13.1、14.3、16.3、19.0、20.1、22.4、25.1、27.1、28.9上具有以度2θ表達的特徵峰。圖4顯示化合物1的典型的許多形式V的XRPD圖形。

實施例6

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式VI的製備

形式IV是DMF單-溶劑化物，且可通過包括化合物1和作為溶劑的DMF的工藝獲得。

a)通過在DMF中平衡化製備形式VI

在環境溫度下，在500μL的DMF中將120.3mg的無定形材料懸浮(slurry)2天。通過過濾分離出褐色的材料，且在30℃/5mbar下乾燥48h。

b)形式VI的表徵

形式VI可通過利用Cu Ka輻射獲得的它的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約7.8、10.3、11.4、11.8、15.1、15.6、16.1、16.6、18.6、18.9、19.2、20.4、21.0、21.6、22.8、24.6、25.1、25.8、26.1、27.4、28.8上具有以度2θ表達的特徵峰。圖5顯示化合物1的典型的許多形式VI的XRPD圖形。

實施例7

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式VII的製備

形式VII是THF半-溶劑化物，且可通過包括化合物1和作為溶劑的THF的工藝獲得。

a)通過在THF中平衡化製備形式VII

在環境溫度下，在500μL的THF中將196.3mg的無定形材料水解3天。然後，通過過濾分離出褐色的材料，且在22℃/5mbar下乾燥24h。

b)形式VII的表徵

形式VII可通過利用Cu Ka輻射獲得的它的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約7.6、9.4、9.9、13.1、15.9、16.2、17.0、18.1、18.8、19.9、20.5、20.7、21.4、21.8、24.3、24.9、25.3上具有以度2θ表達的特徵峰。圖6顯示化合物1的典型的許多形式VII的XRPD圖形。

實施例8

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式VIII的製備

a)通過無定形材料的保溫(incubation)進行形式VIII的製備

利用滾珠管式爐，在130℃下將210mg的化合物1的無定形材料回火24h。然後，將褐色的材料冷卻至環境溫度。

b)形式VIII的表徵

形式VIII可通過利用Cu Ka輻射獲得的它的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約5.0、11.3、11.6、12.0、13.8、16.2、16.7、19.0、20.1、20.8、22.5、27.1上具有以度2θ表達的特徵峰。圖7顯示化合物1的典型的許多形式VIII的XRPD圖形。

實施例9

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式IX的製備

形式IX是丙酮半-溶劑化物，且可通過包括化合物1和作為溶劑的丙酮的工藝獲得。

a)通過在丙酮中平衡化製備形式IX

在環境溫度下，在500μL的丙酮中將180.5mg的化合物1的無定形材料水解3天。然後，通過過濾分離出褐色的材料，且在環境溫度下乾燥24h。

b)形式IX的表徵

形式IX可通過利用Cu Ka輻射獲得的它的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約9.5、9.9、13.0、15.9、16.4、17.0、17.9、18.7、19.9、20.7、21.7、24.8、25.1上具有以度2θ表達的特徵峰。圖8顯示化合物1的典型的許多形式IX的XRPD圖形。

實施例10

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式X的製備

形式X是吡啶單-溶劑化物，且通常可通過包括化合物1和作為溶劑的吡啶的工藝獲得。

a)通過在吡啶中平衡化製備形式X

在環境溫度下，在200μL吡啶中將150.0mg的化合物(形式II)水解10天。然後，通過過濾分離出褐色的材料，且在22℃/5mbar下乾燥48h。

b)形式X的表徵

形式X可通過利用Cu Ka輻射獲得的它的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約7.4、9.2、10.8、13.6、14.9、19.0、20.2、21.4、22.4、23.7、25.5、27.0、29上具有以度2θ表達的特徵峰。圖9顯示化合物1的典型的許多形式X的XRPD圖形。

