用於生產砹‑211（At‑211）放射性藥劑的自動處理平臺的製作方法

2023-05-27 11:36:41

相關申請本申請要求美國專利申請no.62/013678的優先權，該美國專利申請no.62/013678的申請日為2014年6月18日，該文獻的內容整個被本文參引。本發明涉及一種用於生產at-211標記分子或放射性藥劑的工藝，它包括：幹蒸餾at-211，該at-211由放射鉍金屬目標在夸脫爐中獲得；以及將at-211引入反應小瓶內，並進行隨後的化學步驟，包括合成和提純，用於最終的含砹(astatinated)產品。本發明還涉及一種用於控制生產at-211標記分子的工藝的系統。
背景技術：
：發射α射線的放射性核at-211是具有用於核醫學用途的合適特徵的很少的發射α射線的放射性核素中的一個，並特別適合檢測不到的微小癌的治療。已經進行了利用at-211來治療微轉移的多個臨床前研究，包括游離滷化物(即砹化物)以及at-211標記的瘤特異性載體攜帶者，例如蛋白質或肽。很多這些研究包括瘤特異性單克隆抗體，因為它們能夠產生對於瘤相關抗原的結合特性。通過含砹抗體已經獲得了有前途的臨床前結果，由這些研究已經顯露出了兩階段i研究。砹-211是地球上的一種最稀有的核素，必須在回旋加速器中人工合成，從而限制了它的可獲得性。儘管核素的可獲得性較差，但是也可能大量地生產，用於將來的核醫學用途。用於生產核素的普通途徑是通過bi-209(α，2n)at-211核反應而由加速的28mevα粒子來照射穩定的鉍。用於生產at-211的bi-209的可獲得性並沒有限制，不過，目前，整個世界只有很少的中等能量回旋加速器具有生產用於臨床應用所需的量at-211的裝置和能力。除了當前較低的核素可獲得性，砹的化學也具有挑戰。在照射後，即回旋加速器生產後，at-211必須轉變成化學上有用的形式。這能夠通過照射的目標材料的溼法提取或者乾餾來實現。一旦處於合適的化學形式，at-211必須進行化學耦合反應，然後用作放射性藥劑的組分。含砹生物分子(例如蛋白質、抗體和肽)的合成的通常採用途徑以兩個步驟來進行：標記反應物以及使得標記的反應物與生物分子結合。不過，當使用這種策略時，產量和最終質量的問題頻繁出現，並已經認識到是由於在反應溶劑內的放射分解效果。這些問題在高活性濃縮反應條件下很明顯，其中，砹在標記過程中的α衰減可以導致對於反應溶劑的明顯吸收劑量。對於反應混合物的高吸收劑量能夠通過砹的氧化、前體的分解和/或生物分子的結構和生物完整性的變化而影響化學反應。這可能最終導致例如載體抗體對它的目標的結合特性消失。已經報導了抗體能夠在不影響它的生物特性的情況下受到大約1000gy的最大吸收劑量。為了克服放射分解的問題，已經發展了用於合成at-211標記生物分子(例如蛋白質、抗體和肽)的新途徑。該途徑與螯合化學類似，在放射標記之前產生標記的反應物和生物分子的結合。這樣，在合成中只包括一個放射化學步驟。這能夠使得反應動力學快速、對濃度的依賴性低、在提高特異性放射強度和放射化學產量的同時保持生物分子的結構和生物完整性。通過使用這種策略，能夠人工生產用於具有at-211標記抗體的臨床用途所需的活性量(lindegren5，frost5，backt、haglunde、elgqvistj、jensenh.(2008)，一種以-lysyl-3-(trimethylstannyl)苯甲醯胺免疫偶聯物來生產211at-標記抗體的直接方法。jnuclearmed49：1537-1545)。相關技術的方法還介紹了砹的人工生產(lindegrens.，backt和jensenh.j.(2001)，來自鉍照射的目標的砹-211的乾餾：具有高回收產量的節省時間的處理方法)，包括標記中間化合物的合成(wo91/09626)。wo91/09626介紹了一種用於放射標記和使小前體與at-211隔離的方法。at-211在爐中乾餾，然後直接從爐中引入反應瓶，該反應瓶包含用於結合at-211的分子的前體。在該方法中，蒸發的at-211通過包含具有前體的冷卻液體的反應瓶。反應在一系列的阱中進行。這種方法的缺點是在氣體液體溶劑化中的低效率以及標記的前體需要在反應後的高強度人工提純。反應瓶需要與處理單元分離，以便執行提純步驟。這降低了放射安全性，並消耗時間。而且，不進行從鉍照射的目標上刮掉at-211。因此，at-211並不乾餾為粉末狀材料。這延長了乾餾所需的時間，增加了引入反應瓶中的蒸發at-211中的雜質，且由於加熱目標的尺寸而需要較大的蒸餾系統。該方法生產的砹標記前體還需要通過進一步的人工合成步驟，以便獲得最終的at-211標記放射性藥劑產品。這又意味著產品必須進行附加的人工提純。為了方法的繼續進步，本領域需要進一步發展，因為現有技術遇到了與方法相關的不足和缺陷。