雜環氧基苯甲醯基胍的製作方法

2023-06-16 23:37:31 2

專利名稱：雜環氧基苯甲醯基胍的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I雜環氧基苯甲醯基胍及其生理無害鹽 其中，R1和R2為相互獨立的H、F、Cl、Br、I、A、CN、NO2、CF3、C2F5、CH2CF3、—SOn—R5、—SO2NR3R4、Ph、OPh、Het或—X—R3，R3為H、A、C5—C7環烷基、C6—C8環烷基甲基、CF3、CH2CF3、Ph或—CH2—Ph，R4為H或A，或其他R3和R4也可共為C4—C5亞烷基，其中一個CH2基可被O、S、NH、N—A或N—CH2—Ph替代，R5為A或Ph，A為C1—C6烷基，X為O、S、或NR4，Ph為未取代或被A、OA、NR3R4、F、Cl、Br、I或CF3一取代、二取代或三取代苯基，Het為飽合或不飽合含1—4個N、O、和/或S原子的五元或六元雜環基，可以是未取代的或被F、Cl、Br、CF3、A、OH、OA、NR3R4、NO2、CN和/或羰基氧一取代或二取代，n為1或2。
本發明的目的是研製有應用價值的新化合物，特別是用於製備藥物的化合物。
現已發現式I化合物R其生理無害鹽具有有用的藥理性質且有良好的耐受性。
新化合物是細胞Na+/H+(antiporter)的抑制劑，即為抑制細胞Na+/H+交換機理的活性化合物(Dusing et al.，Med.Klin.87，378—384(1992))，因而成為特別適合於治療由缺氧引起的心律失常的良好抗心律失常藥。
目前最常見的醯基胍基活性化合物為脒吡嗪。然而，該化合物首先具有降血壓和促尿食鹽排洩作用，而這種作用在治療心律不齊時是不理想的，特別是其只具有很弱的抗心律失常作用。
此外，EP0416499發表了結構類似的化合物。
本發明的新化合物具有良好的心臟保護作用，因而特別適於治療梗塞、梗塞預防和治療心絞痛。此外，該化合物還可抵抗各種病理性缺氧和局部缺血所造成的損傷，因而可以治療由這些損傷原發性或繼發性引起的疾病。這種活性化合物也適用於預防疾病。
由於這些化合物對於病理性缺氧和局部缺血的保護作用，使其有可能進一步與外科手術配合使用，用於保護有時供血不足的器官，與器官移植配合使用，用於保護被移植的器官，與血管成形術或心臟外科手術配合使用，與神經系統局部缺血配合使用，與休克疾病的治療配合使用和用於原發性高血壓的預防治療。
此外，該化合物還可用於治療由細胞增生引起的疾病，如動脈硬化、糖尿病晚期併發症、腫瘤疾病、纖維變性疾病、特別是在肺肝和腎上，器官肥大和增生。此外，這些化合物還可用於診斷由於Na+/H+antiporter的活性提高而引起的疾病，如在紅細胞、血小板和白細胞中。
用已知方法可驗證此化合物的作用，如N.Escobales and J.Figuero in J.Membrane Biol.120，41—49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang and J.Pouyss egur in Mol.parmacol.44，1041—1045(1993)所述方法。
可選用的實驗動物實施為小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、猴或豬。
該化合物可在人類醫學和獸醫學中用作藥物活性化合物。此外，其可用作製備其他藥物活性化合物的中間體。
在上文的通式中，A為帶側鏈或不帶側鏈的含C1—6、優選C1—4、特別是1、2或3個碳原子的烷基，即優選甲基，及優選乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；及優選仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基(3—甲基丁基)、己基或異己基(4—甲基戊基)。
R1和R2優選相互獨立的H、A—SO2、A、CF3、Cl、Br、CN或OA。這二個基團中的一個特別優選H3C—SO2—，而另一個具有上述優選定義或為H。R1和R2之一優選在苯甲醯基的3位或6位。然而，特別優選將一基團置於醯氨基的鄰位，將另一基團置於醯氨基的間位，但這二個基團通常不能相鄰。如果基團之一為A—SO2—，則優選將其置於間位。苯甲醯基優選在3位有一個甲磺醯基，在6位有一個烷基，優選甲基或乙基。
R3和R4優選H或A。
如果R3和R4一起為亞烷基，優選無支鏈的亞烷基，即優選—(CH2)K—，其中K為4或5；然而，也優選—(CH2)2—O—(CH2)2，—(CH2)2—NH—(CH2)2—，—(CH2)2—NA—(CH2)2—，—CH2—O—(CH2)2—，—CH2—NH—(CH2)2，—CH2—NA—(CH2)2—，—CO(CH2)3—，—CO—(CH2)4—或—CH2—CO—(CH2)2。
Ph優選未取代或被Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3—取代的苯基。
R5優選A，特別是甲基，或也可優選未取代的苯基。
X優選O或NH。