實施例11

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式XI的製備

形式XI是2-甲基吡啶單-溶劑化物，且通常可通過包括化合物1和作為溶劑的2-甲基吡啶的工藝獲得。

a)從2-甲基吡啶通過蒸髮結晶化進行形式XI的製備

將150.0mg的化合物1(例如，它的無定形形式或形式II)溶解在4mL的2-甲基吡啶中。允許在環境溫度下被動地蒸發溶液。在10d之後，進一步在22℃/5mbar將材料乾燥48h。

b)形式XI的表徵

形式XI可通過利用Cu Ka輻射獲得的它的XRPD圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約8.0、12.1、12.6、13.4、13.9、14.8、16.2、17.6、18.5、19.2、20.1、21.0、21.4、21.7、23.5、25.3、25.5、26.6、27.0、30.8上具有以度2θ表達的特徵峰。圖10顯示化合物1的典型的許多形式XI的XRPD圖形。

實施例12

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式XII的製備

形式XII是二異丙胺單-溶劑化物，且通常可通過包括化合物1和作為溶劑的二異丙胺的工藝獲得。

a)從2-甲基吡啶通過蒸髮結晶化進行形式XII的製備

在60℃下，在500μL二異丙胺中將243.0mg的化合物(形式II)懸浮9天。然後，通過過濾分離出褐色的材料，且在22℃/5mbar下乾燥48h。

b)形式XII的表徵

形式XII可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述XRPD圖形在大約7.5、9.9、12.1、13.6、16.2、16.7、17.1、17.5、18.3、18.5、20.1、21.7、22.4、23.4、24.3、25.6、26.9、31.6上具有以度2θ表達的特徵峰。圖11顯示化合物1的典型的許多形式XII的XRPD圖形。

實施例13

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式XIII的製備

形式XIII是嗎啉單-溶劑化物，且通常可通過包括化合物1和作為溶劑的嗎啉的工藝獲得。

a)利用嗎啉蒸汽通過保溫進行形式XIII的製備

在環境溫度下，利用嗎啉蒸汽將250.3mg的無定形材料保溫44d。

b)形式XIII的表徵

形式XIII可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述圖形在大約5.1、5.8、6.9、15.3、16.2、17.4、18.4、18.9、19.5、20.4、21.1、21.5、22.2、22.6、25.2、25.7上具有以度2θ表達的特徵峰。圖12顯示化合物1的典型的許多形式XIII的XRPD圖形。

實施例14

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基、)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式XIV的製備

形式XIV是DMSO單-溶劑化物，且通常可通過包括化合物1和作為溶劑的DMSO的工藝獲得。

a)從DMSO通過蒸髮結晶化進行形式XIV的製備

在環境溫度下，將1.2g化合物1(形式II)溶解在5mL的DMSO中。在40℃/20mbar下，在真空盤式乾燥器中將上清液濃縮2天。通過過濾分離晶體，且在環境條件下將晶體乾燥4天。

b)形式XIV的表徵

形式XIV可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述圖形在大約5.2、10.2、12.9、13.9、17.1、17.6、18.7、19.8、20.1、20.5、21.0、21.7、22.8、24.1、25.1、25.5、27.1、27.4上具有以度2θ表達的特徵峰。圖13顯示化合物1的典型的許多形式XIV的XRPD圖形。

實施例15

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-醯胺的形式XV的製備

形式XV是DMSO單-溶劑化物，且通常可通過包括化合物1在作為溶劑的DMSO中的工藝獲得。

a)利用DMSO蒸汽，通過保溫進行形式XV的製備

將500μL的DMSO中的100mg化合物1的溶液的滴劑放置在載玻片上。在溶劑蒸發之後，觀察到小的晶形。在9個滴劑的3個中，觀察到形式XV。其他結晶試驗產生形式XIV。

b)形式XV的表徵

形式XV可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述圖形在大約12.6、13.8、14.6、16.2、16.6、17.8、18.3、20.4、20.7、21.4、22.4、23.2、24.2、24.5、25.5、26.9、27.8、28.7上具有以度2θ表達的特徵峰。圖14顯示化合物1的形式XV的XRPD圖形。