現有技術的主要缺陷是它包括一系列的不同人工步驟，其中，最終結果將取決於實驗室人員的動手能力。儘管合成at-211放射性藥劑的人工合成途徑可能有效，但是at-211的臨床前研究和臨床進步的未來發展依賴於放射化學的進一步改進和發展。特別是，該方法將受益於從分步人工方法轉變成全自動的處理過程。技術實現要素：本發明介紹了一種用於含砹放射性藥劑例如蛋白質和肽的放射合成的方法，它包括將at-211從鉍照射的目標材料的固體形式轉變成化學有用的形式。這樣，本發明通過提供一種用於生產任何at-211標記分子或任何at-211放射性藥劑的完整方法而克服了現有技術中的主要障礙。本發明能夠自動、可複製、快速、高產量地生產與臨床相關的量的at-211以及臨床等級的at-211放射性藥劑。本發明的目的是提供一種用於自動生產at-211標記分子的處理和自動方法。該目的通過一種用於生產at-211標記前體分子的方法來實現，它包括：從爐系統(100、101)和合成單元中bi-213照射的目標材料上乾餾at-211。該方法的特徵在於它包括以下步驟：a)通過在冷卻單元(106)中冷卻而冷凝乾餾at-211，以便獲得作為幹殘餘物的at-211；b)通過轉移液體來洗脫at-211，該轉移液體使得at-211的幹殘餘物成為溶劑化物，該轉移液體為：a)有機溶劑、b)包含氧化劑的溶劑、或者c)包含還原劑的溶劑；c)將用於進一步化學處理的at-211引入所述反應瓶中；d)活化at-211用於進一步化學處理，a)將在有機溶劑中的at-211引入空瓶中用於進一步的化學步驟；或者b)在包含用於與at-211反應的前體分子的瓶中氧化的at-211，並進行進一步的化學步驟；或者c)將氧化的at-211引入空瓶中，用於進一步的化學步驟；或者d)將還原的at-211引入空瓶中用於進一步的化學步驟。隔離和將at-211轉變成化學有用形式的新方法與已知方法相比更高效和有效。製備時間由於使用新方法而減少。而且，獲得的副產品更少，因此，所需的提純時間更少。在該方法中產品的產量提高。該方法提供了從bi-209照射的目標材料中at-211核素的分離至完全合成產品的自動合成，從而能夠自動生產提純的、含砹的放射性藥劑。系統具有通用性，能夠用於不同實施例中，以便滿足在at-211和at-211標記化合物的自動生產中的特定目的。在該方法中不需要人工幹預。因此，安全性和可重複性也提高。在一個實施例中，at-211通過從照射的鉍目標上刮去at-211粉末目標材料而獲得，其中，刮去使用刮去單元(120)來進行。刮去的優點是獲得包含at-211的粉末狀材料，從而獲得所述at-211粉末(125)。這種顆粒材料的表面面積與夾層鉍和鋁的層的表面面積相比更大。這減少了在爐中蒸發at-211所需的時間，因此提高了方法的效率和有效性。這種金屬顆粒材料的容積也比夾層鉍和鋁小得多。這可以減小所需的蒸餾設備的尺寸，這很有利。在另一實施例中，轉移液體用於洗提at-211。轉移液體是有機溶劑。相同的轉移液體可以並不總是適合作為與前體分子反應的溶劑。在一些情況下，需要或者優選是將轉移液體更換為另外的溶劑。在一個實施例中轉移液體是氧化at-211的適應溶劑。在另一實施例中，有機溶劑蒸發，從而留下at-211的幹殘餘物。該實施例通過能夠蒸發轉移或洗提液體而提高了方法的靈活性。因此，在反應瓶中使用的溶劑能夠改變，並適應產前分子和它的溶劑。在進一步的實施例中，惰性氣體用於將乾餾的at-211從爐系統輸送給冷卻單元，並輸送轉移液體和溶劑通過系統。在一個實施例中，惰性氣體從以下組中選擇，該組包括：氮氣、氬氣、氦氣以及它們的混合物。真空泵用於提供低壓，該低壓通過用於執行處理的毛細管系統。低壓使得惰性氣體容納於其中，並流過執行處理平臺或系統。包含惰性氣體和因此在系統中的揮發砹將減小活性損失，並增加了放射安全性。在另一實施例中，應用快速減小的壓力來限制在系統中的at-211。最終減小的壓力在10-30秒內獲得，以便增加系統的幹蒸餾處理的速率。這樣，幹蒸餾能夠在10-30秒後結束。這樣與以前的處理相比短得多的蒸餾時間減少了由於at-211的放射性衰減而引起的活性損失。在一個實施例中，轉移液體和乾餾的at-211通過相同的三通閥，該三通閥處於不同的設置，布置在冷卻單元之前。系統的這種特徵很有利，因為它開闢了使用任何洗脫溶劑轉移at-211用於進一步的自動化學處理的可能性。在該位置中引入三通閥還能夠有較高的蒸餾產量，而沒有任何人工幹預。在一個實施例中，冷卻單元是低溫冷阱，該低溫冷阱通過冷卻介質而間接地冷卻砹冷凝毛細管，該冷卻介質例如但不局限於液氮。這樣，蒸發的at-211能夠有效地與鉍/鋁顆粒目標材料隔離，所述at-211粉末，並作為幹殘餘物捕獲。在另一實施例中，由諸如鋁的導熱材料製成的傳熱插入件被引入低溫冷阱中，砹冷凝毛細管在該傳熱插入件周圍盤繞。