Celecoxib組合物的製作方法

2023-05-27 03:17:11 6

專利名稱：Celecoxib組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含活性組分Celecoxib的可口服釋放的藥物組合物，製備所述組合物的方法，治療環加氧酶-2介導的疾病的方法，所述方法包括口服給予患者所述組合物，和所述組合物在藥物生產中的應用。
背景技術：
先前，Talley等人在美國專利5,466,823中曾經報導過化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(本文也稱作Celecoxib)，該專利描述並要求保護了一類1,5-二芳基吡唑及其鹽和製備所述化合物的方法。Celecoxib具有下列結構 在美國專利5,466,823中報導了1,5-二芳基吡唑化合物可用於治療炎症和與炎症有關的疾病。美國專利5,466,823中包含一般的適用於給予這些1,5-二芳基吡唑的製劑，包括口服劑量形式如片劑和膠囊劑。Talley等人在美國專利5,760,068中報導了包括Celecoxib的一類1,5-二芳基吡唑化合物，它們可用作選擇性環加氧酶-2抑制劑並且除了其它疾病之外，它們可用於治療與類風溼性關節炎和骨關節炎有關的病理性疾病。
Penning等人在「1,5-二芳基吡唑類環加氧酶-2抑制劑的合成和生物學評估4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(SC-58635,Celecoxib)的鑑定」,J.Med.Chem.40(1997):1347-1365中公開了一系列含磺醯胺的1,5-二芳基吡唑衍生物包括Celecoxib的製備和那些衍生物用作環加氧酶-2抑制劑的評估。
Simon等人在「SC-58635，一種新的環加氧酶-2抑制劑的安全性和有效性的初步研究」，關節炎和風溼病，第41卷，編號9,1998年9月，第1591-1602頁中描述了Celecoxib在治療骨關節炎和風溼性關節炎中有效性和安全性的研究。
Lipsky等人在「特效COX-2抑制劑在風溼性關節炎研究中的成果」《風溼病學雜誌》，第24卷，增刊49，第9-14頁(1997)中公開了，在類風溼性關節炎病人中，由Celecoxib產生的對環加氧酶-2的特定抑制作用足以抑制炎性疾病活動的跡象和症狀。
1998年9月9日公開的歐洲專利申請0863134A1中公開了包含環加氧酶-2抑制劑，特別是2-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲基-磺醯基)苯基)-2-環戊烯基-1-酮和包括微晶纖維素、乳糖一水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂的賦形劑組分的組合物。
迄今為止，Celecoxib有效的口服給藥製劑因所述化合物獨特的物理和化學性質，特別是其低溶解度和與其結晶結構有關的因素包括粘結性、低堆密度和低壓縮性而變得複雜化。Celecoxib異乎尋常地不溶於含水介質中。例如，當以膠囊劑形式口服給藥時，未配製的Celecoxib是不容易溶解和分散的，因而不能在胃腸道中迅速吸收。另外，當在壓片機衝膜上壓片時，具有易形成粘性長針狀結晶晶態的未配製Celecoxib容易熔化成整塊。甚至當與其它物質混合時，Celecoxib結晶還是容易與其它物質分離並且在所述組合物混合過程中聚結成塊，產生不均勻混合的包含不需要的Celecoxib大聚合體的組合物。因此，製備具有所需要混合均一性、包含Celecoxib的藥物組合物是困難的。而且，在製備包含Celecoxib的藥物組合物中，還會遇到處理問題。例如，Celecoxib的低堆密度使得在配製藥物組合物過程中所要求的小量物質的處理困難。因此，需要解決與製備包含Celecoxib的適宜的藥物組合物和劑量形式特別是口服劑量單位有關的大量問題。
尤其，與未配製的Celecoxib或其它Celecoxib組合物相比，口服的Celecoxib製劑需要具有一種或多種下列特性(1)、溶解度改善；(2)、崩解時間縮短；(3)、溶解時間縮短；(4)、片劑的易碎性降低；(5)、片劑的硬度增加；(6)、可溼性改善；(7)、可壓縮性改善；(8)、液體和顆粒固體組合物的流動性改善；(9)、成品組合物的物理穩定性改善；(10)、片劑或膠囊劑的大小降低；(11)、混合均勻度改善；(12)、劑量均勻度改善；(13)、在裝膠囊或壓片過程中，重量差異的控制改善；(14)、溼法制粒的顆粒密度增加；(15)、溼法制粒所需要的水減少；(16)、溼法制粒的時間減少；和(17)、溼法制粒混合物的乾燥時間減少。
如下所述，Celecoxib治療適用於或可能適用於各種環加氧酶-2介導的疾病。因此提供具有適用於不同適應症生物利用度特性的製劑是非常有益的。提供顯示具有比未配製Celecoxib更快起始作用藥動學的製劑是特別有效的。
所述製劑在環加氧酶-2介導的疾病的治療中表現了一重要的進展。
發明概述本發明現提供一種藥物組合物，該組合物包括一個或多個可口服釋放的劑量單位，每個劑量單位包含約10mg到1000mg的與一種或多種可藥用賦形劑緊密混合的celecoxib顆粒。
在一個實施方案中，單一的劑量單位口服給予禁食患者時產生具有至少下列一個特徵的celecoxib血清濃度和時間的關係(a)給藥後達到100ng/ml濃度的時間不超過約0.5小時；(b)給藥後達到最大濃度(Tmax)的時間不超過約3小時；(c)保持濃度在100ng/ml以上的時間不少於約12小時；(d)半衰期(T1/2)結束的時間不少於約10小時；和(e)最大濃度(Cmax)不低於約200ng/ml。
在另一實施方案中，與含有等量celecoxib的口服釋放溶液相比，組合物具有不低於約50％的相對生物利用度。
再一實施方案中，組合物具有顆粒最大範圍D90低於約200μm(90％樣品顆粒小於D90值)的celecoxib主要顆粒大小分布。
含有該組合物的劑量單位可以是分離的固體形式如片劑、丸劑、硬或軟明膠膠囊、錠劑、香囊或香錠；另外，組合物可以是基本均勻的可流動物質的形式，如顆粒或顆粒化的固體或液體懸浮體，其中單劑量單位是以可以測定的程度從中移出。
也提供一種在需要用環加氧酶-2-抑制劑治療的患者中醫療疾病或病症的方法，包括每天一次或兩次口服給予本發明的組合物。
本發明的其它特徵會逐漸清楚並且在下文中指出。
附圖簡述

圖1是說明製備膠囊形式的本發明藥物組合物的有代表性的方法的流程圖。
圖2是說明製備膠囊形式的本發明藥物組合物的另一的方法的流程圖。
本發明詳細描述本發明的新的藥物組合物含有一個或多個可口服釋放的劑量單位，其中每個劑量單位含有大約10mg到1000mg的celecoxib顆粒，並且是好的立即釋放組合物，在口服給予患有環加氧酶-2介導的疾病的患者時能夠立即使所述疾病緩解。
