用於醫用裝置的聚合物塗層的製作方法

2023-05-27 15:49:56 5

專利名稱：用於醫用裝置的聚合物塗層的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種聚合物塗布的金屬表面，其中至少一種聚合物層被共價鍵合在活化的金屬表面上。該聚合物塗層可以含有一種或多種生物活性劑。該聚合物塗布的金屬可以用於一種諸如支架的可植入的醫用裝置。本發明還涉及塗布金屬表面的方法以及醫用裝置的製備方法。
背景技術：
很多外科手術需要在體內放置醫用裝置。在對於治療各種內科疾病是必需和有益的同時，金屬或聚合物裝置在體內的放置能夠導致大量併發症。這些併發症的一些包括增加的感染危險，引發導致炎症及纖維性包囊的異物反應，和/或引發導致增生和/或再狹窄的傷口癒合反應。這些和其它可能的併發症在體內引入金屬或聚合物裝置時必需進行處置。
一種降低這種裝置導入引起的潛在有害影響的方法已經被嘗試用來改善裝置的生物適應性。在有數種可利用的方法來改善裝置的生物適應性的同時，一種已經獲得有限成功的方法是提供一種裝置，其具有將生物活性劑釋放到植入物附近的能力。通過上述做法，某些可以與醫用裝置的植入相聯繫的有害影響能夠被減少。例如，抗生素可以從裝置中釋放以使得感染的可能性變得最小，並且可以釋放抗增生藥以抑制增生。生物活性劑局部釋放的另一個好處是對藥物毒性濃度的迴避，在系統地給藥以在需要的部位達到治療濃度時其有時是必需的。
醫用裝置領域的那些技術人員已經受到挑戰，要滿足用於可植入的醫用裝置的幾種嚴格標準。其中一些挑戰是1)在某些情況下，對於長期(數天、數星期、或數月)的生物活性劑釋放的需要；2)在裝置上需要生物相容性的、非炎性表面；3)對於有效耐用性的需要，特別對於那些在被植入體內或在體內使用時經受彎曲和/或擴張的裝置；4)與加工性能有關，使得裝置以經濟可行的可重現的方式生產；以及5)完成的裝置能夠用傳統的方法進行消毒的需要。
已經描述了幾種能夠釋放藥劑的可植入的醫用裝置。幾個專利是針對利用可生物降解的或可生物再吸收的聚合物作為包含及釋放藥物的塗層裝置，包括Tang等人的美國專利第4,916,193號及MacGregor的美國專利第4,994,071號。其它的專利是針對在可植入的醫用裝置的表面上形成包含藥物的水凝膠，這些專利包括Amiden等人的美國專利第5,221,698號及Sahatijian的美國專利第5,304,121號。還有其它的專利描述了製備經塗布的血管內支架的方法，其是通過在支架的表面上塗布含有被分散的治療用材料的聚合物溶液，接著將溶劑蒸發。該方法在Berg等人的美國專利第5,464,650號中進行了描述。
已經將大量方法用來嘗試克服上面列出的挑戰。下面是這些方法的實例。
McPherson等人在美國專利第6,013,855號中描述了在金屬表面上接枝親水性聚合物的方法。該方法包括將裝置表面暴露在一種矽烷偶聯劑中並使該偶聯劑共價鍵合在裝置表面上。該鍵合的矽烷層然後暴露在一種親水性聚合物中使得該親水性聚合物共價鍵合到矽烷層。
Pinchuck在美國專利第5,053,048號中描述了在表面上固化一種或多種矽烷化合物以形成一種親水性基體。一種抗血栓形成劑然後被偶聯在氨基矽烷三維基體上的氨基上用以在該表面上提供一種抗血栓塗層。
Lee等人在美國專利第6,335,340號中描述了塗布氧化物表面的方法以及使得這類表面變成親水的塗層。一種諸如SiCl3的官能團(Z)與該表面相結合。一種疏水共價附著物的鏈，典型地大致為5至20個鍵長，由Z構成。一種耐生物聚合物的區域然後粘固於該鏈用以形成親水性表面。
Hostettler等人在美國專利第6,265,016號中描述了用化學方法處理金屬表面用以添加含胺的基團(氨基)。一種親水性聚氨酯的「粘合層」然後共價附著於氨基基團上用以形成光滑的、親水性的聚氨酯水凝膠。
Kamath等人在美國專利第6,335,029號中描述了通過物理或共價的方法將生物活性劑及聚合物的至少一個複合層塗敷在一種基材之上。設置至少一個隔離層並且通過低能等離子聚合反應過程將該隔離層塗敷在複合層之上。
Shah等人在美國專利第6,248,127號中描述了用於醫用裝置的塗層，其中在基體的表面上粘固一種矽烷塗層並且一種含有肝素-生物聚合物絡合物的膜通過共價鍵結合在該表面上。
然而，為了提供一種能夠長期釋放有效治療量的生物活性劑的耐用的可植入的醫用裝置，仍然有明顯的問題要克服。尤其是當塗層組合物在裝置被植入或使用期間的彎曲和/或該擴張過程中必需被保留在裝置上時。最好是有一種便利的且易於處理的方法來控制自裝置表面上釋放生物活性劑的速率。
儘管多種聚合物先前已經被描述用作藥物釋放塗層，但只有少數具有能夠使其表現出對於在植入過程中承受彎曲和/或擴張的可植入醫用裝置有用的物理特性。當被單獨用作藥物釋放載體時，很多聚合物顯示了良好的藥物釋放性能，其提供的塗層太易碎以致不能被用在要承受彎曲和/或擴張的裝置上。其它的聚合物當被植入時能夠形成一種炎性反應。這些或其它聚合物對於一種藥物顯示了良好的藥物釋放特性，但其對於另外的藥物則顯示了非常差的藥物釋放特性。
從很多方面來看，聚合物塗層的成功依賴於至少與金屬表面相鄰的聚合物層與其下面的金屬表面之間的接觸性能。尤其是，假如該聚合物自金屬表面裂開或脫落，該聚合物及其包含其中的任何生物活性劑在性能方面會下降。假如將該聚合物層設計成含有要釋放的生物活性劑，最後所得到的聚合物/生物活性劑複合物由於加入的化合物與體內的水性環境的相互作用可以傾向於膨脹、溶脹、降解、和/或體積變化。而且，隨著水滲入聚合物層，化合物的溶解及其後續的釋放，可以改變複合物的結構及孔隙率。另外，由於藥物溶解後水的滲入，該聚合物層由於滲透力能夠被暴露於機械應力中。這些影響可以導致聚合物層的分離並且其從金屬表面上剝落。進一步，該聚合物層的幾何形狀變化及可利用的表面積的變化對於加入的化合物來說是釋放率的不可預知的潛在起因。由於這些因素的結合，系統的性能會下降。
因此，對於金屬移植物的一種改進的聚合物塗層存在一種不斷的需求，其提供一種穩定的、可生物相容的及低分布的聚合物塗層，同時，其提供數周或數月的長期的生物活性劑的釋放。因而需要一種方法來保證聚合物塗層的層在物品表面上高重現性的沉積。在很多情況下，該聚合物層必需是足夠薄以致其不會限制金屬裝置的彎曲性及適應性，而且，該聚合物層必需抵抗由於裝置處理或形變導致的損害。

發明內容
本發明提供了一種用於金屬表面的塗層，其帶有一種共價鍵合在該金屬表面上的聚合的矽烷衍生物的金屬-活化層。一種或多種內酯聚合物的粘合層共價鍵合在聚合的矽烷衍生物上。該表面可以進一步包括粘固在粘合層上的一種聚合物的一個或多個亞表層的容器層。
在本發明的一個實施例中，粘合層或容器層、或兩者的組合物包括一種或多種生物活性劑。該生物活性劑是粘合層或容器層重量的約0％-60％。該生物活性劑是在水性環境中自組合物中釋放的。
在本發明的另一個實施例中，金屬-活化層是在矽氧烷上具有羥基或氨基的一種或兩種的矽氧烷聚合物。該矽氧烷聚合物是通過粘合層的聚酯被醯化的。
粘合層及容器層具有至少一層一種或多種內酯聚合物。
在粘合層中，內酯聚合物可以是內酯均聚物諸如聚乙醇酸交酯、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(ε-己內酯)、聚對二噁酮(poly(p-dioxanone))、聚對二氧庚烷酮(poly(p-dioxepanone))，或內酯共聚物諸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁酮共聚物、聚(D，L-丙交酯)、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
在容器層中，聚酯聚合物可以是內酯均聚物、統計共聚物、或具有至少一種聚內酯嵌段的嵌段共聚物，而該共聚物的其它嵌段可以是聚醚、聚胺基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或聚丁二烯。在本發明的一個優選實施例中，該容器層的聚合物分子量為103到106。
在不同的優選實施例中，粘合層是聚丙交酯而容器層是一種或多種聚合物諸如聚(L-丙交酯)、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，並且L-丙交酯結構單元的摩爾分數或在0.7至1.0或在0至0.3的範圍內。生物活性劑為容器層聚合物的總質量的約0.5％-60％。
在本發明的其它優選實施例中，粘合層是聚丙交酯而容器層是選自於聚(D，L-丙交酯)或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物的聚合物，並且L-丙交酯結構單元的摩爾分數在0.3至0.7的範圍內。生物活性劑是容器層的總質量的0.5％-60％。
在本發明的又一個實施例中，容器層具有兩個或更多相同或不同聚合物的亞表層。在內容器亞表層中的生物活性劑的濃度可以與在外容器亞表層中的生物活性劑的濃度不同。
在本發明的另一個優選實施例中，內容器亞表層的組成是半晶態聚合物，或聚合物的半晶態混合物，而外容器亞表層由至少一種非晶態聚合物組成。內容器亞表層的聚合物可以是疏水聚合物，其可以是內酯均聚物、統計內酯共聚物、或內酯嵌段共聚物，而外容器亞表層的聚合物可以是兩親共聚物，其為內酯及環氧乙烷的統計共聚物和嵌段共聚物中的至少一種。
本發明的另一個實施例包括塗布金屬表面的方法。該方法包括將金屬表面與一種矽烷基活化劑反應用以形成具有活化層的金屬表面，在至少一種內酯上在活化層的存在下經過開環聚合反應進行聚合以形成具有粘合層的金屬表面，以及在粘合層上沉積至少一種含有聚合物的溶劑溶液並蒸發該溶劑用以形成至少一個粘固在粘合層上的容器層。矽烷基活化劑是通式為(R2)3-SiR1的矽烷衍生物，其中R1獨立選自取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、以及取代的烷氧基，但須R1含有羥基或氨基、或一種能夠轉變成含有羥基或氨基的原子團的官能團；其中R2獨立選自滷基、可選取代的烷氧基、可選取代的芳氧基、可選取代的甲矽氧基、或可選取代的烷基，但須所有三個R2取代基不同時是取代的烷基。
在一個優選實施例中，矽烷基活化劑是通式為R』-Si-(OR)3的有機三烷氧基矽烷衍生物，其中R為C1-4的烷基，而R』為羥烷基、氨烷基、或能夠經過改性反應轉變為羥烷基或氨烷基的官能團。
在另一個優選實施例中，矽烷基活化劑是以溶液或氣態進行塗敷以形成鍵合在金屬表面上的金屬活化層。通過內酯聚合的粘合層的形成包括將活化的金屬表面浸漬在內酯溶液中、或在足以保持內酯處於熔化狀態的溫度下的內酯中，而在兩種環境下還同時包含聚合催化劑，持續足夠時間使得在活化層上進行內酯的原位開環聚合以形成粘合層。容器層的形成包括在粘合層上沉積含有聚合物的溶劑溶液，其是通過將具有活化層及粘合層的金屬表面經過在溶劑溶液中浸漬或將該溶液噴射、澆鑄、澆注、或噴塗在該表面上使之與一種聚合物溶液接觸，並且蒸發掉多餘的溶劑。該溶劑溶液可以含有一種或多種生物活性劑。在某些實施例中，該溶劑為非質子傳遞溶劑諸如醚、酮、芳烴及這些溶劑的混合物。催化劑可以是適宜用於經配位-嵌入機理的內酯開環聚合的低毒性催化劑。該催化劑包括錫(II)、鋅、羧酸鈣、羧酸鐵、及烷基鋁化合物。
在本發明的另一個實施例中，容器層的聚合物是與粘合層的聚合物相容的。該容器層可以通過在粘合層上沉積一個或多個連續的聚合物亞表層來形成。每一聚合物亞表層可以與在先的容器亞表層具有相同的組成或每一亞表層可以改變聚合物組成。這些聚合物連續層的每一層可以含有一種或多種生物活性劑。
在又一個實施例中，本發明提供了一種醫用裝置，其具有金屬表面，該金屬表面具有共價鍵合在該金屬表面上的聚合矽烷衍生物的金屬-活化層，共價鍵合在聚合矽烷衍生物上的聚內酯的粘合層，以及粘固在粘合層上的聚合物容器層，其中該容器層具有一種(或多種)與聚合物在一起可釋放的生物活性劑。該生物活性劑可以是容器層重量的約0.5-60％。
在另外的優選實施例中，醫用裝置是，例如，支架、血管管狀移植物、血液充氧器、血管內氣囊、導管、可植入的脈搏發生器、電極、導電線、縫線、軟或硬組織假體、或人工器官。容器層及粘合層包括一種或多種聚內酯聚合物的一個或多個亞表層。該聚合物可以是內酯共聚物，其可包括至少一種聚內酯嵌段的嵌段共聚物。
在另一個優選實施例中，容器層具有相同或不同聚合物的兩個或多個亞表層。在內容器亞表層中的生物活性劑的濃度可以與在外容器亞表層中的生物活性劑的濃度不同。
在另一個優選實施例中，在容器層的頂部設置至少一個隔離層或表層。該隔離層或表層的組成可以不同於最外面容器層亞表層的組成。


圖1是表示本發明的經塗布的金屬表面的示意圖。
圖2是表示在含有金屬氧化物基團的表面上的烷氧基矽烷活化劑的反應性吸附所涉及到的機理及結構的示意圖。
圖3是表示來自於本發明的經塗布的金屬表面上的生物活性劑的釋放圖。
圖4是表示來自於本發明的經塗布的金屬表面上的生物活性劑的釋放圖。
圖5是表示來自於本發明的經塗布的金屬表面上的地塞米松的釋放圖。
圖6是表示來自於本發明的經塗布的冠狀支架上的CVT313的釋放速率分布圖。
圖7是表示針對圖6所示相同數據並基於時標(time scale)的平方根的釋放速率圖。
圖8是表示來自於本發明的經塗布的金屬表面上的CVT313的釋放速率分布圖。
具體實施例方式
我們最近發現將釋放生物活性化合物的聚合物塗層用於可植入的醫用裝置的需求能夠通過使用聚酯基聚合物塗層來滿足。該聚合物塗層能夠通過在金屬表面與周圍組織之間提供生物相容性界面來改善裝置的性能，而有機體的生物反應，即周圍組織的局部反應，能夠通過適宜的生物活性劑的持續釋放來調節。我們發現，一種低分布的聚合物層，其不顯著影響裝置的機械性能並且提供長期維持的基體儲集層用於生物活性劑以可控制的方式來釋放，能夠通過化學相容聚合物在可植入裝置的金屬表面上的連續沉積來產生。首先，一種連接金屬表面的活化矽烷衍生物被共價鍵合在金屬表面上用以活化該表面並且提供適宜的官能團。第二，一種聚合物(粘合)層被共價鍵合在活化層上。第一聚合物粘合層的共價粘合保證任何後續的聚合物層對裝置表面具有良好的粘附。其使得一種薄的、耐用的和連續的膜具有能夠以可再現的方式來調節的釋放性能。該方法可適用於使用具有可生物相容的、醫學上可適用的聚合物，因而使得該方法適用於塗布醫用裝置。
在對本發明的特定實施例進行進一步描述之前，將大量的術語進行定義。
術語「烷基」指單價基，其是具有1至20個碳原子的支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術語可以用諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、正己基、正癸基、十四烷基、以及類似基團來加以舉例說明。
術語「取代的烷基」指(1)如上述所定義的烷基基團，具有1至5個取代基，優選具有1至3個取代基，這些取代基選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、aminothiocarbonylamio、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基並且n為0、1或2；(2)如上述所定義的烷基基團，它被嵌入1-5個原子或基團，其獨立地選自氧、硫、以及-NRa-，其中Ra選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、以及雜環基。所有取代基可以非必選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n為0、1或2；或(3)如上述所定義的烷基基團，它含有1至5個如上述所定義的取代基並且還嵌入如上述所定義的1-5個原子或基團。
