一種右旋佐匹克隆的製備方法

2023-06-16 22:32:16 2

一種右旋佐匹克隆的製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種製備右旋佐匹克隆的方法，具體為以消旋佐匹克隆與光學純的D-(+)-蘋果酸反應，得到S-佐匹克隆與D-(+)-蘋果酸的鹽，此鹽再進一步鹼化脫酸得到S-佐匹克隆。採用本發明製備得到的右旋佐匹克隆收率、光學純度和化學純度均較高，並且本方法操作簡單，更適於工業化生產。
【專利說明】一種右旋佐匹克隆的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及有機化學和藥學領域，具體而言，本發明涉及一種右旋佐匹克隆的製備方法。
【背景技術】
[0002]佐匹克隆(zopiclone, Z0P)，即消旋佐匹克隆，化學名為6_ (5_氯_2_吡啶基)-7-[(4_甲基哌嗪-1-基)羧基氧]-5，6-二氫吡咯並[3，4-b]吡嗪-5-酮，屬於吡咯環酮類化合物，作為一種已用於臨床的新型非苯二氮卓類鎮靜催眠藥，能有效地用於失眠症的短期治療。
[0003]消旋佐匹克隆自80年代中期由法國羅納普朗克.樂安(Rhone-Poulenc Rorer)公司以商品名MOVANE及AMOBAN在歐洲等80多個國家上市，用於治療睡眠紊亂。1999年憶夢返(IM0VANE)的銷售額大約為I億6千萬美元，為美國市場外治療睡眠紊亂的先導藥物，未向FDA遞交申請。
[0004]Sepracor公司認為外消旋的短效催眠作用可能由於其S-異構體所致，因此從1998年開始開發右佐匹克隆，至今已成功完成III期臨床試驗，2004年12月美國FDA已批准該藥在美國上市。
[0005]目前，關於右旋佐匹克隆的製備方法總結如下:
[0006]1992年，歐洲專利[EP495717]報導了，用二苯甲醯基酒石酸對外消旋的R/S-佐匹克隆進行拆分的方法。但此方法具有兩個問題(I)此拆分方法得到的S-佐匹克隆的純度不高，需進行多次重結晶才能得到純度較高的S-佐匹克隆；(2)此拆分方法的收率不高，只有23%左右；(3)此拆分工藝用到二氯甲烷，在製藥工藝設計上是不主張採用的。
[0007]1993 年 Gottfried Blaschke 等報導[Preparative and AnalyticalSeparation of the Zopiclone Enantiomers and Determination of their Affinityto the Benzodiazepine Receptor Binding Site.Blaschke G， Hempel G， MullerWE.Chirallty.1993，5，419-421] 了另一個拆分路線，此拆分路線是用消旋佐匹克隆與光學純的D- (+)-蘋果酸反應，得到S-佐匹克隆與D- (+)-蘋果酸的鹽，此鹽再進一步鹼化脫鹽得到S-佐匹克隆，如欲得到R-佐匹克隆，將選用L-(-)-蘋果酸與消旋佐匹克隆進行反應。但此方法具有兩個問題(I)此方法第一次拆分得到S-佐匹克隆的光學純度不高，需幾次重結晶得到光學純度98%以上的S-佐匹克隆，將使規模化生產的成本過高；(2)此方法用到二氯甲烷，因其對人體的傷害比較大，在製藥工藝設計上是不主張採用的。
[0008]1997 年，Vicente Gotor 等[Enzymatic resolution of (±)_6_(5-chloropyridin-2-yl)-7-vinyloxy-carbonyloxy-6,7-dihydro[5H]pyrrolo[3,4~bJpyrazin-5-one.Synthesis of (+) -zopiclone.Tetrahedron:Asymmetry.1997 (8)，7，995-997]報導了，用酶法進行S-佐匹克隆的合成，但此方法具有許多缺點:(1)此方法用到酶在二氧六環中進行反應，這將使成本過1?，反應條件苛刻；(2)此方法的收率不1?，最1?僅有50%左右；(3)反應周期比較長，大約6天左右；(4)此方法使用半製備型HPLC方法進行分離，成本過高，不宜規模化生產，在製藥工藝設計上是不主張採用的。
[0009]隨之右旋佐匹克隆市場需求量的日漸增大，因此尋找一種更加經濟、有效、適於工業化生產的光學純右旋佐匹克隆的製備方法成為本發明關注的熱點。

【發明內容】
:
[0010]本發明的目的在於提供一種新的右旋佐匹克隆的製備方法，具體包括如下步驟:
[0011]a.成鹽和拆分:將消旋佐匹克隆、D-(+)-蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應20-40分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降溫，析晶，過濾，並用丙酮洗滌，過濾，乾燥得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆；
[0012]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆與水、乙酸乙酯混合，加入KHCO3或K2CO3適量，調pH值為7-10，優選為7-8,攪拌20-40分鐘，靜置分液，有機相干燥，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的10-60% ;降溫、析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，乾燥得右旋佐匹克隆；
[0013]所述KHCO3和K2CO3可以是固體或水溶液形式。
[0014]其中，
[0015]步驟a中所述消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇、丙酮和洗滌用丙酮的重量比優選 1: 0.345: 6-8.5: 10-15: 0.4-1.5 ；
[0016]步驟b中所述D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆、水和乙酸乙酯的重量比優選I: 4-40: 14-40。
[0017]本發明優選技術方案為，
[0018]a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合,加熱至回流,反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆；
[0019]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的無水K2CO3,回流反應30分鐘，調水層pH大於7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入2-3倍乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
[0020]或者，
[0021]a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，析晶，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥得D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆；
[0022]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，攪拌，待溶解後再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室溫下緩慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸鉀溶液，加完測PH值7-8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。[0023]進一步，本發明技術方案中，
