5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的新型晶體及其製備方法

2023-05-27 00:00:56

專利名稱：：5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的新型晶體及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種用於醫療、農業、美容等領域中的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的新型晶體及其製備方法。
背景技術：
：5-氨基乙醯丙酸已被提出用於不同領域的多種用途。例如，在微生物/發酵領域中，已知該化合物可用於VBu的製備、血紅素酶的製備、微生物培養、卟啉的製備等；在動物/醫療領域中，已知該化合物可用於感染性疾病的治療(參見非專利文獻l)、殺菌、對由嗜血桿菌引發的疾病的診斷、作為衍生物的原材料、脫毛、風溼病的治療(參見非專利文獻2)、癌症的治療(參見非專利文獻3)、血栓的治療(參見非專利文獻4)、癌症手術中的診斷(參見非專利文獻5)、動物細胞培養、UV切除、血紅素代謝研究、毛髮護理、對由重金屬中毒引發的卟啉症的診斷、貧血症的預防等；在植物領域中，己知該化合物可用作農藥等。經發現，5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽作為酸的磷酸鹽是一種能夠克服5-氨基乙醯丙酸鹽酸鹽(其是當時唯一知道的一種5-氨基乙醯丙酸鹽)中所存在的問題的物質，並且表現出優異的效果，如沒有臭味、.刺激性低、並且對皮膚的滲透性較高，因此該磷酸鹽適於經皮施用和口服施用，並且還可用作光動力治療或光動力診斷用的試劑(參見專利文獻l)。在專利文獻l中，通過用氨水洗脫被吸附在離子交換樹脂上的5-氨基乙醯丙酸，並向所得洗脫液中加入磷酸，隨後向其中加入丙酮，從而析出固體形式的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽。在專利文獻2中還公開了5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽具有適合用於光化學療法的性質。藥物和農藥等藥劑通常不得不被儲存較長一段時間，並且其在儲存過程中，有時會從大氣中吸收水分。結果，藥劑會發生降解，從而4不能保持藥物和農藥的一定品質，因此需要這些藥劑具有高的抗吸溼性。此外，在許多情況中需要對藥劑進行加熱消毒，因此還需要其具有高的熱處理穩定性。專利文獻l:WO2005/100300小冊子專利文獻2:WO2005/092838小冊子非專利文獻1:PeterW.等，J.Am.Acad.Dermatol.，31，678-680(1994)非專利文獻2:KennethT.，美國專利5,368,841(1994)非專利文獻3:HillemannsP.等，Int.J.Cancer,85，649-653(2000)非專利文獻4:IchiroYamada等，論文摘要，TheJapaneseOrthopedicAssociation(1988)非專禾U文獻5:KamasakiN.等，JournalofJapanSocietyforLaserMedicine,22，255-262(2001)
發明內容本發明所要解決的問題然而，目前已知5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的熔點僅略高於100°C，因此不足以經受12rC下的常規的加熱消毒。另外，在5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽受熱時，其會轉化為5-氨基乙醯丙酸分子的二聚體從而形成2,5-吡嗪二丙酸(PDPA)，結果得到含有雜質的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽。此外，該磷酸鹽還具有高的吸溼性。因此，本發明的目的是提供一種5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的新型晶體及其製備方法，所述的新型晶體具有高的熱穩定性、高熔點以及優異的抗吸溼性。解決問題的手段在這種情況下，本發明人發現5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的新型晶體能夠解決上述問題。艮P，本發明提供一種5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的晶體，其在粉末X射線衍射中分別在衍射角26為7.9。