取代的雙環和三環凝血酶受體拮抗劑的製作方法

2023-06-17 09:25:31 6

專利名稱：取代的雙環和三環凝血酶受體拮抗劑的製作方法
背景技術：
本發明涉及喜巴辛衍生物，其可作凝血酶受體拮抗劑用於治療與血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、腦缺血、中風、神經變性疾病及癌症相關的疾病。凝血酶受體拮抗劑也稱為蛋白酶激活受體-1(PAR-1)拮抗劑。本發明化合物也可作大麻素(CB2)受體抑制劑用於治療類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、糖尿病、骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性病症及諸如可逆性氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎的呼吸道病症。本發明還涉及包含所述化合物的藥物組合物。
已知凝血酶在不同細胞類型中具有各種活性。已知凝血酶受體存在於諸如人血小板、血管平滑肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞之類的細胞類型中。因此預期凝血酶受體拮抗劑將有用於治療血栓形成、炎症、動脈粥樣硬化和纖維增生病症，以及凝血酶及其受體起病理作用的其它病症。
基於涉及凝血酶受體上的胺基酸取代的結構-活性研究已鑑定了凝血酶受體拮抗劑肽。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，第4879-4887頁中公開了作為有效的凝血酶受體拮抗劑的四肽和五肽，例如N-反-肉桂醯基-對氟苯丙氨酸-對胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-NH2和N-反-肉桂醯基-對氟丙氨酸-對胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-NH2。1994年2月7日出版的WO94/03479中也公開了肽凝血酶受體拮抗劑。
大麻素受體屬於G蛋白偶聯受體超家族。將它們分類為以神經元為主的CB1受體和以外周神經為主的CB2受體。這些受體通過調節腺苷酸環化酶及Ca+2與K+電流來發揮其生物學作用。CB1受體的作用主要與中樞神經系統有關，而認為CB2受體具有與支氣管狹窄、免疫調節和炎症有關的外周作用。因此，預期選擇性CB2受體結合劑對於控制與類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、糖尿病、骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性病症以及諸如可逆性氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎之類的呼吸道病症相關的疾病具有治療效用(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635；M.Bensaid，Molecular Pharmacology，63(4)，(2003)，908)。
已將喜巴辛，即下式的哌啶生物鹼
鑑定為毒蕈鹼受體拮抗劑。Chackalamannil等人，J.Am.Chem.Soc.，118(1996)，第9812-9813頁中公開了(+)-喜巴辛的全合成。作為凝血酶受體拮抗劑的喜巴辛衍生化合物的特性已得到描述(Chackalamannil等人，J.Med.Chem.，48(2005)，5884-5887.)。
US6,063,847、US6,326,380以及序列號為09/880222(WO01/96330)、10/271715和10/412,982的美國專利申請中公開了取代的三環凝血酶受體拮抗劑。
發明概述 本發明涉及式I表示的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
其中

根據化合價要求所允許而表示雙鍵或單鍵；限制條件為當與R10或R11連接的碳為雙鍵的一部分時，R10或R11不存在；B為-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、

-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4和n5獨立地為0-2，R12和R12a獨立地選自氫、烷基和滷素； E、F、G、Z和J獨立地選自以下基團--N(R1)-、NR2、

-(CR1R2)-、-O-、

-S-、-S(O)-、-S(O)2-和

限制條件為E、F、G、Z和J的選擇不產生相鄰的氧原子或硫原子，且所述氧原子、氮原子或硫原子之間存在至少一個碳原子； X為

-CH-或
各n為0、1或2，限制條件為n變量不能全部為0； Het為具有5至14個原子的單環、雙環或三環雜芳基，所述原子包含1至13個碳原子和1至4個獨立地選自N、O及S的雜原子，限制條件為該雜芳基中不存在相鄰的氧原子或硫原子，其中環氮可與烷基形成N-氧化物或季銨基團(quaternary group)，其中Het基團通過碳原子環成員與B連接，且其中該Het基團被1至4個部分W取代，其中各W獨立地選自以下各基團氫；烷基；氟代烷基；二氟代烷基；三氟代烷基；滷代烷基；二滷代烷基；三滷代烷基；環烷基；被烷基、烯基或炔基取代的環烷基；雜環烷基；被烷基、烯基或炔基取代的雜環烷基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥烷基；二羥基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯氧基；滷素；-NR4R5；-SH；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1至3個獨立地選自以下基團的取代基取代的芳基烷基、滷素、烷氧基、亞甲二氧基、羧酸、羧醯胺、胺、脲、醯胺、磺醯胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羥烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；或任選被以下基團取代的烷基-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2雜芳基、羥烷基、烷基、-S(O)2-烷基、-C(O)NR4R5或雜芳基；其中Het環上的相鄰碳可任選地與亞甲二氧基形成環； R1和R2獨立地選自氫、滷素、烷基、氟代烷基、二氟代烷基、三氟代烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫羥基、CN和硫代烷基；或 當與氮連接時，R1與R2一起形成具有1至3個雜原子的4至10個原子的單環或雙環雜環，所述雜原子選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和

限制條件為S與O環原子彼此不相鄰，其中所述雜環未經取代或被一或多個獨立地選自烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基團取代； R3為R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、環烷基氧基、烯氧基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧基或硫代烷氧基； R6為氫、烷基或苯基； R7為氫或烷基； 各R13獨立地選自以下基團氫、烷基、環烷基、滷代烷基、滷素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4； 各R14獨立地選自以下基團氫、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、滷代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4；其中R4和R5獨立地選自氫、烷基、苯基、苄基和環烷基；或R4和R5同與它們連接的氮一起形成環，其中所述由R4及R5形成的環任選地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或 R13與R14一起形成具有3至6個環原子的螺環或雜螺環，其中所述雜螺環含有2至5個碳環原子及1或2個選自O、S和N的雜環原子； R16獨立地選自氫、烷基、苯基和苄基； R16a獨立地選自由氫、烷基、苯基和苄基； R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、滷代烷基、烯基、滷素取代的烯基、炔基、滷素取代的炔基、R21-雜芳基、(R21-雜芳基)-烷基-、(R21-雜環烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羥烷基； R17獨立地選自氫、烷基、苯基和苄基； R18和R19為氫、烷基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環烷基氧基烷基、(雜環基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一或兩個部分取代的烷基，所述部分選自環烷基、滷素、羥基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或 R18和R19連同與它們連接的氮形成4至10個原子的單環或雙環雜環，其具有1至3個選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-的雜環原子，限制條件為S和O原子彼此不相鄰，所述環未經取代或被一或多個選自以下的基團取代烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基； R21為1至3個部分(moiety)，且各R21獨立地選自氫、-CN、-CF3、-OCF3、滷素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基、NR25R26烷基-、羥烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16、-SO2NR4R5和-CONR4R5；或兩個相鄰的R21部分可形成亞甲二氧基； R22為氫、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27； R23為

其中R35和R36獨立地選自氫、烷基和R37取代的烷基，其中R37選自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、對羥基苯基和吲哚基；或R23為烷基；滷代烷基；烯基；滷代烯基；炔基；環烷基；環烷基烷基；被1至3個選自以下基團的取代基取代的環烷基烷氧基烷基、烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；雜芳基；雜環烷基；被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基； R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、羥基和烷氧基； R27為1至3個部分，且各R27選自由氫、烷基和環烷基；其中R27任選地被-OH、-C(O)OH、滷素和烷氧基取代； R28和R29獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基和滷代烷基；或 R28與R29一起形成具有3-6個環原子的螺環或雜螺環； R32和R33獨立地選自氫、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-雜環烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-環烷基、R42-環烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯氧基、R37-炔氧基、R40-雜環烷氧基、R42-環烷氧基、R42-環-烯氧基、R42-環烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)； 或R32與R33結合形成下述環結構Q
其中R9為氫、OH、烷氧基、滷素或滷代烷基； Q為稠合的R-取代芳基、R-取代雜芳基、含有1至3個選自O、S、S(O)、S(O)2和NR22的雜原子的4至8個原子的R-取代雜環，限制條件為S與O彼此不能相鄰；或 Q為