術語「亞烷基」指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的雙基，其較好具有1至20個碳原子，更好1至10個碳原子，最好1至6個碳原子。該術語可以由諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基異構體(如，-CH2CH2CH2-以及-CH(CH3)CH2-)、以及類似基團來加以舉例說明。
術語「取代的亞烷基」指(1)如上述所定義的亞烷基基團，具有1至5個取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可以非必選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n為0、1或2；(2)如上述所定義的亞烷基基團，它被嵌入1至5個原子或基團，其獨立選自氧、硫、以及NRa-，其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、以及雜環基、或選自羰基、羧基酯、羧基醯胺、以及磺醯基的基團；或(3)如上述所定義的亞烷基基團，其含有如上述所定義的1至5個取代基並且也被嵌入如上述所定義的1對20個原子。取代的亞烷基的實例包括氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亞乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亞丙基異構體(-CH2CH(CO2H)CHX-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)、以及類似基團。
術語「芳烷基」指共價連接於亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基在本文進行定義。「可選取代的芳烷基」指共價連接於可選取代的亞烷基的可選取代的芳基。這類芳烷基通過諸如苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、以及類似基團加以舉例說明。
術語「烷氧基」指基團R-O-，其中R為可選取代的烷基或可選取代的環烷基，或R為基團-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基並且Z為可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基、或可選取代的環烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基以及環烯基如在本文中所定義。優選的烷氧基基團是可選取代的烷基-O-並且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基、以及類似基團。
術語「鏈烯基」指支鏈的或無支鏈的不飽和烴基的單價基，較好具有2至20個碳原子，更好2至10個碳原子，最好2至6個碳原子並且具有1至6個，優選1個，雙鍵(乙烯基)。優選的鏈烯基包括次乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亞丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、異亞丙基(-C(CH3)＝CH2)、雙環[2.2.1]庚烯、以及類似基團。在鏈烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的α位。
術語「取代的鏈烯基」指如上述所定義的鏈烯基，具有1至5個取代基，而優選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，並且n為0、1、或2。
術語「炔基」指不飽和烴的單價基，較好具有2至20個碳原子，更好具有2至10個碳原子，最好具有2至6個碳原子，並且具有至少1個，優選1至6個乙炔(三鍵)不飽和部位。優選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡C)、以及類似基團。在炔基連接於氮的情況下，三鍵不能在氮的α位。
術語「取代的炔基」指如上述所定義的炔基，具有1至5個取代基，優選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，並且n為0、1、或2。
術語「芳基」指6至20個碳原子的芳族碳環基團，具有單環(如，苯基)或多環(如，聯苯基)、或多個稠環(如，萘基或蒽基)。優選的芳基包括苯基和萘基以及類似基團。
除非對於芳基的取代基在定義中另有限定，這類芳基基團可以被1至5個取代基可選地取代，而優選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，並且n為0、1、或2。
術語「芳氧基」指基團芳基-O-，其中芳基如上述所定義，並包括同樣如上述所定義的可選取代的芳基。術語「芳硫基」指基團R-S-，其中R如針對芳基所定義。
術語「氨基」指基團-NH2。
術語「取代的氨基」指基團-NRR，其中每個R為獨立選自由氫、烷基、環烷基、羧基烷基(例如，苄氧羰基)、芳基、雜芳基、和雜環基組成的組，前提是兩個R基團不同時為氫，或基團-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基，而Z為鏈烯基、環烯基、或炔基。所有取代基可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，並且n為0、1、或2。
術語「滷素」或「滷基」指氟基、溴基、氯基、或碘基。
術語「醯基」指基團-C(O)R，其中R為氫、可選取代的烷基、可選取代的環烷基、可選取代的雜環基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基。
術語「雜芳基」指芳基(即，不飽和的)，在至少一個環內包括1至15個碳原子和1至4個雜原子，這些雜原子選自氧、氮、和硫。
除非對於雜芳基取代基的定義另有限定，這類芳基基團可以被1至5個取代基可選地取代，優選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，並且n為0、1、或2。這類雜芳基可具有一個單環(如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(如，中氮茚基、苯並噻唑基、或苯並噻吩基)。含氮雜環和雜芳基的實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等等、以及含有N-烷氧基-氮的雜芳基化合物。
「可選的」或「可選地」指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且該描述包括其中所述事件或情況發生的例子以及不發生的例子。
術語「均聚物」指由一種單體衍生的聚合物。
術語「共聚物」指由多於一種的單體衍生的聚合物。
術語「統計共聚物」指由高分子組成的共聚物，其中單體單元的連續分布遵循已知的統計規律，如單體單元的連續分布服從Markovian統計學。
術語「嵌段共聚物」指由高分子組成的聚合物包括嵌段的線性序列，其中術語「嵌段」指含有很多構成單元的高分子部分，其具有至少一個不存在於相鄰部分的特徵。
術語「聚合物基體」指在金屬表面上的所有聚合物層或亞表層。其可以包括活化層、粘合層、容器層、和/或隔離層。
術語「兩親共聚物」指一種聚合物，其含有親水的(水溶性的)及疏水的(水不溶性的)兩種鏈段。
術語「聚酯」指一種帶有由酯鍵連接起來的結構單元的聚合物，包括由二羧酸和二醇或由羥基鏈烷酸經縮聚反應而獲得的聚酯，以及包括經內酯開環聚合反應得到的聚內酯，諸如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內酯及相關的共聚物。
術語「金屬」指諸如由在其表面帶有氧化物基團的不鏽鋼、鈦或鉭製成的表面，以及其它的由諸如在其表面帶有羥基或其它可以轉化成羥基的官能團的聚合物或玻璃製成的表面。該表面可以是任何形狀並且可以是任何醫用裝置的一部分。這類醫用裝置的實例既包括可植入的也包括體外裝置，諸如，血管管狀移植物、血液充氧器、血管內氣囊、導管、可植入的脈搏發生器、電極、導電線、支架、縫線、軟或硬組織假體、人工器官等。進一步，在醫療領域之外，經塗布的金屬還可以有多種應用。從而，本領域技術人員應認識到，在本發明中描述的技術可以應用於很多醫用裝置並且也可以應用於醫學領域之外，其中本發明的聚合物塗布的金屬表面可能是有益的。
本發明的塗層組合物優選用於塗布可植入的醫用裝置，其在植入過程中或在體內使用過程中經受彎曲或擴張。如文中使用的關於可植入裝置的單詞「彎曲」及「擴張」指一種裝置、或其部分，在放置過程中或在其後在體內的使用過程中，將其彎曲(如至少約30度或更大)和/或擴張(如比其初始尺寸大)。
支架是設計用來以機械的方式避免冠狀動脈的萎陷和再閉塞。塗層組合物也可以用於塗布支架，其典型地是由諸如不鏽鋼或鉭等材料製備的。已知的各種支架結構包括但不限於形狀記憶合金支架、可擴張支架及在原位形成的支架，如自擴張支架(諸如Wallstent類型)、或氣囊-可擴張支架(各種類型都是可利用的，例如，Gianturco-Roubin、Palmaz-Shatz、Wiktor、Strecker、ACS Multi-Link、Cordis、AVE Micro支架)。其它用於這類支架的合適的金屬包括金、鉬-錸合金、鉑-銥合金、及其組合。參見，例如，美國專利第4,733,655號、美國專利第4,800,882號及美國專利第4,886,062號，所有上述文獻合併於此作為參考。
金屬表面上的聚合物塗層或塗層組合物可以是由幾層組成的。現在參考圖1，該金屬表面具有第一塗層(在圖1中以A示出)，本文稱之為金屬活化層，其由共價鍵合在該金屬表面上的矽烷聚合物衍生物組成。第二層(在圖1中以B示出)，本文稱之為粘合層，是由共價鍵合於化學基團的聚內酯所組成，其中化學基團是由金屬活化層中的矽烷聚合物所提供。第三層(在圖1中以C(1)示出)，本文稱之為容器層，是被沉積在粘合層的表面上。該容器層可選地由一個或多個相同或不同的聚合物亞表層組成。粘合層及塗層可選地含有一種或多種生物活性化合物，其可釋放地分散在聚合物基體中。一旦經塗布的金屬表面被放置在水性環境中，典型地為體液，諸如血液、淋巴液或細胞外液，生物活性化合物則被釋放到水性環境中。粘合層及容器層的組成可以，例如，通過調節來保證這些化合物可控釋放於周圍水性介質中和/或通過調節來改變對於裝置存在的組織反應，例如，使得表面抗血栓。經塗布的金屬表面可以是由兩個或更多具有不同功能的亞表層組成，可選地最上層可以用作隔離層或表層(在圖1中以C(2)示出)。
隔離層或表層可以用於控制生物活性劑自聚合物基體中的釋放。例如，假如單一聚合物基體容器層在表面上形成，則用於容器層的相同聚合物的表層可以被加到容器層的頂部。該表層既可以不含生物活性劑，也可以含有比存在於容器層中的負荷(loading)低得多的生物活性劑負荷，因而可以用作生物活性劑的擴散膜。
表層也可以具有與容器層不同的特性，例如，結晶度、或在溶劑中的溶解度。從而，可以用不溶解其下面溶器層和/或抽提加入的生物活性劑的溶劑來塗敷表層。
由疏水聚合物製備的表層對於親水性生物活性劑(或具有高水溶性的試劑)比親水性表層可以提供更好的釋放控制。在該表層的親水性聚合物會促進容器層吸收水份，增加水合作用、及可溶部分的濃度，從而，使得釋放更快。另一方面，容器層中的製劑負荷較高，接近滲透限，單一親水性表層可能不會提供足夠的釋放控制。
最外層的表層或隔離層可以由多於一個的亞表層組成。該表層的最裡面的亞表層可以是疏水性的。在該最裡面的表面亞表層的外部可以具有親水性亞表層，其在裝置與裝置要放置的組織環境之間可提供生物相容的、非吸附的或相反生物特異性界面。
本發明中有用的生物活性劑(如藥物)實際上包括任何的治療用物質，其對於在植入部位的應用具有所需要的治療特性。如本文所使用的，「生物活性劑」指單一的生物活性劑或數種生物活性劑。可以預期，一種或多種生物活性劑可以可釋放地與金屬表面上的聚合物相聯。這些製劑包括但不限於凝血酶抑制劑、抗血栓形成劑、血栓溶解劑(如因子Xa抑制劑)、溶纖維蛋白劑、血管痙攣抑制劑、鈣通道阻斷劑、血管擴張劑、抗高血壓藥、抗菌劑、抗生素、表面糖蛋白受體抑制劑、抗血小板劑、抗有絲分裂劑、微管抑制劑、抗分泌劑、肌動蛋白抑制劑、再造抑制劑、反義核苷酸、抗代謝藥、抗增生劑(如E2F反義化合物、雷帕黴素(西羅莫司)、他克莫司、泰素、紫杉醇(paclitaxol)、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑)、抗癌的化療藥物、抗炎症類固醇或非類固醇抗炎藥、免疫抑制劑、生長激素拮抗劑(如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑)、生長因子、多巴胺激動劑、放療藥物、肽、蛋白質、酶、細胞外基質成分、ACE抑制劑、自由基清除劑、鰲合劑、抗氧化劑、抗聚合酶(antipolyermases)、核酶、抗病毒劑、光動力治療藥物、以及基因治療藥物。
一種優選的生物活性劑是下列化學式的化合物
該化合物，一種通常稱為CVT313的抗增生劑，命名為2-{(2-羥乙基)-[9-異丙基-6-(4-甲氧苄基氨基)-9氫-嘌呤-2-基]-氨基}-乙醇或也稱為2-二乙醇氨基-6-(4-甲氧苄基氨基)-9-異丙基嘌呤。其在美國專利第5,866,702號中進行了描述，其結合於此作為參考。
在WO/08/05335或WO/00/44750(兩者結合於此作為參考)範圍內的其它化合物包括2-[[6-(4-氯苄基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基]-(2-羥乙基)-氨基]-乙醇，也稱為6-(4-氯苄基氨基)-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；N2-(2-氨基乙基)-N6-(4-氯苄基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2，6-二胺，也稱為2-(2-氨基乙基氨基)-6-(4-氯苄基氨基)-9-異丙基嘌呤；2-[[6-(2，5-二氟苄基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基]-(2-羥乙基)-氨基]-乙醇，也稱為6-[(2，5-二氟苯基)甲基氨基]-2-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；2-[6-(2，5-二氟-苄基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基氨基]-3-甲基-丁-1-醇，也稱為6-[(2，5-二氟苯基)甲氨基]-2-(1-羥甲基-2-甲基乙氨基)-9-異丙基嘌呤；
2-{[6-(4-溴苯基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基]-(2-羥乙基)-氨基}-乙醇，也稱為6-(4-溴苯基氨基)-2-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；2-{(2-羥乙基)-[9-異丙基-6-(喹啉-3-基氨基)-9氫-嘌呤-2-基]-氨基}-乙醇，也稱為6-(喹啉-3-基氨基)-2-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；N2-(2-氨基丙基)-N6-(4-氯苄基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2，6-二胺，也稱為2-(2-氨基丙基氨基)-6-(4-氯苄基氨基)-9-異丙基嘌呤；以及3-{[2-(2-氨乙基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-苯甲酸。