±0.2°、15.8。±0.2。、18.9。±0.2°、20.7o±0.2°、21.1°±0.2°、21.40±0.2°、22.9°±0.2°、33.1°±0.2°以及534.8°±0.2°的位置處顯示出特徵峰。另外，本發明提供一種製備上述晶體的方法，其中將5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的固體溶解於溶劑中，然後向其中加入不良溶劑，從而使晶體析出。另外，本發明提供一種製備上述晶體的方法，其中將5-氨基乙醯丙酸或其鹽、磷酸以及含氮的鹼性化合物溶解於溶劑中，然後向其中加入不良溶劑，從而使晶體析出。本發明的效果本發明的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的晶體具有高熔點和優異的抗吸溼性，並且在受熱時所形成的雜質(PDPA)的含量非常低，從而具有優異的熱穩定性，因此該晶體可用作需要進行長期儲存或加熱消毒的藥物、農藥等的活性成分。此外，根據本發明方法可以製備這種新型晶體。附圖簡要說明圖l示出了實施例1中所得晶體的粉末X射線衍射譜。實施本發明的最佳方式本發明的晶體在粉末X射線衍射中在衍射角20為7.9°±0.2°、15.8o±0.2°、18.9°±0.2°、20.70±0.2°、21.1°±0.2°、21.40±0.2°、22.90±0.2°、33.1°±0.2°以及34.8°±0.2°的位置處顯示出特徵峰。在這些特徵峰的數值中，"±0.2。"為由測量條件(如測量裝置和峰的讀取條件)引起的測量誤差，並且該誤差優選為土o.r，更優選為±0.01°。在如下測量條件下，通過粉末X射線衍射法對衍射角29進行測儀器旋轉對陰極型X射線衍射儀RINT2500V，由Rigaku株式會社製造X射線Cu/管電壓為50kV/管電流為40mA測角器RINT2000垂直測角器附件5樣品變換器濾波器未使用入射單色光未使用計數單色器全自動單色器發散狹縫1°散射狹縫1°接收狹縫0.15mm單色光接收狹縫0.8mm計數器閃爍計數器(SC50)掃描模式連續掃描速度4.000°/分鐘取樣寬度0.020°掃描軸2e/e掃描範圍5扁。至40.000°e偏移值:o.ooo。順帶提及，通過安裝有單色器的常規粉末x射線衍射裝置可觀察到這些峰，但是當裝置的解析度較低(例如，裝置未安裝單色器)時，會出現由於樣品的特徵峰與噪音峰重疊而使得峰的位置不清楚的情況。另外，當掃描速率較高或者將裝置設定為較寬的接收狹縫狀態時，相鄰的峰會變寬，並且有時發生重疊。可通過將5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的固體溶解於溶劑中，隨後加入不良溶劑以使晶體析出，從而獲得本發明的晶體。所使用的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的固體可以是含有5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽作為主要成分的物質，並且不必為晶體。可按照專利文獻WO2005/100300小冊子,中的實施例1所描述的方法來獲得該固體。具體而言，可通過如下方法獲得以固體形式析出的固體將諸如5-氨基乙醯丙酸鹽酸鹽之類的5-氨基乙醯丙酸鹽吸附於離子交換樹脂上，隨後用諸如氨水之類的鹼性溶劑進行洗脫，向所得洗脫液中加入磷酸，如果需要的話將以上獲得的溶液濃縮，向其中加入諸如丙酮之類的不良溶劑，並且如果需要的話將全部溶液進行攪拌並靜置。對固體的純度沒有特別的限制，但該純度優選為50質量％或更高，更優選為60質量％或更高，尤其優選為70質量％或更高。另外，該純度優選為70質量％至99.9質量％，尤其為80質量％至99.9質量%，特別為90質量％至99.9質量％。作為用於溶解上述固體的溶劑，對其沒有特別的限制，只要其為親水性溶劑即可，但該溶劑優選為水或醇，更優選為水、甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，並且水是尤其優選的。對加入到該溶劑中的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽固體的量沒有限制，只要該固體能被溶解即可。從加入不良溶劑時的晶體析出效率來說，該固體的加入量為溶劑總量的10質量％至70質量％，尤其為30質量%至60質量％。