Het優選2—或3—呋喃基，2—或3—噻吩基，1—、2—或3—吡咯基，1—，2—，4—或5—咪唑基，1—，3—，4—或5—吡唑基，2—，4—或5—噁唑基，3—，4—或5—異噁唑基，2—，4—或5—噻唑基，3—，4—或5—異噻唑基，2，3—或4—吡啶基，2—，4—，5—或6—嘧啶基，及優選1，2，3—三唑—1—，—4—或—5—基，1，2，4—三唑—1—，—3—或—5—基，1—或5—四唑基；1，2，3—噁二唑—4—或—5—基，1，2，4—噁二唑—3—或—5—基，1，3，4—噻二唑—2—或—5—基，1，2，4—噻二唑—3—或—5—基，1，2，3—噻二唑—4—或—5—基，2—，3—，4—，5—或6—2H—噻喃基，2—，3—，4—4H—噻喃基，3—或4—噠嗪基，吡嗪基，2—，3—，4—，5—，6—或7—苯並呋喃基，2—，3—，4—，5—，6—或7—苯並噻吩基，1—，2—，3—，4—，5—，6—或7—吲哚基，1—，2—，4—或5—苯並咪唑基，1—，3—，4—，5—，6—或7—苯並吡唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯並噁唑基，3—，4—，5—，6—或7—苯並異噁唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯並噻唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯並異噻唑基，4—，5—，6—或7—苯並—2，1，3—噁二唑基，2—，3—，4—，5—，6—，7—或8—喹啉基，1—，3—，4—，5—，6—，7—或8—異喹啉基，1—，2—，3—，4—或9—咔唑基，1—，2—，3—，4—，5—，6—，7—，8—或9—吖啶基，3—，4—，5—，6—，7—或8—噌啉基或2—，4—，5—，6—，7—或8—喹唑啉基。雜環基團可部分或全部被氫化。因而Het也可為2，3—二氫—2—，—3—，—4—或—5—呋喃基，2，5—二氫—2—，—3—，—4—或—5—呋喃基，四氫—2—或—3—呋喃基，1，3—二氧戊環基—4—基，四氫—2—或—3—噻吩基，2，3—二氫—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咯基，2，5—二氫—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咯基，1—，2—或3—吡咯烷基；四氫—1—，—2—或—4—咪唑基，2，3—二氫—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咪基，四氫—1—，—3—或—4—吡唑基，1，4—二氫—1—，—2—，—3—或—4—吡啶基，1，2，3，4—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—或—6—吡啶基，1，2，3，6—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—或—6—吡啶，1—，2—，3—或4—派啶基，2—，3—或4—嗎啉基，四氫—2—，—3—或—4—吡喃基，1，4—二噁烷基，1，3—二噁烷—2—，—4—或—5—基，六氫—1—，—3—或—4—噠嗪基，六氫—1—，—2—，—4—或—5—嘧啶基，1—，2—或3—哌嗪基，1，2，3，4—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—，—6—，—7—或—8—喹啉基或1，2，3，4—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—，—6—，—7—或—8—異喹啉基。
在本發明中，所有基團，如多次出現的Het和Ph，均可為相同或不同。
因而，本發明主要涉及那些至少所述基團之一具有上述優選定義之一的式I化合物。
可通過下列Ia—Ih式來表示化合物的一些優選基團，或Ia—In與式I一致，其中未進行更準確定義的基團具有式I中所述定義，然而，在Ia中，R1為H和R2為—SO2—CH3，—SO2—NH2或苯氧基，可被取代或未被取代；在Ib中，R1為H和R2為CF3或CN；在Ic中，R1或R2基之一為SO2—CH3，而另一基團為A、CF3、Cl、Br、CN或OA；在Id中，R1或R2基之一為SO2—CH3，O—Het為未取代或被A、OH、Cl、Br或NO2一取代或二取代的2—，3—或吡啶氧基；在Ie中，R1或R2基之一為CF3或CN，—O—Het為3—吡啶氧基；在If中，R1或R2基之一為SO2—CH3，—O—Het為2—吡嗪氧基，3—或4—噠嗪氧基，2—嘧啶氧基，或4—嘧啶氧基；在Ig中，O—Het基處在胍羰基的對位，R1或R2為SO2—CH3；在Ih中，R1或R2基之一為SO2—CH3，而另一個為H、A或Cl，O-Het為3—吡啶氧基。
本發明也涉及權利要求1所述的式I化合物及其鹽的製備方法，其特徵是將式II化合物
(其中，R1、R2和Het如上述定義，Q為Cl、Br、OA、O—CO—A、O—CO—Ph或OH，或另一反應性酯化羥基，或易被親核取代的離去基團)與胍反應；或將式III的苯甲醯基胍 (其中，R1和R2如上述定義，R6為Cl、F、NO2或可被親核取代的另一基團)與式IV的雜環化合物反應，Het—O—LIV(其中Het如上述定義)；
L為H、(CH3)—Si，鹼金屬陽離子，NH4+、Ag+或Cu+，或其特徵是將以一個或多個還原基團和/或一個或多個附加的C—C和/或C—N鍵取代一個或多個氫原子但其他與式I一致的化合物與還原性試劑反應，或將以一個或多個溶劑化基團取代一個或多個氫原子但其他與式I一致的化合物與溶劑化試劑反應，和/或通過與酸反應，將得到的式I的鹼轉化為其鹽。
還可用文獻所述的已知方法，(例如下述文獻中的標準方法Such as Henben—Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods oforganic chemistry).Geory—Thieme Verlag，Stuttgart；Qrganic Reactions，John WileySons，Inc.，New York；以及前述的專利申請)製備式I化合物，即在所述反應中已知的、適於這些反應的反應條件下進行。在本文中，應用範圍還包括各種已知的但未在此詳細說明的方法。
如有必要，也可即時合成初始化合物，不必將其從混合物中分離出來，而是直接進行下面的反應而製備式I化合物。