其它的優選生物活性劑是腺苷A2a受體激動劑，已知其增加內皮細胞的遷移及防止平滑肌細胞的生長。這些化合物的實例用下列化學式表示並且在引用的專利及專利申請中進行了詳細描述，其中的每一個結合於此作為參考。
WO 0078779 稱為(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-草脲胺(oxolan)-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4氮-丙基羧基醯胺(propylcarboxamide)，也稱為2-(4-丙基氨基羰基吡唑-1-基)腺苷；
WO 0078779 稱為(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4氮-甲基羧基醯胺，也稱為2-(4-甲氨基羰基吡唑-1-基)腺苷；US 6,214,807 稱為(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-苄基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇；
US 6,180,615 稱為(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)-草脲胺-3，4-二醇；以及WO 00/78776 來自WO 00/78776的上述結構的取代基具有下述的限定其中X為S、O、以及NR5；R1為-CH2OH、以及-C(＝O)NR7R8；
R2、R3、R4及R5每個獨立地選自由氫、滷基、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、OCON(R20)2、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基、以及雜芳基組成的組，其中烷基、鏈烯基、炔基、C1-15烷氧基、芳基、雜環基、以及雜芳基可以由1至3個取代基可選地取代，這些取代基獨立地選自由滷基、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22，、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2組成的組，並且其中每個可選的雜芳基、芳基、及雜環基取代的取代基被滷基、NO2、烷基、CF3、氨基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20進一步可選取代；R7及R8各自獨立地選自氫、及C1-15烷基，C1-15烷基由1至2個取代基可選地取代，這些取代基獨立地選自由滷基、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2組成的組，並且每個可選的雜芳基、芳基、及雜環基取代基被滷基、NO2、烷基、CF3、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、烷基醯胺、芳基醯胺或雜芳基醯胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、及OR20進一步可選取代；R20選自由氫、C1-5烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基、及雜芳基組成的組，其中烷基、鏈烯基、炔基、雜環基、芳基、及雜芳基每個都由1至3個取代基可選地取代，這些取代基獨立地選自滷基、烷基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、及雜芳基；以及R22選自由C1-5烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基、及雜芳基組成的組，其中烷基、鏈烯基、炔基、雜環基、芳基、及雜芳基每個都是由1至3個取代基可選地取代，這些取代基獨立地選自滷基、烷基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、CN、-O-C1-6烷基、CF3、及雜芳基。
在一個優選實施例中，本發明提供了共價鍵合、接枝、或附著於金屬活化層上的粘合層的形成方法。接枝聚合物粘合層是通過內酯單體的原位開環聚合而形成，其中原位開環聚合是由金屬活化層的聚合物的適宜的官能團和加入到聚合反應中的催化劑所引發。
用於引發內酯的接枝聚合的適宜的功能團(「引發官能團」)可以經過金屬表面與選擇的矽烷衍生物的反應在金屬表面形成，在文中叫做矽烷基活化劑(「SAR」或「SARs」)。SAR是通式(R2)3-SIR1的矽烷衍生物，其中R1獨立地選自取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、以及取代的烷氧基，但須R1含有羥基或氨基基團，或官能團，其能夠轉變成含有羥基或氨基的原子團；其中R2獨立地選自滷基、可選取代的烷氧基、可選取代的芳氧基、可選取代的甲矽烷氧基、或可選取代的烷基，但須所有三個R2取代基不同時是取代的烷基。
典型的SARs可以選自烷氧基矽烷衍生物諸如四烷氧基矽烷及有機三烷氧基矽烷衍生物。四烷氧基矽烷的實例是化學式為Si(OR)4的烷氧基矽烷，其中R代表C1至C4的烷基基團，例如四甲氧基矽烷、四乙氧基矽烷、四正丙氧基矽烷、四正丁氧基矽烷、以及類似物。典型的有機三烷基矽烷的實例是通式為R′-Si-(OR)3的化合物，其中R代表C1至C4的烷基基團，而R′代表非水解的有機取代基。
另外，作為SARs的烷氧基矽烷衍生物可以經滷代矽烷衍生物與醇反應在原位形成。在本方法中適宜的有效滷代矽烷的實例包括四氯矽烷、三氯烷基矽烷、及二氯二烷基矽烷。很明顯，在本方法中實際的SAR是由化學物種的混合物所組成，除使用的最初的滷代矽烷之外，其含有四烷氧基矽烷、三烷氧基矽烷、以及二烷氧基二烷基矽烷。矽樹脂工業提供了大量不同的滷代矽烷及滷代烷基矽烷以及四烷氧基及有機三烷氧基矽烷衍生物，並且對於有機取代基存在很多可能性。參見，例如，GELEST Catalogue 2000Silanes，Silicones and Metal-Organics.Gelest，Inc.，Dr.Barry Arkles，Tullytown，PA，USA。
SARs的幾種結構特徵對於本發明是非常重要的。已知烷氧基矽烷的烷氧基基團在水存在下容易進行水解形成矽烷醇基團。矽烷醇基團的隨後縮合自矽烷醇產生矽氧烷。還已知經過縮合，矽烷醇基團形成矽氧烷鏈。類似地，不希望被任何理論所限制，假設經過矽烷醇基團與水合金屬氧化物的表面羥基基團的反應，在矽氧烷與金屬原子之間形成矽氧烷鍵，從而將矽烷分子粘結到表面。同時其它的烷氧基矽烷鍵在矽烷分子之間進行水解縮合反應，從而導致矽烷的低聚及聚合併且形成二維或三維的矽氧烷網絡。在圖2中示出了在烷氧基矽烷SARs反應性吸附於含有金屬氧化物基團的表面時所涉及的機理及結構的示意圖。由具有羥基取代基OH的金屬原子M組成的金屬氧化物表面與具有化學式R′-Si(OR)3的SAR反應。在從反應中除去水份以後，SAR被共價鍵合到金屬表面。另外，該SAR提供引發官能團，諸如烷醇或羥烷基基團，用於引發聚酯的原位聚合以在金屬表面上提供粘合層。
雖然圖2示出的水解/縮合反應實現了作為二維(單分子)層的矽氧烷活化層，但可以預期SAR的水解聚合可產生三維的、環狀的、以及交聯的聚合體的低聚物物種，其與金屬表面相互作用以提供矽氧烷活化層。因此，可以預期矽氧烷層的交聯聚合結構與金屬具有多個附著點，其導致矽氧烷層被牢固地附著於金屬表面。
對於R′適宜的官能團是羥烷基基團，其能夠通過與金屬催化劑的反應形成醇鹽。這樣，具有游離羥烷基基團的矽氧烷活化層可以通過使用三烷氧基矽烷作為SAR來製備。適宜的三烷氧基矽烷的實例包括羥烷基烷氧基矽烷衍生物。另外，下列是商業上可獲得的含有羥基的矽烷基活化劑的實例N-(3-三乙氧基甲矽烷基丙基)-4-羥基丁醯胺、N-(3-三乙氧基甲矽烷基丙基)葡糖醯胺(gluconamide)、3-[二(2-羥乙基)氨基]丙基-三甲氧基矽烷、及3-[二(2-羥乙基)氨基]丙基-三乙氧基矽烷。
除鏈烷醇和羥烷基基團之外，內酯聚合反應在適宜的金屬催化劑的存在下也可以被其它的強親核試劑有效引發，尤其是被胺，其包括伯烷基胺、無空間位阻的仲胺以及包含親核的氨基烷基鏈的化合物。在某些條件下，胺與內酯的反應很快足以引發溶液或熔融狀態的內酯的聚合反應。胺與內酯的初始反應，諸如丙交酯、乙交酯或ε-己內酯，提供具有ω-羥烷基基團的醯胺，分別如丙醇醯α羥丙醯醯胺(lactoyllactyl amide)、乙醇醯氨基乙醯醯胺(glycolylglycylamide)、或6-羥基己醯醯胺(6-hydroxycaproylamide)。通過其ω-羥烷基基團這些醯胺可以與適宜的金屬催化劑並在附加的內酯單體(單體被規定為包括乳酸及乙醇酸的環狀二聚物以及其它的環狀內酯單體)的存在下形成醇鹽，聚合反應可以通過鏈增長反應來繼續，典型的對於內酯的開環聚合反應。通過表面上的烷基胺基團引發內酯聚合反應的適宜的反應條件是與一般的內酯聚合反應需要的條件很好地相適應的。這些條件包括，除活化表面提供的質子基團(以溶液或熔融狀態存在)之外，從系統排除水和其它質子化合物。典型地，高溫可能是有益的，因為其可提高胺和內酯物質的反應速率以及醯胺鍵的形成。對於溶液反應典型的溫度範圍為20至250℃，優選20至120℃，該溫度範圍的上限依賴於溶劑及內酯的分解溫度，而大批的或熔融內酯的最低反應溫度將依賴於所選擇的內酯單體的熔化溫度。
因此，內酯聚合反應可以通過存在於表面活化層的氨烷基基團有效地引發。其便於通過使用具有氨基基團的矽烷基活化劑在金屬表面形成可接受接枝的官能團。可這樣被用作SARs的工業上可獲得試劑的典型實例包括N-(3-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基矽烷，3-氨基丙基-三甲氧基矽烷，3-氨基丙基三乙氧基矽烷，(2-(3-三甲氧基甲矽烷基丙基氨基)-3-丙酸甲酯，3-(N-苯乙烯基甲基-3-氨基乙基氨基)-丙基-三甲氧基矽烷氫氯化物，4-氨基丁基三乙氧基矽烷，3-(3-氨基丙氧基)3，3-二甲基-1-丙烯基三甲氧基矽烷，
N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基矽烷，N-(3-三甲氧基甲矽烷基乙基)亞乙基二胺，N-(2-(N-乙烯基苄基氨基)乙基)-3-氨基丙基甲氧基矽烷氫氯化物，1-三甲氧基甲矽烷基-2-(氨基甲基)苯基乙烷，N-2-(氨基乙基)-3-氨基丙基三-(2-乙氧基)矽烷，3-(N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基矽烷，3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基矽烷，以及3-(2-氨基乙基氨基)丙基三乙氧基矽烷。
除使用烷氧基矽烷和氨基矽烷衍生物來衍生金屬表面之外，通過使用包含功能化的烷基基團的反應性烷氧基矽烷中間體也可以得到相同的結果，該功能化的烷基基團可以通過隨後的與親核劑的改性反應轉化成羥基烷基或氨基烷基基團。對於該反應過程中有用的適宜甲矽烷基化劑的典型實例包括(3-異氰氧基丙基)三乙氧基矽烷，(3-硫代異氰氧基丙基)三乙氧基矽烷，(3-縮水甘油氧基丙基)三甲氧基矽烷，(3-縮水甘油氧基丙基)三乙氧基矽烷，(3-溴丙基)三甲氧基矽烷，(氯丙基)三甲氧基矽烷以及類似化合物。
在這些試劑中存在的異氰酸酯、硫氰酸酯、縮水甘油基或滷代烷基基團通過其與二醇、氨基醇、胺和/或二胺的反應可以用於引入羥基烷基和/或氨基基團。類似地，鏈烯基烷氧基矽烷可以通過與sulphanyl alkanols和sulphanyl amines的反應來改性，其中鏈烯基烷氧基矽烷在其鏈烯基鏈中含有不飽和鍵，諸如烯丙基三烷氧基矽烷、(6-己烯-1-基)三烷氧基矽烷、(7-辛烯-1-基)三烷氧基矽烷以及類似物。這些以及其它的類似反應為本領域技術人員所熟知並和本發明的範圍相一致。
下列是工業上可獲得的試劑，其含有官能團，該官能團可以通過化學變化活化成羥基基團或氨基基團並且其可以是有用的矽烷基活化劑3-氯丙基三甲氧基矽烷，3-巰基丙基三甲氧基矽烷，3-縮水甘油氧基(glycidoxy)丙基三甲氧基矽烷，乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)矽烷，乙烯基三甲氧基矽烷，乙烯基三乙氧基矽烷，烯丙基三乙氧基矽烷，2-(3，4-環氧環己基)乙基三甲氧基矽烷，3-氯丙基三乙氧基矽烷，2-氰基乙基三乙氧基矽烷，
3-氰基丙基三甲氧基矽烷，乙烯基三苯氧基矽烷，氯甲基三乙氧基矽烷，2-氰基乙基三甲氧基矽烷，3-乙酸基丙基三甲氧基矽烷，3-氰硫基丙基三乙氧基矽烷，3-異氰氧基丙基三甲氧基矽烷，(對氯甲基)苯基三甲氧基矽烷，四烯丙氧基矽烷，三乙氧基甲矽烷丙基氨基甲酸乙酯，烯丙基三甲氧基矽烷，3-溴丙基三甲氧基矽烷，3-巰基丙基三乙氧基矽烷，4-((氯甲基)苯乙基)三甲氧基矽烷，2-乙酯基乙基三乙氧基矽烷，烯丙基三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷，
磷酸二乙酯乙基三乙氧基矽烷(diethylphospatoethyltriethoxysilane)，3-碘丙基三甲氧基矽烷，8-溴辛基三甲氧基矽烷，(三乙氧基甲矽烷基丙基)丙二酸二乙酯，1-甲基-4-(1-甲基-(2-三乙氧基甲矽烷基)乙基)-環己烯，3-丁烯基三乙氧基矽烷，4-(三甲氧基甲矽烷基)-1-丁烯，(2-(3-環己烯基)乙基)三乙氧基矽烷，4-(三甲氧基甲矽烷基)丁烷-1，2-環氧化物，2-(3，4-環氧環己基)乙基三乙氧基矽烷，三烯丙氧基乙烯基矽烷，5-(二環庚烯基)三乙氧基矽烷，乙酸基甲基三乙氧基矽烷，乙酸基甲基三甲氧基矽烷，(對氯甲基)苯基-三-N-丙氧基矽烷，3-(三乙氧基甲矽烷基)-2-甲基丙基丁二酸酐，2-(三乙氧基甲矽烷基乙基)-5-(氯乙酸基)二環庚烷，
2-(氯甲基)烯丙基三甲氧基矽烷，2-乙酯基三乙氧基矽烷，11-氰基十一烷基三甲氧基矽烷，5，6-環氧己基三乙氧基矽烷，巰基甲基三甲氧基矽烷，3-(N-環己基氨基)丙基三甲氧基矽烷，三乙氧基甲矽烷基丙基馬來醯胺酸，3-溴丙基三乙氧基矽烷，3-三氟乙酸基丙基三甲氧基矽烷，乙烯基三氯矽烷，烯丙基三氯矽烷，(3-乙酸基丙基)三氯矽烷，3-氯丙基三氯矽烷，3-氰基丙基三氯矽烷，3-氯丙基三氯矽烷，2-(甲酯基)乙基三氯矽烷，乙酸基乙基三氯矽烷，
3-溴丙基三氯矽烷，7-辛烯基三氯矽烷，[2-(3-環己烯基)乙基]三氯矽烷，(對氯甲基)苯基三氯矽烷，2-氯乙基矽烷二環庚烯基-2-三氯矽烷，3-(三氯甲矽烷基)環戊烯，(3-氰基丁基)三氯矽烷，3-環己烯基三氯矽烷，(氯甲基)苯乙基)三氯矽烷，5-己烯基三氯矽烷，2-(氯甲基)烯丙基三氯矽烷，11-溴十一烷基三氯矽烷，對(T-丁基)苯乙基三氯矽烷，2-(氯甲基)丙基三氯矽烷，8-壬烯基三氯矽烷，10-十一烯基三氯矽烷，