通過將上述固體溶解於溶劑中而獲得的溶液優選為含有高純度的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的溶液，具體而言，優選的是，在除了溶劑之外的其他物質中，5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的量佔70質量％至99.9質量％，進一步佔80質量％至99.9質量％，尤其佔90質量％至99.9質量％。作為被加入的不良溶劑，例如可以提及甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、？丁內酯、1,4-二P惡烷、甲氧基乙醇、四甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。作為溶劑/不良溶劑的合適組合，例如可以提及水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、甲醇/乙醇、以及甲醇/異丙醇。當將不良溶劑加入到通過將上述固體溶解在溶劑中而獲得的溶液中時，對這兩種液體的溫度沒有特別的限定，只要液體不發生凍結即可，但當溫度升高時，能效會降低，因此溫度優選為-3(TC到8(TC。對所加入的不良溶劑的體積不能一概而論，其取決於所溶解的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽固體的濃度和種類，並且可通過對析出狀態的確認來確定所加入的不良溶劑的體積，直至有固體析出。例如，相對於溶劑中5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的量而言，不良溶劑的體積可優選為5質量倍數至20質量倍數。在加入不良溶劑之後，優選將全部溶液攪拌並使之靜置。攪拌時間可為(例如)5分鐘至30分鐘。靜置的時間可為(例如)5分鐘至15天。此外，還可通過以下方法製備本發明的晶體，所述方法為將5-氨基乙醯丙酸或其鹽、磷酸以及含氮的鹼性化合物溶解於溶劑中，隨後向所得溶液中加入不良溶劑，從而使晶體析出。作為該方法中所用的5-氨基乙醯丙酸的鹽，可以列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽和硝酸鹽，優選為鹽酸鹽。可通過己知的方法來獲得這些鹽，例如，可通過在(例如)專利文獻JP-A-48-92328、JP-A-2005-314360、JP-A-2005-314361、以及JP-A-2006-182753中所描述的方法來獲得這些鹽。溶解於溶劑中的5-氨基乙醯丙酸或其鹽的量優選為溶劑的卯質量°/。，尤其優選為20質量％至70質量％。此外，對該方法中所用的含氮的鹼性化合物沒有特別的限定，但是可列舉吡啶類化合物和胺類化合物，其中胺類化合物是優選的。作為所使用的吡啶類化合物，優選的是由下式(1)所表示的化合物，所述式(1)為nG^r1("(其中，Ri表示氫原子、可具有取代基的碳原子數為1至40的烴基、或者為可具有取代基的氨基)。-作為烴基，可列舉烷基和芳烷基。作為烷基，可列舉直鏈、支鏈或環狀的垸基，並且優選具有1個至40個碳原子、更優選具有l個至18個碳原子、尤其優選具有1個至7個碳原子的烷基。此外，作為構成芳垸基的烷基，可列舉直鏈、支鏈或環狀的垸基，並且優選具有1個至40個碳原子、更優選具有1個至18個碳原子、尤其優選具有1個至7個碳原子的烷基。此外，作為構成芳垸基的芳基，可以列舉具有6個至20個碳原子的芳基。作為優選的具有1至18個碳原子的烷基，可以列舉(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、異辛基、叔辛基、2-乙基9己基、3-甲基庚基、正壬基、異壬基、l-甲基辛基、乙基庚基、正癸基、l-甲基壬基、正十一烷基、1,1-二甲基壬基、正十二垸基、正十三烷基、正十四垸基、正十五烷基、正十六垸基、正十七烷基、正十八烷基等。作為更優選的具有1至7個碳原子的烷基，可以列舉(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基和2-甲基己基。作為構成芳垸基的優選的具有1至18個碳原子的烷基，可以列舉(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、異辛基、叔辛基、2-乙基己基、3-甲基庚基、正壬基、異壬基、l-甲基辛基、乙基庚基、正癸基、l-甲基壬基、正十一烷基、1,1-二甲基壬基、正十二垸基、正十三烷基、正十四垸基、正十五垸基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基等。作為構成芳烷基的優選的具有1至7個碳原子的垸基，可以列舉(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基、2-甲基己基。