實施例16

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}的形式XVI的製備

可通過在載玻片上加熱無定形熔化薄膜獲得多晶型物形式XVI。形式XVI可能不是純的結晶，而是具有形式VIII。

a)形式XVI的製備

在顯微載玻片和蓋薄片之間將少量的化合物1(形式II)加熱至大約280℃。然後，通過將蓋玻片直接地轉移至冷的金屬塊上，將熔化物冷卻至低溫(例如，冷卻至-18或-196℃)。應該儘可能快地轉移。然後，將獲得的無定形熔化薄膜放置在顯微鏡的加熱臺上，且在正交偏振的光下觀察。在利用1和10℃/min的加熱速度的加熱後，可在從140-150℃的範圍內觀察到結晶化。在該過程期間，形式VIII和形式XVI一起結晶。

b)形式XVI的表徵

形式XVI可通過如圖15中顯示的拉曼光譜來表徵。

實施例17

「圖形6」的製備

在1mm直徑的玻璃毛細管中製備少量的無定形材料，且在連接至STOEStadi P衍射計的發熱臺中將所述材料加熱至150℃。隨後，在150℃分析樣品。

b)圖形6的表徵

圖形6可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述圖形在大約7.0、8.4、8.9、13.0、13.8、17.7、18.8、20.7、25.8、29.7上具有以度2θ表達的特徵峰。圖16顯示化合物1的圖形6的XRPD圖形。

實施例18

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}硫酸鹽的製備

可通過包括化合物1和硫酸的工藝獲得硫酸鹽。

a)在四氫呋喃中進行硫酸鹽的製備

在168.7g的四氫呋喃中懸浮6.15g的化合物1。將懸浮液加熱至55℃。獲得上清液。在30℃下，添加1.4g硫酸的5g2-異丙醇溶液。在40℃和20mbar下，通過蒸餾去除80mL的溶劑。隨後，添加22.3g的叔丁基甲基醚。在20℃將溶液攪拌12小時，且開始結晶。通過過濾分離固體，且通過17.8g的四氫呋喃漂洗所述固體。

在40℃/2mbar下將產物乾燥12h。產量：4.2g(57.5％)。

b)硫酸鹽的表徵

硫酸鹽可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述圖形在大約4.7、6.7、10.6、13.3、14.5、15.7、16.4、18.3、18.6、18.9、19.5、20.1、20.9、21.2、23.2、23.7、24.0、26.9、30.0上具有以度2θ表達的特徵峰。圖17顯示化合物1的典型的許多硫酸鹽的XRPD圖形。化合物1的硫酸鹽的可進一步表徵為具有大約221℃至228℃的起始溫度(DSC)的熔點。

實施例19

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}氫溴酸鹽(溴化物鹽)的製備

可通過包括化合物1和溴化氫的工藝獲得氫溴酸鹽。

a)在四氫呋喃中進行氫溴酸鹽的製備

在168.7g的四氫呋喃中懸浮6.15g的化合物1。將懸浮液加熱至55℃。獲得上清液。在30℃，添加3.4g氫溴酸溶液(33％HBr的乙酸溶液)的溶液，且沉澱出白色固體。在20℃，將懸浮液攪拌2小時。通過過濾分離固體，且通過17.8g的四氫呋喃漂洗所述固體。

在40℃/2mbar下將產物乾燥12h。產量：4.6g(61.7％)。

b)溴化物鹽的表徵

溴化物鹽可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述圖形在大約5.7、6.8、11.4、13.6、18.1、19.8、20.2、21.4、21.8、24.6、26.1、27.3、29.2上具有以度2θ表達的特徵峰。圖18顯示化合物1的典型的許多溴化物鹽的XRPD圖形。這種鹽可進一步表徵為具有範圍在大約240℃至246℃的起始溫度(DSC)的熔點。在分解下發生熔化，且可充分地改變所述熔化。

實施例20

丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基-2，4-二氟-苯基]-醯胺}鹽酸鹽的製備

可通過包括化合物1和鹽酸的工藝獲得鹽酸鹽。

a)在四氫呋喃中進行鹽酸鹽的製備

在176g的四氫呋喃中懸浮10.0g的化合物1。在20℃下攪拌懸浮液。在30分鐘內添加4.8g鹽酸溶液(二烷中4M)。沉澱出白色固體。在40℃下，將懸浮液攪拌另外的3小時，且隨後冷卻至20℃。通過過濾分離固體，且通過17.8g的四氫呋喃漂洗所述固體。