(4-環辛烯基)三氯矽烷，14-十四-1-烯基三氯矽烷，2-溴乙基三氯矽烷，甲基丙烯酸基(methacryloxy)丙基三(甲氧基乙氧基)矽烷，甲基丙烯酸基丙基三(三甲氧甲矽烷氧基)矽烷，3-甲基丙烯酸基丙基三(乙烯基二甲基甲矽烷氧基)矽烷，(3-丙烯酸基丙基)三甲氧基矽烷，以及甲基丙烯酸基丙基三乙氧基矽烷。
活性矽烷中間體的改性反應可以方便地和金屬表面的甲矽烷基化一起進行。因而，甲矽烷基化反應是在有親核試劑(如，二醇、氨基醇或胺)的情況下用具有活性矽烷中間體的SAR來進行。另外，甲矽烷基化反應可以在一個步驟中進行，並且其後，用親核反應物的改性可以應用於甲矽烷基化的金屬表面。
為了處理金屬表面，SAR可以溶液或汽相來塗敷。可以使用各種各樣的溶劑及溶劑的組合物。在這方面，大量的參考文獻是可以利用的，其描述了在溶膠-凝膠製備過程中矽烷衍生物的使用以及在防腐中用作粘結促進劑。作為本領域的綜述，參見例如，IIer，R.K.The Chemistry of Silica，Wiley，New York，1979；Brinker，C.J.，Scherer，G.W.，Sol-Gel Sciencethe Physics and Chemistry of Sol-GelProcessing，Academic Press，New York，1990；Jang，J.，Kim，E.K.Corrosion Protection of Epoxy-Coated Steel Using Different SilaneCoupling Agents，J.Applied Polym.Sci.(1999)，71585，其中的每一文獻均結合於此作為參考。
可以預期矽氧烷聚合物通過到金屬氧化物的氧原子的矽氧烷鍵被鍵合到金屬表面上。因此，預期在表面上金屬氧化物的存在是重要的。大多數的金屬物品，由於其與空氣接觸，在其表面上已經呈現出金屬氧化物層，其可足以完成根據本發明的步驟。然而，在使用SAR之前用氧化劑處理金屬表面，例如，用氧化劑處理金屬表面作為清洗步驟的一部分，是與本發明相一致的。
烷氧基矽烷的聚合涉及到作為反應步驟之一的醇鹽的水解。因此，在反應介質中水分子的存在預期是重要的。從而，SAR可以在溶液中使用，其含有有意添加的或作為雜質存在的水，因為在工業級的許多溶劑中其是常見的。水也可以通過使其吸附在欲處理的金屬表面上而添加到系統中，或者通過將氧化表面暴露於水蒸氣，或者在某些情況下，吸附自與金屬接觸的空氣中的水量將是足夠的。
烷氧基矽烷的聚合反應涉及包括矽烷醇、醇鹽及金屬氧化物的縮合反應，在該過程中水和/或醇分子被釋放出來。因此，提高離去化合物脫除的條件可以被使用。這樣的條件包括在高溫或利用真空對矽烷化表面進行處理。
在金屬表面甲矽烷基化作用之後，一種粘合聚合物層被塗敷在表面上。為了塗敷粘合層的聚合物，進行一種膠粘或接枝反應，其通過將SAR活化的表面暴露於內酯和催化劑在適當非質子傳遞溶劑中的溶液，或將其暴露於催化劑和大量內酯的混合物。在接枝聚合的引發反應中，第一內酯單體形成共價鍵，其帶有鍵合到金屬表面的SAR的官能團。在隨後步驟中，聚內酯鏈通過內酯單體的逐步增加而增長。得到的聚合物分子從而通過其起始的結構單元仍然共價鍵合於表面。被用在本實施例中的用於接枝聚合反應的化學機理是與其用於內酯的本體或溶液的開環聚合反應中相似的。關於在本體或溶液中的內酯聚合這一領域在大量的文獻中進行了詳細的描述，這些反應的原理對於本領域的技術人員來說是已知的。最經常使用的聚合反應的實例可以在下述文獻中找到Dubois，P.等人Aluminium AlkoxidesA Family of Versatile Initiators for theRing-Opening Polymerization of Lactones and Lactides，Makromol.Chem.，Macromol.Symp.(1991)42/43103-116；Inoue，S.，CoordinationRing-Opening Polymerization.Prog.Polymer.Sci.(1988)1363-81；Jonte，J.M.等人，Polylactones.4.Cationic Polymerization of Lactonesby Means of Alkylsulfonates.J.Macromol.Sci.-Chem.(1986)A23495-514；Kricheldorf，H.R.等人，Anionic and PseudoanionicPolymerization of Lactones-a Comparison.Makromol.Chem.，Macromol.Symp.(1990)，32285-298；Kricheldorf，H.R.等人，Poly(Lactones).9.Polymerization Mechanism of Metal AlkoxideInitiated Polymerizations of Lactide and Various Lactones，Macromolecules(1988)21286-293；以及Lofgren，A.等人，J.M.S.-Rev.Macromol.Chem.Phys.(1995)C35379-418，其中的每一文獻均結合於此作為參考。
眾所周知，在內酯聚合反應中典型的引發物種是金屬醇鹽，其可以添加到反應混合物中或由金屬催化劑及鏈烷醇或其它含有羥基的化合物在原位形成。根據本發明的一個優選實施例，只有鍵合在金屬表面的金屬活化層的官能團與內酯聚合反應的引發有關。因而，在接枝聚合的引發過程中，存在於矽氧烷聚合物中的羥基和/或氨基基團將由內酯單體及，隨後地，通過單體連續的鏈增長變成醯化的，聚酯鏈將通過其起始的到矽氧烷官能團的醯基鍵進行粘固。本聚合方法在下文中被稱為接枝聚合。
從而，與通常的在本體或溶液中的內酯聚合相反，在本發明中優選避免在聚合介質中添加游離物質(free species)，其可以用作內酯聚合反應的引發物種。這些化合物或質子雜質的偶然存在，其可以導致在介質中形成自由引發物種，可以引發自由聚內酯聚合物在本體(或溶液)中的生長，其將不被鍵合在金屬表面上。由於它們很容易被聚合物溶劑洗掉，因而這樣的自由聚合物鏈對於粘合層的形成將是無效的。
在接枝聚合中適宜的單體是內酯。內酯的典型實例包括四至七元環的內酯，例如，系列化合物，其含有氧雜環丁烷-2-酮(oxetan-2-one)及4-烷基-氧雜環丁烷-2-酮、二氫呋喃-2-酮及5-烷基-二氫呋喃-2-酮、四氫吡喃-2-酮及6-烷基-四氫吡喃-2-酮、氧雜環戊烷-2-酮(oxepan-2-one)及7-烷基-氧雜環戊烷-2-酮(7-alkyl-oxepan-2-one)、1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，6-烷基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、1，3-二氧庚烷-2-酮(1，3-dioxepan-2-one)、1，3-二噁烷-2-酮、1，3-二氧戊環-2-酮、1，5-二氧庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)、1，4-二氧庚烷-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)、1，3-二氧庚烷-4-酮(1，3-dioxepan-4-one)、及其取代的類似物，其中烷基為C1-C10的烷基或取代的烷基。在本發明的一個優選實施例中內酯單體包括各種對映體形式(L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋丙交酯及其混合物)的丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)、乙交酯(1，4-二噁烷-2，5-二酮)、以及ε-己內酯。
對於粘合層，內酯單體的混合可以用來提供接枝共聚。用不同比率的共聚用單體可以獲得這些共聚物。均聚物和共聚物均可以在不同的分子量範圍內被使用。優選地，內酯共聚物包括下述之一L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、以及丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
內酯分子接枝到在表面的官能團可以通過利用內酯聚合的配位-嵌入機理來進行。該方法尤其適宜，由於其不涉及強酸或強鹼條件或試劑。因此，活化聚矽氧烷層的金屬矽氧烷鍵受到保護。
在配位-嵌入機理中，聚合反應過程通過連接於表面的羥烷基基團與金屬催化劑的反應來開始，因而導致形成金屬醇鹽，其具有共價或配價金屬-氧鍵以及在能量方面有利的自由p-或d-軌道。醇鹽的金屬原子與內酯分子的氧的配位導致內酯環的醯基鍵的弱化，接著，其打開並被嵌入到金屬與烷氧基殘基之間，因而增長金屬醇鹽原子團。通過用其它內酯分子重複該步驟，聚合物鏈得到增長。在該機理中適宜的催化劑為金屬羧酸鹽、烷基金屬化合物及滷代金屬化合物。適宜的催化劑的典型實例包括錫(II)、銻、鋅、鐵或鈣的羧酸鹽，有機鋁及有機錫化合物，錫、鋅、鈦、鋯、鐿的滷化物等。一般地，可以被使用的催化劑的分類對於內酯的本體或溶液聚合反應領域的技術人員一般來說是已知的。在涉及醫用裝置的應用中，優選無毒及低毒性的催化劑，諸如錫(II)、鋅、鈣及鐵的羧酸鹽、以及烷基鋁化合物。優選催化劑的實例可以包括2-乙基己酸錫(II)、乳酸錫(II)、2-乙基己酸鋅(II)、乳酸鋅(II)、三乙基鋁及氯化二乙鋁。
用於在溶液中進行接枝反應的非質子傳遞溶劑的典型實例包括醚(如，四氫呋喃、二噁烷、二甘醇、二乙醚)、酮(如，丁酮、二異丁基甲酮)及芳烴化合物(如甲苯、二甲苯)、以及這些溶劑的混合物。本領域的技術人員可以容易地確定對於接枝反應有用的其它溶劑。
在溶液中內酯的濃度應該是充分過剩的，即內酯的摩爾數超過在被接枝的活化金屬表面上的引發官能團的摩爾數。這些條件對於各種內酯濃度是易於達到的。內酯的優選濃度是內酯的摩爾數高於表面官能團的數量。更優選地，內酯的摩爾數應該至少比表面官能團的數量高10倍。在實踐中，這些條件將通過溶液中內酯的重量濃度在0.1-50％的範圍內，典型地，在0.1-10％(w/w)的範圍內來很好地達到。
接枝反應可以在很寬的催化劑濃度範圍內進行。已經發現，催化劑最有效的摩爾數是等於或高於在被接枝的表面上的引發官能團的摩爾數。催化劑和內酯的摩爾比率並未明確限定。適宜的摩爾比率的選擇是根據實際經驗的原因及使用的催化劑的類型，並一方面考慮到某些催化劑可能的毒性，其要求催化劑濃度最小化，另一方面考慮到下述事實，即聚合反應的速率隨催化劑/內酯比率的增加而增加。優選的催化劑對內酯的摩爾比率是在1/10至1/1000的範圍內。
另外，接枝反應可以在沒有溶劑的條件下進行，即，在由內酯本體及催化劑形成的混合物中進行。在本發明的方法中，反應的溫度優選這樣的溫度以致保持內酯為液體狀態，諸如高於內酯的熔化溫度。在熔融態內酯中的反應進行必要的時間以形成希望厚度的粘合層。反應持續進行給定的時間後，表面自熔融體中移去，剩餘的內酯經適宜的溶劑自表面上洗去並乾燥接枝表面。
聚內酯接枝的金屬表面顯示出新穎的性能，其影響它們的表面能、潤溼性、吸附性、及在生物環境中的相互作用。這樣的相互作用包括蛋白質吸附、凝血性(thrombogeneity)、血小板粘連及活化作用、以及改進的組織反應。
共價接枝的聚合物粘合層牢固地鍵合在金屬表面上。作為這種共價粘合的結果，接枝聚合物層對於經溶劑處理的脫除具有抵抗力。然而，熱力學良好的溶劑可以滲入接枝聚合物層，引起聚合物鏈膨脹並因而變得能夠從溶液中吸附或聚集化合物。吸附或聚集的化合物既可以是生物活性劑也可以是另一種聚合物分子，其具有相似或相容的化學結構或其與接枝聚合物是可溶混的。接枝聚內酯層的這些特性既可以用於直接結合要自該層中釋放的生物活性劑也可以用於設計和附著其它隨後的、良好膠粘的、結合有生物活性劑(agents)的高容量聚合物層。
當接枝在金屬表面上的聚內酯粘合層被浸漬在對於給定聚內酯的適宜溶劑的生物活性劑的溶液中時，該溶劑使接枝聚合物溶脹，並使得生物活性劑滲入聚合物層成為可能。在溶劑經蒸發脫除之後，其既可以是自發進行的也可以是藉助於真空進行的，生物活性劑，與溶劑相比較少揮發，被埋置在聚合物中，已經稠合的鏈經溶劑脫除從而緊密地擠進緊湊的基體中。隨後，當表面進入對於聚合物不是良好溶劑的環境中時，諸如組織液的水性環境，稠合的聚合物鏈可防止生物活性劑的分子被迅速溶解或擴散到水性環境中。這種作用延長了生物活性劑的釋放時間。
根據本發明的一個優選實施例，接枝到金屬表面上的聚內酯粘合層被浸漬在由聚內酯的良好溶劑、生物活性劑、及與接枝聚合物化學相容或可溶混的聚合物形成的溶液中。自溶液沉積在接枝粘合層頂部的聚合物在表面上形成容器層。當表面被浸漬在溶液中時，溶劑溶膨接枝聚合物粘合層而要形成容器層的聚合物分子則滲入溶脹的接枝粘合層並且與接枝的鏈纏結。另外，在溶液中的生物活性劑可以被埋置於粘合層中。在實踐中，含有容器層的聚合物的溶液被塗敷以在接枝粘合層表面的頂部形成液膜。在溶劑自溶液中蒸發之後，容器層的凝固的聚合物膜將與在其下面的接枝粘合層由於聚合物鏈的相互纏結而很好地結合在一起。不同的可控制厚度及組成的聚合物層可以用於粘固接枝粘合層用以形成容器層的亞表層。在溶液中包含的生物活性劑與聚合物仍埋置於凝固的聚合物容器層膜中。也可能利用對於接枝的聚內酯及生物活性劑均優良的溶劑將接枝到金屬表面上的聚內酯粘合層浸泡在生物活性劑的溶液中。該生物活性劑將滲入正被溶劑溶膨的接枝聚合物粘合層中，並在溶劑蒸發之後，該生物活性劑仍將埋置在接枝聚合物粘合層中。
生物活性劑可以自凝固的粘合劑和/或容器層的膜中經聚合物基體逐步地溶解及擴散而釋放到水性環境中。這種釋放也可以通過單獨聚合物降解、或除生物活性劑通過聚合物基體的擴散以外，來完成。通過控制聚合物層的厚度及組成(如，粘合層及容器層)，則可以控制系統的生物活性劑負荷的容量以及其釋放的速率。相應地，生物活性劑是可釋放地與聚合物相聯。當經塗布的金屬表面被用作可植入的醫用裝置時，生物活性劑可以以一種可控方式自聚合物基體中局部釋放到接受醫用裝置的患者中。
在本發明的一個實施例中，若丙交酯被用於將粘合層接枝到活化金屬表面上，則聚丙交酯用作容器層。在這種情況下，在粘合層與容器層兩者中的聚合物的相同化學結構保證了其良好的粘固。類似地，當需要聚(ε-己內酯)層是容器層的主要成分時，其對表面的良好粘固可以通過將ε-己內酯用作粘合層的接枝聚合反應的單體來實現。相應地，穩定及良好膠粘的聚合物基體可以下述來實現使用各種內酯聚合物和共聚物，通過容器層和粘合層的組成的各種組合，並考慮到兩層的聚合物的化學相容性或溶混性。
在本發明的不同實施例中，可以改性聚合物塗層基體的物理性能，同時保持粘合層和容器層的相容性。在這些層中的聚合物的組成可以通過利用化學改性如統計和嵌段共聚物、或物理改性如共混或複合來調節。
用於形成容器層的聚合物包括內酯均聚物，其實例包括聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚ε-己內酯、聚對二噁烷酮(poly(p-dioxanone))、聚二氧庚烷酮)(polydioxepanone)、聚碳酸亞丙基酯；內酯的統計共聚物，其實例可以包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(D，L-丙交酯)、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-碳酸亞丙基酯共聚物、以及其它可以典型地衍生自內酯單體的內酯的結合。這些共聚物可以由共聚用單體的不同比例製成。這些均聚物及共聚物均可以在不同的分子量範圍內使用。