作為構成芳烷基的優選的具有6至20個碳原子的芳基，可以列舉(例如)苯基、萘基、蒽基、菲基等，並且苯基是優選的。作為優選的芳烷基，可以列舉苄基和苯乙基。作為烴基Ri可具有的取代基，可列舉選自以下的組中的基團.-羥基、垸氧基、醯氧基、垸氧基羰基氧基、氨基、芳基、氧代基團、氟基、氯基和硝基。作為垸氧基，具有1至18個碳原子的烷氧基、特別是具有1至7個碳原子的烷氧基是優選的。作為醯氧基，具有1至18個碳原子的烷基醯氧基、特別是具有2至8個碳原子的垸基醯氧基是優選的。作為烷氧基羰基氧基，CM8烷氧基羰基氧基、特別是Cw烷氧基羰基氧基是優選的。作為可具有取代基的氨基基團中的取代基，可以列舉具有l至18個碳原子的烷基、具有6至16個碳原子的芳基、以及具有7至20個碳原子的芳垸基。更為優選的是具有1至6個碳原子的烷基，尤其優選的是甲基、乙基、或丙基。作為優選的吡啶類化合物，可以列舉吡啶、a-甲基吡啶、P-甲基吡啶、Y-甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶。此外，作為可使用的胺類化合物，優選由下式(2)所表示的胺類化合物，所述式(2)為NHmR23_m(2)(其中m表示0至3的整數，W表示氫原子、或可以具有取代基的碳原子數為1至40的烴基)。作為烴基，可列舉烷基、芳垸基和芳基。作為烷基，可列舉直鏈的、支鏈的或環狀的烷基，並且碳原子數為1至40、進一步為1至18、特別是為1至7的垸基是優選的。作為芳垸基，可列舉碳原子數為7至26的芳烷基。另外，作為芳基，可列舉碳原子數為6至20的芳基。作為優選的碳原子數為1至18的烷基，可列舉(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、異辛基、叔辛基、2-乙基己基、3-甲基庚基、正壬基、異壬基、l-甲基辛基、乙基庚基、正癸基、1-甲基壬基、正十一烷基、1,1-二甲基壬基、正十二垸基、正十三烷基、正十四烷基、正十五垸基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基等。作為更優選的碳原子數為l至7的烷基，可列舉(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基和2-甲基己基。作為這些烷基，優選的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和異戊基。作為碳原子數為7至26的芳烷基，優選的是由碳原子數為1至6的垸基和碳原子數為6至20的芳基構成的芳垸基。作為碳原子數為l至6的垸基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、環丙基、環丁基、環己基等；作為碳原子數為6至20的芳基，可列舉苯基、萘基等。在碳原子數為7至26的芳烷基中，苄基、苯乙基、或9-芴基甲基是優選的，並且苄基或苯乙基是特別優選的。作為碳原子數為6至20的芳基，可列舉苯基、萘基等，其中苯基是優選的。作為烴基W可以具有的取代基，可列舉選自以下的組中的基團羥基、烷氧基、醯氧基、垸氧基羰基氧基、氨基、芳基、氧代基團、氟基、氯基和硝基。作為烷氧基，碳原子數為1至18的垸氧基、特別是碳原子數為1至7的烷氧基是優選的。作為醯氧基，碳原子數為1至18的垸基醯氧基、特別是碳原子數為2至8的烷基醯氧基是優選的。作為垸氧基羰基氧基，Cw8烷氧基羰基氧基、特別是.CL7垸氧基羰基氧基是優選的。作為優選的胺類化合物，可列舉(例如)氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、異丙胺、二異丙胺、三異丙胺、正丁胺、二正丁胺、三正丁胺和苯胺。其中三乙胺是優選的。對磷酸的用量沒有特別的限定，只要其用量相對於5-氨基乙醯丙酸或其鹽的量而言為1摩爾當量或更多即可，但是其用量通常為1摩爾當量至20摩爾當量、優選為1摩爾當量至5摩爾當量、更優選為1摩爾當量至1.5摩爾當量。另外，溶解於溶劑中的磷酸的量為1摩爾%至10摩爾％，尤其為2摩爾％至8摩爾％。對含氮的鹼性化合物的量沒有特別的限定。當將未形成鹽的胺類化合物作為反應原料時，含氮的鹼性化合物的優選的量通常為0.01摩爾當量至20摩爾當量、優選為0.1摩爾當量至5摩爾當量、更優選為l摩爾當量至2摩爾當量、尤其優選為l摩爾當量至1.5摩爾當量。當將己形成為鹽的胺類化合物用作含氮的鹼性化合物時，該胺的優選混入量通常為0.1摩爾當量至50摩爾當量、優選為l摩爾當量12至5摩爾當量、更優選為1摩爾當量至2摩爾當量。