[0024]步驟a中還包括精製的過程，具體為:將製備得到的D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆加入2-6.5倍重量的丙酮和1-4.5倍重量的甲醇，加熱回流，然後降溫，析晶，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥得樣品。
[0025]和/ 或，
[0026]步驟b中還包括精製的過程，具體為:將製備得到的右旋佐匹克隆加入25-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌10-60分鐘，緩慢降溫，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，乾燥得樣品。
[0027]本發明更優選的技術方案為，
[0028]a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合,加熱至回流,反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加熱回流，溶解後停止加熱，降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆；
[0029]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的無水K2CO3,回流反應30分鐘，調水層pH大於7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入適量乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分 乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60% ;冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
[0030]或者，
[0031]a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥得D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆；
[0032]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，攪拌，待溶解後再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室溫下緩慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸鉀溶液，加完測PH值7-8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品；將此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35°C，保溫攪拌I小時，再降溫至0°C，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65 °C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
[0033]本發明最優選的技術方案為，
[0034]a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合,加熱至回流,反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加熱回流，溶解後停止加熱，降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆；
[0035]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的無水K2CO3,回流反應30分鐘，調水層pH大於7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入2-3倍乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品，將此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35 °C,保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65 °C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
[0036]或者，
[0037]a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合,加熱至回流,反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入2-2.5倍丙酮和1-1.5倍甲醇，加熱回流30分鐘，然後緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，得D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆。
[0038]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，攪拌，待溶解後再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室溫下緩慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸鉀溶液，加完測PH值7-8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品；將此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35°C，保溫攪拌I小`時，再降溫至0°C，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65 °C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
[0039]上述方法是經過篩選獲得的，以下為篩選過程。
[0040]1.步驟b脫蘋果酸過程中，pH的選擇
[0041]
pH {I6.0 ~7705 ~8?04 ~9?02 ~1To
收率(％ ) 64?488?3902905904
[0042]本發明技術方案步驟b脫蘋果酸過程中，考察了加入不同量的碳酸鉀或碳酸氫鉀時，各PH值對收率的影響，詳見上表。可見，當pH 7時，均可脫去蘋果酸得游離右旋佐匹克隆，收率基本一致，而PH為8以上時，隨著pH增加收率並沒有顯著的提高，說明此時增加鹼的量對收率的影響較小，所以本發明步驟b中pH值優選為7-8，最優為8。
[0043]2.步驟a成鹽和拆分過程中，精製步驟的選擇和溶劑的用量
[0044]本發明技術方案經一步成鹽和拆分即可獲得光學純度較高的D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆(> 98 % )，對於實際生產過程中，製備得到的D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆光學純度低於98%時，可增加一次精製的步驟，這樣可以使D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆光學純度達到98%以上。並且發明人經過工藝篩選發現，精製步驟中選擇2-6.5倍重量丙酮和1-4.5倍重量甲醇的混合溶劑進行處理，可以即提高產品的光學純度，又保證產品收率。