或
其中R10和R11獨立地選自R1和-OR1，條件為當環Q為芳香環且帶有R10和R11的碳原子通過雙鍵連接時，R10和R11不存在； R為1至5個部分，且各R獨立地選自氫、烷基、滷素、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基； R34為1至3個部分，且各R34獨立地選自氫、滷素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、雜環烷基、R39-環烷基、R39-環烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R34-烯氧基、R34-炔氧基、R40-雜環烷基氧基、R42環烷基氧基、R42-環烯基氧基、R42-環烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)； R38為1至3個部分，且各R38獨立地選自氫、雜環烷基、滷素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、滷代烷基環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和R52-雜芳基；或相鄰環碳上的兩個R38基團形成稠合的亞甲二氧基； R39為1至3個部分，且各R39獨立地選自氫、滷素和烷氧基； R40為1至3個部分，且各R40獨立地選自氫、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基； R41為氫、-OH或烷氧基； R42為1至3個部分，且各R42獨立地選自氫、烷基、-OH、烷氧基和滷素； R43、R44和R45獨立地選自氫、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-環烷基、R53-環烷基烷基、R38-芳基、雜環烷基、雜芳基、雜環烷基烷基和雜芳基烷基； R46為氫、烷基、羥烷基或烷氧基； R47為1至3個部分，且各R47獨立地選自氫、烷基、-OH、滷素、-CN、烷氧基、三滷代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羥烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基； R48為氫、烷基、滷代烷基、二滷代烷基或三氟烷基； R49和R50獨立地選自氫、烷基、芳烷基、苯基和環烷基；或R49與R50一起為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-且連同與它們連接的氮形成環； R51和R52獨立地選自氫、烷基、芳烷基、苯基和環烷基；或基團-NR39C(O)R40中的R51與R52連同其所連接的氮原子形成具有5至8個環成員的環狀內醯胺； R53為氫、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、滷素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及 R54選自氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環烷基；被1至3個選自烷氧基烷基、烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2的取代基取代的環烷基；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥基；烷氧基；羥烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；雜芳基；硫代烷基；和被1至3個選自脲、磺醯胺、羧醯胺、羧酸、羧酸酯和磺醯脲的取代基取代的烷基。
本發明還提供包含至少一種式I化合物以及至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發明的化合物可用作凝血酶受體拮抗劑(也稱為PAR-1拮抗劑)或大麻素(CB2)受體拮抗劑。本發明的凝血酶受體拮抗劑化合物可具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄、抗凝血和/或消炎活性。本發明的CB2受體抑制劑化合物可有用於治療類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、糖尿病、骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性病症及諸如可逆性氣道阻塞、慢性哮喘及支氣管炎之類的呼吸道病症。
本發明化合物可有用於治療血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關病症、心律失常、心血管或循環疾病或病症、心力衰竭、急性冠狀動脈綜合症(ACS)、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、外周血管疾病、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、與激素替代療法相關的心血管疾病、瀰漫性血管內凝血綜合症、腦梗塞、偏頭痛、勃起功能障礙、類風溼性關節炎、風溼症、星形膠質細胞增生(astrogliosis)、肝、腎、肺或腸道的纖維化病症、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、骨質疏鬆症、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管內平衡(homeostasis)、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經病、腦中風、腦缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌、神經病、惡性腫瘤、神經變性和/或神經毒性疾病、病症或損傷、阿爾茨海默氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、肝、腎或肺的內皮功能障礙疾病、肺和胃腸道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纖維化、內皮功能障礙、牙周疾病或創傷或脊髓損傷、或其症狀或結果，以及其中凝血酶及其受體起病理作用的其它病症。
尤其，本發明化合物用於治療急性冠狀動脈綜合症、心肌梗死或血栓形成性中風。
本發明化合物還可用於治療或預防與心肺旁路手術(CPB)相關的病症的方法，所述方法包括對所述手術的對象給予有效量的至少一種凝血酶受體拮抗劑。CPB手術包括冠狀動脈旁路手術(CABG)、心臟瓣膜修復及置換手術、心包及主動脈修復手術。具體而言，本發明涉及治療或預防與CABG手術相關的病症的方法，其包對所述手術的對象給予有效量的至少一種凝血酶受體拮抗劑。與CABG相關的病症選自出血；血栓形成性血管事件(thromboticVascular event)，例如血栓形成、再狹窄；靜脈移植失敗；動脈移植失敗；動脈粥樣硬化；心絞痛；心肌缺血；急性冠狀動脈綜合症；心肌梗死；心力衰竭；心律失常；高血壓；短暫性腦缺血發作；腦功能損傷；血栓栓塞性中風；腦缺血；腦梗塞；血栓性靜脈炎；深靜脈血栓形成及外周血管疾病。
在另一個實施方式中，本發明化合物可用於治療和/或預防患者的非惡性組織中由放射或化學品引起(chemical-induced)的毒性的方法，其包括給予治療有效量的式1化合物。具體而言，該放射和/或化學物質引起的毒性為腸纖維化、肺炎和黏膜炎中的一種或多種。在優選的實施方式中，該放射和/或化學物質引起的毒性為腸纖維化。在另一個優選實施方式中，該放射和/或化學物質引起的毒性為口腔黏膜炎。在又一個實施方式中，該放射和/或化學物質引起的毒性為腸黏膜炎、腸纖維化、腸放射性症候群(intestinal radiation syndrome)或腸放射性暴露的病理生理學表現。
本發明還提供用於減輕將暴露、同時(concurrently)暴露或曾暴露於放射和/或化學毒性的患者中結構性(structural)放射損傷的方法，其包括給予治療有效量的式I化合物。本發明還提供用於減輕將暴露、同時暴露或曾暴露於放射和/或化學毒性的患者中的炎症的方法，其包括給予治療有效量的式I化合物。本發明還提供用於將暴露、同時暴露或曾暴露至放射和/或化學毒性的患者中的不良組織重塑的方法，其包括給予治療有效量的式I化合物。本發明還提供用於減輕將暴露、同時暴露或曾暴露於放射和/或化學毒性的患者中的纖維增生性組織效應(fibroproliferative tissue effects)的方法，其包括給予治療有效量的式I化合物。
本發明進一步提供適用於治療罹患該疾病的患者的細胞增殖性疾病的方法，其包括給予治療有效量的式I化合物。在一個實施方式中，細胞增殖性疾病為胰腺癌、神經膠質瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一個實施方式中，神經膠質瘤為間變型星形細胞瘤。在另一個實施方式中，神經膠質瘤為多形性成膠質細胞瘤。
如上文所使用的術語炎性疾病或病症包括腸易激綜合症、克羅恩氏症(Crohn′s disease)、腎炎或放射或化療誘發的胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其它器官的增生性或炎性病症。術語呼吸道疾病或病症包括可逆性氣道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣道疾病。「癌症」包括腎細胞癌或血管生成相關病症。「神經變性疾病」包括帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或威爾遜氏病。
本發明的某些實施方式還涉及聯合使用有效量的至少一種式I化合物與一種或多種另加的藥劑治療以下疾病的方法血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關病症、心律失常、心血管或循環疾病或病症、心力衰竭、急性冠狀動脈綜合症(ACS)、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、外周血管疾病、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、與激素替代療法相關的心血管疾病、瀰漫性血管內凝血綜合症、腦梗塞、偏頭痛、勃起功能障礙、類風溼性關節炎、風溼症、星形膠質細胞增生、肝、腎、肺或腸道的纖維化病症、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、骨質疏鬆症、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管內平衡、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經病、腦中風、腦缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌、神經病、惡性腫瘤、神經變性和/或神經毒性疾病、病症或損傷、阿爾茨海默氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、肝、腎或肺的內皮功能障礙疾病、肺和胃腸道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纖維化、內皮功能障礙、牙周疾病或創傷或脊髓損傷、或其症狀或結果。預期本發明的組合可用於治療超過一種的所列疾病。
對於治療和/或預防非惡性組織中的放射和/或化學物質引起的毒性而言，本發明包括對需要如此治療的患者給予有效量的一種或多種式I化合物與一種或多种放射反應調節劑的組合，所述放射反應調節劑選自KepivanceTM(帕立非明(palifermin))、L-穀氨醯胺、替度格肽(teduglutide)、硫糖鋁漱口劑(sucralfatemouth rinse)、伊色格蘭(iseganan)、乳鐵蛋白、美司鈉和三葉因子。
對於治療細胞增殖性病症，本發明包括對需要如此治療的患者給予有效量的一種或多種式I化合物與其它的抗腫瘤藥的組合。在一個實施方式中，所述其它抗腫瘤藥為替莫唑胺，且該細胞增殖性病症為神經膠質瘤。在另一個實施方式中，所述其它抗腫瘤藥為幹擾素，且該細胞增殖性病症為黑素瘤。在一個實施方式中，所述其它抗腫瘤藥為PEG-Intron(聚乙二醇化幹擾素α-2b(peginterferon alpha-2b))，且該細胞增殖性病症為黑素瘤。
本發明還提供藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體中的治療有效量的至少一種式I化合物與至少一種另外的心血管藥劑的組合。
本發明還提供藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體中的治療有效量的至少一種式I化合物與放射反應調節劑的組合。
本發明還提供藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體中的治療有效量的至少一種式I化合物與抗腫瘤藥的組合。
進一步預期本發明的組合可以藥劑盒形式提供，所述藥劑盒在單一包裝中包含藥物組合物中的至少一種式I化合物以及至少一種包含心血管藥劑的單獨藥物組合物。
詳述 在一個實施方式中，本發明提供結構式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中各個部分如上文所描述。
對於式I化合物，式I化合物的優選實施方式如下



和
式I化合物的其它優選實施方式如下

和
在另一個實施方式中，式I中，R32和R33結合形成環結構Q。
在又一個實施方式中，式I中，Q為
在再一個實施方式中，式I中，Q為
在還一實施方式中，式I中，可以相同或不同的R32和R33各自為烷基。
在另一個實施方式中，式I中，可以相同或不同的R32和R33各自為甲基。
在又一個實施方式中，式I中，B為
在再一個實施方式中，式I中，Het為未取代的吡啶基。
在還一實施方式中，式I中，Het為W取代的吡啶基，其中所述W為被至少一個-CN或至少一個滷素取代的芳基。
在另一個實施方式中，式I中，Het為W取代的吡啶基，其中所述W為苯基，其可以是未經取代或被至少一個可相同或不同的部分取代，其中所述部分獨立地選自-CN或滷素。
在又一個實施方式中，式I中，En為N(R1)-、-CH2-、

-O-或

其中n為1。
在再一個實施方式中，式I中，Fn為N(R1)-、-NR2-、

-O-或

其中n為1。
在還一實施方式中，式I中，Gn為

或

其中R6和R1各自為氫、烷基或苯基，另外其中n為1。
在另一個實施方式中，式I中，Gn為G0。
在又一個實施方式中，式I中，Zn為

或

其中n為1。
在再一個實施方式中，式I中，Zn為-CH2-，其中n為1。
在還一實施方式中，式I中，Jn為-CH2-，其中n為1。
在另一個實施方式中，式I中，X為

或
在又一個實施方式中，式I中，R3、R9、R10和R11為H。
在再一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H。
在另一實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為
R32和R33各自為甲基； R3、R9、R10和R11為H。
在又一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為-O-，其中n為1； En為-CH2-，其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為