另外，溶解於溶劑中的含氮的鹼性化合物的量為溶劑的1摩爾％至10摩爾％，尤其為2摩爾％至8摩爾％。對將5-氨基乙醯丙酸或其鹽、磷酸、以及含氮的鹼性化合物溶解的方法沒有特別的限定，但優選通過攪拌形成均勻的溶液。特別是，當將5-氨基乙醯丙酸鹽用作原料時，會發生離子交換而形成5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽，並且含氮的鹼性化合物與結合到5-氨基乙醯丙酸上的酸之間還會形成銨鹽。在這種情況下，有利的是，在加入不良溶劑之前進行充分的反應。對於使這些物質溶解的溶劑沒有特別的限定，只要其為親水性溶劑即可，但該溶劑優選為水或醇，更優選為水、甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。在所得溶液中.，通過反應生成5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽。對反應溫度沒有特別的限定，只要溶液不會凍結或內容物不被乾燥即可。然而，由於在使含氮的鹼性化合物反應時常常會放熱，因而優選將所得溶液的溫度控制為-3(TC至3(TC。另外，從反應效率的角度來說，反應時間優選為1分鐘至24小時，反應時間優選為10分鐘至2小時。在這方面，在某些情況下，最初與5-氨基乙醯丙酸形成了鹽的酸在反應過程中與所加入的含氮的鹼性化合物反應而形成沉澱物，但這種沉澱物的生成不會對反應造成特別的影響。待反應結束後，可通過加入對5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽具有較低溶解度的溶劑使5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的晶體析出。此時，雜質鹽通常會被溶解，不過這取決於反應中所使用的溶劑的種類和使用量，以及析晶時所使用的溶劑的種類和用量。通過向所得溶液中加入不良溶劑，可使本發明的晶體析出，其中與反應過程中所用的溶劑相比，該不良溶劑為對5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽具有較低的溶解度的溶劑。作為所加入的不良溶劑，例如可以提及甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、y-丁內酯、1,4-二隨烷、甲氧基乙醇、四甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。可根據所使用的不良溶劑的種類以及反應溶劑的種類和用量來恰當地調節所使用的不良溶劑的用量，然而其用量相對於通過將5-氨基乙醯丙酸或其鹽、磷酸及含氮的鹼性化合物溶解於溶劑中而獲得的溶液的總量而言，可為(例如)0.5質量倍數至10質量倍數，優選為1.5質量倍數至8質量倍數。作為溶劑/不良溶劑的優選組合，例如可以提及水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、甲醇/乙醇、以及甲醇/異丙醇。在加入不良溶劑之後，如果需要的話，優選將所得混合物攪拌並使之靜置。靜置的時間為(例如)0.5小時至24小時。此時，溫度優選為2(TC至30。C。在製備過程中，從提高結晶析出效率的角度來說，優選的是，在加入不良溶劑之後或者在加入不良溶劑的過程中加入5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的晶體。可適當地調節所加入的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的晶體的量，通常為初始的5-氨基乙醯丙酸或其鹽的0質量％至10質量％，優選為0.01質量％至5質量％，更優選為0.01質量％至0.1質量％。可用常規的晶體收集方法(例如，過濾)來收集通過上述方法進行析出而獲得的沉澱物形式的本發明晶體。待收集之後，可通過在減壓條件下進行乾燥將晶體分離。由於本發明的晶體具有高的熔點、高的熱穩定性以及優異的抗吸溼性，因此使用這種晶體的藥物組合物可被儲存較長的時間，並能夠經受12rc下的常規加熱消毒。在這種藥物組合物中，可加入可藥用的載體，例如水、粘結劑、崩解劑、溶解促進劑、潤滑劑、填充劑和賦形劑。作為劑型，可以列舉皮膚外用製劑、注射製劑、口服製劑、栓劑等。實施例以下參照實施例對本發明進行更為詳細的說明，但是本發明不限於這些實施例。-[實施例1]5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備將4.67g(27.92毫摩爾)的5-氨基乙醯丙酸鹽酸鹽和3.576g(31.33毫摩爾)的85質量％的磷酸溶解於14g的純化水中，然後於(TC至5。