雖不與理論結合，但相信這些組合物所產生的優良的臨床優勢是因celecoxib生物利用度的改善而產生的，特別是由celecoxib在胃腸道中意想不到的有效的吸收性導致的。本領域技術人員通過在給藥後的一段時間內檢測被治療患者的celecoxib的血清濃度可證實這種有效的吸收性。需要在儘可能短的時間內使celecoxib在血清中的濃度達到有效環加氧酶-2抑制作用的閾值，沒有濃度隨後太快的衰減以便使celecoxib的有利作用可維持儘可能長的時間。
所以，在本發明的一個實施方案中，各個可口服釋放的劑量單位在口服時產生具有至少下列一個特徵的celecoxib血清濃度和時間的關係(a)給藥後達到約100ng/ml血清濃度的時間不超過約0.5小時；(b)給藥後達到最大血清濃度(Tmax)的時間不超過約3小時，優選給藥後不超過約2小時；(c)保持血清濃度在100ng/ml以上的時間不少於約12小時；(d)半衰期(T1/2)結束的時間不少於約10小時；和(e)最大血清濃度(Cmax)不低於約200ng/ml，優選不低於約300ng/ml，並且更優選不低於約400ng/ml。
可以理解有效提供符合上文剛剛描述的(a)-(e)任何條件的血清濃度的劑量單位中的celecoxib量取決於被治療患者的體重。例如患者是兒童或小動物(如，狗)時，在所述約10mg到1000mg範圍中較低量的celecoxib可以產生符合至少一個(a)-(e)條件的血清濃度。患者是成年人或大動物(如，馬)時，所述celecoxib的血清濃度似乎需要含有較高量celecoxib的劑量單位。對於成年人來說，提供所述血清濃度的本發明組合物中每個劑量單位中celecoxib的合適量通常約為75mg到400mg。
從絕對意義上來說，口服釋放celecoxib的生物利用度難以測量，因為用水溶性非常低的藥物靜脈釋放(通常為測定此生物利用度的相對標準)非常成問題，celecoxib就是這種情況。然而，可通過與口服給予溶解在合適溶劑中的celecoxib溶液比較來測定相對生物利用度。已經發現本發明口服釋放組合物可獲得意想不到的較高的生物利用度。因此，在本發明的一個實施方案中，與含有等量celecoxib的口服釋放celecoxib溶液相比，口服給藥時每個口服釋放劑量單位的相對生物利用度不低於約50％，優選不低於約70％。如下文所示，通過積分測量口服給藥後一段時間內celecoxib的血清濃度獲得生物利用度。
本發明的組合物含有顆粒形式的celecoxib。如通過研磨或磨碎或通過從溶液中沉澱析出的原始顆粒可聚結成二級凝聚顆粒，除非文中另有說明，本文所使用的術語「顆粒徑」指原始顆粒大小的最大範圍。相信顆粒大小是影響celecoxib臨床效果的重要參數。因此，在另一實施方案中，本發明組合物的celecoxib顆粒大小分布是其最大範圍顆粒的D90小於約200μm，優選小於約100μm，更優選小於約75μm，甚至更優選小於約40μm，並且最優選小於約25μm。按照本發明的實施方案，celecoxib顆粒徑的減少通常改善celecoxib的生物利用度。
另外，本發明組合物的celecoxib顆粒的平均顆粒徑優選約為1μm到10μm，最優選約為5μm到7μm。
已經發現在與賦形劑混合形成本發明的組合物之前於衝擊研磨機如栓式研磨機(pin mill)中研磨celecoxib不僅對於改善生物利用度是有效的而且對於克服在混合或摻合期間與celecoxib晶體粘合特性相關的問題也是有利的。不研磨的celecoxib或者用其它類型的研磨機如液能研磨機研磨的celecoxib比使用栓式研磨機研磨的celecoxib更易於粘合，並且後者在混合期間不易於凝聚形成celecoxib顆粒的二級凝聚物。減小凝聚能夠提高混合的均勻度，這對於配製單位劑量形式如膠囊和片劑是特別重要的。該結果與在製備其它藥物化合物的製劑中所示的液能研磨機如空氣噴射研磨機的實用性相比是非常意外的。不受特定理論的束縛，假設衝擊研磨將長針狀的celecoxib晶型變為更適於混合目的的更均勻的結晶形狀的話，而在空氣噴射研磨過程中長針狀晶體卻更易於保留。
也已經發現通過將celecoxib與載體材料一起溼法制粒來製備藥物組合物可進一步改善混合的均勻度。特別是所使用的celecoxib起始材料已經通過衝擊研磨時更是如此。衝擊研磨celecoxib起始材料使得顆粒大小達到上文所述要求，然後溼法制粒是特別理想的。
在另一實施方案中，本發明新的藥物組合物含有celecoxib和一種或多種選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、溼潤劑和潤滑劑的載體材料或賦形劑。優選地，至少一種載體材料是水溶性的稀釋劑或溼潤劑。這種水溶性稀釋劑或溼潤劑在藥物組合物攝入時有助於celecoxib的分散和溶出。優選地，水溶性稀釋劑和溼潤劑同時存在。本發明組合物可以是基本上可均勻流動的物質如顆粒或粒狀固體或液體，或者可以是分散的形式，如均含有單一劑量單位的膠囊或片劑。
在基本上可均勻流動的組合物中，單一劑量單位可使用合適的體積測量裝置如匙或杯子來可測量地取出。合適的可流動物質包括但不限於粉末和顆粒。另外，可流動物質是固體顆粒相形式的celecoxib分散在液相優選為水相中的懸浮液。在製備此懸浮液時，使用溼潤劑如聚山梨醇酯80似乎是有利的。懸浮液可通過將研磨的celecoxib分散在液相來製備；另外，celecoxib可從在溶劑如醇，優選乙醇中的溶液中沉澱出來。水相優選含有適口的載體如水、糖漿或果汁，例如蘋果汁。本發明組合物的實用性本發明組合物可用於治療和預防各種各樣的由環加氧酶-2介導的疾病。所述的組合物可用於但不限於治療患者的炎症，作為鎮痛劑例如治療疼痛和頭痛和作為解熱劑治療發燒。例如，該組合物可用於治療關節炎疾病包括但不限於類風溼性關節炎、椎關節病、痛風關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡和幼年關節炎。該組合物也可用於治療哮喘、支氣管炎、痛經、早產(preterm labor)、腱炎、滑囊炎、過敏性神經炎、巨細胞病毒感染、凋亡(apoptosis)包括HIV-誘導的凋亡、腰痛、肝疾病包括肝炎、與皮膚相關的疾病如牛皮癬、溼疹、痤瘡、紫外線損傷、燒傷和皮炎和術後炎症包括眼科手術如白內障手術或屈光手術後炎症。本發明組合物可用於治療胃腸疾病如腸炎疾病、節段性迴腸炎、胃炎、刺激性腸綜合症和潰瘍性結腸炎。所述的組合物可用於治療炎症，這些疾病如偏頭痛、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙貧血、惡性淋巴肉芽腫病、硬皮病、風溼性發燒、Ⅰ型糖尿病、神經肌肉接合處疾病包括重症肌無力、白質疾病包括多發性硬化症、肉狀瘤病、腎病綜合症、貝切特氏病、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過敏、損傷後發生的腫脹包括腦水腫、心肌局部缺血等。所述組合物可用於治療眼科疾病，如視網膜炎、結膜炎、視網膜病、眼色素層炎、眼恐光症和眼組織急性損傷。所述組合物可用於治療肺炎，如與病毒感染相關的肺炎和膀胱纖維病變，並且可用於治療骨吸收疾病如與骨質疏鬆相關的骨吸收。所述組合物可用於治療某些中樞神經系統疾病如皮層痴呆包括早老性痴呆、神經退化性疾病和因中風、局部缺血和外傷導致的中樞神經系統損傷。本文中的術語「治療」包括痴呆的部分或全部抑制，痴呆包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多-梗塞痴呆、早老性痴呆、酒精性痴呆和老年痴呆。