容器層也可以包括含有至少一種聚內酯嵌段的嵌段共聚物。共聚物的其它嵌段可以是基於聚內酯或其它化學結構諸如聚醚、聚胺基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丁二烯、聚異戊二烯等。適宜的嵌段共聚物的組成的典型實例包括聚丙交酯/聚己內酯、聚丙交酯/聚環氧乙烷、聚己內酯/聚丁二烯、聚己內酯/聚環氧乙烷、聚丙交酯/聚胺基酸。這些嵌段共聚物可以呈現出嵌段長度的不同比率、嵌段的不同數目、及不同的分子量。
可以預期共聚物的性能可以隨在共聚物中的共聚用單體的不同比率而變化以及其可以隨分子量的不同而變化。本發明不限於任何特定的共聚物組成或分子量範圍。除改變聚合物分子的化學結構之外，形成的聚合物膜的性能也可以通過共混不同類型的聚合物，即，均聚物、統計及嵌段共聚物來改性。
對用於容器層的聚合物及生物活性劑的溶劑的選擇，必需考慮到給定的聚合物組成在選擇的溶劑中的溶解性。典型地溶劑的選擇將隨用於形成溶劑層的聚合物的不同類型而改變。例如，當使用低結晶度的聚合物時，諸如聚(D，L-丙交酯)、及丙交酯共聚物，適宜的溶劑可以選自中等相互作用的溶劑，包括醚、酮、醯胺、芳族化合物及氯化烴。適宜溶劑的典型實例包括四氫呋喃、二噁烷、甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、及二氯乙烷，以及含有這些及其它溶劑的不同組合的混合溶劑。當使用高結晶度的聚合物時，諸如聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯等，則可能需要強相互作用的溶劑，諸如六氟丙醇或三氟乙酸。
溶劑的選擇也要考慮到要加入的生物活性劑的溶解性。根據生物活性劑的類型，可以採用不同的方法。在一種方法中，選擇的溶劑可以對於聚合物及生物活性劑都是良溶劑。在該方法中，聚合物和生物活性劑的混合物將以均相溶液狀態被塗敷。在本過程的另一方法中，可以選擇對於聚合物的良溶劑，但其不溶解生物活性劑。在該方法中聚合物-生物活性劑組合物將以生物活性劑的顆粒非均相懸浮在聚合物溶液中的狀態被塗敷。很顯然，可以有各種各樣的中間方式，其中生物活性劑既可以在選擇的溶劑中是部分溶解的，也可以在其沉積之後的溶劑蒸發過程中達到其溶度限。基於這些考慮的結果將影響到溶劑層中的生物活性劑分散體的相結構及形態，從而，影響到控制生物活性劑釋放速率及持續時間的參數。本發明並不特別限於這些方法中的任何一種。
有很多方法可以塗敷聚合物溶液並在金屬物品的聚合物接枝粘合層表面上形成容器層。可以使用塗層塗敷中通常已知的步驟，只要其能夠通過聚合物溶液提供對於粘合層表面的良好潤溼。優選地，塗敷過程將考慮到控制聚合物層的參數諸如層組成、厚度、及完整性。從而，聚合物溶液可以通過下述方法塗敷於粘合層表面將要塗布的表面浸漬到聚合物溶液中、在粘合層表面上噴射聚合物溶液、在粘合層表面上澆鑄或塗布該溶液、或對於本領域技術人員已知的任何其它技術。在該溶液被塗敷在粘合層表面上之後，多餘的溶劑被蒸發。在溶劑蒸發之前或其過程中各種用於控制在粘合層表面上溶液殘留量的方法都可以用來控制容器層的厚度和均勻性。這些方法包括塗布溶液及通過離心力脫除多餘溶液、用塗布工具塗布及脫除多餘溶液、定量(dosed)噴塗、及那些在聚合物塗層領域中通常已知的方法。
在本發明的一個優選實施例中，接枝粘合層及容器層的組成可以被選擇使得容器層的至少一種聚合物成分是與粘合層的聚合物良好相容的。層間的相容性改善了容器層的溶液對粘合層的潤溼並且便於鄰接的及良好粘固的聚合物基體的形成。從而，容器層的聚合物膜可以被設計使得其具有期望的組成、厚度及物理性能，諸如形態、相結構、玻璃化轉變、及結晶度，同時可以用簡單的塗層技術進行塗敷。
根據本發明的另一個實施例，容器層的聚合物溶液可以包含一種或多種生物活性劑，當帶有聚合物基體的裝置被放置在適宜的水性環境中時其被有意釋放。該生物活性劑可以在含有聚合物的溶液中溶解，或可以以固體顆粒的形式被分散於聚合物溶液中。在兩種情況下，生物活性劑都將在聚合物層的固化過程中經溶劑的蒸發加入聚合物膜。
生物活性劑的釋放速率可以通過聚合物容器層的組成及其它參數來控制。這些參數，諸如聚合物的層厚度、形態、相結構、疏水性、水化程度、晶相和非晶相的比率、玻璃化轉變溫度，是與釋放控制相關的。這些參數可通過選擇聚合物及其塗敷方法來控制。
眾所周知，有規立構的均聚物，諸如聚L-丙交酯或聚D-丙交酯顯示一種半晶體結構，典型地，其結晶相的含量高達聚合物的約60％。在實施本發明的一種方法中，通過使用D-及L-丙交酯的共聚物以及通過改變L及D立體異構體的比率，結晶相的含量將發生變化，其從對於純聚L-丙交酯或純聚D-丙交酯來說較高的晶體材料變化到立體異構體的比率大約為1∶1時完全非晶態材料。由於化合物在聚合物基體內部或在聚合物基體以外的擴散依賴於聚合物鏈的遷移率及轉動自由度，其遷移率及轉動自由度在材料的晶態中是被強烈阻礙的，所以生物活性劑通過聚合物基體的晶體相的擴散將受到阻礙。從而，在聚合物基體中的晶相的體積分數將影響生物活性劑的擴散。因此，生物活性劑的釋放可以通過使用L-丙交酯-D-丙交酯共聚物來控制，其中L-丙交酯或D-丙交酯單元在共聚物中的摩爾分數大於約0.7。其便於該共聚物維持一種半晶體結構並且抑制生物活性劑的擴散。
聚合物的晶相是通過有組織的和緊密堆積的聚合物鏈而形成。分散於聚合物基體中的生物活性劑幾乎全部被排斥在晶相之外。從而，給定量的生物活性劑主要積聚(以較高濃度)在聚合物基體中殘留的非晶相中。從而，生物活性劑的貯庫製劑可以被形成，從該貯庫製劑生物活性劑藉助通過纏結結晶區域的非晶相的擴散被釋放出來。來自系統的生物活性劑的通量可以另外通過沉積兩個或更多後續的聚合物容器層的亞表層來控制，其中內亞表層用作生物活性劑的貯庫製劑(一種容器亞表層)而容器層的最外亞表層用作擴散速率控制隔離層，其也是容器層的一部分並且特別稱作表層。
在本發明的一個優選實施例中，內容器亞表層是半晶體L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，其中L-丙交酯或D-丙交酯單元在共聚物中的摩爾分數大於約0.7，而外容器亞表層是非晶態聚合物諸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-對二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物、或其混合物。在本發明的其它優選實施例中包括具有半結體聚合物、或聚合物的半晶體混合物的內容器亞表層，其中單一聚合物或多種聚合物是聚L-丙交酯、聚乙醇酸交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，並且L-丙交酯結構單元的摩爾分數在0到0.3或0.7到1.0的範圍內，而外容器亞表層是非晶態聚合物諸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-對二噁烷酮共聚物，並且L-丙交酯結構單元的摩爾分數在0.3到0.7的範圍內，或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
此外，其它的共混物也可以被用於容器層或可選的隔離層。雖然聚酯如聚丙交酯(PLA)及聚己內酯(PCL)是相當疏水的聚合物，顯示出低的水合度，但聚環氧乙烷(PEO)是親水聚合物，並在水中可溶。從而由聚丙交酯及聚丙交酯/聚環氧乙烷嵌段共聚物組成的聚合物膜可以形成兩相系統，其帶有富集PLA的疏水相和富集PEO的親水相。聚合物的水化程度，從而聚合物膜對於水及加入的親水生物活性劑的滲透性可以通過增加共混物中親水相的分數來增加，諸如PLA/PEO嵌段共聚物。從而，通過改變在膜中的PLA/PEO共聚物就可以控制某些生物活性劑的釋放速率。類似地，根據生物活性劑的親水性或疏水性的程度，其它的聚合物組合也可以用來控制生物活性劑的釋放速率。
更進一步地，聚丙交酯的玻璃化轉變溫度(Tg)是在55-60℃範圍內，而聚對二噁烷酮的Tg可以是在-15℃至-20℃範圍內。丙交酯與對二噁烷酮的共聚物可以被製成，其為結晶態且還具有低於37℃的玻璃化轉變溫度，從而提供對於加入的化合物具有良好滲透性的可塑的聚合物容器膜。在本發明的另一個實施例中，容器層既可以在一個步驟中塗敷成一個單層，也可以在幾個連續步驟中產生多個亞表層。在容器層的每層或亞表層中的組成可以是相同或不同的。在一個優選實施例中，被塗敷的容器層的第一亞表層是與接枝粘合層相容的。在下列步驟中，具有不同組成的附加的聚合物容器亞表層可以塗敷在第一容器亞表層的頂部。以這種方式，具有優化的本體(內亞表層)及表面(外亞表層)性能的容器層聚合物膜可以用對於本體及表面亞表層不同的聚合物組成進行設計。
可以預期，化合物，諸如生物活性劑，貫穿聚合物層的滲透速率依賴於該化合物在聚合物基體中的濃度。從而，在本發明的一個優選實施例中，容器層聚合物膜的本體及表面亞表層對於可釋放地加入的生物活性劑的含量可以不同。因而，具有高含量的生物活性劑的聚合物的本體層或亞表層可以被具有低含量的生物活性劑的聚合物的表層(或多層或多亞表層)來覆蓋。利用該方法，在本體層或亞表層中的生物活性劑的含量可以增加到，或大於，生物活性劑擴散貫穿聚合物基體的滲透限，而且來自聚合物膜的生物活性劑的釋放仍可以通過容器層表面聚合物層來控制。因而，生物活性劑的釋放速率可以通過容器層表面單層或多層的組成及厚度來控制。在帶有多於一個容器層的聚合物基體中，最外部的容器亞表層可以用作表層，即該層不包括生物活性劑或其在表層中的濃度顯著低於在其下面的容器亞表層中的濃度。該表層可以被用於進一步控制生物活性劑的釋放。可將附加的表層進行塗敷用以改善裝置的生物相容性。
聚合物層可以含有按重量計算高達約60％的生物活性劑，其依賴於該生物活性劑的物理性能，諸如其在水中的溶解性、其結晶形狀以及其與形成該層的聚合物基體的相容性。可以預期，接近於該範圍上限的生物活性劑的含量可以用低溶解性化合物更易於達到，其同時顯示出對於容器層聚合物的高粘固性。另一方面，與聚合物基體具有高的溶解性或完全溶混的生物活性劑，則需要在該範圍的較低部分。對於大多數可利用的化合物，其生物活性劑含量的典型範圍以重量計算將在0至35％之間。在裝置上的塗層的總重量(聚合物基體加生物活性劑)通常是不重要的。可歸於生物活性劑的塗層的重量可以是在裝置上的總表面積的每cm2(平方釐米)生物活性劑大約0.1微克至大約10,000微克範圍內。更優選地，可歸於生物活性劑的塗層的重量可以是在裝置上的總表面積的每cm2生物活性劑約1微克至約5000微克之間。生物活性劑的量一般需要提供在生理條件下足夠的活性。
依次，目前優選成分的塗層(聚合物基體加生物活性劑)厚度典型地是在約0.03微米至約100微米的範圍內。塗層厚度的水平一般需要提供足夠的生物活性劑的密度以在生理條件下提供足夠的活性。
如在實施例中更充分描述的，釋放自不鏽鋼板的CVT-313的累積量在圖3中示出，其中不鏽鋼板塗布以具有不同初始生物活性劑負荷的聚合物/生物活性劑組合膜。所有的曲線都顯示出一種起始的、快速釋放「突然爆發(burst)」部分，其在第一個小時內被釋放，即幾乎立即在裝置與水性介質接觸之後。「爆發」的量來源於加載在聚合物基體表面的生物活性劑部分，或來源於與聚合物/介質界面直接接觸的生物活性劑，因此，其可以通過對流被釋放。顯然，在爆發部分釋放的生物活性劑的量與起始生物活性劑負荷成比例增加。假如在起始階段中釋放的生物活性劑的量必需被最小化，則下述也在本發明的範圍內表面沉積的藥物部分(「爆發」部分)可以通過洗滌被除去，其是作為在製備經塗布的裝置期間或在裝置為植入被校準之前的步驟之一。
將在表面沉積的生物活性劑洗去後，生物活性劑的釋放則通過生物活性劑的溶解及通過其貫穿聚合物基體的擴散來控制。釋放速率隨起始生物活性劑負荷的增加而增加。對於較低的負荷，在10及20％的水平，兩個釋放量的時間相關性遵循適當的近零次動力學，同時釋放速率對於整個研究期間，即，達到60天，幾乎是不變的。在8小時至56天之間的數據線性擬合斜率提供了在表4(實施例)中給出的釋放速率。
仍參照圖3，在具有最高的負荷(25％)的實施例中，可以認出具有較快及較慢釋放的兩個階段並被兩個線性擬合所近似。當處於快釋放階段-持續約12天時，釋放速率約為1280ng/天/cm2，在第二個較慢釋放階段，觀測到釋放速率約為380ng/天/cm2，基於與較低負荷系列的比較，其很好適合於可預測的速率/負荷的關係曲線。
這些數據說明了本發明的某些特徵。聚合物-生物活性劑組合物的薄的聚合物基體可以產生於金屬表面，其可以有效控制生物活性劑在長時間的釋放。利用根據本發明的方法，聚合物-生物活性劑基體可以以可再現的方式製造，其使得控制生物活性劑的釋放參數成為可能。該聚合物-生物活性劑聚合物基體是穩定的並且其性能(通過其性能可以可預期的方式控制生物活性劑的釋放)可以保持持久的時間。
另外，由於聚合物粘合層是共價鍵合在金屬表面上，因此聚合物基體是抗開裂或剝離的。實施例6及14說明了將下面的粘合聚合物層共價接枝到金屬表面對沉積的聚合物/生物活性劑容器層的穩定性的有益效果，以及抵抗其開裂、破碎和從金屬表面脫落的有益效果。優良的粘固，作為共價粘合的結果，提供了用於醫用裝置的耐用的聚合物基體塗層，儘管該裝置可以經受彎曲或擴張。
上述的描述詳細說明了本發明的主要特徵。下面提供的實施例，涉及本發明和其可以實施的方法，以便本領域的技術人員能更容易理解本發明及其優選實施例。這些實施例不應理解為對本發明的具體限定，那些在本領域技術人員所知範圍內對本發明所做的各種變化，其現在或者以後可能得到發展，也都被認為在如下文要求的本發明的範圍內。
實施例實施例1-聚內酯接枝到活化的金屬表面1.1.金屬表面的活化以及聚合物接枝。二十塊已編號的鋼板(316不鏽鋼(SS))，7×7mm每塊，用己烷、甲苯及甲醇依次洗滌，用硫酸和過氧化氫(1∶1)的混合物在室溫下處理1小時，用水徹底洗滌並乾燥。鋼板表面通過將鋼板浸入含有0.2ml(3-氨基丙基)三乙氧基矽烷(「APTES」)(例如，可獲自Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)及20ml丙酮的溶液中並加熱回流4小時來進行活化。接著，將鋼板在氮氣氛下用丙酮重複洗滌並在60℃真空乾燥。經活化的鋼板被轉移至含有結晶L-丙交酯(72mg，0.5mmol)(例如，可獲自Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)的玻璃反應器中。該反應器的內含物用乾燥的氮氣以重複的氮氣/真空循環衝洗並在高真空下乾燥。在惰性氣氛下加入含有乙基己酸錫(II)(辛酸錫(II)，2mg(0.005mmol))的無水二噁烷(5.0ml)溶液以溶解丙交酯並用溶液覆蓋這些鋼板。該溶液在80℃保持64小時以完成丙交酯接枝聚合於(氨基丙基)矽烷-活化過的SS-鋼板表面的官能團。這些鋼板自聚合混合物中移出，用熱二噁烷及甲醇洗滌，並在真空下乾燥至恆重。
在鋼板表面上的接枝聚丙交酯層的存在及量是(a)通過測量接枝共聚之後鋼板的重量增加，以及(b)通過利用ESCA(化學分析用電子能譜)分析表面化學組成來確定。
1.2.通過測量SS鋼板的重量增加對接枝共聚物層進行描述。利用電子分析微量天平，確定了每一塊鋼板的三個重量值W(a)-在矽烷活化之前幹鋼板的重量；W(b)-在聚合之前幹矽烷活化過的鋼板的重量，以及W(c)-在聚合之後幹鋼板的重量。雖然W(a)與W(b)之間的差未不具有統計顯著性，但聚合之後的平均重量增加ΔW，確定為ΔW＝W(c)-W(b)，發現為2.2±0.9μg/板。假定表面的覆蓋為均一的，其相當於18nm的接枝聚丙交酯層的平均厚度。
在對照試驗中，相匹配的對照鋼板，即諸如經歷相同的聚合反應而不經過矽烷試劑預活化的鋼板，以及只是暴露於丙交酯溶液而不進行聚合反應的矽烷活化鋼板，並不顯示任何顯著的重量增加。