C下進行攪拌的條件下，向其中滴加2.970g(29.35毫摩爾)的三乙胺。在完成滴加之後，將全部溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入14.75g乙醇。在這種狀態下，當加入1.01mg的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體(在下面的實施例2中獲得)並繼續進行緩慢攪拌時，逐漸開始析出無色的透明晶體。在攪拌大約30分鐘後，另外加入59.07g乙醇，使晶體完全析出。通過吸濾方式收集晶體，並將其在室溫下減壓乾燥16小時。由此獲得5.742g(25.07毫摩爾)的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體，其收率為90摩爾％。所得晶體的純度為99.4質量%。ifi-NMR(D20,400MHz)Sppm:2.67(t,2H,CH2)，2.86(t,2H,CH2),4.08(s，2H,CH2)。13C-NMR(D20,100MHz)Sppm:30(CH2),37(CH2)50(CH2),180(CO),207(COO)。通過離子色譜分析法測定PO,的含量理論值41.45%測量值41%離子色譜法所用的分析條件分離柱由NipponDionex株式會社製備的IonPacAS12A;洗脫液含有Na2C03和NaHC03的水溶液(Na2C03:3.0毫摩爾/升，NaHC03:0.5毫摩爾/升)；流速1.5ml/分鐘；進樣量25pi;柱溫35°C;檢測器電導檢測器。在下述條件下測定所得晶體的粉末x射線衍射譜。所得結果示於表1和圖1中。儀器旋轉對陰極型X射線衍射儀RINT2500V，由Rigaku株式會社製造X射線Cu/管電壓為50kV/管電流為40mA測角器RINT2000垂直測角器附件5樣品變換器濾波器未使用入射單色光未使用15計數單色器全自動單色器發散狹縫1°散射狹縫1°接收狹縫0.15mm單色光接收狹縫0.8mm計數器閃爍計數器(SC50)掃描模式連續掃描速度4.000°/min取樣寬度0.020°掃描軸2e/e掃描範圍5.000°至40.000°e偏移值o.ooo。16tableseeoriginaldocumentpage17[實施例2]5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備將通過常規方法(專利文獻WO2005/100300小冊子中實施例1所描述的方法)獲得的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的5g固體(粉末)(純度96.0質量％，下文中與此相同)溶解於10ml的純化水中，然後在攪拌條件下加入100mL甲醇。在室溫下攪拌5分鐘後，使全部所得物在4"C下靜置14小時。收集析出的晶體，並用50mL丙酮洗滌。在減壓條件下將其乾燥4小時，從而收集得到3.67g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測定時，得到與實施例l基本上相同的譜圖形狀。5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備將通過常規方法(專利文獻WO2005/100300小冊子中實施例1所描述的方法)獲得的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的5g固體(粉末)溶解於10ml的純化水中，然後在攪拌條件下加入100mL異丙醇。在室溫下攪拌5分鐘後，使全部所得物在-25。C下靜置17小時。收集析出的晶體，並用50mL丙酮洗滌。在減壓條件下將其乾燥8小時，從而收集得到4.68g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例1基本上相同的譜圖形狀。5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備將通過常規方法(專利文獻WO2005/100300小冊子中實施例1所描述的方法)獲得的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的10g固體(粉末)溶解於30ml的純化水中，然後在攪拌條件下加入89g甲氧基乙醇。在室溫下靜置15天後，收集析出的晶體，並用50mL丙酮洗滌。