本發明組合物特別是可用作抗炎劑，如治療關節炎，並有另外的優點，就是比常規的非甾體抗炎藥(NSAID)組合物具有明顯低的有害的副作用。
所述的組合物可用於治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合症、內毒素休克綜合症和肝疾病。所述組合物可用於治療疼痛，包括但不限於術後疼痛、牙痛、肌肉疼痛和由癌症引起的疼痛。
所述組合物可用於但不限於治療和預防與炎症有關的心肌疾病的患者。所述組合物可用於治療和預防血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥、動脈硬化、動脈粥樣硬化包括心臟移植動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成包括靜脈血栓形成、絞痛包括不穩定的絞痛、冠狀血小板發炎、細菌誘導的炎症包括衣菌誘導的炎症、病毒誘導的炎症和與手術過程相關的炎症如血管嫁接包括冠狀動脈搭橋手術、血管再造(revascularization)過程包括血管成形術、移植片固定模放置、動脈內膜切除術和其它涉及動脈、靜脈和毛細血管的侵入過程。該組合物可用於但不限於治療與血管生成有關疾病的患者。本發明的組合物可給予需要抑制血管生成的患者。該組合物可用於治療腫瘤形成，包括腫瘤轉移；眼科疾病如角膜移植排斥、眼新血管形成(neovascularization)、視網膜新血管形成包括損傷或感染後新血管形成、糖尿病性視網膜疾病、黃斑變化、晶狀體後纖維組織形成和新血管青光眼；潰瘍性疾病如胃潰瘍；病態的但非惡性的疾病如血管瘤包括嬰兒的血管瘤、鼻咽血管纖維瘤和骨無血管的壞死；以及女性生殖系統疾病如子宮內膜異位。
所述組合物可用於預防或治療良性和惡性腫瘤形成包括癌症，如結腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞衍生的腫瘤(上皮癌)如基底細胞癌、腺癌、胃腸癌如唇癌、口癌、食管癌、小腸癌和胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳房癌和皮膚癌，如鱗狀細胞和基底細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌和其它已知的影響整個身體的上皮細胞的癌。本發明組合物特別有效的腫瘤是胃腸癌、Barrett’s食道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳房癌和皮膚癌如鱗狀細胞和基底細胞癌。本發明組合物也可用於治療放射治療產生的纖維變性。該組合物可用於治療腺瘤息肉患者，包括家族性的腺瘤息肉病(FAP)。另外，該組合物可用於預防在有FAP危險的病人中形成息肉。
本發明的組合物具有類似於或優於常規非甾體抗炎藥組合物的抗炎、解熱和鎮痛特性。所述組合物也抑制激素誘導的子宮收縮並且具有潛在的抗癌作用，但減少常規NSAID誘導的某些機制性副作用的能力。特別是，與常規NSAID組合物相比，本發明組合物具有減小胃腸毒性和胃腸刺激性的能力，包括上部胃腸潰瘍和出血，減小腎副作用的能力如導致液體阻留和高血壓加重的腎功能減退，減小對出血時間的影響包括抑制血小板的功能，並且可能減小阿斯匹林敏感性哮喘患者中誘導哮喘發作的能力。
所述組合物用於緩解各種疾病引起的疼痛、發燒和炎症，所述疾病包括風溼熱、與流感或其它病毒性感染有關的疾病、普通感冒、背部和頸脖子部疼痛、痛經、頭痛、牙痛、挫傷和扭傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎包括風溼性關節炎、關節變性疾病(骨關節炎)、痛風和關節強硬性脊椎炎、滑囊炎、燒傷以及外科手術和牙治療引起的損傷。另外，所述組合物抑制腫瘤細胞的轉移和轉移瘤的生長並因此能夠用於治療癌症如結腸癌。所述組合物也用於治療和/或預防環加氧酶介導的增生性疾病，如所述疾病可發生在糖尿病性視網膜病和腫瘤血管生成病中。
所述組合物通過抑制收縮性前列腺素類激素(prostanoid)的合成抑制prostanoid誘導的平滑肌收縮並因此能夠用於治療痛經、早產、哮喘和與嗜酸性細胞有關的疾病。它們也能夠用於治療早老性痴呆，用於減少骨丟失特別是絕經後婦女的骨丟失(即治療骨質疏鬆症)和用於治療青光眼。
由於本發明組合物的環加氧酶-2(COX-2)抑制劑活性高和/或它們的抑制環加氧酶-2的特異性超過抑制環加氧酶-1(COX-1)，因此，本發明組合物可用作常規NSAIDs的替代物，尤其當所述NSAIDs被禁用時，例如患消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結膜炎、憩室炎的病人或具有胃腸損害再發生史；胃腸出血、血凝固疾病包括貧血，如血凝血酶原過少、血友病或其它出血問題；腎病；或在手術之前的病人或服用抗凝劑的病人。在John Vane,Nature,Vol.367.pp.215-216,1994和在Drug News and Perspective,Vol.7,pp.501-512,1994中給出了環加氧酶-2抑制劑潛在效用的簡單描述。
本發明藥物組合物優選的效用是用於治療類風溼性關節炎和骨質疏鬆，用於疼痛(特別是口腔術後疼痛、普遍外科術後疼痛、矯形外科術後疼痛和急性突發骨關節炎)的緩解，早老性痴呆的治療和結腸癌的化學預防。
除了用於人的治療外，本發明組合物也用於結伴動物、外來動物和農場動物等，特別是哺乳動物包括齧齒動物的獸醫治療。尤其，本發明組合物用於環加氧酶-2介導的馬、狗和貓疾病的獸醫治療。
本發明組合物可與鴉片樣物質和其它鎮痛劑一起聯合治療，所述鎮痛劑包括麻醉性鎮痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉性(即非成癮性)鎮痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、cannabinoid衍生物、P物質拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻斷劑等。優選的聯合治療包括利用本發明組合物和下列化合物，所述化合物選自嗎啡、度冷丁、可待因、噴他佐辛、丁丙諾啡、布託啡諾、地佐辛、美普他酚、氫可酮、羥考酮、美沙酮、DuP-747、強啡肽(Dynorphine)A、依那朵林、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、對乙醯氨基酚(撲熱息痛)、右丙氧芬、納布啡、E-4018、非來那朵、米芬太尼、阿米替林、DuP-631、GP-531、阿卡地辛、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3296、4030W92、曲馬朵外消旋體和分離的(+)和(-)對映異構體、AXC-3742、SNX-111、ADL2-1294、CT-3和CP-99994。定義除另外說明外，本文所使用的術語「活性組分」是指celecoxib。