以及 R3、R9、R10及R11為H。
在再一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為-O-，其中n為1； En為-CH2-，其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為
R3、R9、R10及R11為H；以及 R32和R33各自為甲基。
在還一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
En為-O-，其中n為1； Gn為-CH2-，其中n為1； Fn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為

以及 R3、R9、R10和R11為H。
在又一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
En為-O-，其中n為1； Gn為-CH2-，其中n為1； Fn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H；以及 R32和R33各自為甲基。
在另一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
En為

其中n為1； Gn為-CH2-，其中n為1； Fn為

其中n為1； Jn為-CH2-； Zn為-CH2-； X為
R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在再一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
En為

其中n為1； Gn為-CH2-，其中n為1； Fn為

其中n為1； Jn為-CH2-； Zn為-CH2-； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R32和R33各自為甲基。
在還一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-CH2-，其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-； Zn為-CH2-； X為
R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在另一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-CH2-，其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基及硫代烷基；以及 R32和R33各自為甲基。
在又一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Gn為

其中n為1； En為-CH2-，其中n為1； Fn為

其中n為1； Jn為-CH2-； Zn為-CH2-； X為
R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在再一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Gn為

其中n為1； En為-CH2-，其中n為1； Fn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Hn為-CH2-，其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R32和R33各自為甲基。
在再一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為
R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在還一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為-CH2-，其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R32和R33各自為甲基。
在再一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在還一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R32和R33各自為甲基。
在另一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為

其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R1選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在又一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為

其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1和R2獨立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R32和R33各自為甲基。
在再一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為

其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R1和R2獨立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在另一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為

其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1和R2獨立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基及硫代烷基；且 R32和R33各自為甲基。
在又一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為

其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R1和R2獨立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基； R6為氫、烷基或苯基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在還一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為

其中n為1； Gn為

其中n為1； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1和R2獨立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基； R6為氫、烷基或苯基；以及 R32和R33各自為甲基。
在另一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Q為
Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R1和R2獨立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R3、R9、R10和R11為H。
在還一個實施方式中，本發明公開下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥
其中Het為W取代的吡啶基； W為被至少一個滷素或至少一個氰基取代的苯基； B為
Fn為

其中n為1； En為-O-，其中n為1； Gn為G0； Jn為-CH2-，其中n為1； Zn為

其中n為1； X為
R3、R9、R10和R11為H； R1和R2獨立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及 R32和R33各自為甲基。
式I化合物的非限制性實例包括

和
除非另有說明，如上文及貫穿本公開內容所使用的以下術語應理解為具有下列含義 「患者」包括人和動物兩者。
「對象(subject)」包括哺乳動物和非哺乳動物。
「哺乳動物」指人和其它哺乳動物。
「烷基」指可為直鏈或支鏈的，且在鏈中包含約1至約20個碳原子的脂族烴基。優選的烷基在鏈中含有約1至約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。「支鏈的」指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)與線形烷基鏈連接。「低級烷基」指可為直鏈或支鏈的，且在鏈中具有約1至約6個碳原子的基團。「烷基」可未經取代或任選地被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環丙基甲基。
「烯基」指含有至少一個碳碳雙鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈的，並在鏈中包含約2至約15個碳原子。優選的烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更優選在鏈中具有約2至約6個碳原子。「支鏈的」指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)與線形烯基鏈連接。「低級烯基」指在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2至約6個碳原子。「烯基」可未經取代或任選地被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
「亞烷基」指通過從以上定義的烷基中移除氫原子所獲得的二官能基。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
「亞烯基」指通過從以上定義的烯基移除氫原子所獲得的二官能基。亞烯基的非限制性實例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
「炔基」指含有至少一個碳碳叄鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈的，並在鏈中包含約2至約15個碳原子。優選的炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更優選在鏈中具有約2至約4個碳原子。「支鏈的」指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)與線形炔基鏈連接。「低級炔基」指在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2至約6個碳原子。合適炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。「炔基」可未經取代或任選地被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、芳基和環烷基。
「芳基」指包含約6至約14個碳原子(優選約6至約10個碳原子)的芳族單環或多環系統。芳基可任選地被一個或多個可以相同或不同且如本文所定義的」環系統取代基」取代。合適芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
「雜芳基」指包含約5至約14個環原子(優選約5至約10個環原子)的芳族單環或多環系統，其中一個或多個環原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優選的雜芳基含有約5至約6個環原子。「雜芳基」可任選地被一個或多個可以相同或不同且如本文所定義的」環系統取代基」取代。雜芳基詞根名稱前的前綴氮雜(aza)、噁(oza)或噻(thia)分別指存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化成相應的N-氧化物。「雜芳基」還可包括與如上所定義的芳基稠合的如上所定義的雜芳基。合適雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[2，1-b]噻唑基、苯並呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯並噻唑基等。術語」雜芳基」還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
術語「Het」舉例說明為以上剛定義的單環、雙環和苯並稠合雜芳基。Het基團通過碳環成員與基團B連接，例如Het為2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。Het環可在任何可用環碳上被基團W取代；Het環上可存在1至4個W取代基。
「芳烷基」或」芳基烷基」指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前文所述。優選的芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。經由烷基與母體部分鍵合。
「烷基芳基」指烷基-芳基-基團，其中烷基和芳基如前所述。優選的烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限制實例為甲苯基。經由芳基與母體部分鍵合。
「環烷基」指包含約3至約10個碳原子(優選約5至約10個碳原子)的非芳族單環或多環系統。優選的環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可任選被一個或多個可以相同或不同且如上所定義的「環系統取代基」取代。合適單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
「環烷基烷基」指經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的環烷基部分。合適環烷基烷基的非限制性實例包括環已基甲基、金剛烷基甲基等。
「環烯基」指包含約3至約10個碳原子(優選約5至約10個碳原子)的非芳族單環或多環系統，其含有至少一個碳碳雙鍵。優選的環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可任選被一個或多個可以相同或不同且如上所定義的「環系統取代基」取代。合適單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1，3-二烯基等。合適多環環烯基的非限制性實例為降冰片烯基。
「亞環烷基」指相應的二價環，其中與其它基團的連接點包括所有的位置異構體。
「二羥基烷基」指在兩個不同碳原子上被兩個羥基取代的烷基鏈。
「氟烷基」、「二氟烷基」和「三氟烷基」指末端碳分別被1、2或3個氟原子取代的烷基鏈，例如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。
「滷基」指氟、氯、溴或碘基。優選氟代、氯代或溴代，更優選氟代和氯代。
「環烯基烷基」指經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的環烯基部分。合適環烯基烷基的非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。
「滷基」指氟、氯、溴或碘基。優選氟代、氯代或溴代，更優選氟代和氯代。
「滷素」指氟、氯、溴或碘。優選為氟、氯和溴。
「環系統取代基」指與芳族或非芳族環系統連接的取代基，其例如置換環系統上的可用氫。環系統取代基可以相同或不同，各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、滷基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同且獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳烷基。「環系統取代基」也可指同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上的兩個可用氫原子(每個碳上一個氫原子)的單個部分。此類部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成諸如

和

等部分。
術語「Boc」指N-叔丁氧羰基。
「雜芳基烷基」指經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的雜芳基部分。合適雜芳基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
「雜環基」或「雜環烷基」指包含約3至約10個環原子(優選約5至約10個環原子)的非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統中的一個或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基詞根名前的前綴氮雜、噁或噻指分別存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環原子。雜環基環中的任何-NH可以受保護形式存在，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；此類保護也視為本發明的一部分。雜環基可任選被一個或多個可以相同或不同且如本文所定義的「環系統取代基」取代。雜環基的氮原子或硫原子可任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯等。「雜環基」還可指同時置換環系統上同一碳原子上的兩個可用氫的單一部分(例如羰基)。此類部分的實例為吡咯烷酮
「雜環基烷基」或「雜環烷基烷基」指經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的雜環基部分。合適雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
「雜環烯基」指包含約3至約10個環原子(優選約5至約10個環原子)的非芳族單環或多環系統，其中環系統中的一個或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫原子，且其含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基環含有約5至約6個環原子。雜環烯基詞根名前的前綴氮雜、噁或噻指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環烯基可任選被一個或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上文所定義。雜環烯基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適雜環烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃(dihydrothiopyranyl)基等。「雜環烯基」還可指同時置換環系統上同一碳原子上的兩個可用氫的單一部分(例如羰基)。此類部分的實例為吡咯啉酮(pyrrolidinone)
「雜環烯基烷基」指經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的雜環烯基部分。
應注意，在本發明的含雜原子的環系統中，與N、O或S相鄰的碳原子上不存在羥基，且在與另一雜原子相鄰的碳上不存在N或S基。因此，例如，在以下環中
不存在與標記為2和5的碳直接連接的-OH。
還應注意，在本發明的某些實施方案中認為諸如以下部分的互變異構形式