在減壓條件下將其乾燥16小時，從而收集得到7.01g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例l基本上相同的譜圖形狀。[實施例5]5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備按照實施例4的方法進行相同的處理，不同之處在於用丙酮代替甲氧基乙醇，從而收集得到6.53g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例l基本上相同的譜圖形狀。5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備按照實施例4的方法進行相同的處理，不同之處在於用1,4-二隨垸代替甲氧基乙醇，從而收集得到6.41g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例l基本上相同的譜圖形狀。5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備按照實施例4的方法進行相同的處理，不同之處在於用y-丁內酯代替甲氧基乙醇，從而收集得到3.09g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例l基本上相同的譜圖形狀。5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備按照實施例4的方法進行相同的處理，不同之處在於用三甘醇二甲醚代替甲氧基乙醇，從而收集得到7.23g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例1基本上相同的譜圖形狀。5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備按照實施例4的方法進行相同的處理，不同之處在於用四甘醇二甲醚代替甲氧基乙醇，從而收集得到6.94g晶體。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例l基本上相同的譜圖形狀。[實施例10]5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體的製備將i0.05g(60.0毫摩爾)的5-氨基乙醯丙酸鹽酸鹽和4.5mL(65.7毫摩爾)的85質量％的磷酸溶解於30mL的純化水中，然後在攪拌的同時，向其中滴加5.83g(62.7毫摩爾)的"甲基吡啶。在完成滴加之後，將全部所得物在室溫下攪拌IO分鐘，然後加入400mL的乙醇。通過吸濾法收集析出的晶體，並將其在室溫下減壓乾燥19小時。由此獲得10.55g(46.1毫摩爾)的5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽晶體，其收率為77摩爾％。當用粉末X射線衍射法進行測量時，得到與實施例1基本上相同的譜圖形狀。抗吸溼性測試關於5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽，通過如下方式對其抗吸溼性進行評價分別稱量1g由常規方法(專利文獻WO2005/100300小冊子中的實施例l所描述的方法)獲得的粉末和實施例1中所獲得的晶體，並將它們在25。C、90%相對溼度的條件下靜置，隨後在經過各對間段之後分別測量其質量，並計算質量變化率。結果示於表2中。tableseeoriginaldocumentpage20如表2中所示，與常規的粉末相比，本發明的晶體具有優異的抗吸溼性。[測試例2]熱穩定性測試對於5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽，分別稱量出1g由常規方法(專利文獻WO2005/100300小冊子中的實施例1所描述的方法)獲得的粉末和在實施例1中所獲得的晶體，並將它們放置在表3中所示出的各條件下。通過液相色譜法來測量作為因受熱而產生的雜質的2,5-吡嗪二丙酸(PDPA)的量，PDPA是一種由於5-氨基乙醯丙酸分子發生二聚反應而生成的化合物。計算5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽中PDPA含量的增加量，以評價5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的熱穩定性。結果示於表3中。加熱溫度加熱時間固體中PDPA濃度的增加量粉末晶體30。