砹冷凝毛細管的高效冷卻以及使用低溫冷阱與傳熱插入件，特別是使用單個毛細管而沒有從三通閥至反應瓶的連接，這大大減少了砹損失。在進一步實施例中，在冷卻單元中的冷卻溫度在-20和-60℃之間。給出的溫度範圍防止揮發的砹從冷卻單元中損失，從而增加了產量和放射安全性，同時還能夠使用多種溶劑來用於砹轉移，而不會引起冰凍和阻塞毛細管系統。在進一步實施例中，轉移液體是有機溶劑。轉移液體優選是溶解有at-211的液體中。轉移液體優選是可與前體分子和溶劑相溶。在一個實施例中，轉移液體從以下組中選擇，該組包括：氯仿、醋酸、氫氧化鈉、甲醇、乙醇、n-碘琥珀酸亞胺、n-溴琥珀酸亞胺、n-氯琥珀酸亞胺、以及它們的混合物。轉移液體的通用性使得能夠通過相同的處理平臺來生產一定範圍的含砹放射性藥劑。在一個實施例中，at-211是一種或多種氧化還原形式，該氧化還原形式從以下組中選擇，該組包括：at-2110(基本形式)、at-211n-(還原形式)和at-211m+(氧化形式)。這可以是或不是滷間化合物，例如[211at]atx或[211at]atx2-，x＝cl或者i。在另一實施例中，方法能夠用於通過激活at-211用於進一步化學處理來生產砹標記生物分子，該化學處理根據：e)使得激活的at-211與前體分子反應；f)在反應混合物中從未反應粒子中提純含砹的分子；以及可選的，g)無菌過濾該提純的產品。在一個實施例中，前體分子從以下組中選擇，該組包括：無機分子、有機分子例如非蛋白質、蛋白質、肽、抗體或者抗體片段、以及它們的變型和混合物。在一個實施例中，前體分子的反應在0.5-5分鐘內完成。在該系統中用於at-211標記的短反應時間導致對於反應混合物的低吸收劑量。這意味著前體分子將不會處於有害或不利的放射劑量。在另一實施例中，系統得到臨床確認，系統被批准用於生產準備在人體中使用的放射性藥劑。因此，新方法能夠用於提供產品，該產品能夠用於在人體中診斷或治療。在一個實施例中，方法用於生產臨床等級的at-211放射性藥劑，例如具有較高的化學和放射化學純度(>98％)的at-211標記抗體或者at-211標記肽。在一個實施例中，步驟a至g在室溫下進行。在另一實施例中，一個或多個步驟在室溫下進行。儘管不同步驟進行的溫度能夠很容易變化，但是在經濟上優選是使得方法的大部分步驟在室溫下進行。這也使得擴大處理規模將更有可行性。在進一步實施例中，提純步驟使用液體層析法或者高壓液體層析法來進行。這能夠從產品混合物中除去游離at-211和/或未反應試劑。在另一實施例中，在提純步驟中的液體層析柱包括：a)尺寸排斥柱(sec)，或者b)吸附層析柱，或者c)分配層析柱，或者d)離子交換層析柱，或者e)親和層析柱。這能夠生產純的最終產品，而不管哪一種前體分子被引入系統中。在一個實施例中，所述方法通過控制單元(140)來控制，該控制單元(140)包括具有軟體(130)的計算機。在一個實施例中，完整合成途徑(從bi-209照射的目標材料的蒸餾至提純的at-211標記產品)在完全自動的生產系統中進行。這種完全自動系統提供了更好的可重複性，因為它減少了人工錯誤的危險，減少了在操作中的專業能力需求，並與具有人工處理的系統相比增加了放射安全性。輸入至蒸餾單元中的初始at-211放射性的至少85％(無衰減校正)通常在蒸餾處理中恢復，且輸入至蒸餾單元中的初始at-211放射性的至少50％(無衰減校正)的總體放射化學產量通常在整個合成處理中恢復。在一個實施例中，由完全自動系統生產的產品是at-211或含砹無機分子或有機分子，例如非蛋白質、蛋白質、肽、抗體或抗體片段、a)有機分子、b)肽、c)蛋白質、d)a至c的放射性藥劑。自動系統的產品的通用性使得它能夠用於臨床前研究以及生產用於臨床使用的不同含砹放射性藥劑，這將需要多種不同的人工系統和能力。在一個實施例中，處理通過與控制單元結合的放射檢測器來監測。監測放射性能夠跟隨at-211通過系統以及跟隨at-211標記分子從蒸餾至標記和最終提純。這增加了處理的控制。在另一實施例中，放射性使用校準的放射性檢測器來定量。這能夠直接估計和評估蒸餾、標記和總體處理產量。在自動系統的另一實施例中，該處理在at-211的自動蒸餾、冷凝和洗提之後完成，該產品是a)在有機溶劑中的at-211，或者b)在溶劑的自動蒸發後的at-211幹殘餘物。在自動系統的另一實施例中，該處理在at-211標記分子的提純和可選的無菌過濾後完成。在一個實施例中，除了系統控制單元，處理平臺還包括具有軟體的計算機，裝配在手套箱中。通過隔離自動系統，at-211放射性能夠在整個處理中限制，從蒸餾至提純at-211化合物或放射性藥劑。這樣，自動處理將增加安全性，減少人員的at-211放射性暴露。該目的還通過一種自動控制用於生產at-211標記分子的系統來實現。