本文所使用的術語「賦形劑」包括用作將活性組分釋放到患者體內載體的任何物質，和例如，加到活性組分中用於改善其操作性或使得所得到的組合物形成具有所需要形狀和堅松度、可口服釋放單位劑量的任何物質。賦形劑可包括但不限於例如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、粘著劑、潤溼劑、潤滑劑、助流劑、掩蓋或抵消不良味道或氣味的物質、矯味劑、染料、改善劑型外觀的物質和在製備口服劑量形式中通常使用的活性組分以外的其它任何物質。
本文所使用的術語「助劑」是指當存在於或加到含活性組分的藥物組合物中時，增加或改善活性組分作用的物質。
本文所使用的術語「單位劑量」是指為了治療或預防環加氧酶-2介導的疾病，計劃單次口服給予患者活性組分的量。治療環加氧酶-2介導的疾病可能要求定期給予單位劑量的celecoxib，例如每次1單位劑量，每天2至多次，每餐1單位劑量，每4小時或其它間隔1單位劑量，或者每天僅1單位劑量。
本文所使用的術語「劑量單位」是指含單次單位劑量活性組分的藥物組合物的份。就本發明目的而言，劑量單位可以以離散體形式如片劑或膠囊劑形式存在，或者可以是可測定體積的含單位劑量活性組分的溶液、懸浮液等。
本文所使用的術語「可口服釋放的」是指準備通過患者口腔，將藥品給予到所述患者胃腸道中。
當用於描述含組合組分的藥物組合物時，本文所使用的術語「基本上均勻的」是指將組分充分混合，使得各組分既不能分離成不連續層，也不能在組合物內形成濃度梯度。
本文所使用的術語「生物利用度」是指測定通過胃腸道吸收到血液中的活性組分量。尤其，本文所使用的「生物利用度」表示特定的口服給藥組合物的AUC(0-∞)，它是以相同劑量速度下靜脈內釋放活性組分AUC(0-∞)的百分數表示的。
本文所使用的術語「相對生物利用度」表示特定的口服給藥組合物的AUC(0-∞)，它是以相同劑量速度下口服給予活性組分溶液AUC(0-∞)的百分數表示的。
本文所使用的術語「AUC(0-24)」「AUC(0-48)」和「AUC(0-72)」分別是指用線性梯形定則測定的，給藥後0-24小時、48小時或72小時血清濃度-時間曲線下的面積，並以單位(ng/ml)h表示。
本文所使用的術語「AUC(0-LQC)」是指用線性梯形定則測定的，給藥後0小時至最低可定量濃度(「LQC」)時血清濃度-時間曲線下的面積，並以單位(ng/ml)h表示。
本文所使用的術語「AUC(0-∞)」是用AUC(0-LQC)+LQC/(-b)計算的，其中LQC是最低可定量血清濃度並且b是由T1/2計算得到的斜率，並且以單位(ng/ml)h表示。
本文所使用的術語「Cmax」是指測定的最大血清濃度或者從濃度/時間曲線計算或估測到的最大血清濃度，並且以單位(ng/ml)h表示。本文所使用的術語「Tmax」是指給藥後出現Cmax時的時間，並且以單位小時(h)表示。
本文所使用的術語「T1/2」是指通過自然對數(ln)濃度-時間曲線末端相數據點簡單的線性回歸測定的血清濃度的末端半衰期用0ln(2)/(-b)計算T1/2並且以單位小時(h)表示。
本文所使用的術語「吸收速度」是指Cmax/AUC(0-LQC)。本發明組合物提供的Celecoxib的劑量本發明藥物組合物適用於以大約10mg-1000mg的每日劑量給予Celecoxib。典型地，本發明組合物的各劑量單位包含Celecoxib的量為大約1/10每日劑量-全部每日劑量。本發明組合物每劑量單位包含Celecoxib的量為大約10mg-1000mg，優選大約50mg-800mg，更優選大約75mg-400mg，並且最優選大約100mg-200mg。當所述劑量單位是適用於口服離散體形式，例如膠囊劑或片劑形式時，所述各離散體形式包含大約10mg-1000mg，優選大約50mg-800mg，更優選大約75mg-400mg，並且最優選大約100mg-200mg Celecoxib。
典型地，例如，本發明組合物劑量單位包含10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg劑量的Celecoxib。優選的組合物的劑量單位包含大約100mg-200mg劑量的Celecoxib。可選擇特定的劑量單位來提供用於獲得所需要的每日劑量的給藥頻次。每日給藥劑量和頻次，以及因此對適宜的劑量單位的選擇依賴於各種因素，包括患者的年齡、體重、性別和內科疾病，以及疾病的性質和嚴重性，並因此可以廣泛地變化。
然而，已經發現，為了提供所要求的Celecoxib每日劑量，就本文所例舉的組合物而言，與其它給藥方案相比，每天一次或每天兩次的給藥方案顯示出改進的功效。因此，每天一次或每天兩次給予本發明組合物是優選的，用於提供治療上和預防上有效的對環加氧酶-2介導的疾病的抑制作用。特定疾病的治療對於需要給予環加氧酶-2抑制劑的疾病，本發明藥物組合物是有用的。已經發現，例如，在風溼性關節炎和骨關節炎的治療和疼痛(特別是口腔術後疼痛、普遍外科術後疼痛、矯形外科術後疼痛和急性突發骨關節炎)的緩解，早老性痴呆的治療和結腸癌的化學預防中，這些組合物是特別有效的。
對於風溼性關節炎的治療來說，可使用本發明組合物來提供大約50mg-1000mg，優選大約100mg-600mg，更優選大約150mg-500mg，並且進一步優選大約175mg-400mg，例如大約200mg的Celecoxib每日劑量。當給予本發明組合物時，通常適宜的Celecoxib每日劑量為大約0.67-13.3mg/kg體重，優選大約1.33-8.00mg/kg體重，更優選大約2.00-6.67mg/kg體重並且進一步優選大約2.33-5.33mg/kg體重，例如大約2.67mg/kg體重。每日劑量可以分每日1-4次，優選每日1或2次給予。對於大多數患者，優選以每次一個100mg劑量單位、每日兩次的速度給藥，但是對於某些患者，以每次一個200mg劑量單位或兩個100mg劑量單位、每日兩次的速度給予本發明組合物是有利的。
對於骨關節炎的治療來說，可使用本發明組合物來提供大約50mg-1000mg，優選大約100mg-600mg，更優選大約150mg-500mg，並且進一步優選大約175mg-400mg，例如大約200mg的Celecoxib每日劑量。當給予本發明組合物時，通常適宜的Celecoxib每日劑量為大約0.67-13.3mg/kg體重，優選大約1.33-8.00mg/kg體重，更優選大約2.00-6.67mg/kg體重並且進一步優選大約2.33-5.33mg/kg體重，例如大約2.67mg/kg體重。每日劑量可以分每日1-4次，優選每日1或2次給予。優選以每次一個100mg劑量單位、每日兩次，或每次一個200mg劑量單位或兩個100mg劑量單位，每日一次的速度給予本發明組合物。