在40℃/2mbar下將產物乾燥12h。產量：8.9g(83.7％)。

b)氯化物鹽的表徵

氯化物鹽可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖形來表徵，所述圖形在大約6.6、7.8、11.2、12.6、14.1、14.7、16.3、17.8、19.3、19.6、20.7、21.5、22.7、24.1、25.4、25.8上具有以度2θ表達的特徵峰。圖19顯示化合物1的典型的許多鹽酸鹽的XRPD圖形。

實施例21

噴霧乾燥分散溶液配製

將化合物(1)分散在丙酮或THF/丙酮的混合物中，將1mol過量的等同的2M鹽酸分散到容器中，且攪拌直到被溶解。將異丙醇分散到容器中，且允許攪拌。過量的鹽酸足夠維持溶液穩定性，以便用於噴霧乾燥。

通過將聚合物溶解到乙醇中、將適當量的丙酮加入到溶解的聚合物溶液中、將化合物(1)分散到聚合物溶液中，和將溶液加熱至大約45℃，直到完全溶解所有的成分，分別製備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(L100-55)的共聚物或乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(PVPVA)的共聚物的聚合物溶液。在噴霧乾燥之前，將溶液冷卻回到室溫。

實施例22

噴霧乾燥分散溶液配製和製造

利用100-105℃的目標進氣溫度、55℃的出口溫度、和0.5bar的霧化氣壓噴霧乾燥每一個配方。利用0.5mm雙流體Schlick噴嘴霧化進料，以便全部移動。在旋風下進行產品的收集。裝備有#14Tygon化學泵管的變速蠕動泵Master Flex用於運送進料。

在Hg中，-25至-30之間的減少的壓力下，在37℃，將噴霧乾燥的分散體真空爐過夜乾燥65小時(階段1)。進一步在Hg中，-25至-30之間的減少的壓力下，在45℃，將這些樣品真空爐乾燥另外的65小時(階段2)。在Hg中，-25至-30之間的減少的壓力下，在45℃，將噴霧乾燥的分散體真空爐乾燥65小時。殘留溶劑低於5000PPM。

根據實施例21中闡明的方法製備無定形形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI的噴霧乾燥分散溶液。根據實施例22中闡明的方法製備無定形形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI的噴霧乾燥分散配方。

表1說明無定形形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV和XXVI的製劑的噴霧乾燥分散體。

表1

實施例23

化合物的表徵

a)固體形式XVII的表徵

固體形式XVII可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由寬的暈峰和較小的以度2θ表示的尖銳的峰組成。在下面的表格中顯示較小的尖銳峰的位置。圖20顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XVII的XRPD圖形。

b)固體形式XVIII的表徵

固體形式XVIII可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形具有如圖21顯示的以度2θ表達的兩個寬的暈峰。

c)固體形式XIX的表徵

固體形式XIX可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由寬的暈峰和較小的以度2θ表達的尖銳的峰組成。圖22顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XIX的XRPD圖形。

d)固體形式XX的表徵

固體形式XX可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由寬的暈峰和較小的以度2θ表達的尖銳的峰組成。圖23顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XX的XRPD圖形。

e)固體形式XXI的表徵

固體形式XXI可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由寬的暈峰和較小的以度2θ表達的尖銳的峰組成。圖24顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XXI的XRPD圖形。

f)固體形式XXII的表徵

固體形式XXII可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由以度2θ表達的寬的暈峰組成。圖25顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XXII的XRPD圖形。

g)固體形式XXIII的表徵

固體形式XXIII可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由以度2θ表達的寬的暈峰組成。圖26顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XXIII的XRPD圖形。

h)固體形式XXIV的表徵

固體形式XXIV可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由寬的暈峰和較小的以度2θ表達的尖銳的峰組成。圖27顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XXIV的XRPD圖形。

i)固體形式XXV的表徵

固體形式XXV可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由以度2θ表達的寬的暈峰組成。圖28顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XXV的XRPD圖形。

j)固體形式XXVI的表徵

固體形式XXVI可通過利用Cu Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射分析來表徵。X-射線粉末衍射圖形由以度2θ表達的寬的暈峰組成。圖29顯示典型的許多基本無定形固體狀態形式XXVI的XRPD圖形。