最好是通過將式II的活化羧酸衍生物(其中Q優選Cl或—O—CH3)與胍反應而製備式I化合物。適宜的其他方法是通過已知方法將其游離羧酸II(Q＝OH)轉變成特別的活性衍生物，而後者不用進行中間體分離與胍直接反應。可省去中間體分離的方法實例為羰基二咪唑或二環己基碳化二亞胺或Mukayama變體的活化(Angew.Chem.91，788—812(1979))。
通過親核芳香取代可製備式II羧酸，即將適當的苯甲酸衍生物與相應的式IV雜環化合物反應而進行。本反應的進行與式III和IV反應相似。闡述如下。
適宜的式IV化合物的實施例為2—，3—或4—羥基吡啶，其可在必要時帶有附加取代基，還有2—羥基吡嗪，2—，4—或5—羥基嘧啶，或3—或4—羥基噠嗪。所述雜環的三甲基矽烷基衍生物如式IV化合物適宜的共反應物。
式II的反應性羧酸衍生物與胍的反應以已知方法進行，優選在質子的或非質子的、極性的或非極性的、惰性有機溶劑中進行。
適用於化合物III和IV反應的溶劑如下所述。而特別優選的溶劑為甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或由其製備的混合物，還有水。例如適宜的反應溫度在20℃和溶劑沸點之間。反應時間在5min和12hrs之間。加入酸俘獲劑有利於反應。任何不影響此反應本身的鹼均是適用的。但優選無機鹼，如碳酸鉀，或有機鹼，如三乙胺或吡啶，或過量的胍。
還可通過將式III苯甲醯基胍和式IV化合物反應製備權利要求1所述式I化合物。可通過簡單方法，即將適當取代的苯甲酸，或可從其衍生的反應性酸衍生物，如酸滷化物、酯或酸酐，與胍在已知一般的醯氨製備的反應條件下進行反應，從而製備式III的初始化合物。適用的反應物仍是那些上述同於化合物II與胍反應的物質。
式IV化合物為已知化合物，其製備方法也是已知的。即使未知，也可用已知的方法製備它們。
同樣用已知方法，將式III化合物與式IV化合物反應，製備式II化合物，反應優選在質子的或非質子的、極性的、惰性有機溶劑中進行。
加入鹼或過量的鹼性組分可能有利於化合物II的製備、化合物II和胍的反應或化合物III和IV的反應。優選的適宜鹼的實例為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或醇化物，或有機鹼，如三乙胺或吡啶，其可過量，也可同時用作溶劑使用。
適用的惰性溶劑為醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚，異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或無甲基磷酸三醯氨；亞碸，如二甲亞碸(DMSO)；氯代烴，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷，1，2—二氯乙烷或四氯化碳；烴，如苯、甲苯或二甲苯。另外，這樣溶劑的混合物也同樣適用。
優選的方法如下在100°—400℃，特別優選在100°—200℃間溫度下在無溶劑條件下，將過量的雜環化合物IV的三甲矽烷氧基化衍生物與式III苯甲醯基胍直接反應。
再者，式I化合物中的一個或多個R1、R2和/或Het基可被轉化為其他的R1、R2和/或Het基。
如，可通過滷化反應，將滷原子取代氫原子，通過硝化反應，將—NO2取代氫原子，可將硝基還原為氨基，和/或將氨基或羥基烷基化或醯基化，和/或將苯甲基氫解消除(如用催化劑(如Pb)上的H2或用甲醇中的甲酸銨。)硝化反應在通常條件下進行，即在0°—30℃溫度下用濃HNO3和濃H2SO4組成的混合物進行。
滷化反應也以類似方法進行，即在0°—30℃溫度下，在常見的惰性溶劑中，用元素氯或溴進行。
通過與烷基化試劑反應，可將一級或二級氨基和/或羥基變為相應的二級或三級氨基和/或烷氧基。適宜的烷基化試劑的實例為式A—Cl，A—Br，或A—I化合物，或相應的硫酸酯或磺酸酯，如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷、硫酸二甲酯和對甲苯磺酸甲酯。如，在甲酸存在下，用甲醛可引入一個或二個甲基。在有或無所述惰性溶劑之一存在下，如DMF，在約0°—120℃溫度下，可使烷基化順利進行，也可加入催化劑，優選鹼，如三丁氧基鉀或NaH。
可用酸將式I鹼轉化為相應酸加成鹽。適用於本反應的酸為那些可生成生理無害鹽的酸。所以可選用無機酸，如硫酸、硝酸，氫滷酸，如氫氯酸或氫溴酸，磷酸，如正磷酸，胺磺酸，和有機酸，即脂肪酸，脂環酸，芳基脂肪酸，芳香酸或雜環一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二甲基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2—或3—苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2—羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘基單磺酸和二磺酸或月桂基硫酸。
通過非化學途徑，式I化合物及其生理無害鹽可用於藥物製劑的生產，特別是用非化學途徑。此時，其將與至少一種固態、液態和/或半液態載體物質或輔料一起，必要時，再加上一種或多種活性化合物，共同構成適宜劑量的製劑。
本發明還涉及含有至少一種式I化合物和/或一種生理無害鹽的組合物，特別是藥物製劑。
這些製劑可在人類醫學和獸醫學用作藥物。適宜的載體物質為適用於胃腸內給藥(如口服)胃腸外給藥或經皮給藥而且不與新化合物反應的有機或無機物質，如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，碳水化合物，如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石粉，羊毛脂或凡士林。片劑，包衣片劑，膠囊劑，糖漿劑、糖汁劑或滴劑用於口服給藥，栓劑用於直腸給藥，溶液劑、優選油劑或水劑、懸浮劑、乳劑、或植入劑用於胃腸外給藥，軟膏劑、霜劑、糊劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液(如溶劑為，如乙醇或異丙醇，乙腈，DMF，二甲基乙醯胺或1，2—丙二醇，或這些溶劑相互組成的混合物和/或與水組成的混合物)或粉劑可用於經皮給藥。也可將新化合物冷凍乾燥，得到的冷凍乾燥物可用於生產注射劑。