和
是等效的。
術語「雜螺環」指含有3至5個碳原子以及1或2個選自N、S和O的雜原子的螺環結構，條件為雜原子不相鄰。
「烷基氨基」指烷基-氨基，其中烷基如前所述。經由氨基與母體部分鍵合。
「烷基氨基烷基」指烷基-氨基-烷基，其中烷基如前所述。經由烷基與母體部分健合。
「烷基環烷基烷基」指烷基-環烷基-烷基，其中烷基和環烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。
「烷基雜芳基」指烷基-雜芳基，其中烷基和雜芳基如前所述。經由雜芳基與母體部分鍵合。
「烷基雜環烷基」指烷基-雜環烷基，其中烷基和雜環烷基如前所述。經由雜環烷基與母體部分鍵合。
「烷氧基烷基氧基烷基」指烷氧基-烷基-O-烷基，其中烷氧基和烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。
「炔基烷基」指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如前所述。優選的炔基烷基含有低級炔基和低級烷基。經由烷基與母體部分鍵合。合適炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
「雜芳烷基」指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如前所述。優選的雜芳烷基含有低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。經由烷基與母體部分鍵合。
「滷代烷基」指滷基-烷基-，其中烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。合適滷代烷基的非限制性實例包括氟甲基和二氟甲基。
「雜芳基烯基」指雜芳基-烯基，其中雜芳基和烯基如前所述。優選的雜芳基烯基含有低級烯基。經由烯基與母體部分鍵合。
「雜環烷基氧基」指雜環烷基-O-基團，其中雜環烷基如前所述。經由醚原子與母體部分鍵合。
「雜芳基烷氧基烷基」指雜芳基-烷氧基烷基，其中雜芳基和烷氧基烷基如上所述。經由烷基與母體部分鍵合。
「羥烷基」指HO-烷基-基團，其中烷基如前所述。優選的羥烷基含有低級烷基。合適羥烷基的非限制性實例包括羥甲基或2-羥乙基。
「醯基」指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-，其中各基團如前所述。經由羰基與母體部分鍵合。優選的醯基含有低級烷基。合適醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基和丙醯基。
「芳醯基」指芳基-C(O)-，其中芳基如前所述。經由羰基與母體部分鍵合。合適基團的非限制性實例包括苯甲醯基和1-萘甲醯基。
「烷氧基」指烷基-O-，其中烷基如前所述。合適烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。經由醚氧與母體部分鍵合。
「芳氧基」指芳基-O-，其中芳基如前所述。合適芳氧基的非限制實例包括苯氧基和萘氧基。經由醚氧與母體部分鍵合。
「芳烷氧基」指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。合適芳烷氧基的非限制性實例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。經由醚氧與母體部分鍵合。
「氨基烷基」指氨基-烷基，其中烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。
「烯氧基」指烯基-O-，其中烯基如前所述。經由醚氧與母體部分鍵合。
「炔氧基」指炔基-O-，其中炔基如前所述。經由醚氧與母體部分鍵合。
「芳氧基烷基」指芳基-O-烷基-，其中芳基和烷基如前所述。合適芳氧基烷基的非限制性實例包括苯氧基甲基和萘氧基甲基。經由烷基與母體部分鍵合。
「芳基烷氧基烷基」指芳基-烷氧基烷基，其中芳基和烷氧基烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。
「芳烷氧基」指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。合適芳烷氧基的非限制性實例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。經由醚氧與母體部分鍵合。
「芳氧基羰基」指芳基-O-C(O)-。合適芳氧基羰基的非限制實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。經由羰基與母體部分鍵合。
「芳基磺醯基」指芳基-S(O2)-基團。經由磺醯基與母體部分鍵合。
「環烯基氧基」指環烯基-O-基團，其中環烯基如前所述。經由醚原子與母體部分鍵合。
「芳硫基」指芳基-S-基團，其中芳基如前所述。合適芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。經由硫與母體部分鍵合。
「芳烷基硫基」指芳烷基-S-，其中芳烷基如前所述。合適芳烷基硫基的非限制性實例為苄基硫基。經由硫與母體部分鍵合。
「烷氧羰基」指烷基-O-CO-基團。合適烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。經由羰基與母體部分鍵合。
「芳氧基羰基」指芳基-O-C(O)-基團。合適芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。經由羰基與母體部分鍵合。
「芳烷基氧基羰基」指芳烷基-O-C(O)-基團。合適芳烷基氧基羰基的非限制性實例為苯甲氧基羰基。經由羰基與母體部分鍵合。
「烷基磺醯基」指烷基-S(O2)-。優選的基團為其中烷基為低級烷基的那些。經由磺醯基與母體部分鍵合。
「芳基磺醯基」指芳基-S(O2)-。經由磺醯基與母體部分鍵合。
「環烷基氧基」或」環烷氧基」指環烷基-O-基團，其中環烷基如前所述。經由醚原子與母體部分鍵合。
「環烷基氧基烷基」指環烷基-O-烷基-基團，其中環烷基和烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。
「滷代烷氧基烷基」指滷基烷氧基烷基，其中烷氧基烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。
「雜環基烷氧基烷基」指雜環基-烷氧基烷基，其中烷氧基烷基如前所述。經由烷基與母體部分鍵合。
以

表示的任選雙鍵指必須存在至少一個單鍵，但可存在雙鍵；當存在雙鍵時，R10不存在。
當R4和R5同與它們連接的氮連接形成環時，所形成的環為1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪基環也可在4-位氮處被基團R7取代。
以上陳述中，其中例如指出R4和R5獨立地選自一組取代基，意味著當與同一個氮連接時，對R4和R5是獨立選擇的，但也意味著當R4或R5變量在分子中出現超過一次時，那些出現是獨立選擇的。類似地，R13或R14的每次出現獨立於同一Q環中的任何其它R13或R14。本領域技術人員將認識到，取代基的大小和性質將影響能存在的取代基數目。
術語」取代的」指在指定原子上的一個或多個氫被選自指定基團的基團置換，條件為，在現有情況下不超過指定原子的正常價，且該取代產生穩定的化合物。取代基和/或變量的組合僅在此類組合產生穩定的化合物時可獲許可。「穩定的化合物」或」穩定結構」指足夠穩固的化合物以經受得住自反應混合物中分離至有用純度，且配製成有效的治療劑。
術語」任選取代」指被特定基團、根或部分的可選取代。
關於化合物的術語「純化的」、「純化形式」或「分離和純化形式」指所述化合物自合成過程(例如自反應混合物)或天然來源或其組合中分離後的物理狀態。因此，關於化合物的術語「純化的」、「純化形式」或「分離和純化形式」指所述化合物從本文所述或本領域技術人員熟知的一種或多種純化方法(例如色譜、重結晶等)獲得後的的物理狀態，其具有足夠純度從而可由本文所述或本領域技術人員熟知的標準分析技術來表徵。
式I化合物中的結構