[0045]3.步驟b脫蘋果酸過程中，精製步驟的選擇和溶劑的用量
[0046]本發明技術方案經加鹼脫蘋果酸後，蒸出部分乙酸乙酯溶劑，使適於體積為蒸餾前的10-60%，析晶即可得到化學純度較高的S-佐匹克隆(> 98.5% )，但是為了適應藥品生產中製備高純度的右旋佐匹克隆的需求，對於實際生產過程中，可以在製備得到的S-佐匹克隆化學純度低於99.5%時，增加一次精製的步驟，這樣可以製備得到化學純度高於99.5%的S-佐匹克隆產品，同時光學純度提高到99.9%以上。並且發明人經過工藝研究發現，精製步驟中溶劑的種類和用量、溶解溫度及保溫時間的選擇對於最終產品的純度和收率影響很大，最終確定了如下精製工藝，即加入25-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌10-60分鐘，再緩慢降溫，析晶。這樣即可以提高產品的化學純度，又保證產品收率，同時能耗低、操作方便、乙酸乙酯也可以回收再利用，降低生產成本，適於工業化生產。 [0047]本發明的有益效果在於:採用本發明所述技術方案，製備得到的右旋佐匹克隆收率較高，光學純度高，達到99.9%以上；化學純度高，也可達到99.5%以上。除此之外，本發明所述方法中，用D-(+)-蘋果酸拆分消旋佐匹克隆製備D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆時，無需梯度降溫，避免了複雜的操作，更適於工業化生產，並且此工藝中也無需加入晶種，即可實現順利析晶，這樣降低了生產成本，簡化了工藝。
【具體實施方式】:
[0048]以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
[0049]實施例1
[0050]a.成鹽和拆分:將2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-蘋果酸、13.98kg甲醇和
23.3kg丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫,靜置8-24小時，析晶，過濾，並用0.93-3.5kg丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品1.42kg ;摩爾收率45.3%，光學純度96.6%。
[0051]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入5.68kg水和
19.88kg乙酸乙酯中，加入0.43kg無水K2CO3,回流反應30分鐘，用試紙測水層pH > 7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入3.55kg乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60% ;冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆0.86kg，摩爾收率81.5%，光學純度98.1%，化學純度98.6%。
[0052]實施例2
[0053]a.成鹽和拆分:將2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-蘋果酸、15kg甲醇和
24.5kg丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫,靜置8-24小時，析晶，過濾，並用1-3.5kg丙酮洗滌，過濾，得D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入14kg丙酮和9.4kg甲醇，加熱回流，溶解後停止加熱，降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，用1-3.5kg丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆1.27kg ;摩爾收率40.5%，光學純度98.5%。
[0054]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入5.8kg水和20kg乙酸乙酯中，加入0.38kg無水K2CO3,回流反應30分鐘，用試紙測水層pH > 7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入2.9kg乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60% ;冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆0.76kg，摩爾收率80.5%，光學純度99.2%，化學純度98.8%。
[0055]實施例3
[0056]a.成鹽和拆分:將2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-蘋果酸、14.4kg甲醇和
24.5kg丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫,靜置8-24小時，析晶，過濾，並用1-3.5kg丙酮洗滌，過濾，得D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入14.6kg丙酮和IOkg甲醇，加熱回流，溶解後停止加熱，降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，用1-3.5kg丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆1.25kg;摩爾收率39.9%，光學純度98.8%。
[0057]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入5.25kg水和18kg乙酸乙酯中，加入0.375kg無水K2CO3,回流反應30分鐘，用試紙測水層pH > 7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入3.1kg乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60% ;冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品0.74kg，摩爾收率79.6%，將此粗品加入24.4kg乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35°C，保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆0.68kg，摩爾收率73.2%，光學純度99.9%，化學純度99.6%。
[0058]實施例4
[0059]a.成鹽和拆分:將2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-蘋果酸、19.8甲醇和32.6丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，並用l-3kg丙酮洗滌，乾燥得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆1.32kg，摩爾收率42.1%，光學純度98.3% ；