對於早老性痴呆的治療來說，可使用本發明組合物來提供大約50mg-1000mg，優選大約100mg-800mg，更優選大約150mg-600mg，並且進一步優選大約175mg-400mg，例如大約400mg的Celecoxib每日劑量。當給予本發明組合物時，通常適宜的Celecoxib每日劑量為大約0.67-13.3mg/kg體重，優選大約1.33-10.67mg/kg體重，更優選大約2.00-8.00mg/kg體重並且進一步優選大約2.33-5.33mg/kg體重，例如大約5.33mg/kg體重。每日劑量可以分每日1-4次，優選每日1或2次給予。對於大多數病人來說，優選以每次一個200mg劑量單位或兩個100mg劑量單位，每日兩次的速度給予本發明組合物。
對於癌症的治療來說，可使用本發明組合物來提供大約50mg-1000mg，優選大約100mg-800mg，更優選大約150mg-600mg，並且進一步優選大約175mg-400mg，例如大約400mg的Celecoxib每日劑量。當給予本發明組合物時，通常適宜的Celecoxib每日劑量為大約0.67-13.3mg/kg體重，優選大約1.33-10.67mg/kg體重，更優選大約2.00-8.00mg/kg體重並且進一步優選大約2.33-5.33mg/kg體重，例如大約5.33mg/kg體重。每日劑量可以分每日1-4次，優選每日2次給予。對於大多數病人來說，優選以每次一個200mg劑量單位或兩個100mg劑量單位，每日兩次的速度給予本發明組合物。
總而言之，優選以適宜的劑量給予本發明組合物，所述劑量在給藥後大約24小時期間使患者的Celecoxib平均血清濃度至少約為100ng/ml。
已經發現，本發明藥物組合物在口服給藥後大約12-24小時的間隔期中提供作為環加氧酶-2抑制劑的治療作用。優選的組合物提供大約24小時的治療作用，因此能夠每日一次口服給藥。
儘管本發明新的組合物中Celecoxib的量優選在本文所公開的範圍內，但當給予所公開範圍外Celecoxib的量時，所述組合物也可以使用。Celecoxib的製備在本發明新的藥物組合物中所使用的Celecoxib可按照Talley等人在美國專利5,466,823中或Zhi等人在WO96/37476中所闡述的方法製備。本發明組合物的形式本發明藥物組合物包含Celecoxib和一種或多種適用於口服給藥的，優選無毒可藥用的載體、賦形劑和助劑(本文統稱「載體物質」或「賦形劑」)。載體物質在與本發明組合物其它組分的相容性方面必須是可接受的並且必須是對服用者無害的。本發明組合物可通過選擇適宜的載體物質和對所述治療有效的Celecoxib劑量，適宜通過任何合適的口服途徑給藥。因此，所使用的任何載體物質都可以是固體或液體或者二者兼有，並且所述組合物優選地包含大約1％-95％，優選大約10％-90％，更優選大約25％-85％，進一步優選大約30％-80％重量的Celecoxib。所述本發明藥物組合物可通過任何公知的製藥技術包括混合組分技術來製備。
本發明組合物每劑量單位包含所需要量Celecoxib並且可以是下列劑量形式，例如片劑、丸劑、硬或軟膠囊劑、糖錠劑、扁囊劑、可調劑的粉劑、顆粒劑、懸浮液、酏劑、液體或適用於口服給藥的任何其它形式。優選地，所述組合物可製備成各含預先確定量Celecoxib的離散劑量單位形式，如片劑或膠囊劑。例如，這些口服劑量單位形式可進一步包含緩衝劑。另外，片劑、丸劑等可與或不與包衣劑一起製備。例如，適用於口腔或舌下給藥的本發明組合物包括在矯味基質，如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含Celecoxib的糖錠劑，和在惰性基質，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含Celecoxib的軟錠劑。
口服給藥的液體劑量形式包括包含本領域通常使用的惰性稀釋劑如水的可藥用懸浮液、糖漿劑和酏劑。所述組合物也包含例如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
如上所述，可通過任何適宜的製藥方法來製備本發明組合物，所述方法包括促使Celecoxib與載體物質產生關聯的步驟。總而言之，所述組合物可通過將Celecoxib與液體或粉碎的固體載體或二者均勻並且充分地混合，然後如果需要，裝膠囊或將成品成型來製備。例如，片劑可通過將所述化合物的粉末或顆粒與一種或多種賦形劑一起壓片或塑造成型來製備。壓縮片可通過在適宜的機器中，將包含Celecoxib並且混合或未混合一種或多種粘合劑、潤滑劑、惰性載體、潤溼劑和/或分散劑的自由流動的組合物，如粉末或顆粒壓片來製備。模製片可通過在適宜的機器中，將用惰性液體稀釋劑潤溼的粉末樣化合物澆鑄在模子中來製備。載體物質或賦形劑如上所述，本發明藥物組合物的每劑量單位包含治療或預防有效量Celecoxib和一種或多種適用於口服給藥的可藥用載體物質。本發明組合物優選包含所需要量的Celecoxib和一種或多種載體物質，所述載體物質選自可藥用稀釋劑、崩解劑、粘合劑、粘著劑、潤溼劑、潤滑劑和抗粘著劑。更優選地，將所述組合物以立即釋放的膠囊劑或片劑形式壓片或裝膠囊以便用於常規給藥。
因為對本發明藥物組合物中所使用的載體物質進行選擇和組合，所以，可提供除其它性質外，在功效、生物利用度、清除時間、穩定性、Celecoxib和載體物質的相容性、安全性、溶出情況、崩解情況和/或其它藥動學、化學和/或物理性質方面顯示出改進性能的組合物。優選地，所述載體物質是水溶性的或水可分散性的並且具有潤溼性，由此可抵消Celecoxib的低水溶性和疏水性。當將所述組合物配製成片劑時，所選擇的載體物質的組合物提供除其它性質外，在溶出和崩解情況、硬度、抗碎強度和/或易碎性方面改進的片劑。稀釋劑本發明藥物組合物可不包含或包含一種或多種可藥用稀釋劑作為載體物質。適宜的稀釋劑包含單獨的或組合的乳糖USP；無水乳糖US；噴霧乾燥的乳糖USP；澱粉USP；可直接壓片的澱粉；甘露糖醇USP；山梨糖醇；葡萄糖一水合物；微晶纖維素NF；二鹼式磷酸鈣(dibasic calcium phosphate)二水合物NF ；基於蔗糖的釋稀劑；市售糖；鹼式(monobasic)硫酸鈣一水合物；硫酸鈣二水合物NF；乳酸鈣三水合物顆粒NF；dextratesNF(例如Emdex)；Celutab；右旋糖(例如cerelose)；肌醇；水解的穀類固體如Maltrons和Mor-Rex；直鏈澱粉；Rexcel；粉末狀纖維素(例如Elcema)；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在，所述稀釋劑佔組合物總重量的大約5％-99％，優選大約10％-85％，並且更優選大約20％-80％。優選地，所選擇的稀釋劑具有適宜的流動性並且，如果是片劑，還要求具有可壓性。