該系統包括：石英玻璃接收器(100)，用於接收at-211粉末；管式爐(101)，用於通過加熱接收器而蒸發at-211粉末；冷卻單元(106)，用於冷凝蒸發的at-211，以便獲得作為幹殘餘物的at-211；轉移液體容器(107)，該轉移液體容器(107)包含轉移液體，用於洗提at-211；反應瓶(109)，用於at-211的進一步化學處理；毛細管系統，該毛細管系統包括多個毛細管(104、108)，用於將蒸發的at-211輸送給冷卻單元(106)並進一步輸送給反應瓶(109)，以及用於將轉移液體從液體容器(107)輸送給冷卻單元；真空泵(201)，該真空泵(201)設置以減小在毛細管(104)中的壓力，以便在毛細管系統中獲得低壓，用於at-211和轉移液體的輸送；氣流裝置(208)，該氣體流裝置(208)設置以將氣流引入毛細管系統中，用於輔助at-211和轉移液體的輸送；一個或多個放射性檢測器(400、401、402)，用於測量在系統中的一個或多個位置處的放射性；以及控制單元(140)，控制單元(140)設置成根據來自放射性檢測器的輸入數據，通過向真空泵和氣流裝置產生控制指令，控制at-211和轉移液體在毛細管系統中的輸送，所述輸入數據對應於在系統中的所述一個或多個位置處的測量放射性。該系統能夠自動控制用於at-211標記分子的生產處理。通過測量在系統中的一個或多個位置中的放射性，能夠估計在系統的特定部分中的at-211存在量。控制單元能夠再決定在系統的特定部分中的at-211的量是否可接受。當在系統的特定部分中的at-211的量不可接受時，控制單元可以通過調節在毛細管系統中的氣流量和壓力而增加或減小at-211和轉移液體在毛細管系統中的輸送。當在系統的特定部分中的at-211的量可接受時，保持在毛細管系統中的氣流量和壓力。因此，在毛細管系統中的氣流量和壓力將根據來自放射性檢測器的輸入數據而進行調節，從而維持用於生產at-211標記分子的處理。系統適合控制根據權利要求1的處理。控制單元包括用於控制處理的硬體和軟體。控制單元包括輸入和輸出裝置、處理裝置，例如中央處理單元(cpu)、fpga或類似硬體、存儲器裝置例如rom和ram、以及軟體模塊，用於向真空泵和氣流裝置產生控制指令。控制單元設置成從放射性檢測器接收數據，例如測量值。控制單元可以包括計算機。在一個實施例中，控制單元設置成根據來自放射性檢測器(400、401、402)的輸入數據和用於在系統中的所述位置處的放射性的預定限制值而向真空泵(201)和氣流裝置(208)產生控制指令。該限制值例如能夠根據試驗和/或經驗數據來確定。限制值可能在處理過程中在經過一段時間後變化。因此，限制值可以表示在特定位置處在特定時間點的合適量。在一個實施例中，第一放射性檢測器(401)布置在冷卻單元(106)附近，第二放射性檢測器(400)布置在反應瓶(109)附近。這樣，來自第一放射性檢測器的輸入數據對應於在冷卻單元附近的測量放射性，因此對應於在冷卻單元附近存在的at-211的量，來自第二放射性檢測器的輸入數據對應於在反應瓶附近的測量放射性，因此對應於在反應瓶附近存在的at-211的量。在另一實施例中，第三放射性檢測器(402)布置在產品瓶(118)附近。這樣，來自第三放射性檢測器的輸入數據對應於在產品瓶附近的測量放射性，因此對應於在產品瓶附近存在的at-211的量。在另一實施例中，一個放射性檢測器(404)布置在石英玻璃接收器(100)附近，或者更具體地在通向接收器的進口(102)附近。這樣，能夠估計在系統的進口處存在的at-211的量。該活性檢測器還能夠根據在含at-211的目標材料插入爐系統(10、101)內時自動開始處理，而沒有人工輸入。在另一實施例中，另一放射性檢測器(403)布置在提純柱(113)附近。這樣，來自該放射性檢測器的輸入數據對應於在提純柱附近的測量放射性，因此對應於在提純柱附近存在的at-211的量。這使得能夠估計前體分子的at-211標記產量。在一個實施例中，系統還包括至少一個壓力傳感器，用於檢測在毛細管系統中的壓力，控制單元(130、140)設置成根據來自放射性檢測器的輸入數據和來自該至少一個壓力傳感器的輸入數據而向真空泵(201)產生控制指令。控制單元可以根據來自放射性檢測器的輸入數據來決定用於控制處理的合適壓力，並根據測量的壓力來確定怎樣控制真空泵以便獲得該合適壓力，即在毛細管系統中的壓力是應當增加、降低還是保持。在一個實施例中，系統還包括至少一個流量傳感器(302)，用於檢測在毛細管系統中的流量，且控制單元(140)設置成根據來自放射性傳感器的輸入數據和來自至少一個流量傳感器的輸入數據而向氣流裝置產生控制指令。