表示任選的雙鍵，虛線根據化合價需要允許而為鍵或不為鍵，從而產生雙鍵或單鍵；限制條件為，當與R3連接的碳為雙鍵的一部分時，R3不存在。
還應注意，在本文的正文、方案、實例例和表格中具有未滿足價(unsatisfiedvalence)的任何碳和雜原子均假定具有足夠數目的氫原子以使該價滿足。
當化合物中的官能基稱為「受保護」時，這意味著該基團為修飾形式，從而在化合物經受反應時，在受保護位置上避免不想要的副反應。合適的保護基將為本領域普通技術人員所認識，也可參考標準教科書(例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York)。
當任何變量(例如芳基、雜環、R2等)在任何結構或式I中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在所有其它出現時的定義。
本文所使用的術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及直接或間接從指定量的指定成分的組合得到的任何產品。
本發明化合物的前藥、溶劑合物和共晶體也涵蓋於本文中。有關前藥的討論提供於T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14，A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and PergamonPress中。術語」前藥」指在活體內轉化產生式(I)化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。該轉化可通過多種機制(例如代謝或化學過程)發生，例如經由血液中的水解發生。有關前藥用途的論述已提供於T.Higuchi及W.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，A.C.S.Symposium Series中以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中。
舉例而言，若式(I)化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含通過用諸如以下的基團置換酸基的氫原子所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲醯基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲醯基-(C1-C2)烷基和哌啶基-(C2-C3)烷基、吡咯烷基-(C2-C3)烷基或嗎啉基(C2-C3)烷基等。
類似地，若式(I)化合物含有醇官能基，則前藥可通過用諸如以下的基團置換醇基的氫原子而形成(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-氨基(C1-C4)烷醯基(alkanyl)、芳基醯基和α-氨基醯基或α-氨基醯基-α-氨基醯基；其中各α-氨基醯基獨立地選自天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式的碳水化合物的羥基而產生的基團)等。
若式(I)化合物含有胺官能基，則前藥可通過用諸如以下的基團置換胺基中的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基，或者R-羰基為天然α-氨基醯基或天然α-氨基醯基；-C(OH)C(O)Oy1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(Oy2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基等。
一種或多種本發明化合物可以非溶劑合物形式以及與藥學上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑合物的形式存在，且預期本發明包括溶劑合物和非溶劑合物形式。「溶劑合物」指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及改變離子鍵及共價鍵(包括氫鍵)的鍵合度。在某些情況中，例如當將一個或多個溶劑分子併入結晶固體的晶格中時，將能夠分離溶劑合物。「溶劑合物」涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等。「水合物」為其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
一種或多種本發明化合物可任選轉化為溶劑合物。一般已知溶劑合物的製備方法。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述抗真菌藥氟康唑(fluconazole)於乙酸乙酯以及水中的溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似製備描述於E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；以及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型的非限制性方法涉及在高於環境溫度的溫度下將本發明化合物溶解於所需量的所需溶劑(有機物或水或其混合物)中，以足以形成晶體的速率冷卻該溶液，隨後通過標準方法分離該晶體。諸如紅外光譜法的分析技術顯示溶劑合物(或水合物)形式的晶體中溶劑(或水)的存在。
共晶體為通過使活性藥物中間體與產生結晶性的惰性分子結合成結合形式所形成的結晶超結構。共晶體通常由二羧酸(例如富馬酸、琥珀酸等)與鹼性胺(例如以本發明的化合物I表示的那種)以不同比例(取決於共晶體的性質)製得(Rmenar，J.F等人.J Am.Chem.Soc.2003，125，8456)。
「有效量」或」治療有效量」指描述有效抑制上述疾病且由此產生所需的治療、改善、抑制或預防效果的本發明的化合物或組合物的量。
式I化合物可形成鹽，所述鹽也在本發明的範圍內。除非另有說明，本文對式I化合物的提及理解為包括提及其鹽。本文所使用的術語「鹽」表示與無機酸和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機鹼和/或有機鹼形成的鹼式鹽。另外，當式I化合物既含有鹼性部分(例如但不限於吡啶或咪唑)又含有酸性部分(例如但不限於羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)，本文所用的術語」鹽」也包括兩性離子。雖然其它鹽也有用，但優選藥學上可接受(即無毒、生理上可接受)的鹽。可通過例如使式I化合物與一定量(例如等量)的酸或鹼在諸如可使鹽沈澱的介質中或在水性介質中反應，隨後冷凍乾燥來形成式I化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。另外，在例如P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York以及The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.的網站)中討論了一般認為適於由鹼性藥物化合物形成藥學上有用的鹽的酸。通過引用將這些公開內容併入本文中。
示例性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)形成的鹽，例如二環己胺鹽、叔丁胺鹽；以及與諸如精氨酸、賴氨酸等的胺基酸形成的鹽。鹼性含氮基團可經諸如以下的試劑季銨化低級烷基滷化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長鏈滷化物(例如癸基、月桂基和硬酯基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基滷(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
有意所有這樣的酸式鹽和鹼式鹽視為本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，就本發明而言，認為所有酸式鹽和鹼式鹽與相應化合物的游離形式是等效的。
本發明化合物的藥學上可接受的酯包括以下組(1)通過羥基酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被諸如滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯基或L-異亮氨醯基)；(4)膦酸酯；以及(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步被例如C1-20醇或其反應性衍生物酯化或被2，3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構形式(例如以醯胺或亞氨基醚形式)存在。本文將所有此類互變異構形式均考慮為本發明的一部分。
式(I)化合物可含有不對稱中心或手性中心，因此以不同立體異構形式存在。式(I)化合物的所有立體異構形式及其混合物(包括外消旋混合物)有意形成本發明的一部分。另外，本發明包括所有幾何異構體和位置異構體。舉例而言，若式(I)化合物中並有雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物形式均包括於本發明的範圍內。
可基於其物理化學差異通過本領域技術人員熟知的方法(例如色譜法和/或分級結晶法)將非對映異構體混合物分離成其單獨的非對映異構體。可通過如下步驟來分離對映異構體通過使對映異構體混合物與適當光學活性化合物(例如手性助劑，如手性醇或莫氏醯基氯(Mosher′s acid chloride))反應來將其轉化為非對映異構體混合物；分離非對映異構體；將單獨的非對映異構體轉化(例如，水解)為相應的純對映異構體。另外，某些式(I)化合物可為阻轉異構體(例如取代的聯芳基)且將其視為本發明的一部分。對映異構體也可通過使用手性HPLC柱來分離。
也有可能式(I)化合物可以不同的互變異構形式存在，所有此類形式均包括在本發明的範圍內。同樣，例如該化合物的所有酮-烯醇以及亞胺-烯胺形式均包括於本發明中。
本發明的範圍內涵蓋本發明化合物的所有立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥以及所述前藥的鹽、溶劑合物及酯的那些立體異構體)，例如可因各種取代基上的不對稱碳而存在的那些立體異構體，包括對映異構形式(其甚至可在不存在不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映異構形式，位置異構體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)亦然。(舉例而言，若式(I)化合物並有雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物形式均包括於本發明的範圍內。另外，例如化合物的所有酮-烯醇以及亞胺-烯胺形式均包括於本發明中)。
本發明化合物的單獨立體異構體例如可幾乎不含其它異構體，或例如可混合為外消旋體，或與所有其它立體異構體或其它所選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或R構型。有意將術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」等的使用同等應用於本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其與本文所述的那些化合物相同，但事實上一個或多個原子被原子質量或質量數與通常發現於自然界中的原子質量或質量數不同的原子置換。可併入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的式(I)化合物(例如被3H和14C標記的那些)有用於化合物和/或底物組織分布檢測。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤其優選。此外，被諸如氘(即2H)的較重同位素取代可因為代謝穩定性更強(例如活體內半衰期增加或劑量需求減少)而提供某些治療優點，因此在某些情況下可以是優選的。同位素標記的式(I)化合物一般可按照與下面的流程和/或實施例中所公開的程序類似的程序，通過用適當的同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。
本發明有意包括式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥的多晶型形式。
本發明的化合物具有藥理學特性；特別地，式I化合物可為正-開環(nor-seco)喜巴辛衍生物，用作凝血酶受體拮抗劑。