1.3.通過XPS分析對接枝粘合層進行描述。如在實施例1.1中製備的金屬板表面的化學成分是利用ESCA 310(Scienta)裝置通過ESCA進行分析。典型地，測量是在10-9毫巴的真空度下進行的。AlKα(1486.6eV)的單色射束被用於電子激發。俄歇電子在10°角及90°角進行檢測。表層的元素組成由高解析度光譜及各譜線的累積強度所確定。被發現的元素的不同化學形態是基於測定的結合能(eV)與在NIST資料庫(NIST Standard Reference Database 20，version 1.01，Bickman，D.M.and Wagner，C.D.，Gaithersburg，MD20899，U.S.A.，1989)中的相應值的對照而確定的。在ESCA中，受激電子發源於表層的有限深度(約7nm)。該深度依賴於激發角。因此，假定該層的組成隨與表面的距離而改變，則由ESCA所示出的元素組成將隨激發角而改變。從而，根據元素組成的角相關性，可以得到有關改性層的厚度信息。
在實施例1.1中改性的鋼板的表面組成的特性數據被列在表1中。特性元素的原子比是在10°及90°檢測角得到的。比較了三種系列的鋼板A未經任何改性的潔淨的SS鋼板；B矽烷活化的鋼板；C帶有接枝聚L-丙交酯的矽烷活化的鋼板。
表1

元素中的第一組(Cr、Ni、Fe)對於裸露的金屬表面(316不鏽鋼)的組成是特有的。一些碳(和氧)作為雜質有規則地存在於未經處理的金屬表面上。Si及N(除碳之外)是矽氧烷活化層的特有元素，如從它們在系列B及系列C的表面上的存在得出的。Cr及其它金屬在系列B及系列C的表面上減少的含量確認了經矽烷活化的表面的改性狀況，尤其是，經丙交酯接枝的金屬的覆蓋狀況。在系列B中，對於低入射角(10°)Si的較高含量表示在最外的表層較更深層對於Si是富集的，其對應地顯示出Cr及其它金屬的更高含量。實際上，在系列C中發源於Cr及其它金屬元素的電子的完全消失確認金屬表面被接枝聚合物完全覆蓋，並且使得有可能估計接枝PLLA層的最小厚度為高於約10nm，其與經稱重估計的接枝層的厚度(實施例1.2)相一致。PLA有效層的存在也由增加的碳含量及其角相關性而得到確認。
射出電子的結合能分析提供了有關化學構形的信息，其中這些元素是存在於表層中，從而使得確認預期的化學過程成為可能。表示在將丙交酯接枝到如在實施例1.1中的矽烷活化金屬表面之後特徵化學組的組成變化的特性數據列於表2中。B矽烷活化的鋼板(APTES)；C帶有接枝聚L-丙交酯的矽烷活化的鋼板。
表2

涉及到存在於(氨基丙基)矽烷活化層中官能團的醯化作用的共價接枝是通過特徵化學結構的變化來確認的。在(氨基丙基)矽烷活化表面氮(N，1s)是以胺的形式存在。在用丙交酯接枝之後，胺(amine)基團的醯化作用以及醯胺的形成是通過氮電子的結合能變化到醯胺的特徵結合能而確認的。相應地，聚酯結構的形成是通過羰基基團含量的增加而顯示出來的。
在矽烷活化的表面上的起始胺基團的存在也是通過分析活化表面上胺基團的摩爾數來證實的，如下所述。在70℃將鋼板浸入0.1％的2，4，6-三硝基苯磺酸的3％硼酸鹽緩衝液(pH 8.15)的溶液中持續5分鐘。然後，鋼板用水徹底清洗以除去未鍵合的反應物並用氫氧化鈉(1mol/L)溶液70℃處理10分鐘。釋放出的苦味酸的量是通過反相HPLC色譜法來確定。氨基基團的含量用本方法來確定，其對於通過本實施例中描述的方法製備的不同批次的活化SS鋼板來說典型地是在0.4至1.5nmol/cm2的範圍內。
1.4.容器聚合物層的沉積作用。為了評價接枝(或粘合)層對聚合物塗層組成的性能的影響，進行了具有輪廓分明的塗布方法的可控試驗。聚合物的附加層通過利用旋轉塗布方法被沉積在聚合物接枝的鋼板上。通常，聚合物在溶劑中的溶液被塗敷在鋼板的一個表面上並且通過在旋轉塗布裝置(Headway Instruments)中旋轉該鋼板覆蓋其表面。在將溶劑蒸發並真空乾燥之後，沉積聚合物的量通過稱重來確定。聚合物層的表面分布是利用剖面測量儀(surfaceprofiler)(Surface Profiler Tencor，model AlfaStep500)來分析。該沉積聚合物(或容器)層的厚度可以通過塗敷的聚合物溶液的濃度及旋轉的頻率來很好地控制。另外，聚合物的幾個後續層可以通過使用相同的方法被沉積在先前一層頂部。這種方法使得以可再生產方式在接枝及非接枝鋼板上形成輪廓分明的聚合物層成為可能。
聚L-丙交酯(PLLA，MW＝365 000)是利用上述方法以二噁烷(2％w/w)的溶液形式沉積在如在實施例1.1中製備的三種系列的SS鋼板(每個系列n＝5)的表面上系列D未經任何改性的潔淨的SS鋼板；系列E未經進一步改性的矽烷活化的鋼板；系列F帶有接枝聚L-丙交酯的矽烷活化的鋼板。在每一系列中沉積聚L-丙交酯的四個連續層。聚合物層的平均沉積量及厚度在表3中示出。
表3

從表3中的數據可看出新沉積的聚合物層的厚度依賴於位於其下的表面性能。由於沉積是在先前沉積的相同聚合物層上進行，因此沉積於第二層和第三層的聚合物量的增加反映了聚合物與其下表面的粘固性的改善。另外，當第二層及任何後續層被沉積時，塗敷溶液的溶劑部分地滲入下面的聚合物中，剩餘的塗敷溶液更粘稠，因而增加塗敷層的厚度。當這些影響的差異對於第三層及任何後續層變得可以忽略不計時，在系列D、E及F之間的在第一層沉積量的差異反映了其表面性能的不同。與系列D及E相比較，在系列F上沉積的聚合物的量明顯較高，其反映了沉積的聚合物對下面的共價接枝聚合物粘合層的較高的粘固性以及溶劑在其中的滲透作用。
沉積的聚合物層(或容器層)可以溶於適宜的溶劑中並從鋼板上被完全洗掉。在上述試驗中，含有沉積PLLA層的鋼板系列被用氯仿徹底洗滌，其對於PLLA是良溶劑。在系列F的鋼板中，共價接枝的聚丙交酯層即使在對沉積的PLLA層(容器層)進行大量的洗滌之後仍保留在鋼板的表面上，並且其在金屬表面上的穩固存在被上述的XPS分析及表面分布分析方法所證實。在系列E及D中，對沉積PLLA(容器層)的洗滌導致沉積PLLA的完全脫除並且其表面特性，如由上述方法所確定的，分別表示在系列E及D中的矽烷化的及裸露的金屬氧化物表面。
這些試驗表明根據本發明的接枝方法在金屬表面上可產生共價鍵合的聚合物層(粘合層)。該粘合層在聚合物的良溶劑中具有抗溶解脫除的作用。共價接枝粘合層可改善相容聚合物的相鄰層(多層)的粘固性，其沉積在它的頂部(作為容器層)。
實施例2-用氣態的APTES進行表面活化作用SS鋼板，類似於實施例1.1中的鋼板，用甲苯、甲醇及蒸餾水清洗，用氮氣流吹乾並放置於射頻輝光放電(RFGD)等離子發生器(Model 220RGD-200，REFLEX Analytical Corp.Ridgewood，NJ)的真空室中。鋼板用氬等離子體處理3-5分鐘(80-100W，1-10mbar)。用該方法製備的表面經ESCA分析顯示出沒有有機汙染物。新近等離子體清潔的鋼板被放置在玻璃容器中，在那裡它們被固定在PTFE固定器上，其保持它們的平板狀表面面向容器底部的液體。容器用被水蒸氣飽和的氮氣衝洗並且0.5ml的APTES在氮氣保護下被滴入底部。鋼板被暴露在APTES蒸氣中持續10分鐘-16小時的時間間隔。在暴露於矽烷蒸氣之後，鋼板從容器中移出，用氮氣吹洗，在真空烘箱中抽真空並加熱至60℃持續2小時用以脫除殘餘的物理吸附的矽烷反應物。
活化表面上的胺官能團的確定如下。在70℃將鋼板浸入2，4，6-三硝基苯磺酸的3％的硼酸鹽緩衝液的(pH8.15)溶液中5分鐘。然後，這些鋼板用水徹底清洗以除去未鍵合的反應物並用氫氧化鈉(1mol/L)溶液70℃處理10分鐘。釋放出的苦味酸的量通過反相HPLC色譜法來確定。對於用SAR處理10、30及60分鐘的鋼板，其氨基基團的含量分別為0.6、0.9及1.2nmol/cm2。在表面上的氨基基團的含量在暴露60分鐘之後達到飽和。
被活化的鋼板用實施例1.1中描述的方法經L-丙交酯在二噁烷中的原位聚合進行接枝。由ESCA分析估計的接枝效率及接枝層的厚度與在實施例1.1中描述的基本上相同。
實施例3-雙-N-(2-羥乙基)氨基丙基三乙氧基矽烷作為矽烷活化劑以在實施例1.1中描述的方法雙-N-(2-羥乙基)氨基丙基三乙氧基矽烷用來代替APTES作為矽烷活化劑(SAR)。通過進行根據實施例1的接枝聚合，得到了含有共價鍵合的聚丙交酯的平均量為2.6±0.8μg/cm2的金屬表面。這些鋼板被進一步用於沉積容器聚合物層，如它在實施例1.4中被描述的那樣。
實施例4-將聚(D，L-丙交酯)接枝在APTES活化的金屬表面上10片與在實施例1中描述的類似的SS鋼板如在實施例1中經過與APTES的反應被活化，用於提供具有胺基團的平均含量為0.8nmol/cm2的金屬表面。活化的鋼板被放置於玻璃安瓿中並且加入2.9克的結晶D，L-丙交酯(m.p.125℃)及40mg的辛酸錫(II)。該安瓿以重複的真空/氮氣循環用乾燥的氮氣衝洗，在高真空下於60℃保持2小時並在真空下密封。密封的安瓿在油浴中加熱至180℃以使得丙交酯熔化。在小心地將所有的鋼板都浸入熔融的丙交酯的同時，反應保持在180℃持續24小時。在此期間，熔融的丙交酯變得很粘稠。當從加熱的油浴中取出時，熔融的丙交酯凝固成玻璃狀固體。該固體聚合物在氯仿中溶解，這些鋼板被移出並用熱二氯乙烷重複洗滌，並在氮氣流及真空中乾燥。接枝到金屬上的聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)的存在，即經過溶劑的徹底洗滌之後在金屬表面上保留的聚合物，是通過實施例1描述的方法進行證實。接枝聚丙交酯層的平均厚度被估計為約20nm。PDLLA-接枝的鋼板適於用在實施例1中描述的類似的方式進行聚合物塗層(容器層)的沉積。
實施例5-自經塗布的金屬表面釋放生物活性劑SS鋼板(7.1×7.1mm，表面積～50mm2)，其類似於在實施例1中描述的鋼板，經過與APTES的反應被活化並且經過丙交酯聚合被接枝，如在實施例1.1中，以在金屬表面上提供PLA粘合層，其中接枝PLA的平均含量為3.5微克/cm2。
含有生物活性劑的附加PLA層(容器層)被塗敷在接枝的鋼板之上。這些聚合物-生物活性劑層通過塗敷PLA及生物活性劑的二噁烷溶液被澆鑄在每一塊SS-鋼板的一面上並且通過其在旋塗機(Headway Instruments)中的旋轉在鋼板的表面上進行塗布。從聚合物溶液的塗布層蒸發溶劑以凝固聚合物膜(作為容器層)。當先前的一層完全乾燥時，以相同的方式塗敷另一層聚合物-生物活性劑組合物(用以形成容器層的另一亞表層)。容器層的平均厚度經稱重來加以確定。對於任何給定次序的聚合物-生物活性劑膜沉積的實際的生物活性劑的平均負荷是通過溶解來自於鋼板的對照系列的膜並測定在回收的溶液中的生物活性劑的含量來確定。
使用的PLA聚合物是聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，MW＝800,000)，並且其在二噁烷溶液中的濃度為18mg/ml。生物活性劑，CVT313，是一種嘌呤衍生物，其已經被證實可以用作CDK2抑制劑(Brooks，E.E.，et al.，J Biol.Chem 1997，272，29207)。
經塗布鋼板的三種系列G、H及J是通過塗敷含有相同濃度的PDLLA及生物活性劑濃度分別為2、4、及6mg/ml的溶液來製備。PDLLA-CVT313容器層是通過對每一塊鋼板塗敷兩個連續的亞表層來製備，從而提供平均厚度為2.9微米及CVT313在系列G、H及J的聚合物基體中的平均含量分別為10.3、18.9及25.1％(w/w)的塗層。
一面塗布的SS-鋼板被懸浮於塞住的分光光度計測定池(stoppered spectrophotometer cell)中的pH7.4的緩衝鹽溶液中，其中經塗布的表面暴露於溶液。將測定池放置於金屬固定器中，使得緩衝液可以通過磁性攪拌器以恆定的速率攪拌並保持溫度恆定在37℃。攜帶聚合物-生物活性劑聚合物基體的鋼板的溫育持續進行了兩個月。在該時間段中，釋放到緩衝液中的生物活性劑的濃度是通過對溶液的UV-吸收光譜的測定來確定。釋放的生物活性劑的量是由生物活性劑濃度及接受溶液(recipient solution)的體積來確定並且標出了釋放的生物活性劑的量隨溫育時間的變化圖。每天的釋放速率由釋放分布圖的線性部分計算得出。釋放自三種系列鋼板的CVT313的累積量呈現於圖3中，其中鋼板塗布以具有不同的起始生物活性劑負荷的聚合物-生物活性劑聚合物基體膜。依據線性時標標繪重複三次的釋放數據的平均值。
在60天之後，鋼板被從緩衝液中取出，用水清洗並在真空中乾燥。在聚合物塗層中殘留的試劑的含量是通過在氯仿中溶解該塗層並由HPLC測定試劑在溶液中的含量來確定。在表4中給出了歸納的定量數據。
表4

(a)由釋放量與時間相關性的線性擬合外推得到的；(b)基於初始的快速釋放階段(參見圖3)；
(c)基於第二個慢速釋放階段(參見圖3)。
實施例6-塗層穩定性對生物活性劑釋放的影響製備了類似於實施例1中的三種系列的SS-鋼板(每一系列n＝6)。系列K由鋼板組成，其是利用實施例1描述的方法，通過與APTES的反應進行活化並接著經聚(D，L-丙交酯)原位聚合進行接枝。系列L由通過與APTES(僅作為矽烷活化劑)的反應而活化的鋼板組成。系列M由未經進一步改性的裸露的潔淨SS-鋼板組成。
相同PDLLA/CVT313聚合物/生物活性劑溶液的容器層，利用在實施例5中描述的方法，用二噁烷溶液經旋轉澆鑄被沉積在所有三種系列K、L及M的鋼板的一面上。該沉積的塗層的平均厚度是3.1±0.2微米，並且CVT313在沉積的容器層中的平均含量對於所有三種系列都是11.4±0.3％(w/w)。這些鋼板被獨立浸入磷酸緩衝鹽水溶液中(PBS，pH7.4)並且觀察生物活性劑自每一塊鋼板中的釋放，如在實施例5中所述。
觀察到在系列K(聚合物/生物活性劑溶液被沉積在PLA接枝表面上)中，對於該系列(n＝6)中的每一塊鋼板，釋放分布圖都精密地對相應於在實施例5中的系列H所示出的釋放分布圖。在第1天至第12天之間的期間中，觀測到平均釋放速率為208±12ng/天/cm2。經過12天的釋放試驗之後，在聚合物基體中殘留的生物活性劑的平均分數為初始負荷的78±6％。在光學顯微鏡下對容器層的檢測顯示出在所有的鋼板表面上具有無擾的均勻的聚合物基體。
在系列L(聚合物/生物活性劑組合物沉積在只經矽烷活化改性的SS鋼板之上)中，釋放分布圖顯示在某些鋼板中從釋放試驗開始的第二天釋放速率迅速增加。在4天之中，對於本系列中的所有鋼板，生物活性劑釋放到介質中的分數接近100％。在顯微鏡下對容器層的檢測顯示出容器層的逐漸開裂開始於試驗的第二天，接著是聚合物膜的碎片從表面上剝落。
在系列M(聚合物/生物活性劑組合物直接沉積在裸露的金屬表面上)中，釋放分布圖與系列L的相似。歸因於容器層的破碎和其自金屬表面的剝落的釋放速率的擾動開始於鋼板浸入PBS之後的24小時內。在顯微鏡下的外觀檢查證實了沉積的聚合物/生物活性劑膜對表面的粘固性是不夠的。
實施例7-自具有PDLLA表層的塗層釋放生物活性劑N和P兩種系列的SS-鋼板，應用在實施例1中描述的方法，用矽烷活化試劑處理並且經丙交酯的原位聚合被接枝。在這兩種系列中，鋼板的具有50mm2表面積的一面被塗布(容器層被形成)以由聚L-丙交酯(PLLA)及CVT313組成的聚合物/生物活性劑組合物，其利用旋轉塗布方法作為氯仿溶液在兩個亞表層中塗敷。PLLA/CVT313組合物的平均膜厚度為2.74±0.16微米，並且在膜中的CVT313的平均含量為28.8±1.2％(w/w)。在系列N(n＝4)中，一種純PDLLA的附加塗層(一種「表層」，沒有生物活性劑)被塗敷在PLLA/CVT313膜的頂部。在沒有任何附加改性的情況下，使用了系列P的鋼板(n＝4)。