單獨的或組合的乳糖和微晶纖維素是有效的稀釋劑。兩種稀釋劑與Celecoxib是化學相容的。在顆粒外使用微晶纖維素(即，在乾燥步驟後加到溼法制粒組合物中的微晶纖維素)可用於改進硬度(對於片劑來說)和/或崩解時間。乳糖，特別是乳糖一水合物是特別優選的。典型地，乳糖以相對低的稀釋劑消耗提供具有適宜的Celecoxib釋放速度、穩定性、壓片前可流動性和/或乾燥性的藥物組合物。它提供一種高密度物質、這有利於制粒(如果使用溼法制粒)過程使組合物密度增加並因此改進混合物的流動性。崩解劑優選地，本發明藥物組合物包含一種或多種可藥用崩解劑作為載體物質，特別是對於片劑來說。適宜的崩解劑包括單獨的或組合的澱粉；羥基乙酸澱粉鈉；粘土(如Veegum HV)；纖維素(如純纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素)；藻酸鹽；預凝膠化的玉米澱粉(如National 1551和National 1550)；交聯的聚維酮(crospovidone)USPNF和樹膠(如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、卡拉牙膠、果膠和西黃耆膠)。崩解劑可在製備本發明藥物組合物的任何步驟，特別是在制粒前或在壓片前潤滑步驟中加入。如果存在，所述崩解劑佔組合物總重量的大約0.2％-30％，優選大約0.2％-10％，並且更優選大約0.2％-5％。
交聯羧甲基纖維素鈉是優選的用於片劑或膠囊劑崩解的崩解劑，並且如果存在，優選地佔組合物總重量的大約0.2％-10％，更優選大約0.2％-6％，並且進一步優選大約0.2％-5％。交聯羧甲基纖維素鈉使得本發明組合物具有較大的顆粒內崩解能力。粘合劑和粘著劑本發明藥物組合物可不包含或包含一種或多種可藥用粘合劑或粘著劑作為載體物質，特別是對於片劑來說。優選地，所述粘合劑和粘著劑給壓片粉末提供足夠的粘度，以容許正常的操作如調整大小、潤滑、壓片和包裝，並且當進一步當攝入時，使所述片劑能崩解並且使所述組合物能被吸收。適宜的粘合劑和粘著劑包括單獨的或組合的阿拉伯膠；西黃耆膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；澱粉；纖維素物質如包括但不限制於甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(例如，Tylose)；藻酸及其藻酸鹽；矽酸鋁鎂；聚乙二醇；瓜爾膠；多糖酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮；聚異丁烯酸酯；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥丙基纖維素(Klucel)；乙基纖維素(Ethocel)；預凝膠化的澱粉(如National 1551和Starch 1500)。如果存在，所述粘合劑佔組合物總重量的大約0.5％-25％，優選大約0.75％-15％，並且更優選大約1％-10％。
聚乙烯吡咯烷酮是優選的、用於在Celecoxib製劑的制粒中提供Celecoxib和其它賦形劑粉末混合物粘性的粘合劑。如果存在，所述聚乙烯吡咯烷酮佔組合物總重量的大約0.5％-10％，更優選大約0.5％-7％，並且進一步優選大約0.5％-5％。儘管優選聚乙烯吡咯烷酮的粘度大約為6cPs或更低，特別是3cPs或更低，但也可以使用粘度高達大約20cPs的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮提供粉末混合物粘結性並且在溼法制粒中促進必需的結合以便形成顆粒。另外，已經發現，包含聚乙烯吡咯烷酮的本發明組合物，特別是通過溼法制粒的組合物與其它組合物相比具有改進的生物利用度。潤溼劑Celecoxib極不溶於水溶液中。因此，本發明藥物組合物不包含或包含但優選包含一種或多種可藥用潤溼劑作為載體物質。優選地，選擇潤溼劑以便保持Celecoxib與水聯繫緊密，認為，這是改進本發明藥物組合物相對生物利用度的條件。適宜的潤溼劑包括單獨的或組合的油酸；甘油單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇單油酸酯；脫水山梨糖醇單月桂酸酯；三乙醇胺油酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯；油酸鈉和十二烷基硫酸鈉。陰離子表面活性劑型潤溼劑是優選的。如果存在，所述潤溼劑佔組合物總重量的大約0.25％-15％，優選大約0.4％-10％，並且更優選大約0.5％-5％。
十二烷基硫酸鈉是優選的潤溼劑。如果存在，所述十二烷基硫酸鈉佔組合物總重量的大約0.25％-7％，更優選大約0.4％-6％，並且進一步優選大約0.5％-5％。潤滑劑本發明藥物組合物可不包含或包含一種或多種可藥用潤滑劑和/或助流劑作為載體物質。適宜的潤滑劑和/或助流劑包括單獨的或組合的glyceryl behapate(Compritol 888)；硬脂酸鹽(硬脂酸鎂、鈣和鈉)；硬脂酸；氫化植物油(例如Sterotex)；滑石粉；蠟；Stearowet；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；聚乙二醇(例如聚乙二醇4000和聚乙二醇6000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂。如果存在，所述潤滑劑佔組合物總重量的大約0.1％-10％，優選大約0.2％-8％，並且更優選大約0.25％-5％。
例如，硬脂酸鎂是優選的、在壓片過程中用於減少設備和制粒混合物之間摩擦的潤滑劑。
其它載體物質(如抗粘著劑、著色劑、矯味劑、甜味劑和防腐劑)是製藥領域已知的並且可包含在本發明組合物中。例如可將氧化鐵加到所述組合物中以便形成黃色。膠囊劑和片劑在本發明一個實例中，藥物組合物是以膠囊劑或片劑作為單位劑量吸收並且包含所需量Celecoxib和粘合劑。優選地，所述組合物進一步包含一個或多個載體物質，所述載體物質選自可藥用稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤溼劑和潤滑劑。更優選地，所述組合物包含一種或多種載體物質，所述載體物質選自乳糖、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。進一步更優選地，所述組合物包含乳糖一水合物和交聯羧甲基纖維素鈉。再優選地，所述組合物進一步包含一個或多個載體物質十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約1-95重量％的Celecoxib；(b)、大約5-99重量％的可藥用稀釋劑；(c)、大約0.5-30重量％的可藥用崩解劑；和(d)、大約0.5-25重量％的可藥用粘合劑。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約0.25-15重量％的可藥用潤溼劑；和/或(f)、大約0.1-10重量％的可藥用潤滑劑。