脂質體製劑也特別適用於經皮給藥。所述製劑可進行滅菌處理和/或含有輔料，如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或溼潤劑；乳化劑、滲透壓調節鹽、緩衝物質、著色劑、調味劑和/或香料。如有必要，其還可加入一種或多種活性化合物，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理無害鹽可被施用於人或動物，特別是哺乳動物，如猴，狗，貓，大鼠或小鼠，用於治療和控制人體或動物體內的各種疾病，特別是治療和預防由心血管系統引發的疾病。因而，其適用於治療心律失常，特別是由於缺氧、心絞痛、梗塞、神經系統的局部缺血，如中風，腦浮腫和休克所引起的心律失常，也可用於預防。
本化合物還可用於治療細胞增生導致的疾病，如動脈硬化，糖尿病的晚期併發症，腫瘤疾病，纖維變性和器官肥大與增生。
在本文中，本發明所述化合物的給藥通常與已知的抗心律失常劑類似，如aprindine，優選劑量在0.01—5mg之間，特別是在0.02—0.5mg/劑量單位。每日劑量優選在約0.0001—0.1之間，特別是在0.0003—0.01mg/kg體重。然而，對每個特定患者的特定劑量決定於多種因素，如所用特定化合物的活性，年齡、體重、身體狀況，性別，飲食，給藥時間和途徑，排出速率，所用藥物的配合和治療對象的疾病嚴重程度。優選口服給藥。
在下面實例中「常規操作」是指必要時，加入水並用有機溶劑，如乙酸乙酯，進行萃取；分離出有機相，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發；用色譜法和/或結晶法純化底物。
實施例1將15ml溶有540mg3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)苯甲酸[通過將3—甲磺醯基—4—氯—苯甲酸與3—三甲矽烷基—6—氧—1，6—二氫噠嗪反應而製備]和300mg羰基二咪唑的THF溶液在室溫攪拌2hr，然後再加入383mg胍。將此混合物再攪拌2hr。經常規操作後可得到N—2氨基亞甲基—3—甲基磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪基氧)苯甲醯氨，m.p.268—270℃。
用類似方法，可得到下列產物將胍與3—甲磺醯基—4—(2—嘧啶氧基)苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酸基—4—(2—嘧啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—吡嗪氧基)苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—吡嗪氧基)苯甲醯胺，m.p.253—254℃；將胍與3—甲磺醯基—4—(4—嘧啶氧基)苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(4—嘧啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(5—嘧啶氧基)苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(5—嘧啶氧基)苯甲醯胺將胍與3—甲磺醯基—4—(3—噠嗪氧基)苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—噠嗪氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(4—噠嗪氧基)苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(4—噠嗪氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—甲基苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—甲基苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—乙基苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—乙基苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪基氧)—6—氯苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—氯苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—異丙基苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—異丙基苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—三氟甲基苯甲酸反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—三氟甲基苯甲醯胺。