本發明化合物具有至少一個不對稱碳原子，因此式(I)化合物的所有異構體(其存在的話)，包括對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體和外消旋體均考慮為本發明的一部分。本發明包括純形式和混合物形式(包括外消旋混合物)的d及I異構體。可使用常規技術，通過使光學純或富含旋光體(optically enriched)的起始物質反應或通過分離式I化合物的異構體來製備異構體。例如當存在雙鍵時，異構體還可包括幾何異構體。還涵蓋式(I)化合物的多晶型(結晶或無定形)作為本發明的一部分。
典型優選的本發明化合物具有以下立體化學
其中更優選具有該絕對立體化學的化合物。
本領域技術人員將了解，對於一些式I化合物而言，一種異構體將顯示比其它異構體更強的藥理活性。
通過本領域已知的方法從三環中間體製備本發明化合物；典型方法示於以下方案1和方案2中。
以下為起始物質及式I化合物的製備例。在方法步驟中使用以下縮寫 rt 室溫 THF 四氫呋喃 Et2O 乙醚 Me 甲基 Et 乙基 EtOAc乙酸乙酯 DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMAP 二甲基氨基吡啶 LiHMDS或LHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰 Ti(OiPr)4 異丙醇鈦 TLC 薄層色譜 TMSI 三甲基碘矽烷或碘代三甲基矽烷 如方案1中所述，可由酮2製備諸如4和5的內酯。用溴乙酸叔丁酯使酮烷基化以提供中間體3，用硼氫化鈉將3還原，隨後進行環化，得到順式及反式內醯胺4和5。
方案1
2的製備 0℃下，向1(9.0g，23.3mmol)(參見美國專利2004/0152736 A1中1的製備)的THF(150ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(35ml，35mmol，1.5當量)。攪拌混合物30min，隨後抽真空並使用氣球填充氧氣。在氧氣氛下，於0℃下攪拌混合物30min且在室溫下攪拌1hr。通過加入亞硫酸鈉水溶液猝滅反應，攪拌1hr，用乙酸乙酯進行萃取。通過矽膠色譜純化所獲得的粗產物，得到300mg2作為次要產物。
MS331.1(MH+)。
3的製備 0℃下，向2(160mg，0.48mmol)的THF(5ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(0.58ml，0.58mmol，1.2當量)，且攪拌10min後，加入溴乙酸叔丁酯。將混合物攪拌過夜，同時使其升溫至室溫。通過加入氯化銨水溶液猝滅混合物，用乙酸乙酯萃取，通過製備TLC使用30％乙酸乙酯的己烷溶液純化粗產物，得到36mg3。
4和5的製備 0℃下，向3(43mg，0.097mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入NaBH4(4mg，0.106mmol，1.0當量)並攪拌10min。通過加入氯化銨水溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取得到45mg粗產物。室溫下，將此粗產物與0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸一起攪拌2.5hr。濃縮溶液，通過製備TLC使用35％乙酸乙酯的己烷溶液純化粗產物，得到16mg的4的21mg的5。
4的MS373.1(MH+)； 5的MS373.1(MH+)。
製備這些類型的化合物的替代方法描述於方案2中。經由醇7將羧酸6轉化為醛8。與膦酸酯9進行Horner-Wordsworth反應得到乙烯基吡啶10，將10α-羥基化為11。將內酯還原成乳醇，隨後與Dess-Martin過碘烷試劑反應得到甲酸酯13，13在鹼性條件下得到酮14。用溴乙酸叔丁酯進行烷基化得到中間體15和16。用鋰硼化物(L-selectride)將酮16還原成軸向醇(axial alcohol)，且在酸性條件下使其環化成內酯17。17的鈴木偶合(Suzuki coupling)得到目標化合物18-20。
方案2
7的製備 向6(30g，0.119mol)(參見美國專利第6,063,847號中6的製備)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入草醯氯(21ml，0.241mol，2當量)，隨後加入DMF(275μl，3.55mmol，5mol％)。攪拌混合物2hr，濃縮並與甲苯一起蒸發，得到醯基氯。將其溶解於500ml THF中，冷卻至0℃，加入三-叔丁氧基氫化鋰鋁(76g，0.299mol，2.5當量)，攪拌混合物2hr。將該混合物用水稀釋，用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，得到21.6g7。
8的製備 0℃下，向7(12.0g，50.4mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧(tetramethylpiperidinooxy)(160mg，1.02mmol，2mol％)和溴化鉀(600mg，5.04mmol，0.1當量)的水(10ml)溶液。向此混合物中逐滴加入經固體NaHCO3飽和的Clorox溶液(92g，NaOCl含量約6.15％)。添加完成後，攪拌混合物20min，分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。將合併的有機層用Na2S2O3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到12g樹脂狀的8。
10的製備 0℃下，向9(20g，65mmol)(參見美國專利申請案第2004/0152736 A1號中9的製備)的THF(200ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(65ml，65mmol)，在0℃下攪拌混合物30min。向其中加入Ti(Oipr)4(2.3ml，75.5mmol)，隨後加入醛8(12g)的THF(50ml)溶液。0℃下攪拌混合物15min並在室溫下攪拌30min，隨後用NH4Cl水溶液猝滅。用乙酸乙酯進行萃取，隨後使用0％至15％乙酸乙酯-己烷進行色譜純化得到3.3g 10。
11的製備 0℃下，向10(3.3g，8.46mmol)的THF(50ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(12.7ml，12.7mmol，1.5當量)，且攪拌30min。將燒瓶抽真空，且填充氧氣，在氧氣氛下於室溫攪拌1hr。通過加入Na2SO3水溶液將其猝滅，攪拌30min，用乙酸乙酯萃取，通過使用0％至20％乙酸乙酯-己烷進行色譜來純化，提供3g11。
MS406.1(MH+)。
12的製備 -78℃下，向11(4.2g，10.3mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入20重量％DIBALH的甲苯溶液(34.2mmol，41.4mmol，4當量)，且在-78℃下攪拌1hr。通過加入酒石酸鉀鈉水溶液將其猝滅，用二氯甲烷萃取，得到2.89g 12。
MS408.22(MH+)。
13的製備 室溫下，向12(2.89g，7.08mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入NaHCO3(1.2g，14.28mmol，2當量)，隨後加入Dess-Martin過碘烷(3.90g，9.19mmol，1.3當量)，攪拌懸浮液2hr。將反應混合物用乙醚稀釋且與Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液一起攪拌直至兩層變得清晰可見。分離有機層，用乙醚萃取水層。用Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液混合物及鹽水洗滌合併的有機層。將溶液用MgSO4乾燥，過濾，濃縮並蒸發，得到約3.0g 13。
MS406.2(MH+)。
14的製備 室溫下，將14(約7.08mmol)的甲醇(50ml)溶液與K2CO3(3.9g，28.2mmol，4當量)一起攪拌3hr並用水稀釋。用乙醚對其進行萃取，使用0％至10％乙酸乙酯-己烷對粗產物進行層析以提供1.74g 14。
MS334.1(MH+)。
16的製備 0℃下，向14(1.39g，4.15mmol)的THF(30ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(5.0ml，5.0mmol，1.2當量)並攪拌30min，隨後加入溴乙酸叔丁酯(0.92ml，6.23mmol，1.5當量)，攪拌混合物過夜，使其升溫至室溫。將該溶液用NH4Cl水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，通過色譜純化粗產物，得到920mg 15以及420mg含有約20％ 14的16。
15的MS448.1(MH+)； 16的MS448.1(MH+)。
17的製備 -78℃下，向16(420mg，0.937mmol)的THF(10ml)溶液中加入1M鋰硼化物的THF溶液(2.8ml，2.8mmol，3當量)，且在-78℃下攪拌混合物1hr。以加入數滴丙酮來猝滅反應，在室溫下攪拌數分鐘。將溶劑濃縮至幹且將殘餘物與5ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸一起攪拌，在室溫下攪拌2hr。濃縮溶劑並將其吸收於NaHCO3水溶液中。用乙酸乙酯對其進行萃取，通過使用0％至20％乙酸乙酯-己烷的色譜進行純化，得到80mg 17。
MS376.2(MH+)。
18的製備 將17(25mg，0.066mmol)、間氟苯基硼酸(19mg，0.136mmol，2當量)、K2CO3(37mg，0.268mmol，4當量)和Pd(PPh3)4(4mg，3.5μmol，5mol)於0.7ml甲苯、0.3ml乙醇及0.15ml水的混合物中的溶液用氬氣鼓泡，且在100℃下於密封管中加熱5hr。將溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮並通過製備TLC(使用10％乙酸乙酯-二氯甲烷)進行純化，得到6mg 18。
使用類似的操作步驟製備化合物19和20。
18的MS392.1(MH+)； 19的MS442.1(MH+)； 20的MS399.1(MH+)。
本發明的其它實施方案包括聯合給予式I化合物和至少一種另外的藥劑。所考慮的另外藥劑為原子組成或排列上不同於式I化合物的藥劑。可與本發明的新穎化合物聯合使用的另外藥劑包括有用於治療以下疾病的藥物血栓形成相關疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關病症、心律失常、心血管或循環疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、外周血管疾病、腦缺血、類風溼性關節炎、風溼症、星形膠質細胞增生、肝、腎、肺或腸道的纖維化病症、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、骨質疏鬆症、腎小球腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管內平衡、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經病、腦中風、腦缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌、神經病和/或惡性腫瘤、神經變性和/或神經毒性疾病、病症或損傷、炎症、哮喘、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、肝、腎或肺的內皮功能障礙、肺和胃腸道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纖維化、內皮功能障礙、牙周疾病或創傷或脊髓損傷，或其症狀或結果，以及凝血酶及其受體起病理作用的其它病症。
合適的心血管藥劑選自凝血噁烷A2生物合成抑制劑；凝血噁烷拮抗劑；二磷酸腺苷抑制劑；環加氧酶抑制劑；血管緊張素拮抗劑；內皮素拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；血管緊張素轉化酶抑制劑；中性內肽酶抑制劑；抗凝血劑；利尿劑；血小板凝集抑制劑；以及GP IIb/IIIa拮抗劑。
與本發明的新穎化合物聯合使用的優選類型的藥物為凝血噁烷A2生物合成抑制劑、GP IIb/IIIa拮抗劑、凝血噁烷拮抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環加氧酶抑制劑、血管緊張素拮抗劑、內皮素拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、中性內肽酶抑制劑、抗凝血劑、利尿劑以及血小板凝集抑制劑。