[0060]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入46.2kg水中，攪拌，待溶解後再加入50kg乙酸乙酯，室溫下緩慢加入9%碳酸鉀溶液7.84kg，加完測pH值為8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆0.82kg，摩爾收率83.5%，光學純度99.1%，化學純度99.0%。
[0061]實施例5
[0062]a.成鹽和拆分:將2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-蘋果酸、18.6甲醇和34.7丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，並用l-3kg丙酮洗滌，幹`燥得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆1.33kg，摩爾收率42.4 %，光學純度98.1 % ;
[0063]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆投入46.5kg水中，攪拌，待溶解後再加入53.2kg乙酸乙酯，室溫下緩慢加入9%碳酸鉀溶液7.9kg，加完測pH值為8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品0.82kg，摩爾收率82.9%。將此粗品加入26.2kg乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35°C，保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆0.73kg，摩爾收率73.8%，光學純度99.9%，化學純度99.8%。實施例6
[0064]a.成鹽和拆分:將2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-蘋果酸、18.6甲醇和34.7丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入
4.7kg丙酮和2.5kg甲醇，加熱回流30分鐘，然後緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，用l_3kg丙酮洗滌，過濾，得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆1.23kg，摩爾收率39.3%，光學純度 99.2% ；
[0065]b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入43kg水中，攪拌，待溶解後再加入49.2kg乙酸乙酯，室溫下緩慢加入9%碳酸鉀溶液7.3kg，加完測pH值為8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品0.75kg，摩爾收率82.0 %。將此粗品加入24kg乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35°C，保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆0.69kg，摩爾收率75.4%，光學純度100%，化學純度99.7%。
[0066]實施例1
[0067]a.成鹽和拆分:將2.33kg消旋佐匹克隆、0.81kg D-(+)-蘋果酸、17.5甲醇和29.1丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入
8.2kg丙酮和5.8kg甲醇，加熱回流30分鐘，然後緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，用l_3kg丙酮洗滌，過濾，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆1.25kg，摩爾收率39.9 %，光學純度 99.1% ；
[0068b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入31.3kg水中，攪拌，待溶解後再加入31.3kg乙酸乙酯，室溫下緩慢加入9%碳酸鉀溶液6.4kg，加完測pH值為8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品0.78kg，摩爾收率82.9 %。將此粗品加入23kg乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35°C，保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆0.70kg,摩爾收率75.3%，光學純度100%，化學純度99.7%。
【權利要求】
1.一種右旋佐匹克隆的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a.成鹽和拆分:將消旋佐匹克隆、D-⑴-蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應20-40分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降溫，析晶，過濾，並用丙酮洗滌，過濾，乾燥得D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆； b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆與水、乙酸乙酯混合，加入KHCO3或K2CO3適量，調pH值為7-10，攪拌20-40分鐘，靜置分液，有機相干燥，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的10-60% ;降溫、析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，乾燥得右旋佐匹克隆； 其中，KHCO3和K2CO3可以是固體或水溶液形式。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於: 步驟a中所述消旋佐匹克隆、D-(+)_蘋果酸、甲醇、丙酮和洗滌用丙酮的重量比為I: 0.345: 6-8.5: 10-15: 0.4-1.5 ； 步驟b中所述D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆、水和乙酸乙酯的重量比為I: 4-40: 14-40。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D-(+)-蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆； b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的無水K2CO3,回流反應30分鐘，調水層pH大於7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入2-3倍乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60% ;冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D-(+)-蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D-(+)-蘋果酸S-佐匹克隆； b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，攪拌，待溶解後再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室溫下緩慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸鉀溶液，加完測PH值7-8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