實施例2將1.1g3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)苯甲酸甲酯[通過將3—甲磺醯基—4—氯苯甲酸與2—羥基吡啶反應並在二甲基甲醯胺(DMF)中用碘代甲烷/K2CO3將產物酯化而製備]加到15ml含928mg胍的甲醇溶液中。將此混合物在50℃攪拌45min，然後除去溶劑，常規操作後，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)苯甲醯胺，再與稀HCl水溶液反應並冷凍乾燥，可得到相應的鹽酸鹽，m.p.247—250℃。
類似地，可得到下列產物將胍與3—甲磺醯基—4—(1—甲基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1—甲基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽，m.p.＞270℃；m.p.(鹼)235—237℃；將胍與3—甲磺醯基—4—(1—異丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1—異丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽，m.p.＞250℃；m.p.(鹼)222—224℃；將胍與3—甲磺醯基—4—(1—丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1—丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)—6—甲基苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)—6—乙基苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)—6—氯—苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酸甲酯反應可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲醯胺，m.p.219—223℃；將胍與3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酸甲酯反應可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯—苯甲醯胺，m.p.215—216℃；將胍與3—硝基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反應可得到N—二氨基亞甲基—3—硝基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲醯胺，m.p.197—198℃；將胍與3—甲磺醯基—4—(1—乙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1—乙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—三氟甲基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—三氟甲基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—氰—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—氰—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—五氟乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—五氟乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽；將胍與3—(2，2，2—三氟乙基)—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—(2，2，2—三氟乙基)—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽。
實例3
在一密封小燒瓶中，將1.5g4—氯—N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—6—乙基苯甲醯胺[通過將胍與3—甲磺醯基—4—氯—6—乙基苯甲酸反應而製備]10ml3—三甲矽氧吡啶和2.9gK2CO3在140℃一起攪拌3hr。冷卻後，將固態底物分出，用少量乙醚洗滌並溶於50ml水中。經常規操作後，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—6—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，m.p.219—223°。
實施例4在一密封試管中，將6.1gN—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—氟苯甲醯氨[通過將3—甲磺醯基—4—氟苯甲酸甲酯與胍反應而製備]40ml3—三甲基矽氧吡啶和12gK2CO3一起在157℃振搖6hr。將混合物冷卻後，將過量的甲矽烷基化合物傾出，用乙醚洗滌混合物的底物。將固態底物溶於50ml水，將溶液與乙酸乙酯一起振搖萃取，對有機相進行常規操作。得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，m.p.222—224℃。
實例5將700mgN—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺(m.p.268—270℃懸浮於50ml水中，攪拌此懸浮液同時加入1.8ml1NHCl。過濾並冷凍乾燥，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽，m.p.＞250℃。