兩種系列的鋼板被浸入到攪拌的PBS溶液中，並且監測生物活性劑在溶液中的釋放。CVT313自PLLA基體及帶有PDLLA「表面」的PLLA基體中釋放的時間分布圖在圖4中示出。兩種系統的釋放參數總結在表5中。
表5

(a)平均值，n＝4(b)由2.74μm的PLLA/CVT313基體及0.32μm的PDLLA表面組成(c)在計算中包括表層實施例8-自骨固定鋼板的塗層釋放生物活性劑根據實施例4，骨固定鋼板(不鏽鋼，7×49mm)經過與APTES的反應而活化，並且隨後經過D，L-丙交酯的原位聚合而接枝。
接枝的鋼板通過如下的浸塗方法塗布以聚(D，L-丙交酯)/地塞米松組合物。該鋼板，通過其上的孔懸掛在金屬絲固定器上，被浸入PDLLA及地塞米松的氯仿溶液中約10-15秒，然後以垂直狀態從溶液中取出。多餘的溶液集中於鋼板的底部並通過紙巾的輕觸而變幹。被複合溶液潤溼的鋼板然後被平放在支撐物上，將其保持在水平位置並乾燥。乾燥是在室溫下氮氣流中進行(2小時)，接著在真空箱中50℃乾燥(16小時)。經過溶劑的蒸發，形成了聚合物/生物活性劑膜的連接層。沉積的聚合物/生物活性劑組合物的量經過稱重來確定。
利用上述方法，製備了兩種系列的鋼板。使用的聚合物為聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，MW＝800 000)。生物活性劑為地塞米松(Sigma，Cat.No.D1756)。用於浸塗的PDLLA/地塞米松氯仿溶液的組成為系列A(n＝3)PDLLA，17.05mg/ml，地塞米松4.15mg/ml；系列B(n＝3)PDLLA，18.05mg/ml，地塞米松，2.64mg/ml。在兩種系列中膜的平均厚度約為1.6μm(是由塗層的重量及鋼板的表面積來估計的)。基於塗層溶液的組成，初始生物活性劑負荷對於系列A及B分別為19.6％w/w及12.8％w/w。
地塞米松在一種模擬體液(具有牛血清白蛋白的等滲鹽緩衝溶液)中自鋼板上的釋放在37℃被觀察(followed)了12天。釋放的地塞米松的量是在所選擇的時間間隔中通過對提取自溫育溶液中的樣品進行HPLC測定來確定的。得到的釋放分布圖，表示為釋放的生物活性劑隨時間的累積分數，在圖5中給出。
圖5中的數據證明提供的聚合物塗層組合物能夠控制加入的抗炎藥物-地塞米松長時間釋放並以一種可預期的方式將藥物釋放到周圍環境，諸如模擬的體液。藥物的釋放速率、因此每天的釋放劑量依賴於在該組合物中的藥物負荷。
實施例9-自經塗布的冠狀支架釋放生物活性劑一系列(n＝5)氣囊可膨脹的冠狀支架(不鏽鋼，3×16mm)(Pulse Corporation)可以利用實施例2中所描述的方法被表面活化(用以形成活化層)並經過D，L-丙交酯的原位聚合被接枝(用以形成粘合層)。該接枝的支架可以塗布以由78％的丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯/乙交酯比15/85)和22％的華法林鈉(一種抗凝血藥，MW330)組成的組合物(以形成容器層)，方法是作為在六氟丙醇(HFP)中的溶液使用兩種組分的混合物並通過將支架浸漬在該溶液中。聚合物/生物活性劑膜應該經過在真空中蒸發溶劑來固化。在完全除去HFP之後，一種聚(D，L-丙交酯)的附加塗層(隔離層或表層)可以如實施例7中所述由PDLLA的丙酮溶液來塗敷。
在模擬血漿(具有牛血清白蛋白的等滲鹽緩衝溶液)中自經塗布的支架中的華法林的釋放可以如實施例5至8中所述被觀察。釋放的華法林的量可以在24小時間隔中通過反相HPLC來確定。基於對釋放分布圖的分析，如此生產的經塗布的冠狀支架可以以0.85μg/天/支架的劑量在多於8天的時間內提供抗凝血藥的持續釋放，該劑量可以局部給予可植入部位。從而抗凝血藥的釋放可以改善支架在其植入之後的性能。
實施例10-自經塗布的下頜骨植入物釋放生物活性劑一種鈦下頜骨植入物可以用氧RFGD等離子體處理並隨後通過與雙-N-(2-羥乙基)氨基丙基三乙氧基矽烷在汽相進行反應而表面活化(用以形成活化層)。該活化表面可以通過ε-己內酯在THF中的原位聚合來接枝(以形成粘合層)，其中乙基己酸錫(II)作為催化劑。由此產生的接枝(粘合)層的厚度可以通過表面輪廓儀(profiler)(Tencor，model AlfaStep500)來測定，並且預計在10-30nm的範圍內。接枝的植入物可以塗布(以形成容器層)以一種由74％的聚己內酯(MW 80000)和26％的絲裂黴素組成的組合物(作為在氯仿中的溶液)，方法是在層中的植入物上噴塗該溶液。溶液的每一個噴塗的亞表層都應該在另一層被塗敷之前在熱的氮氣流中乾燥。最上面的一層(隔離層或表層)可以是僅由聚己內酯溶液塗敷的，而不含有生物活性劑。在植入物表面的複合塗層(聚合物基體加上(plug)生物活性劑)的平均厚度預計在15-20μm的範圍之內。從而，可以製成醫用植入物，其以持續的方式釋放劑量為180μg/天/cm2的抗增生劑及抗菌劑。
實施例11-自經塗布的冠狀支架釋放CVT313一系列的(n＝3)氣囊可擴張的冠狀支架(不鏽鋼，16mm)(Pulse Corporation)是利用在實施例1中所述的方法通過與APTES反應而表面活化並通過L-丙交酯的原位聚合被接枝(粘合層)。該接枝的支架塗布(容器層)以由聚(D，L-丙交酯)(PDLLA.Mw＝625,000)和生物活性劑組成的組合物。該生物活性劑，CVT313，是一種嘌呤衍生物，其已經被證實可以用作CDK2抑制劑(Brooks，E.E.，等人，J.Biol.Chem 1997，272，29207)。
支架的塗層(容器層)是通過在旋轉支架上噴塗PDLLA(56.0mg)和CVT313(4.35mg)的二噁烷(8.60ml)溶液來完成，其中利用具有氮氣做為載氣的微型噴塗裝置。在室溫下蒸發溶劑並最終在真空下乾燥。在支架支撐(struts)的所有表面上獲得了均勻、連接、及光滑的塗層(容器)層，並具有約為1.1μm的平均厚度。在支架上的塗層的平均總重量為65.9±2.2μg並且在塗層組合物(容器層)中生物活性劑的平均含量為7.2％w/w。
在磷酸緩衝等滲鹽水中自經塗布支架的CVT313的釋放在37℃恆定攪拌速率的溶液中被觀察了35天。釋放的生物活性劑(CVT313)的量通過HPLC來測定。基於對釋放分布的分析，如此生產的經塗布的冠狀支架在多於35天的時間中提供了CDK2抑制劑的持續釋放。在從第1天至第35天的時間中，釋放分布幾乎是線性的，同時釋放的CVT313的平均劑量為72ng/天/支架。在該期間大約51％的加入的生物活性劑被釋放。對塗層基體中殘留量的分析表明生物活性劑起始量的48％仍保留在該塗層基體中。考慮到生物活性劑的殘留量及35天的平均釋放速率，當試驗結束時，人們可以外推出裝置釋放生物活性劑的容量總計約為70天。該系列中的各個支架之間的釋放分布及釋放速率的變化在圖6及圖7中示出。
實施例12-自半晶體及非晶態基體中釋放生物活性劑SS鋼板(7.1×7.1mm，表面積約50mm2)，類似於在實施例1所述的鋼板，如在實施例1.1中，是通過與APTES反應來活化並經丙交酯的共聚來接枝。含有生物活性劑的PLA聚合物容器層是通過旋轉澆鑄從聚合物-生物活性劑溶液被塗敷在接枝的丙交酯層上。
用於容器層的聚合物是(a)聚(D，L-丙交酯)，(PDLLA，MW＝800,000)，(b)聚L-丙交酯，(PLLA，MW＝365 000)以及(c)L-丙交酯和D，L-丙交酯的共聚物，聚L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物，由L-丙交酯及D，L-丙交酯單體以1∶1的比例而製成，(P-LL-共-DL，MW＝350 000)，在該共聚物中L-丙交酯/D-丙交酯結構單元比例＝0.75)五種系列的SS鋼板，以系列Q、R、S、T及U表示，如下所述塗布以上述聚合物。在系列Q中容器層的聚合物是PLLA；在系列R中容器層是由PLLA和PDLLA的混合物以3∶1的比例(w/w)鑄塑的；在系列S中容器層是由PLLA和PDLLA的比例為1∶1的混合物組成；在系列T中容器層是由共聚物P-LL-共-DL(1∶1)的溶液澆鑄的；以及在系列U中容器層是由PDLLA組成。因此，在系列Q、R、S、T及U中形成容器層的聚合物的大致組成，就L-丙交酯和D-丙交酯的結構單元的比例而論，預計如下系列L-丙交酯/D-丙交酯比Q 1.00R 0.88
S 0.75T 0.75U 0.50在所有系列中，容器層由聚合物、或聚合物的混合物、及生物活性劑的二噁烷溶液澆鑄。聚合物在二噁烷溶液中的濃度為16mg/ml。
在所有系列中使用的生物活性劑都是CVT313，一種嘌呤衍生物，被認為是一種CDK2抑制劑(Brooks，E.E.，等人，J.Biol.Chem.1997，272，29207)。該生物活性劑在容器層中的平均含量對於所有系列都是相同的，並等於172±7μg/mg的聚合物-生物活性劑組合物，即17％(w/w)的負荷度。
一面塗布的SS-鋼板被懸浮於塞住的分光光度計測定池中的pH7.4的緩衝鹽溶液中，其中經塗布的表面暴露於溶液而自塗層釋放的生物活性劑的量是通過對溶液的UV-吸收光譜的測定來確定。釋放的生物活性劑的量是由生物活性劑濃度及接受溶液的體積來確定並且標出了釋放的生物活性劑的量隨溫育時間的變化圖。釋放自五種系列鋼板的CVT313的累積分數呈現於圖8中，其中鋼板塗布以具有相同的生物活性劑含量和在聚合物基體中不同比例的L-丙交酯及D-丙交酯結構單元的聚合物-生物活性劑組合物膜。依據線性時標標繪重複三次的釋放數據的平均值。
對於在聚合物基體中具有不同的D-丙交酯及L-丙交酯結構單元比例的聚丙交酯組成的各系列的釋放數據說明釋放分布，即釋放速率和在快速的初始釋放階段的釋放分數，取決於聚丙交酯基體的對映異構體的組成。所有的五種系列的SS鋼板都含有相同的生物活性劑初始量(負荷大約為17％)。雖然具有最高L-丙交酯(系列S，純PLLA)含量的系列在初始的快速釋放階段顯示出藥物釋放的最高量，但隨著D-丙交酯在聚合物組成中含量的增加(系列R、S、T，具有L-丙交酯/D-丙交酯的比例範圍從0.9至0.7)其釋放分布逐漸變化，其顯示出較低的快速釋放分數及較好的擴散-控制的釋放。對於在聚合物中具有大約30％的D-丙交酯單元的組合物，釋放分布接近於系列U，即PDLLA(L-丙交酯/D-丙交酯＝0.50)。這些數據表明，當L-LA/D-LA的比例低於0.7(即在聚丙交酯中D-丙交酯單元的含量高於30％)時，非晶態區的分數變成佔優勢的，並且來自於結晶區的對藥物的排斥作用也不顯著影響生物活性劑在基體中的分布。也值得注意的是，在藥物釋放的第2(慢速)階段的釋放速率對於所有系列都是相似的，其符合藥劑分子穿透聚合物基體的非晶態部分的擴散優勢。因此，聚合物基體的這一部分在所有五種系列中都具有相似的特性。
本實施例說明了在聚丙交酯共混物及共聚物中晶相和非晶相的比例影響加入的生物活性劑釋放分布的機理。本實施例還表明D/L對映異構體的比例範圍，其通過晶相/非晶相的比例調節釋放速率是有效的，表明那些L/D比低於0.7(或可替換地，高於0.3)的組合物(共混物或共聚物)主要起非晶態聚合物的作用。
實施例13-自聚合物塗層中釋放的生物活性劑的生物學影響與實施例1中所述相類似的一系列SS鋼板(7.1×7.1mm，表面積約50mm2)，通過實施例1.1中所述的方法，經過與APTES反應被活化，經過D，L-丙交酯的聚合被接枝，並且由PDLLA或PLLA基體組成的且具有不同的CVT313負荷的聚合物-生物活性劑組合物被澆鑄在這些SS鋼板的一面上。這些鋼板用PBS(磷酸緩衝等滲鹽水)預溫育17小時用以消除加入藥物的快速釋放(爆發)分數，用該緩衝液清洗，並暴露於紫外光中殺菌。一組3塊鋼板隨機選自每種系列並用來測定釋放速率。在系列中剩餘的鋼板被用來進行組織培養試驗。從而，製備了系列V、W、X、及Y的鋼板，其以恆定的零級(zero-order)速率將不同日劑量的CVT313釋放到溫育介質中。這些系列的參數被列在表6中。在表6中給出的釋放速率的數值是釋放到每個培養細胞的劑量。括號中的釋放速率的值是基於對於每cm2的值。
表6在系列SS-鋼板上持續釋放塗層的特性

將消過毒的鋼板放入組織培養板的槽(well)中，其已包含有粘附在底部的經過預培養和槽適應的(well-adapted)細胞。所使用的24槽培養板的培養面積為2.0cm2/槽，而介質的容積為2.5ml/槽。使用3T3小鼠纖維母細胞作為試驗細胞培養。每個槽中接種了5000-10000個細胞。每隔24小時，通過抽吸方式除去培養介質，並換上相同體積的新鮮介質。
在給定時間，對經過設計的培養板，包括用藥物負載的試樣(drug-loaded coupons)處理過的槽、具有對照試樣的槽以及未經任何處理的對照槽，進行處理，以用於MTT測試。對於每一時間間隔三個一組的槽用於經處理的和對照系列。
MTT測試培養基被移去並且在每個槽中加入在PBS(600μl/槽)中的MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基四唑溴化物。鋼板在37℃溫育2小時。形成的藍色甲月替染料被溶解於異丙醇中並且利用自動微量平板讀數器測定其光密度。如果需要的話，在高含量細胞的情況下，被測的溶液用異丙醇適當稀釋用於讀取光密度值。相對的細胞增殖，作為被釋放藥物的抑制效應結果，是定義為經處理槽的平均光密度相對於對照組的比率。
CVT-313的持續釋放對3T3細胞生長的影響是用相對增殖來表示，即表示為在CTV-313影響下的細胞生長的數量相對於對照組(未受到幹擾的培養)的比率。提供了用於比較的第二對照組的值(培養物暴露於只用聚合物塗布而沒有藥物的試樣)。表7示出了小鼠3T3纖維母細胞暴露於自聚合物塗層釋放的CVT313相對於仿製的對照組(SS鋼板只用聚合物塗布，而不含藥物)的相對增殖速率。n-未被檢測到，由於細胞生長完全被抑制。
表7

試驗顯示出CVT313，一種CDK2抑制劑，在本發明的條件下可以一種持續釋放的方式自聚合物塗層中釋放。抑制效果的程度可以通過釋放劑量來控制，其又依賴於塗層參數，如在本實施例及先前實施例中所示出的。
實施例14含有生物活性劑的支架的穩定性氣囊可擴張的冠狀支架系列(n＝10)(不鏽鋼，長度16mm，處於壓縮狀態的直徑1.6mm，Pulse Corporation)是經過與APTES反應而表面活化的。然後將該系列分為兩組(n＝5)。A組利用實施例1所述的方法經過D，L-丙交酯的原位聚合來接枝。B組被留下不接枝。兩組支架塗布以由聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，Mw＝625 000)和生物活性劑-CVT313組成的組合物。
支架的塗層是通過將支架浸漬於PDLLA(44.0mg)及CVT313(3.57mg)的二噁烷(8.00ml)溶液中來完成。在室溫下蒸發溶劑並最後在真空下乾燥。塗層的平均厚度由塗層的重量及支架的表面積來確定，其中取1.22g/cm3作為塗層的密度。從而確定的平均厚度約為0.9μm。在塗層組合物中的生物活性劑的平均含量為7.5％w/w。
質量、均勻性及表面光潔度是利用掃描電鏡，SEM(Jeol 200A)來檢測。兩組支架均顯示出在支架支撐體的所有表面上具有均勻的、連接的、及光滑的塗層。
然後，將支架單獨放置於用於血管成形術的氣囊導管的氣囊上並擴張至直徑為3.5-3.6mm。該擴張後的支架再次用SEM進行檢測。對來自A組(含有原位聚合的D，L-丙交酯的接枝層)和B組(不帶接枝層)的支架的觀察結果進行了比較。
在B組的某些支架中，支架的擴張在塗層中產生了裂紋，其典型地處於由於支架變形而產生的最高應力區域，諸如某些支撐環的內表面。