5.根據權利要求1-4任一所述的製備方法，其特徵在於: 步驟a中還包括精製的過程，具體為:以消旋佐匹克隆重量計，將製備得到的D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入2-6.5倍重量的丙酮和1-4.5倍重量的甲醇，加熱回流，然後降溫，析晶，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥得樣品。 和/或，步驟b中還包括精製的過程，具體為:將製備得到的右旋佐匹克隆加入25-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌10-60分鐘，緩慢降溫，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，乾燥得樣品。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合,加熱至回流,反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加熱回流，溶解後停止加熱，降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆； b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的無水K2CO3,回流反應30分鐘，調水層pH大於7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入2-3倍乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60% ;冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
7.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D-(+)-蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-50C，保溫攪拌2小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆； b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，攪拌，待溶解後再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室溫下緩慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸鉀溶液，加完測PH值7-8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，過濾，45-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品；將此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35 °C,保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65 °C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
8.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液冷卻降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加熱回流，溶解後停止加熱，降至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆； b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的無水K2CO3,回流反應30分鐘，調水層pH大於7，靜置分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再加入2-3倍乙酸乙酯洗滌容器壁，將有機相合併，減壓蒸除部分乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的50-60% ;冷卻至室溫，靜置8-24小時，析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品；將此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35°C,保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，45-60°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
9.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a.成鹽和拆分:將重量比為1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D-(+)-蘋果酸、甲醇和丙酮混合，加熱至回流，反應30分鐘使固體全部溶解；將此溶液緩慢降溫至0-50C，保溫攪拌2小時，析晶，過濾，並用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，得D- (+)-蘋果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量計，將此粗品加入2-2.5倍丙酮和1-1.5倍甲醇，加熱回流30分鐘，然後緩慢降溫至0-5°C，保溫攪拌2小時，過濾，用0.4-1.5倍丙酮洗滌，過濾，乾燥，得D_(+)_蘋果酸S-佐匹克隆。 b.脫蘋果酸:將上步反應得到的D-(+)_蘋果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，攪拌，待溶解後再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室溫下緩慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸鉀溶液，加完測PH值7-8，繼續攪拌30分鐘，靜置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥；蒸除乙酸乙酯，剩餘體積為蒸餾前的20-30%，降溫至0°C，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，過濾，45-60°C真空乾燥，得右旋佐匹克隆粗品；將此粗品加入30-35倍重量的乙酸乙酯，加熱至70-75°C，保溫攪拌30分鐘，趁熱過濾，緩慢降溫至30-35 °C,保溫攪拌I小時，再降溫至(TC，保溫2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，過濾，40-65 °C真空乾燥，得右旋佐匹克隆。
【文檔編號】C07D487/04GK103664953SQ201210335446
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月12日 優先權日:2012年9月12日
【發明者】王國成, 徐學宇, 孟巍, 鬱達熹, 鄭永鋒, 秦麗, 範立君 申請人:天士力控股集團有限公司