類似地，可得到下列產物從N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—6—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—6—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，二鹽酸鹽；m.p.＞250℃；從N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，鹽酸鹽；m.p.＞250℃；實例6將1.0g3—甲磺醯基—4—(3—吡啶基)—6—甲基苯甲酸[通過將3—甲磺醯基—4—氯—6—甲基苯甲酸與3—羥基吡啶反應而製備]溶於15ml1—甲基吡咯烷酮，向此液加入0.67g1—甲基—2—氯—吡啶鎓氯化物，攪拌15min。然後加入0.9g氯化胍鎓和2.6gN—乙基二異丙基胺，在室溫攪拌此混合物1hr。常規操作後，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲醯氨，m.p.221—224℃。
類似地，可得到下列產物從2—甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—2—甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺，m.p.214—216℃；從3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—丙基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—丙基苯甲醯胺；從3—甲磺酸基—4—(3—吡啶氧基)—6—三氟甲基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—三氟甲基苯甲醯胺；從3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯苯甲醯胺；從3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—溴苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—溴苯甲醯胺；從3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—氰基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—氰基苯甲醯胺；從3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲氧基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲氧基苯甲醯胺。
實施例7與實例2類似，將胍與3—甲磺醯基—4—(6—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯[通過將3—甲磺醯基—4—氯苯甲酸與6—甲基—3—三甲矽烷氧基吡啶反應並在DMF中用CH3I/K2CO3酯化後而製備]反應，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(6—甲基—3—吡啶氧基)苯甲醯胺，m.p.197—199℃。
類似地，可得到下列產物將胍與3—甲磺醯基—4—(2—硝基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—硝基—3—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—羥基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—羥基—3—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—羥基—5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—羥基—5—氯—3—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲醯胺，m.p.208—210℃；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—溴—2—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—溴—3—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(4—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(4—甲基—3—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)苯甲醯胺m.p.233℃；將胍與3—甲磺醯基—4—(4—羥基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(4—羥基—3—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—硝基—4—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—硝基—4—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—羥基—4—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—羥基—4—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(2—氧—1—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—氧—1—吡啶氧基)苯甲醯胺；將胍與3—甲磺醯基—4—(2，5—二氧—1—吡咯烷氧基)苯甲酸甲酯反應，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2，5—二氧—1—吡咯烷氧基)苯甲醯胺。