本文所使用的術語「重量％」是指以組合物中所有組分總重量為基礎計算的特定組分的重量百分數。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約1-95重量％的Celecoxib；(b)、大約5-99重量％的乳糖；(c)、大約2-6重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-10重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約0.25-7重量％的十二烷基硫酸鈉；(f)、大約0.1-10重量％的硬脂酸鎂；和/或(g)、大約1-99重量％的微晶纖維素。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約80-220mg的Celecoxib；(b)、大約30-225mg乳糖；(c)、大約0.5-25mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-25mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約0.5-25mg十二烷基硫酸鈉；(f)、大約0.2-10mg硬脂酸鎂；和/或(g)、大約1-70mg微晶纖維素。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約25-85重量％的Celecoxib；(b)、大約5-70重量％的乳糖；(c)、大約0.2-5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-7重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約0.4-6重量％的十二烷基硫酸鈉；(f)、大約0.2-8重量％的硬脂酸鎂；和/或(g)、大約0.1-15重量％的微晶纖維素。
優選地，該實例中的藥物組合物是以膠囊劑作為單位劑量形式存在的。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約27-47重量％的Celecoxib；(b)、大約45-65重量％的乳糖；(c)、大約0.5-5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)大約0.25-7重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.25-5重量％的硬脂酸鎂。
該實例中的藥物組合物優選地是以膠囊劑作為單位劑量形式存在的。在該實例中，藥物組合物優選地包含(a)、大約32-42重量％的Celecoxib；(b)、大約50-60重量％的乳糖；(c)、大約0.5-3重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約0.4-6重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.5-3重量％的硬脂酸鎂。
該實例中的藥物組合物更優選地包含(a)、大約35-39重量％的Celecoxib；(b)、大約54-57重量％的乳糖；(c)、大約0.5-2重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約2-4重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.5-2重量％的硬脂酸鎂。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約65-85重量％的Celecoxib；(b)、大約8-28重量％的乳糖；(c)、大約0.5-5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約0.25-7重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.25-5重量％的硬脂酸鎂。
該實例中藥物組合物優選地以膠囊劑作為單位劑量形式存在。在該實例中，藥物組合物優選地包含(a)、大約69-79重量％的Celecoxib；
(b)、大約13.5-23.5重量％的乳糖；(c)、大約0.5-3重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約0.4-6重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.5-3重量％的硬脂酸鎂。
在該實例中，藥物組合物更優選地包含(a)、大約72-76重量％的Celecoxib；(b)、大約16.5-20.5重量％的乳糖；(c)、大約0.5-2重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約2-4重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.5-2重量％的硬脂酸鎂。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約30-50重量％的Celecoxib；(b)、大約30-50重量％的乳糖；(c)、大約0.5-6重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約1-20重量％微晶纖維素；(f)、大約0.25-7重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(g)、大約0.25-5重量％的硬脂酸鎂。
該實例中的組合物優選地是以片劑作為單位劑量形式存在。在該實例中，藥物組合物優選地包含(a)、大約35-45重量％的Celecoxib；(b)、大約35-45重量％的乳糖；(c)、大約1-5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約5-15重量％微晶纖維素；(f)、大約0.4-6重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(g)、大約0.5-3重量％的硬脂酸鎂。