另一方面，A組的所用支架(由聚合接枝改性的)在擴張之後顯示出光滑及連接的塗層。未發現裂紋也未發現剝離塗層聚合物層的任何跡象。
該觀測結果證實了粘合聚合物層(經過接枝聚合得到的)對塗層的穩定性及對其抗機械應力的有益影響，其可以是在某些醫用裝置使用過程中產生的，諸如冠狀支架。從而描述的試驗證實了根據本發明的塗布方法的有益特性。
實施例15聚合物塗層的表面性能載玻片(20×20×0.18mm)(n＝20)用乙醇及水徹底洗滌並在空氣流中乾燥(A組)。
一組載玻片A被分開(n＝16)並且其表面經過與3(N，N-雙-羥基乙基氨基)丙基-三乙氧基矽烷的丙酮(1％)溶液反應來活化。該載玻片用丙酮清洗並在真空下乾燥(B組)。
B組的表面活化的載玻片被分開(n＝12)，其被放置於含有結晶L-丙交酯(144mg，1.0mmol)(Fluka GmbH，Switzerland)的反應器中。反應器內含物用乾燥的氮氣以重複的氮氣/真空循環來衝洗並在高真空下乾燥。含有乙基己酸錫(II)(辛酸錫(II)，4mg(0.01mmol))的無水甲苯(20.0ml)溶液在惰性氣氛下被加入用以溶解丙交酯並用該溶液覆蓋鋼板。該溶液被保持在80℃下64小時用以完成在矽烷活化的玻璃表面的羥乙基官能團上的丙交酯的接枝聚合。這些載玻片從聚合混合物中移出，用熱的甲苯及甲醇洗滌，並在真空下乾燥。(C組)PLLA接枝的載玻片系列(n＝8)選自C組。一種PLLA層經過旋轉澆鑄PLLA(MW＝365 000)的氯仿(0.8mg/ml)溶液被沉積在每一載玻片的一個面上並且蒸發溶劑至乾燥。用相同的方法塗布每一載玻片的另一面。用這種方式我們已經製備了兩面都塗布以均相的PLLA均勻層的載玻片。通過表面輪廓儀(Tenkor，AlfaStep400)測定了塗層PLLA層的平均厚度為124±8nm。(D組)選擇了D組的PLLA塗布的載玻片的系列(n＝4)並且又在PLLA塗層的頂部通過沉積表層來進行塗布。用於沉積表層的聚合物是嵌段共聚物D，L-丙交酯-環氧乙烷嵌段共聚物(PDLLA-b-MeO-PEO)。該共聚物是獲自D，L-丙交酯在甲苯中的聚合，其中利用α-羥基，ω-甲氧基-聚(環氧乙烷)(MeO-PEO，MW＝11000)作為高分子引發劑且2-乙基己酸錫(II)作為催化劑。PDLLA及MeO-PEO共聚物嵌段的平均分子量分別為17800及11000。表層是通過在PLLA塗布的載玻片上旋轉澆鑄PDLLA-b-MeO-PEO共聚物的丙酮(0.5mg/ml)溶液而沉積。用與D組相同的方法對載玻片的兩面進行了塗布。(E組)在A組至E組中的聚合物塗層的表面性能及相互作用性是通過測量聚合物/水/空氣界面的接觸角及通過測量蛋白質吸附來研究。
動態接觸角，即水在載玻片的經塗布表面上的前進接觸角(advancing angle)ΘA及後退接觸角ΘR是通過Wilhelmi的平板方法並利用Krüss表面張力計來測定。接觸角的值反映了表面的潤溼性並且間接地與表面的界面能或親水性成比例。
對於各系列的表面塗布的載玻片，聚合物/水/空氣界面的接觸角的值(度)如下。
系列 ΘAΘRA(清潔的玻璃) 54.1±1.240.9±1.4B(矽烷活化的) 72.1±3.459.7±3.6C(PLLA接枝的) 82.1±2.261.4±2.4D(PLLA沉積的) 81.5±2.662.0±2.8E(PDLLA-MeO-PEO) 31.2±1.632.4±3.4在表中的值說明了在清潔的玻璃(系列A)與具有不同類型的聚合物塗層的載玻片之間具有不同的表面能(親水性)。對於PLLA接枝及PLLA沉積層的接觸角的值幾乎是一致的，從而表明通過其價接枝和由溶液鑄塑形成了相同聚合物材料(即PLLA)的融合層。通過以其丙酮溶液形式塗敷一層兩親嵌段共聚物PDLLA-b-MeO-PEO，其不溶解PLLA亞表層，則形成作為塗層最外層的親水表面。通過使用具有相容結構的聚合物(即在所有三個亞表層中的聚丙交酯)，在粘合接枝聚合物層、沉積的PLLA層(在此模擬聚合物容器層)、以及聚合物表層之間獲得了溶混性、因而也獲得良好的粘固性。表層的親水性是用前進接觸角及後退接觸角的最小值來表示。
下述的額外觀察結果是針對系列D和E而獲得。雖然鑄塑在潔淨玻璃上或只是通過與矽烷試劑反應而改性的玻璃上的PLLA層是不穩定的，即它們通常在水性緩衝液中溫育一或兩天內就自玻璃上脫落，但系列D及系列E兩者的PLLA層是穩定的並且在本試驗多於6天的持續時間中其接觸角的值不改變。本觀察結果說明了共價接枝的粘合聚合物層對塗層長期適應性的有益影響。
在系列C、D及E的表面上吸附血清白蛋白之後是ComassieBlue染色，其用紫外-可見光分光光度計(Pye-Unicam 6200)來量化。在帶有由PDLLA-b-MeO-PEO嵌段共聚物形成的親水表面塗層的載玻片上的蛋白質吸附，相對於PLLA(系列D及E)是在15-20％的水平。因此，在聚丙交酯塗層上的親水表面可以為表面提供防汙性能並且有助於改善經塗布裝置的生物相容性。
權利要求
1.一種用於醫用裝置的塗層，其具有體液-接觸表面用於接觸血液、其它體液等，所述塗層包括共價鍵合於醫用裝置表面的聚合的矽烷衍生物，所述聚合的矽烷衍生物含有羥基或氨基官能團；以及內酯聚合物，其經過原位開環聚合共價鍵合於所述聚合的矽烷衍生物的官能團上。
2.一種用於醫用裝置的塗層，其具有體液-接觸表面用於接觸血液、其它體液等，所述塗層包括共價鍵合於醫用裝置表面的聚合的矽烷衍生物，所述聚合的矽烷衍生物含有羥基或氨基官能團；內酯聚合物，其經過原位開環聚合共價鍵合於所述聚合的矽烷衍生物的官能團上；以及至少一種聚合物，其沉積在所述鍵合的內酯聚合物層上。
3.根據權利要求2所述的塗層，其中所述塗層包含重量為約0.5％至約60％的一種或多種生物活性劑。
4.根據權利要求3所述的塗層，其中所述塗層包含重量為約0.5％至約34％的一種或多種生物活性劑。
5.根據權利要求3所述的塗層，其中所述生物活性劑是抗增生劑。
6.根據權利要求5所述的塗層，其中所述生物活性劑是CDK2抑制劑。
7.根據權利要求3所述的塗層，其中所述生物活性劑是抗炎類固醇。
8.根據權利要求7所述的塗層，其中所述生物活性劑是地塞米松。
9.根據權利要求2所述的塗層，其中所述鍵合的內酯聚合物包括內酯均聚物或內酯共聚物，其中所述內酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內酯、聚對二噁烷酮(poly(p-dioxanone))、聚二氧庚烷酮(poly(dioxepanone))、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述內酯共聚物包括統計或嵌段共聚物，其中所述統計或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
10.根據權利要求9所述的塗層，其中所述鍵合的內酯聚合物包括聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
11.根據權利要求2所述的塗層，其中所述沉積的聚合物層包括至少一種聚合物，其作為整體或通過其至少一部分與所述共價鍵合的內酯聚合物層是相容的或可溶混的。
12.根據權利要求11所述的塗層，其中所述沉積的聚合物層是聚酯或包含聚酯嵌段的嵌段共聚物。
13.根據權利要求2所述的塗層，其中沉積在所述鍵合的內酯聚合物層上的聚合物包括兩個或更多聚合物亞表層。
14.根據權利要求12所述的塗層，其中所述沉積的聚合物的聚酯組分包括內酯均聚物或內酯共聚物，其中所述內酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述內酯共聚物包括統計或嵌段共聚物，其中所述統計或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
15.根據權利要求14所述的塗層，其中所述沉積的聚合物包括聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
16.根據權利要求13所述的塗層，其中每個所述沉積的聚合物亞表層獨立地是內酯聚合物，其中所述內酯聚合物包括內酯均聚物或內酯共聚物。
17.根據權利要求16所述的塗層，其中所述內酯共聚物包括嵌段共聚物，其中至少一種聚內酯嵌段包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物以及，其中所述其它嵌段共聚物包括聚環氧烷、聚胺基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或聚丁二烯。
18.根據權利要求2所述的塗層，其中所述沉積的聚酯聚合物具有103至106的分子量。
19.根據權利要求3所述的塗層，其中在所述塗層的層中的生物活性劑的濃度對於每一層可以是相同的或所述濃度在所述塗層的層與層之間可以是不同的。
20.根據權利要求2所述的塗層，其進一步包括聚合物表層或隔離層。
21.根據權利要求20所述的塗層，其中所述聚合物表層或隔離層包含聚酯聚合物。
22.根據權利要求21所述的塗層，其中所述聚酯聚合物是內酯均聚物或內酯嵌段共聚物，其中所述內酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述內酯共聚物包括統計或嵌段共聚物，其中所述統計或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
23.根據權利要求2所述的塗層，其中所述醫用裝置是支架。
24.一種塗布醫用裝置的方法，包括以下步驟(a)將醫用裝置的表面與矽烷基活化試劑反應以形成共價鍵合於所述醫用裝置表面上的聚合的矽烷衍生物，所述聚合的矽烷衍生物含有羥基或其它可以轉變成羥基的官能團；(b)將步驟(a)中的所述裝置與至少一種內酯單體在金屬催化劑的存在下反應以形成內酯聚合物，其通過原位接枝開環聚合共價鍵合於所述聚合的矽烷衍生物，其中所述開環聚合是由所述聚合的矽烷衍生物的官能團所引發；以及(c)用聚合物溶液處理步驟(b)中的所述裝置並隨後脫除所述溶劑以沉積一層粘附於所述共價鍵合的內酯聚合物層的聚合物。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述矽烷基活化試劑包括化學式為R1-Si(R2)3的化合物，其中R1獨立地選自取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、以及取代的烷氧基，但須R1含有羥基或氨基、或能夠轉變成含有羥基或氨基的原子團的官能團；其中R2獨立地選自滷基、可選取代的烷氧基、可選取代的芳氧基、可選取代的甲矽烷氧基、或可選取代的烷基，但須所有三個R2取代基不同時是取代的烷基。
26.根據權利要求24所述的方法，其中步驟(c)被重複兩次或更多次以提供沉積在所述共價鍵合的內酯聚合物上的多層聚合物。
27.根據權利要求24所述的方法，其進一步包括在所述沉積的聚合物頂部沉積隔離層或表層。
28.根據權利要求26所述的方法，其進一步包括在所述沉積的聚酯聚合物頂部沉積隔離層或表層。
29.根據權利要求27所述的方法，其中所述隔離層或表層包含內酯聚合物。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述內酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、聚D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
31.根據權利要求28所述的方法，其中所述隔離層或表層包括內酯聚合物。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述內酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內酯、聚對二烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
33.根據權利要求24所述的方法，其中沉積在所述鍵合的內酯聚合物層上的聚合物包括兩個或更多聚合物亞表層。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述沉積的聚合物亞表層每一個獨立地包括內酯聚合物，其中所述內酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內酯、聚對二烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯共聚物、丙交酯-二烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
35.根據權利要求34所述的方法，其中所述沉積的聚合物包含聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
36.根據權利要求24所述的方法，其中步驟(c)的聚合物是通過噴塗進行沉積。
37.根據權利要求24所述的方法，其中所述沉積的聚合物包括生物活性劑。
38.根據權利要求24所述的方法，其中所述經塗布的裝置在使用之前進行消毒。
39.一種醫用裝置，其具有在醫用裝置的體液-接觸表面之上的塗層用於接觸血液、其它體液等，其中所述塗層包括共價固定在所述醫用裝置的體液-接觸表面上的聚合的表面-活化層，所述活化層含有羥基或氨基官能團；經過原位開環聚合共價鍵合於所述聚合的矽烷衍生物的官能團上的內酯聚合物；以及至少一種沉積在所述鍵合的內酯聚合物層上的聚合物。
40.根據權利要求39所述的裝置，其中所述塗層包括重量為約0.5％至約60％的一種或多種生物活性劑。
41.根據權利要求40所述的裝置，其中所述塗層包括重量為約0.5％至約34％的一種或多種生物活性劑。
42.根據權利要求40所述的裝置，其中所述生物活性劑為抗增生劑。
43.根據權利要求42所述的裝置，其中所述生物活性劑為CDK2抑制劑。
44.根據權利要求40所述的裝置，其中所述生物活性劑為抗炎類固醇。
45.根據權利要求44所述的裝置，其中所述生物活性劑為地塞米松。
46.根據權利要求39所述的裝置，其中所述醫用裝置為支架。
47.一種在哺乳動物中降低細胞增殖的方法，包括給所述哺乳動物提供醫用裝置，其具有在所述醫用裝置的體液-接觸表面之上的塗層用於接觸血液、其它體液等，其中所述塗層包括共價固定於所述醫用裝置的體液-接觸表面上的聚合的表面活化層，所述活化層含有羥基或氨基官能團；經過原位開環聚合共價鍵合於所述矽烷衍生物的內酯聚合物；以及至少一種沉積在所述鍵合的內酯聚合物層上的聚酯聚合物。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述裝置進一步包括重量為約0.5％至約60％的一種或多種生物活性劑。
49.根據權利要求47所述的方法，其中所述醫用裝置為支架。
50.根據權利要求48所述的方法，其中所述生物活性劑為抗增生劑。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述生物活性劑為CDK2抑制劑。
全文摘要
本發明提供塗層，其中表面可以通過將一種矽烷衍生物(A)共價鍵合在金屬表面上，將一種內酯聚合物(B)通過原位開環聚合反應共價鍵合在矽烷衍生物上，以及在鍵合的內酯上沉積至少一層聚酯(C)來活化。生物活性劑可以與聚酯層一起沉積。這類塗層表面可以用於醫用裝置，尤其是支架。
文檔編號A61L33/00GK1633313SQ03803966
公開日2005年6月29日 申請日期2003年2月14日 優先權日2002年2月15日
發明者弗蘭蒂澤克·裡帕切克, 莫妮卡·拉普奇科娃, 盧德卡·馬霍娃 申請人:Cv醫藥有限公司