特別地，合適的心血管藥劑選自阿司匹林、塞曲司特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)和雷馬曲班(ramatroban)、氯吡格雷(clopidogrel)、美洛昔康(meloxicam)、羅非考昔(rofecoxib)、塞來考昔(celecoxib)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartran)、厄貝沙坦(irbesartran)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、替唑生坦(tezosentan)、米力農(milrinoone)、依諾昔酮(enoximone)、卡託普利(captopril)、依那普利(enalapril)、依那利普雷(enaliprilat)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利(trandolapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、貝那普利(benazapril)、坎沙曲(candoxatril)、依卡曲爾(ecadotril)、希美加群(ximelagatran)、磺達肝素(fondaparin)、依諾肝素(enoxaparin)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、阿米洛利(amiloride)、阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、普拉格雷(parsugrel)和法安明(fragmin)。
對於聯合使用而言特別優選的為阿司匹林、坎格雷洛(cangrelor)、氯吡格雷硫酸氫鹽、普拉格雷和法安明。
當本發明包含式I化合物與另一種藥劑的組合時，可同時或相繼共同給予該兩種活性組分，或可給予在藥學上可接受的載體中包含式I化合物與另一種藥劑的單一藥物組合物。該組合的組分可以任何常規劑型進行單獨給予或共同給予，所述常規劑型例如膠囊、片劑、散劑、扁囊劑、混懸劑、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等。所述另外的藥劑的劑量可由出版物確定，可為每劑1mg至1000mg。
在本說明書中，術語「至少一種式I化合物」指1-3種不同的式I化合物可在藥物組合物或治療方法中使用。優選使用一種式I化合物。類似地，術語「一種或多種另外的心血管藥劑」指1-3種另外的藥物可與式I化合物聯合給予；優選一種另外的化合物與式I化合物聯合給予。另外的藥劑可與式I化合物相繼或同時給予。
為從本發明所述的化合物製備藥物組合物，惰性的、藥學上可接受的載體可為固體或液體。固體形式的製劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％活性成分。本領域已知合適的固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊可用作適於口服給予的固體劑型。藥學上可接受的載體和製造各種組合物的方法的實例可見於A.Gennaro(編)，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD中。
液體形式的製劑包括溶液、混懸劑及乳劑。舉例而言，可提及用於胃腸外注射或添加用於口服溶液、混懸劑及乳劑的甜味劑和遮光劑的水或水-丙二醇溶液。液體形式製劑也可包括用於鼻內給藥的溶液。
適於吸入的氣霧劑製劑可包括溶液及粉末形式的固體，其可與藥學上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體(例如氮氣)組合。
還包括意欲在使用前立刻轉化成用於口服或胃腸外給藥的液體形式製劑的固體形式製劑。此類液體形式包含溶液、混浮液及乳液。
本發明的化合物也可透皮傳遞。透皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，且可包括在本領域常規用於該目的的基質或貯庫類型的透皮貼片中。
優選口服給予化合物。
優選地，該藥物製劑為單位劑型。在該形式中，將製劑再分成適宜大小的含有適量(例如達到所需目的的有效量)活性組分的單位劑量。
根據具體應用，單位劑量製劑中活性化合物的量可在約1mg至約150mg、優選約1mg至約75mg、更優選約1mg至約50mg範圍內變化或進行調節。
所使用的實際劑量可根據患者的需要及治療病症的嚴重程度而變化。具體情況下的適當給藥方案的確定在本領域技術範圍內。為簡便起見，視需要，可將總日劑量分成數份並在當日內逐份給予。
本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量及給藥頻率將根據主治醫師考慮諸如患者的年齡、病況及體型以及所治療症狀的嚴重程度等因素所作的判斷來進行調節。對於口服給藥的典型推薦日劑量方案可在約每天1mg至約每天300mg、優選每天1mg至每天75mg的範圍內，分兩至四次給藥。
當單獨的式I化合物與其它藥劑將作為單獨組合物給藥時，其可以藥劑盒形式提供，該藥劑盒在單一包裝中包括一個包含藥學上可接受的載體中的式I化合物的容器以及一個包含藥學上可接受的載體中的其它心血管藥劑的單獨容器，其中式I化合物與其它藥劑以使該組合在治療上有效的量存在。例如當各組分必須以不同時間間隔給予時或當其為不同劑型時，藥劑盒將有利於組合的施用。
式I化合物的活性可通過以下步驟測定。
凝血酶受體拮抗劑的活體外測試步驟 [3H]haTRAP的製備 將A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％ Pd/C(5.07mg)懸浮於DMF(250μl)和二異丙基乙胺(10μl)中。將容器與氚管線連接，在液氮中冷凍並抽真空。隨後向燒瓶中加入氚氣(342mCi)，在室溫下攪拌2小時。反應完成時，去除過量的氚，將已反應的肽溶液用DMF(0.5ml)稀釋並過濾脫除催化劑。將所收集的粗肽的DMF溶液用水稀釋，且進行冷凍乾燥以脫除不穩定的氚。將固體肽重新溶解於水中並重複進行冷凍乾燥過程。將氚化的肽([3H]haTRAP)溶解於0.5ml 0.1％TFA水溶液中，通過使用以下條件進行HPLC來純化柱VydacTMC18，25cm×9.4mm I.D.；流動相(A)0.1％ TFA水溶液，(B)0.1％ TFA乙腈溶液；梯度經30min(A/B)從100/0至40/60；流速5ml/min；檢測215nm處的UV。如通過HPLC所分析，[3H]haTRAP的放射化學純度為99％。獲得比活性為18.4Ci/mmol的14.9mCi的批料。
血小板膜的製備 使用經修改的Natarajan等人(Natarajan等人，Int.J.Peptide Protein Res.45145-151(1995))的方法，由自North Jersey Blood Center(East Orange，NJ)於48小時內收集所獲得的20單位血小板濃縮物製備血小板膜。所有步驟均在4℃下於批准的生物危害安全條件下進行。在4℃下，以100×g離心血小板20分鐘除去紅細胞。傾析出上清液並以3000×g離心15分鐘以使血小板沉澱。將血小板重懸浮於10mM Tris-HCl(pH 7.5)、150mM NaCl、5mM EDTA中至總體積為200ml，以4400×g離心10分鐘。另外重複此步驟兩次。將血小板重懸浮於5mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM EDTA中至約終體積為30ml，在DounceTM勻漿機中用20次衝擊(stroke)使其勻漿化。以41,000×g使膜沉澱，將其重懸浮於40-50ml 20mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM EDTA、0.1mM二硫代蘇糖醇中，將10ml等分試樣於液氮中冷凍並在-80℃下儲存。為完成膜的製備，使等分試樣解凍，合併且用Dounce勻漿機衝擊5次進行勻漿。使膜沉澱且在10mM三乙醇胺-HCl(pH 7.4)、5mM EDTA中洗滌3次，將其重懸浮於20-25ml 50mMTris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA及1％ DMSO中。將膜的等分試樣於液氮中冷凍且在-80℃下儲存。膜保持穩定至少3個月。20單位血小板濃縮物通常得到250mg膜蛋白。通過路易試驗(Lowry assay)(Lowry等人，J.Biol.Chem.，193265-275(1951))測定蛋白質濃度。
高通量凝血酶受體放射配體結合試驗 使用經修改的Ahn等人(Ahn等人，Mol.Pharmacol.，51350-356(1997))的凝血酶受體放射配體結合試驗來篩選凝血酶受體拮抗劑。該試驗在96孔Nunc板(目錄編號269620)中進行，最終試驗體積為200μl。在結合緩衝液(50mMTris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1％ BSA)中將血小板膜和[3H]haTRAP分別稀釋至0.4mg/ml和22.2nM。在100％ DMSO中進一步稀釋試驗化合物的儲備液(10mM於100％ DMSO中)。除非另作說明，將10μl經稀釋的化合物溶液和90μl放射配體(溶於5％DMSO中，終濃度為10nM)加至各孔中，通過加入100μl膜(每孔40μg蛋白質)來使反應開始。5％ DMSO對結合的抑制並不顯著。試驗三種濃度(0.1μM、1μM和10μM)的化合物。將板覆蓋且在室溫下於Lab-LineTM滴定板振蕩器上輕柔地漩渦混合1小時。將PackardUniFilterTM GF/C過濾板於0.1％聚乙烯亞胺中浸泡至少1小時。使用PackardFilterMateTM通用收穫器收穫所孵育的膜，且用300μl冰冷的50mMTris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA迅速洗滌4次。將MicroScintTM20閃爍混合液(25μl)加至各孔中，並將板於Packard TopCountTM微板閃爍計數器(Microplate Scintillation Counter)中進行計數。特異性結合定義為總結合量減去在過量(50μM)未標記的haTRAP存在下所觀察到的非特異性結合量。
[3H]haTRAP化合物與凝血酶受體結合的抑制％由以下關係式計算
委託AnaSpec Inc.(San Jose，CA)合成A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2。這些肽的純度>95％。氚氣(97％)購自EG&GMound(Miamisburg，Ohio)。隨後將該氣體裝載並儲存於IN/US Systems Inc.Trisorber中。MicroScintTM 20閃爍混合液得自Packard Instrument Co.。
大麻素CB2受體結合試驗 使用Showalter等人(1996，J.Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的方法的稍作修改的方法進行與人大麻素CB2受體的結合。所有試驗在100μl的終體積中進行。將試驗化合物重懸浮於DMSO中至10mM的濃度，隨後在Tris(pH 7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、50％ DMSO中進行連續稀釋。接著將各稀釋樣本的等分試樣(10μl)轉移至96孔微量滴定板中的個別孔中。將來自人CB2轉染的CHO/Ki細胞(Receptor Biology，Inc)的膜重懸浮於結合緩衝液(50mM Tris(pH7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％不含脂肪酸的牛血清白蛋白)中，隨後將其加至結合反應液(每次試驗約15μg於50μl中)中。以加入稀釋於結合緩衝液中的[3H]CP-55，940(比活性＝180Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，Mass)來引發反應。結合反應的最終配體濃度為0.48nM。在室溫下孵育2小時後，通過將由預處理(0.5％聚乙烯亞胺；Sigma P-3143)的GF-C過濾板(Unifilter-96，Packard)過濾使用TomTecTM Mach 3U 96孔細胞收穫器(Hamden，Ct)收穫膜。在100μl結合緩衝液中洗滌板10次，使膜風乾。加入PackardOmniscintTM 20閃爍流體後使用TopCountTM NXT微板閃爍及螢光計數器(Packard，Meriden，Ct)對膜的放射性進行定量。使用PrismTM 20b.(GraphPad軟體，San Diego，Ca)進行非線性回歸分析。
使用上文所述的試驗步驟，發現代表性的式I化合物具有約3nM至約20nM的凝血酶受體Ki值，以及約5nM至約70nM的凝血酶受體IC50值，如下表I中所示。
表I