在另一實施例中，系統還包括試劑容器(111)，該試劑容器(111)容納試劑，且毛細管系統還包括用於將試劑從試劑容器(111)輸送給反應瓶(109)的毛細管(112)，且控制單元(140)設置成通過根據來自放射性檢測器的輸入信號向真空泵和氣體流裝置產生控制指令而控制試劑在毛細管系統中的輸送。附圖說明下面將參考附圖更詳細地介紹本發明的前述和其它方面。圖1示意表示了軟體控制的自動處理平臺組件。圖1a示意表示了刮去單元。圖2示意表示了作為圖1中所示的平臺組件的一部分的自動砹蒸餾的一個實施例。圖2a示意表示了圖2中所示的蒸餾系統的一部分，包括用於砹蒸餾的石英玻璃器皿和接頭；圖2a:1示意表示了圖2中的細節的一個實施例。圖2b示意表示了圖2中所示的蒸餾系統的一部分。熱量傳遞插入用於低溫冷阱。圖3示意表示了圖1中所示的平臺組件的自動砹標記部分的一個實施例。圖4示意表示了在通過自動處理平臺來蒸餾的過程中使用的活性檢測器的一個實施例。圖5表示了該方法的流程圖。具體實施方式應當知道，本發明可以以不同形式來實施，且並不認為將局限於這裡所述的實施例。在本發明的說明書中使用的術語只是為了介紹特定實施例的目的，並不用於限制本發明。在本發明的實施例的說明中使用的單數形式「一」、「一個」和「該」也將包括複數形式，除非上下文中另有明確指示。還有，這裡使用的「和/或」是指包含一個或多個相關列出項的任意和全部可能組合。而且，術語「大約」(如這裡在涉及可測量值時所使用，例如化合物的量、劑量、時間、溫度等)的意思是包含所述量的20％、10％、5％、1％、0.5％或者甚至0.1％的變化。當使用範圍時(例如從x至y的範圍)，它的意思是可測量值在從大約x至大約y的範圍內，或者在其中的任意範圍，例如大約x1至大約y1等。還應當知道，當在本說明書中使用時，術語「包括」和/或「包含」將明確說明存在所述的特徵、整數、步驟、操作、元件和/或部件，但並不排斥存在或附加一個或多個其它特徵、整數、步驟、操作、元件、部件和/或它們的組。除非另外定義，否則全部術語(包括在說明書中使用的技術和科學術語)具有如本發明所屬
技術領域：
的普通技術人員所公知的相同意思。這裡參考的全部專利、專利申請和公開文獻將整個被本文參引。在矛盾術語的情況下，以本說明書為準。而且，在本發明一個方面中所述的實施例並不限制所述方面。實施例還能夠用於本發明的不同方面，只要該實施例並不阻止本發明的這些方面操作用於它的預定目的。如在圖5的流程圖中所示，方法包括以下步驟：用鉍金屬照射以獲得at-211；從bi-209照射的目標上刮去獲得的at-211；將at-211的粉末狀材料引入石英玻璃接收器中。通過爐來加熱at-211，以便蒸發at-211；將蒸發的at-211轉移到冷卻單元；通過冷卻來冷凝at-211，以便獲得at-211的幹殘餘物；添加溶液、有機溶劑(5b)或者具有氧化或還原劑的溶劑(5a)，並將at-211洗提至反應瓶；只有5b，蒸發有機溶劑；只要5b，活化/氧化隔離的砹；使得活化的砹與前體分子反應；以及將獲得的產品輸送給提純單元；在提純單元中提純該產品；將提純的產品輸送到過濾單元；無菌過濾該提純的產品；以及將純的、無菌的產品輸送到產品瓶。圖1表示了執行本發明的處理的平臺。照射的at-211通過進口102而從刮去單元(120，圖1a)插入石英玻璃接收器100內，通過管式爐101來加熱。在加熱後，蒸發的at-211通過出口103而離開爐，通過三通閥105而進入冷凝毛細管104(在閥位置121，圖2a)。砹在冷凝毛細管104中通過冷卻單元106來冷凝。在冷凝後，轉移液體107通過轉移液體毛細管108通過三通閥105而被引入毛細管104(閥位置122，圖2a)。洗提的at-211通過減小的壓力(來自真空泵201，圖2)和惰性氣體流(來自氣流裝置208，圖2)通過冷凝毛細管104而輸送到反應瓶109。前體分子從試劑容器111通過試劑毛細管112加入到反應瓶，優選是在添加at-211之前，根據轉移液體的性質。在反應後，獲得的產品通過提純毛細管114而輸送到提純單元113。在提純後，提純的產品在到達最終產品瓶118之前可選擇地輸送給過濾單元115和過濾毛細管116。整個處理能夠使用控制單元140而自動化，該控制單元140包括具有軟體的計算機(130)。處理步驟可以在一個或多個溫度下進行。處理步驟(在爐外部和在冷卻單元之後)可以在室溫下進行。冷凝毛細管104的洗提使用轉移液體來進行，優選是有機溶劑，這使得砹能夠以化學有用的形式捕獲在反應瓶109中。化學有用的形式可以定義為具有砹的滷間化合物，例如[211at]atx或[211at]atx2-，x＝cl或者i或者at-211n-(還原形式)和at-211m+(氧化形式)。轉移液體從轉移液體容器107通過毛細管108通過三通閥105而輸送到在冷卻單元中的冷凝毛細管104。