C96小時+10ppm+0ppm60°C96小時+302ppm-0ppm液相色譜的分析條件分離柱由Waters公司製備的nBondasphereC18100A;洗脫液由2%的乙酸水溶液和甲醇按照體積比為90/10構成的混合物；流速1.0mL/分鐘；進樣量50^1;柱溫40°C;檢測器UV檢測器(276nm)。如表3所示，與常規粉末的情況相比，本發明的晶體表現出較小的PDPA增加量，因此本發明的晶體具有優異的熱穩定性。固態穩定性測試對於5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽，採用熔點測量儀(由YanagimotoMfg.株式會社製造)分別測量由常規方法(專利文獻WO2005/100300小冊子中的實施例1所描述的方法)獲得的粉末的熔點和實施例1中所獲得的晶體的熔點。結果示於表4中。21[表4]tableseeoriginaldocumentpage22如表4所示，本發明晶體的熔點比常規粉末的熔點高2(TC，因此其在固態時具有優異的熱穩定性。這一事實使得本發明的晶體能夠在12rc下進行常規加熱消毒。雖然已經參照具體的實施方案對本發明進行了詳細的說明，但是對本領域技術人員來說顯而易見的是，可以在不脫離本發明的實質和範圍的條件下對本發明進行各種改變和修改。本專利申請基於2006年8月15日提交的日本專利申請No.2006-221538，該專利申請的全部內容以引用方式併入本文。工業實用性根據本發明，可以提供5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的新型晶體及其製備方法，所述的新型晶體具有高的熱穩定性、高熔點以及優異的抗吸溼性。2權利要求1.一種5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中，該晶體在衍射角2θ為7.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.9°±0.2°、20.7°±0.2°、21.1°±0.2°、21.4°±0.2°、22.9°±0.2°、33.1°±0.2°以及34.8°±0.2°的位置處顯示出特徵峰。2.—種製備權利要求1所述的晶體的方法，其中將5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的固體溶解於溶劑中，然後向其中加入不良溶劑，以析出所述晶體。3.—種製備權利要求l所述的晶體的方法，其中將5-氨基乙醯丙酸或其鹽、磷酸以及含氮的鹼性化合物溶解於溶劑中，然後向其中加入不良溶劑，以析出所述晶體。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述5-氨基乙醯丙酸的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽。5.根據權利要求3或4所述的方法，其中所述含氮的鹼性化合物為下式(1)所示的吡啶類化合物或者為下式(2)所示的胺類化合物，所述的式(1)為formulaseeoriginaldocumentpage2其中Ri表示氫原子、可具有取代基的碳原子數為l至40的烴基、或者為可具有取代基的氨基，所述的式(2)為NHmR23-m(2)其中m表示0至3的整數，W表示氫原子或者為可具有取代基的碳原子數為1至18的烴基。6.根據權利要求2至5中任意一項所述的方法，其中所述不良溶劑為選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、，丁內酯、1,4-二U惡烷、甲氧基乙醇、四甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚中的至少一種。7.—種藥物組合物，其含有權利要求l所述的晶體。全文摘要本發明提供5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的新型晶體及其製備方法，所述的新型晶體具有高的熱穩定性、高熔點以及優異的抗吸溼性。本發明提供5-氨基乙醯丙酸磷酸鹽的晶體及其製備方法，在粉末X射線衍射譜中所述的晶體在衍射角2θ為7.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.9°±0.2°、20.7°±0.2°、21.1°±0.2°、21.4°±0.2°、22.9°±0.2°、33.1°±0.2°以及34.8°±0.2°的位置處顯示出特徵峰。文檔編號C07C229/22GK101472879SQ20078002290公開日2009年7月1日申請日期2007年7月24日優先權日2006年8月15日發明者立谷尚久申請人:克斯莫石油株式會社