權利要求
1.結構式I表示的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
其中
根據化合價要求所允許而表示雙鍵或單鍵；限制條件為當與R10或R11連接的碳為雙鍵的一部分時，R10或R11不存在；B為-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、
-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4和n5獨立地為0-2，R12和R12a獨立地選自氫、烷基和滷素；
E、F、G、Z和J獨立地選自以下基團--N(R1)-、NR2、
-(CR1R2)-、-O-、
-S-、-S(O)-、-S(O)2-和
限制條件為E、F、G、Z和J的選擇不產生相鄰的氧原子或硫原子，且所述氧原子、氮原子或硫原子之間存在至少一個碳原子；
X為
-CH-或
各n為0、1或2，限制條件為n變量不能全部為0；
Het為具有5至14個原子的單環、雙環或三環雜芳基，所述原子包含1至13個碳原子和1至4個獨立地選自N、O及S的雜原子，限制條件為該雜芳基中不存在相鄰的氧原子或硫原子，其中環氮可與烷基形成N-氧化物或季銨基團，其中Het基團通過碳原子環成員與B連接，且其中該Het基團被1至4個部分W取代，其中各W獨立地選自以下各基團氫；烷基；氟代烷基；二氟代烷基；三氟代烷基；滷代烷基；二滷代烷基；三滷代烷基；環烷基；被烷基、烯基或炔基取代的環烷基；雜環烷基；被烷基、烯基或炔基取代的雜環烷基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥烷基；二羥基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯氧基；滷素；-NR4R5；-SH；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1至3個獨立地選自以下基團的取代基取代的芳基烷基、滷素、烷氧基、亞甲二氧基、羧酸、羧醯胺、胺、脲、醯胺、磺醯胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羥烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；或任選被以下基團取代的烷基-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2雜芳基、羥烷基、烷基、-S(O)2-烷基、-C(O)NR4R5或雜芳基；其中Het環上的相鄰碳可任選地與亞甲二氧基形成環；
R1和R2獨立地選自氫、滷素、烷基、氟代烷基、二氟代烷基、三氟代烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫羥基、CN和硫代烷基；或
當與氮連接時，R1與R2一起形成具有1至3個雜原子的4至10個原子的單環或雙環雜環，所述雜原子選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和
限制條件為S與O環原子彼此不相鄰，其中所述雜環未經取代或被一或多個獨立地選自烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基團取代；
R3為R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、環烷基氧基、烯氧基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧基或硫代烷氧基；
R6為氫、烷基或苯基；
R7為氫或烷基；
各R13獨立地選自以下基團氫、烷基、環烷基、滷代烷基、滷素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4；
各R14獨立地選自以下基團氫、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、滷代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4；其中R4和R5獨立地選自氫、烷基、苯基、苄基和環烷基；或R4和R5同與它們連接的氮一起形成環，其中所述由R4及R5形成的環任選地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或
R13與R14一起形成具有3至6個環原子的螺環或雜螺環，其中所述雜螺環含有2至5個碳環原子及1或2個選自O、S和N的雜環原子；
R16獨立地選自氫、烷基、苯基和苄基；
R16a獨立地選自由氫、烷基、苯基和苄基；
R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、滷代烷基、烯基、滷素取代的烯基、炔基、滷素取代的炔基、R21-雜芳基、(R21-雜芳基)-烷基-、(R21-雜環烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羥烷基；
R17獨立地選自氫、烷基、苯基和苄基；
R18和R19為氫、烷基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環烷基氧基烷基、(雜環基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一或兩個部分取代的烷基，所述部分選自環烷基、滷素、羥基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或
R18和R19連同與它們連接的氮形成4至10個原子的單環或雙環雜環，其具有1至3個選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-的雜環原子，限制條件為S和O原子彼此不相鄰，所述環未經取代或被一或多個選自以下的基團取代烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；
R21為1至3個部分，且各R21獨立地選自氫、-CN、-CF3、-OCF3、滷素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基、NR25R26烷基-、羥烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16、-SO2NR4R5和-CONR4R5；或兩個相鄰的R21部分可形成亞甲二氧基；
R22為氫、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；
R23為
其中R35和R36獨立地選自氫、烷基和R37取代的烷基，其中R37選自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、對羥基苯基和吲哚基；或R23為烷基；滷代烷基；烯基；滷代烯基；炔基；環烷基；環烷基烷基；被1至3個選自以下基團的取代基取代的環烷基烷氧基烷基、烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；雜芳基；雜環烷基；被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基；
R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、滷代環烷基、烷氧基烷基、羥基和烷氧基；
R27為1至3個部分，且各R27選自由氫、烷基和環烷基；其中R27任選地被-OH、-C(O)OH、滷素和烷氧基取代；
R28和R29獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基和滷代烷基；或
R28與R29一起形成具有3-6個環原子的螺環或雜螺環；
R32和R33獨立地選自氫、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-雜環烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-環烷基、R42-環烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯氧基、R37-炔氧基、R40-雜環烷氧基、R42-環烷氧基、R42-環-烯氧基、R42-環烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
或R32與R33結合形成下述環結構Q
其中
R9為氫、OH、烷氧基、滷素或滷代烷基；
Q為稠合的R-取代芳基、R-取代雜芳基、含有1至3個選自O、S、S(O)、S(O)2和NR22的雜原子的4至8個原子的R-取代雜環，限制條件為S與O彼此不能相鄰；或
Q為
或
其中R10和R11獨立地選自R1和-OR1，條件為當環Q為芳香環且帶有R10和R11的碳原子通過雙鍵連接時，R10和R11不存在；
R為1至5個部分，且各R獨立地選自氫、烷基、滷素、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；
R34為1至3個部分，且各R34獨立地選自氫、滷素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、雜環烷基、R39-環烷基、R39-環烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R34-烯氧基、R34-炔氧基、R40-雜環烷基氧基、R42環烷基氧基、R42-環烯基氧基、R42-環烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
R38為1至3個部分，且各R38獨立地選自氫、雜環烷基、滷素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、滷代烷基環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和R52-雜芳基；或相鄰環碳上的兩個R38基團形成稠合的亞甲二氧基；
R39為1至3個部分，且各R39獨立地選自氫、滷素和烷氧基；
R40為1至3個部分，且各R40獨立地選自氫、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基；
R41為氫、-OH或烷氧基；
R42為1至3個部分，且各R42獨立地選自氫、烷基、-OH、烷氧基和滷素；
R43、R44和R45獨立地選自氫、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-環烷基、R53-環烷基烷基、R38-芳基、雜環烷基、雜芳基、雜環烷基烷基和雜芳基烷基；
R46為氫、烷基、羥烷基或烷氧基；
R47為1至3個部分，且各R47獨立地選自氫、烷基、-OH、滷素、-CN、烷氧基、三滷代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羥烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；
R48為氫、烷基、滷代烷基、二滷代烷基或三氟烷基；
R49和R50獨立地選自氫、烷基、芳烷基、苯基和環烷基；或R49與R50一起為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-且連同與它們連接的氮形成環；
R51和R52獨立地選自氫、烷基、芳烷基、苯基和環烷基；或基團-NR39C(O)R40中的R51與R52連同其所連接的氮原子形成具有5至8個環成員的環狀內醯胺；
R53為氫、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、滷素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及
R54選自氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環烷基；被1至3個選自烷氧基烷基、烷基、滷素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2的取代基取代的環烷基；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥基；烷氧基；羥烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；雜芳基；硫代烷基；和被1至3個選自脲、磺醯胺、羧醯胺、羧酸、羧酸酯和磺醯脲的取代基取代的烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R32與R33結合形成環結構Q。
3.如權利要求1所述的化合物，其中Q為
4.如權利要求1所述的化合物，其中Q為
5.如權利要求1所述的化合物，其中可以相同或不同的R32和R33各自為烷基。
6.如權利要求1所述的化合物，其中可以相同或不同的R32和R33各自為甲基。
7.如權利要求1所述的化合物，其中B為
8.如權利要求1所述的化合物，其中Het為未取代的吡啶基。
9.如權利要求1所述的化合物，其中Het為W取代的吡啶基，其中所述W為被至少一個-CN或至少一個滷素取代的芳基。
10.如權利要求1所述的化合物，其中Het為W取代的吡啶基，其中所述W為苯基，其可以是未經取代或被至少一個可相同或不同的部分取代，其中所述部分獨立地選自-CN或滷素。
11.如權利要求1所述的化合物，其中En為N(R1)-、-CH2-、
-O-或
其中n為1。
12.如權利要求1所述的化合物，其中Fn為N(R1)-、NR2、
-O-或
其中n為1。
13.如權利要求1所述的化合物，其中Gn為
或
其中R6和R1各自為氫、烷基或苯基，另外其中n為1。
14.如權利要求1所述的化合物，其中Gn為G0。
15.如權利要求1所述的化合物，其中Zn為
或
其中n為1。
16.如權利要求1所述的化合物，其中Zn為-CH2-，其中n為1。
17.如權利要求1所述的化合物，其中Jn為-CH2-，其中n為1。
18.如權利要求1所述的化合物，其中X為
或
19.如權利要求1所述的化合物，其中R3、R9、R10或R11為H。
20.下式的化合物
和
21.藥物組合物，其包含有效量的至少一種權利要求1所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
22.抑制凝血酶受體的方法，其包括對需要如此治療的哺乳動物給予有效量的至少一種權利要求1所述的化合物。
23.治療疾病的方法，其包括對需要如此治療的哺乳動物給予有效量的至少一種權利要求1所述的化合物，所述疾病為血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關病症、心律失常、心血管或循環疾病或病症、心力衰竭、急性冠狀動脈綜合症、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、外周血管疾病、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、與激素替代療法相關的心血管疾病、瀰漫性血管內凝血綜合症、腦梗塞、偏頭痛、勃起功能障礙、類風溼性關節炎、風溼症、星形膠質細胞增生、肝、腎、肺或腸道的纖維化病症、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、骨質疏鬆症、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管內平衡、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經病、腦中風、腦缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌、神經病、惡性腫瘤、神經變性和/或神經毒性疾病、病症或損傷、阿爾茨海默氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、肝、腎或肺的內皮功能障礙疾病、肺和胃腸道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纖維化、內皮功能障礙、牙周疾病或創傷或脊髓損傷、或其症狀或結果。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述炎性疾病或病症為腸易激綜合症、克羅恩氏症、腎炎、或放射或化療誘發的胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其它器官的增生性或炎性病症。
25.如權利要求23所述的方法，其中所述呼吸道疾病或病症為可逆性氣道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣道疾病。
26.如權利要求23所述的方法，其中所述癌症為腎細胞癌或血管生成相關的病症。
27.如權利要求23所述的方法，其中所述神經變性疾病為帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或威爾遜氏病。
28.如權利要求23所述的方法，其進一步包括給予至少兩種治療有效藥劑。
29.如權利要求23所述的方法，其包括給予至少一種另外的心血管藥劑。
30.如權利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管藥劑選自凝血噁烷A2生物合成抑制劑、GP IIb/IIIa拮抗劑、凝血噁烷拮抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環加氧酶抑制劑、血管緊張素拮抗劑、內皮素拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、中性內肽酶抑制劑、抗凝血劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑。
31.如權利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管藥劑選自阿司匹林、坎格雷洛、氯吡格雷硫酸氫鹽、普拉格雷和法安明。
32.如權利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管藥劑為阿司匹林和氯吡格雷硫酸氫鹽。
33.如權利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管藥劑為阿司匹林和普拉格雷。
34.抑制大麻素受體的方法，其包括對需要如此治療的哺乳動物給予有效量的至少一種權利要求1所述的化合物。
35.如權利要求1所述的化合物，其為純化形式。
36.如權利要求1所述的化合物，其為分離形式。
37.治療或預防患者的非惡性組織中由放射或化學品引起的毒性的方法，其包括給予治療有效量的至少一種權利要求1所述的化合物。
38.如權利要求37所述的方法，其中所述放射及/或化學物質引起的毒性為腸纖維化、肺炎、腸黏膜炎、口腔黏膜炎、腸放射性綜合症或腸放射性暴露的病理生理學表現中的一種或多種。
39.減輕將暴露、同時暴露或曾暴露於放射和/或化學毒性的患者的結構性放射損傷；減輕將暴露、同時暴露或曾暴露於放射和/或化學毒性的患者的炎症；將暴露、同時暴露或曾暴露於放射和/或化學毒性的患者的不良組織重塑；或減輕將暴露、同時暴露或曾暴露於放射和/或化學毒性的患者的纖維增生性組織效應的方法，其包括給予治療有效量的至少一種式I化合物。
40.治療罹患該疾病的患者的細胞增殖性疾病的方法，其包括給予治療有效量的至少一種式I化合物。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述細胞增殖性疾病為胰腺癌、神經膠質瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。
42.如權利要求41所述的方法，其中所述神經膠質瘤為間變型星形細胞瘤或多形性成膠質細胞瘤。
全文摘要
公開了式(I)的取代的雙環和三環改性喜巴辛衍生物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中表示任選的雙鍵，且其中En、Fn、Gn、Zn、Jn、X、R3、R9、R10、R11、R32、R33、B和Het為本文中所定義；以及公開了含有所述化合物的藥物組合物，以及通過給予所述化合物治療與血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相關的疾病的方法。還要求保護與其它藥劑的聯合療法。
文檔編號A61P35/00GK101506198SQ200780031760
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月27日 優先權日2006年6月29日
發明者M·V·契裡亞, S·加卡拉曼尼爾, 巖 夏 申請人:先靈公司