轉移液體的實例(添加或不添加氧化劑)可以是氯仿、醋酸、氫氧化鈉、甲醇、乙醇或者具有n-溴、n-氯或n-碘-琥珀酸亞胺的甲醇或乙醇、或者它們的混合物。在一個實施例中，轉移液體是氯仿或者具有n-碘-琥珀酸亞胺的甲醇。用於標記的試劑如下所述隨後加入反應瓶內，該試劑儲存在試劑容器111中，包括結合或未結合的前體分子。共軛分子(包括作為非限定實例的肽或蛋白質、抗體或類似物)是用於以at-211自動標記的前體分子。共軛前體分子在該自動平臺進行處理之前進行合成。綴合物優選是通過由靶向分子和中間雙功能試劑的反應來合成。雙功能試劑優選是具有良好離去基團，用於由at-211代替，例如但不局限於：有機錫、矽烷或者硼籠衍生物和功能基團，例如琥珀酸亞胺或馬來醯亞胺，用於結合到靶向分子實體上(例如蛋白質、肽、抗體等)，例如氨基團或者硫氫基團。儘管at-211標記反應很高效，但是產品必須與未反應的at-211分離。平臺的該特徵集成在放射性藥劑處理中，其中，試劑混合物可以提純，優選是在合適的層析柱上使用用於提純的合適緩衝溶液。不同的層析方法可以用於提純，例如尺寸排阻層析、親合層析、離子交換層析或者高壓液相層析(hplc)。在該步驟中，產品也從可能的未反應試劑中提純。自動處理的提純產品可以是無菌過濾115，該過濾步驟集成為最終步驟。放射性at-211在回旋加速器中通過bi-209(α，2n)at-211核反應來生產。用於at-211的回旋加速器生產的bi-209目標由例如鋁或銅的背襯來支承。照射的目標材料可以是夾層結構，其中，一層鉍夾在兩層鋁之間。使用的目標材料能夠設置在石英玻璃接收器中，通過爐來加熱，以便使得at-211蒸發。優選是，在目標材料進入石英玻璃接收器之前將目標材料從背襯上刮去，即夾層目標的頂層。目標刮去在圖1a中表示，並在自動刮去單元120中進行。目標121安裝和固定在刮去單元的目標保持器122中。目標引導成用於朝向照射區域來刮去目標。當目標固定時，鑿子123設置成刮去目標的頂層，即照射的bi-209層和薄的鋁頂層。鑿子通過電動馬達124而馬達驅動。在一個實施例中，刮去的粉末狀目標材料at-211粉末125導入石英玻璃容器(220，圖2a)中，在另一實施例中，導入與蒸餾玻璃杯(220a，圖2a:1)的進口接頭連接的石英玻璃容器中。鑿子通過開始按鈕而起動，然後，鑿子緩慢地將粉末狀材料刮入石英玻璃容器中。刮去優選是與蒸餾系統直接連接進行。圖2至圖4表示了上述平臺的詳細方面。整個蒸餾處理在圖2中表示。在刮去後，在目標材料容器插入件中的粉末狀材料與石英玻璃接收器100裝配，通過爐進口102。氣流毛細管200提供於爐中，用於載體氣體的進口。爐出口103與處於流過位置221的三通閥105連接，該三通閥105與冷凝毛細管104連接，用於輸送和冷凝at-211。冷凝能夠通過冷卻單元106來進行。石英玻璃接收器可以通過爐101在400和900℃之間的溫度，或者在600和800℃之間加熱。蒸發的砹從加熱的石英玻璃接收器100傳遞到冷凝毛細管104而通過蒸餾系統，通過冷卻單元106來冷卻，使用減小的壓力，由壓力傳感器207來測量，通過軟體控制的真空泵201和惰性載體氣體來產生，該惰性載體氣體例如但不局限於氮氣、氬氣或者氦氣。來自氣流單元208的控制流速可以在0.5和400ml/min之間，優選是在1和200ml/min之間。載體氣體優選是在進入系統之前利用吸溼介質202(例如通過吸溼介質202來淨化)來乾燥。冷凝毛細管104與反應瓶109連接，用於收集洗提的砹和進行合成。多個砹阱203(例如容積膨脹和/或亞硫酸鹽氣體洗滌)能夠用於在到達真空泵201之前捕獲可能的過蒸餾氣體砹，該真空泵201通過低壓毛細管204連接。系統還包括n個軟體控制三通閥205，用於液體和氣體輸送。圖2a和圖2a:1表示了處理平臺的蒸餾玻璃器皿的細節。砹-211在目標材料容器220中石英玻璃接收器進口102處通過後端接頭223插入，該目標材料容器220可以是端部開口的石英玻璃管。在另一實施例中，進口接頭223與目標材料容器220熔合，從而使得目標材料容器220a以開口端部與流過石英玻璃錐形接頭連接，如圖2a:1中所示。這種雙向功能接頭減少了目標材料的處理，減少了在目標材料插入預熱的石英玻璃爐中和開始蒸餾之間所需的時間。在圖2a:1中，目標材料容器220a和石英玻璃接收器100的組件還表示在220b(外部)和220c(剖視圖)中。在目標材料容器220或220a的外徑(od)和內徑(id)之間的比率優選是大於1.8至1。三通閥105的不同位置(圖2a)是：221，從而允許砹蒸餾，即，蒸發的砹通過減小的壓力和載體氣流而通過閥進入冷凝毛細管；以及222，從而允許安全地引入砹轉移液體，用於洗滌緊鄰加熱石英玻璃接收器的閥和冷凝毛細管。閥防止轉移液體進入加熱的接收器，從而提高安全性和減小活性損失。在優選實施例中，閥為馬達驅動和軟體控制的。