下列實例涉及藥物製劑實施例A注射瓶劑用2N HCl將3L溶有100g式I化合物和5g磷酸氫二鈉的重蒸水溶液調至PH6.5，過濾滅菌，用於灌裝注射瓶；在無菌條件下，將瓶中溶液冷凍乾燥並無菌封口。每支注射瓶含5mg活性化合物。
實例B栓劑將20g式I活性化合物的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，將此混合物倒入模具並冷卻。每個栓劑含20mg活性化合物。
實例C溶液劑製備940ml含1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g氯化苄烷銨的重蒸水溶液。將此液調至PH6.8，加至1L並輻照滅菌。如，此液可用於眼滴劑。
實例D軟膏劑在無菌條件下，將500mg式I活性化合物與99.5g凡士林混合而成。
實例E片劑按常規方法，將含1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石粉和0.1kg的硬脂酸鎂的混合物壓製成片，每片含10mg活性化合物。
實例F，包衣片劑先按與實例E類似的方法壓片，然後按常規方法，用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑製成的包衣包上。
實例G膠囊劑按常規方法，用2kg式I活性化合劑填入硬明膠膠囊，每支膠囊含20mg活性化合物。
實例H安瓿瓶劑將60L含1kg式I活性化合物的重蒸水溶液過濾滅菌，並裝入安瓿瓶；在無菌條件下冷凍乾燥安瓿瓶中的溶液並無菌封口。每支安瓿管含10mg活性化合物。
權利要求
1.式I雜環氧基苯甲醯基胍及其生理無害鹽 其中，R1和R2為相互獨立的H、F、Cl、Br、I、A、CN、NO2、CF3、C2F5、CH2CF3、—SOn—R5、—SO2NR3R4、Ph、OPh、Het或—X—R3，R3為H、A、C5—7環烷基、C6—8環烷基甲基、CF3、CH2CF3、Ph或—CH2—Ph，R4為H或A，或其他，R3和R4共為C4—5亞烷基，其中一個CH2基可被O、S、NH、N—A或N—CH2—Ph取代，R5為A或Ph，A為C1—6烷基，X為O、S、或NR4，Ph為未取代或被A、OA、NR3R4、F、Cl、Br、I或CF3一取代、二取代或三取代苯基，Het為帶有1—4個N、O、和/或S原子的飽合或不飽合五元或六元雜環基，其可未取代或被F、Cl、Br、CF3、A、OH、OA、NR3R4、NO2、CN和/或羰基氧一取代或二取代，n為1或2。
2.與權利要求1的雜環氧基苯甲醯胍及其生理無害鹽，它們是(a)N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(2—吡啶氧基)苯甲醯胺；(b)N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺；(c)N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(1—甲基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲醯胺；(d)N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)苯甲醯胺；(e)N—二氨基亞甲基—3—甲磺醯基—4—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲醯胺。及其生理無害鹽。
3.權利要求1所述的式I雜環氧基苯甲醯基胍衍生物及其鹽的製備方法，其特徵是將式II化合物 其中R1、R2和Het如上述定義Q為Cl、Br、OA、O—CO—A、O—CO—Ph或OH或其他酯化羥基或易被親核取代的離去基團，與胍反應，或將式III苯甲醯胍 其中R1和R2如上述定義，R6為Cl、F、NO2或其他可被親核取代的基團。與式IV雜環化合物反應，Het—O—LIV其中Het如上述定義，L為H、(CH3)—Si；鹼金屬陽離子、NH4+、Ag+或Cu+，或將以一個或多個還原基團和/或一個或多個附加的C—C和/或C—N鍵替代一個或多個氫原子、而其他與式I相同的化合物與還原劑反應，或將以一個或多個溶劑化基團替代一個或多個氫原子、而其他與式I相同的化合物與溶劑化劑反應，和/或用酸將製備的式I的鹼變為其鹽。
4.藥物製劑的生產方法，其特徵是將權利要求1所述式I化合物和/或其生理無害鹽與至少一種固態、液態或半液態載體物質或輔料一起製備成適宜劑量的製劑。
5.藥物製劑，其特徵是該製劑含有至少一種權利要求1所述式I化合物和/或其生理無害鹽。
6.權利要求1所述式I化合物或其生理無害鹽在製備藥物上的應用。
7.權利要求1所述式I化合物或其生理無害鹽在治療疾病上的應用。
8.權利要求1所述化合物在製備用於心律失常、心絞痛和梗塞的治療及預防的藥物上的應用。
全文摘要
式I的雜環氧基苯甲醯基胍及其生理無害鹽其中R具有抗心律失常功效並可抑制細胞Na
文檔編號C07D213/69GK1126202SQ9510736
公開日1996年7月10日 申請日期1995年6月19日 優先權日1994年6月20日
發明者R·格裡克, D·多爾施, M·巴姆加爾司 申請人:默克專利股份有限公司