一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的製備方法與流程

2023-05-27 07:07:51

本發明涉及奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的製備方法。

背景技術：

奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環狀衍生物，能促進腦內ATP，促進乙醯膽鹼合成並增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力。左旋奧拉西坦((S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺)是奧拉西坦(Oxiracetam CAS 62613-82-5)的左旋體，為白色微晶狀粉末，熔點135～136℃，旋光度為-36.0°(C＝1.00in water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優於混旋體。左旋奧拉西坦目前尚無單獨作為藥物應用的報導。

CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍幹製劑，該製劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然後加入甲醇凍幹製得；該凍幹製劑基本不含輔料，復溶迅速、質量好、貯存穩定。該類製劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達高峰發揮作用；但是其研製和生產過程複雜，由於注射劑要求無菌無熱原，生產過程嚴格，步驟較多需要較高的設備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經過高溫滅菌往往產生藥物水解、氧化、固體粒子聚結變大等穩定性問題。同時由於注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的後果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產生硬結以及靜脈注射引起血管炎症都是臨床應用時存在的問題。

CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調節劑和緩衝溶液製得；該脂質體穩定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂質體製備工藝複雜，不適合大規模生產；更為重要的是脂質體在人體內的療效還有待進一步研究，目前國內鮮有脂質體製劑用於臨床。

CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結晶形式的奧拉西坦製得；製得的奧拉西坦膠囊質量穩定性顯著提高、製備工藝簡單、生產成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑製得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對於藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。

CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑製得，該藥口服後能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利於藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散後口服,也可將其含於口中吮服或吞服。口服分散片同樣存在嗆咳的問題，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利於服用。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的製備方法，該方法操作簡單，不需要特殊設備，適合工業化生產。

本發明所述份數除特殊說明外，均為重量份。

本發明的目的是這樣實現的：

一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的製備方法，採用以下步驟製得：

1)將成膜材料溶於無水乙醇中形成均質粘稠液，然後加入增塑劑並混勻形成物料I；

2)將左旋奧拉西坦、填充劑和矯味劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，攪拌30-180min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)製得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，於45～95℃乾燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。

為了增強上述口腔膜劑的成膜性能，上述左旋奧拉西坦口腔膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將35-70份成膜材料溶於無水乙醇中形成均質粘稠液，然後加入5-30份增塑劑並混勻形成物料I；

2)將1-20份左旋奧拉西坦、5-30份填充劑和1-5份矯味劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，攪拌30-180min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)製得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，於 45～95℃乾燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。

其中，

步驟1)和步驟2)中無水乙醇的用量由本領域普通技術人員根據實際需要確定。

上述步驟3)中攪拌速率為400r/min～800r/min，攪拌時間優選60min～120min。

上述成膜材料選自羥丙基纖維素、海藻酸鈉、羥丙甲基纖維素、普魯蘭多糖、果膠、麥芽糖糊精、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯、聚氧乙烯或支鏈澱粉中的一種或幾種組合。

上述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。

上述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合。

上述矯味劑選自木糖醇、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖中的一種或幾種組合。

發明人在研發過程中發現，成膜材料的選擇對於左旋奧拉西坦口腔膜劑的成功製備至關重要，選擇不恰當會出現成膜性差、外觀不好、崩解時間長等諸多問題。研究表明，使用特定種類與用量的成膜材料，可以製得厚度適中、機械性能良好且崩解時間較短的左旋奧拉西坦口腔膜劑。

優選

上述方法中由1-20份左旋奧拉西坦、35-70份成膜材料、5-30份增塑劑、5-30份填充劑和1-5份矯味劑製得；所述成膜材料為羥丙基纖維素或普魯蘭多糖中的一種或兩種組合。

在進一步的研究中發明人還發現，使用羥丙基纖維素或普魯蘭多糖作為成膜材料製備左旋奧拉西坦口腔膜劑過程中，仍然可能存在膜劑相互粘連，質軟等情形。在大量實驗的基礎上，發明人發現使用合適的增塑劑種類與用量可以解決上述問題。

優選

上述方法中由1-20份左旋奧拉西坦、35-65份成膜材料、5-25份增塑劑、5-30份填充劑和1-5份矯味劑製得；所述成膜材料為羥丙基纖維素或普魯蘭多中的一種或兩種組合；所述增塑劑為甘油或丙二醇。