圖2a的詳圖還展示了在錐形接頭223的後端或類似的目標材料容器220a的後端與用於載體氣流的毛細管之間的氣密玻璃器皿-毛細管連接件224。兩個後端223和220a裝備有玻璃管，該玻璃管的od(外徑)等於玻璃器皿-毛細管連接件224的id(內徑)。所述連接通過化學惰性填料來密封，例如teflon，作為非限定實例225。在優選實施例中，od和id相同，在6和10mm之間，或者在7和9mm之間，或者大約8mm。毛細管使用指狀緊螺紋接頭226來插入。連接件能夠用於od在1.5-3.2mm或1/16"-1/8"之間的毛細管。在優選實施例中，od為3.18mm。連接件由機械穩定的材料來製造。用於在爐中加熱的材料優選是石英玻璃。用於毛細管接頭的材料優選是耐熱和不導熱材料，例如peek(聚醚醚酮)，作為非限定實例。蒸發的砹使用軟體控制冷卻單元106來冷凝。低溫冷阱是冷卻單元的一個實例。at-211作為幹殘餘物而在化學惰性和柔性的毛細管104中冷凝。能夠用於這種毛細管的材料實例是fep(氟化乙丙烯)和pfa(全氟烷氧基)。毛細管108可以有在1.5和1.7mm之間或者大約1/16"的od以及在0.5和1mm之間的id。冷卻單元106能夠用於在-60℃和熱+80℃之間的溫度下冷卻和加熱，或者在-40℃和熱+60℃之間。電可以用於加熱。自然的冷卻液體206例如液氮(使用蒸氣壓力來輸送)可以用於冷卻。冷卻還可以使用再循環冷卻劑的電製冷來進行。圖2b表示了用於低溫冷阱的固體傳熱插入件230，由導熱材料來製造，優選是具有熱導率>200w·m-1·k-1，例如鋁或銅，作為非限定實例，用於冷卻/加熱1.5至1.7mm或大約1/16"od的毛細管。冷凝毛細管104穿過插入件從頂部部分231至底部部分232，然後在再次穿過頂部部分231之前盤繞外表面233。為了高效地間接冷卻/加熱，傳熱插入件od234(包括冷凝毛細管104)與冷卻單元的id的比率優選是大於1.9:1。方法和用於執行該方法的平臺能夠以很短的目標材料加熱時間快速和可重複地遙控砹蒸餾，優選是少於1分鐘，隨後通過壓力平衡，優選是在小於5分鐘內，從而能夠將砹以化學有用的形式(準備用於標記合成)從目標材料的插入件快速傳送至爐中，優選是在8分鐘內。圖3表示了圖1的細節，介紹了自動過程的砹標記化學部分的一個實施例。在反應瓶109中，冷凝的砹通過洗提通過冷凝毛細管104來收集。通過儲存在容器107中的合適有機砹轉移液體來進行洗提。利用軟體控制惰性載體氣體流(例如氮氣、氬氣或氦氣，以3-50ml/min的可能流速)將轉移介質通過化學惰性毛細管108引入至蒸餾三通閥105(圖2a中的位置222)和冷凝毛細管104。低壓毛細管204也與反應瓶連接，以便能夠使用真空泵201(圖2)而在系統中產生低壓，且試劑毛細管112用於引入儲存在n個密封容器111中的標記試劑(vtot＝0.1-5ml)。在優選實施例中，作為非限定實例，允許引入具有高表面張力(>70mn.m-1)低至0.1ml液體容積的這些容器111通過<4cm的1/4」fep毛細管來實現優選使液體損失低於15容積％。使用軟體控制的載體氣流使標記的試劑從氣體流裝置208(圖中所示)引入至反應瓶，通過低壓毛細管204或注射器分配器300而為低壓。標記試劑流量能夠通過流量傳感器302來測量。在優選實施例中，軟體控制的注射器分配器將有2-10個進口/出口門。另一毛細管114與反應瓶連接，從而能夠使用注射器分配器300(圖中所示)、載體氣流或低壓而將產品輸送到提純柱113。提純柱將選擇為適合生產的產品，例如用於蛋白質和較大肽的凝膠過濾，並能夠以優選在0.1-10ml/min之間的流速來連續操作。有n個容器與該柱連接，用於提純緩衝劑117以及使用分配器300(圖中所述)、載體氣體流或低壓而引入至柱上的試劑。在柱113和最終產品瓶118之間有用於產品的無菌過濾115的選擇，該產品能夠使用注射器分配器300(圖中所示)、軟體控制的載體氣流或低壓而引入產品瓶。在系統中的全部液體和氣體通過n個軟體控制的三通閥205進行輸送。在自動處理平臺的操作過程期間的at-211的活性水平將在蒸餾過程中以及在標記和提純過程中隨意地在線監測。測量能夠通過與控制單元140連接的放射性檢測器來進行。活性檢測器可以是矽pin二極體，並能夠用於通過在軟體中設置邊界條件(例如但不局限於，最大或最小活性)而調節自動處理平臺的蒸餾和合成部分。在圖4中表示了一個實施例，其中，四個放射性檢測器400、401、402和403用於監測在圖2中所示的蒸餾處理以及在圖3中所示的合成和提純處理。放射性檢測器布置成a)400靠近反應瓶109，b)401在冷凝毛細管104上靠近冷卻單元106，c)402靠近產品瓶，以及d)403靠近提純柱113。圖4還表示了一個放射性檢測器404布置在爐系統102的進口處，當at-211粉末進入石英玻璃接收器100內時，該爐系統102能夠用於起動整個蒸餾處理，且檢測器因此測量到at-211粉末的放射性。在本發明的處理中使用的多個特徵是市場上可獲得的物品。一些實例在下面列出。管式爐：型號mtf10/25/130合成模塊：hotboxiii，scintomics。包括(軟體控制)：20個三通閥；液氮冷卻；氣流量控制真空泵：n810ftlaboport，knf(由合成模塊軟體來控制)。自動化方法下面的實例提供為示例說明本發明的某些實施例，並不能解釋為對本發明的範圍限制。實施例1：本發明實施例的一個實例是自動的、軟體控制的砹幹蒸餾，從由背襯上取下的目標材料，並將砹以化學有用的形式來傳送，用於在自動標記合成或人工處理中進一步處理。通常包含大約550mbqat-211(由bi-209的α粒子照射(28mev)而產生)的目標材料從目標背襯上取下。石英玻璃爐在管式爐101中加熱至700℃，且三通閥105的出口在流過位置(詳圖221，圖2a)，密封來自砹轉移介質毛細管108的進口，且就位的進口玻璃塞允許溫和的氮氣流(20ml/min)加熱石英玻璃接收器100的外部部分。同時，低溫冷阱使用液氮來冷卻至-50℃。液體和氣體的氮流量是軟體控制的。通過除去和重新裝配石英玻璃爐進口塞以及將具有目標材料的開放式石英玻璃容器插入它們之間，自動砹幹蒸餾和冷凝將開始。軟體起動真空泵，從而降低系統中的壓力，同時，氮流量增加至50ml/min。還有，開始使用軟體控制的活性檢測器來進行活性監測(例如見圖4)。蒸餾時間保持短<60s(通常為25-35s)，且真空泵關閉，從而形成在-0.3和-0.4巴之間的最終減小壓力。氮流量維持在20-50ml/min，持續4-5分鐘，以便在洗提低溫冷阱的冷凝毛細管之前平衡系統中的壓力。通過壓力平衡，三通閥設置在洗提位置(詳圖222，圖2a)，且砹轉移液體(vtot＝120μl，儲存在密閉容器107中)利用溫和氮流(5-10ml/min)通過模塊閥205引入至冷凝毛細管，並收集在反應瓶109中。使用的轉移液體是氯仿(chcl3)和甲醇溶液，該甲醇溶液有0.4％的醋酸和8μg/ml的n-碘代琥珀醯亞胺(meoh/ni5)。見表1表1.使用這裡介紹的自動處理平臺來自動幹蒸餾at-211和以化學有用的形式來傳送砹目標材料活性(mbq)洗提介質蒸餾生產率(％)626meoh/nis87594chcl385572meoh/nis88593chcl390442meoh/nis92623chcl391實施例2：本發明實施例的一個實例是自動、軟體控制的砹標記ate修飾抗體(抗體有附著在該抗體的賴氨酸殘基上的n-琥珀醯亞胺基-3-(三甲基甲錫烷基)苯甲酸酯分子，以允許砹代去錫烷化反應)根據圖3，使用在根據圖2的處理平臺的自動蒸餾部分中生產的、成化學有用形式的砹。根據使用的砹轉移介質，合成能夠以不同方式來進行。情況1：對於包括甲醇溶液(該甲醇溶液有0.4％的醋酸和作為氧化劑的8μg/mln-碘代琥珀醯亞胺(nis))的砹轉移介質(vtot＝120μl)，砹能夠直接至共軛前體分子的溶液中洗提，在這種情況下，ate修飾抗體trastuzumab或mx35(vtot＝520μl，1mg/ml，在先自動引入反應瓶)立即開始標記反應。在1min的反應時間後(其中，使用氮氣泡來方便攪拌)，除去殘餘錫基團和抑制反應所需的試劑以1分鐘反應時間來引入，用於使用在檸檬酸鹽緩衝劑(ph5.5)中的nis來除去錫，該緩衝劑有3％的甲醇(有1％的醋酸)(vtot＝110μl)，以30s來用於使用抗壞血酸鈉(6mg/ml)(vtot＝110μl)而抑制。情況2：當使用的砹轉移介質是氯仿時，該氯仿必須在開始反應之前蒸發。這能夠通過自動處理平臺在10分鐘內進行，用於300μl氯仿殘餘物，使用減小壓力或熱量，且氮氣流導致活性損失<10％。在這種情況下，具有0.4％醋酸和8mg/mlnis(vtot＝110μl)的氧化甲醇溶液必須在引入共軛前體分子之前添加至在反應瓶中的幹砹殘餘物(反應時間30s)。在這種情況下，ate修飾抗體trastuzumab(vtot＝520μl，1mg/ml)。隨後反應與情況1中相同。在兩種情況下，都使用5-15ml/min的溫和氮氣流來方便試劑引入，該氮氣流來自密封試劑容器(107、111)並通過三通閥205。產品將使用nap10(交聯葡聚糖g25，gehealtcare)柱進行人工洗提或使用具有hitrapdesalting(sephadexg25、gehealtcare)流過柱或pd10重力柱的自動設備。表2.使用已經製備的ate-共軛抗體trastuzumab的自動處理平臺來砹標記chcl3要在使用處理平臺在合成開始之前蒸發當前第1頁12