更優選：

上述方法中由由1-20份左旋奧拉西坦、40-65份羥丙基纖維素、10-25份甘油、5-30份填充劑和1-3份矯味劑製得。

為了增加左旋奧拉西坦口腔膜劑的溶出速度，上述甘油與羥丙基纖維素的用量優選甘油：羥丙基纖維素＝1:3～4。

或

上述方法中由1-20份左旋奧拉西坦、35-60份普魯蘭多糖、15-30份丙二醇、5-30份填充劑和2-4份矯味劑製得。

為了增加左旋奧拉西坦口腔膜劑的溶出速度，上述丙二醇與普魯蘭多糖的用量優選丙二醇：普魯蘭多糖＝1:2～2.5。

兼顧患者適應性以及口腔膜劑的崩解時間，上述左旋奧拉西坦口腔膜劑的厚度優選90～120μm，更優選100～110μm。

本發明具有以下有益效果：

本發明製備方法簡單，工藝成本低，適合大規模生產。本發明製得的左旋奧拉西坦口腔膜劑在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便。本發明左旋奧拉西坦口腔膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。本發明製得的左旋奧拉西坦口腔膜劑在舌上粘附後不易吐出，適合吞咽困難的老人，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。本發明以兼顧口腔膜劑的成膜性能、外觀和崩解時間，精心選擇特定用量的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素或普魯蘭多糖作為成膜材料，使製得的左旋奧拉西坦口腔膜劑厚度適中、機械性能良好且崩解時間較短。本發明以特定的成膜材料與特定種類與用量的增塑劑結合，從而有效的解決了膜劑相互粘連，質軟等技術問題，實現了使製得的左旋奧拉西坦口腔膜劑脫模性能好，硬度適中，機械性能高，崩解時間短，既不會出現硬度過大易於斷裂或者增加崩解時間，也不至於口腔膜劑過於柔軟，而延伸導致劑量不準。

實施例

為了使本發明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用於對本發明進行進一步的說明，而不能理解為對本發明保護範圍的限制。本領域的技術人員根據本發明的上述內容做出的一些非本質的改進和調整均屬於本發明的保護範圍。

本發明所用原料與試劑均為市售產品。其中左旋奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫藥科技發展有限公司提供，批號為：20141105)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學公司，規格E5)；羥丙纖維素(HPC，美國Ashland公司，規格LF)；普魯蘭多糖(山東福瑞達生物科技有限公司)；麥芽糊精(德清三富食品有限公司，葡萄糖(DE)值15％～20％)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日製藥有限公司)；甘油、無水乙醇(湖南爾康製藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預膠化澱粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國JRS公司，規格VIVAPUR 101)；安賽蜜(維多公司)；木糖醇(山東福田科技集團有限司)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。實施例中n為測定的左旋奧拉西坦口腔膜劑枚數。

實施例1

一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將40-65份羥丙基纖維素溶於無水乙醇中形成均質粘稠液，然後加入10-25份甘油並混勻形成物料I；

2)將1-20份左旋奧拉西坦、5-30份填充劑和1-3份矯味劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～800r/min的攪拌速率攪拌60min～120min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)製得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，於55～90℃乾燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。

實施例2

一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的製備方法，採用如下步驟：

1)將35-60份普魯蘭多糖溶於無水乙醇中形成均質粘稠液，然後加入15-30份丙二醇並混勻形成物料I；

2)將1-20份左旋奧拉西坦、5-30份填充劑和2-4份矯味劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，以500r/min～700r/min的攪拌速率攪拌70-130min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)製得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，於45～85℃乾燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。

實施例3

1)將羥丙基纖維素溶於無水乙醇中形成均質粘稠液，然後加入甘油並混勻形成物料I；

2)將左旋奧拉西坦、微晶纖維素和矯味劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為80min～90min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)製得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，於72～75℃乾燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。

實施例4

1)將羥丙基纖維素溶於50ml無水乙醇中形成均質粘稠液，然後加入甘油並混勻形成物料I；

2)將左旋奧拉西坦、微晶纖維素和阿斯巴甜混勻，用20ml無水乙醇進行分散形成物料II；

3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為90min～100min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；

4)將步驟3)製得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，於75～90℃乾燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。

實施例5

1)將普魯蘭多糖溶於50mL無水乙醇中形成均質粘稠液，然後加入丙二醇並混勻形成物料I；

2)將左旋奧拉西坦和預膠化澱粉混勻，用35mL無水乙醇進行分散形成物料II；