在該實例中，藥物組合物更優選地包含(a)、大約38-42重量％的Celecoxib；(b)、大約38-42重量％的乳糖；(c)、大約1.5-4.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約8-12重量％微晶纖維素；(f)、大約2-4重量％的十二烷基硫酸鈉；和/或(g)、大約0.5-2重量％的硬脂酸鎂。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約95-105mg的Celecoxib；(b)、大約145-155mg乳糖一水合物；(c)、大約0.5-8mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約2-12mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約3-13mg十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.5-8mg硬脂酸鎂。
該實例中的組合物優選地是以膠囊劑作為單位劑量形式存在。在該實例中，藥物組合物優選地包含(a)、大約98-102mg的Celecoxib；(b)、大約148-152mg乳糖一水合物；(c)、大約1.5-4.5mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約4.5-8.5mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約6-10mg十二烷基硫酸鈉；和/或
(f)、大約1-5mg硬脂酸鎂。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約195-205mg的Celecoxib；(b)、大約45-55mg乳糖一水合物；(c)、大約0.5-8mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約2-12mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約3-13mg十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約0.5-8mg硬脂酸鎂。
該實例中的組合物優選地是以膠囊劑作為單位劑量形式存在。在該實例中，藥物組合物優選地包含(a)、大約198-202mg的Celecoxib；(b)、大約48-52mg乳糖一水合物；(c)、大約1.5-4.5mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約4.5-8.5mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約6-10mg十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約l-5mg硬脂酸鎂。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約95-105mg的Celecoxib；(b)、大約92-112mg乳糖一水合物；(c)、大約2-13mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約1-11mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約20-30mg微晶纖維素；(f)、大約3-13mg十二烷基硫酸鈉；和/或(g)、大約0.5-7mg硬脂酸鎂。
該實例中的組合物優選地是以片劑作為單位劑量形式存在。在該實例中，藥物組合物優選地包含(a)、大約98-102mg的Celecoxib；(b)、大約100-104mg乳糖一水合物；(c)、大約5-10mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約4-8.5mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約23-27mg微晶纖維素；(f)、大約5-10mg十二烷基硫酸鈉；和/或(g)、大約0.5-4mg硬脂酸鎂。
在另一實例中，藥物組合物包含(a)、大約195-205mg的Celecoxib；(b)、大約199-209mg乳糖一水合物；(c)、大約10-20mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約7.5-17.5mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約45-55mg微晶纖維素；(f)、大約10-20mg十二烷基硫酸鈉；和/或(g)、大約0.5-9mg硬脂酸鎂。
該實例中的組合物優選地是以片劑作為單位劑量形式存在。在該實例中，藥物組合物優選地包含(a)、大約98-102mg的Celecoxib；(b)、大約202-206mg乳糖一水合物；(c)、大約13-17mg交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約10.5-14.5mg聚乙烯吡咯烷酮。
另外，該藥物組合物可不包含或包含(e)、大約48-52mg微晶纖維素；(f)、大約13-17mg十二烷基硫酸鈉；和/或(f)、大約2-6mg硬脂酸鎂。
Celecoxib在片劑和膠囊劑中的粒度已經發現，當以膠囊劑或片劑形式口服給藥時，降低Celecoxib顆粒的大小可改進Celecoxib的生物利用度。因此，優選地，Celecoxib的D90顆粒大小低於大約200μm，更優選低於約100μm，進一步優選低於約75μm，再進一步優選低於約40μm，並且最優選低於約25μm。例如，如實施例11所述，將起始物質Celecoxib的D90顆粒大小從約60μm減少到約30μm可大大改進組合物的生物利用度。另外，Celecoxib優選的平均粒度大約為1-10μm，更優選約為5-7μm。制粒後的二次粒度和流動性例如，儘管本發明藥物組合物可通過直接裝膠囊或直接壓片製備，但優選地將它們在裝膠囊或壓片前溼法制粒。除其它影響外，溼法制粒可使磨細的組合物密度增加，因此改進流動性，改進可壓性並且計量更容易或改進用於裝膠囊或壓片的組合物的重量分布。制粒得到的二次粒度(即顆粒大小)不是關鍵，其公在這方面是重要的，即平均粒度應該優選地使得方便處理和加工，並且對於片劑來說，應該形成用於製備可藥用片劑的、可直接壓片混合物。
所要求的顆粒堆密度通常大約為0.3g/ml-1.0g/ml。膠囊劑和片劑的釋放情況本發明膠囊劑和片劑組合物優選地是立即釋放組合物，當體外測定時，在攝入後大約45分鐘內，所述組合物釋放至少大約50％Celecoxib。更優選地，它們在攝入後大約45分鐘內釋放至少大約60％Celecoxib。進一步優選地，它們在攝入後大約45分鐘內釋放至少大約75％Celecoxib。
特別優選的是，本發明膠囊劑和片劑組合物在攝入後大約15分鐘內釋放至少大約50％Celecoxib，和/或在攝入後大約3-分鐘內釋放至少大約60％Celecoxib。膠囊劑和片劑的崩解情況優選地，選擇本發明立即釋放的膠囊劑和片劑組合物的載體物質，使得崩解時間少於大約30分鐘，優選少於大約25分鐘，更優選少於大約20分鐘或更少，並且進一步更優選少於大約15分鐘或更少。硬度對於片劑來說，將足夠製備一批均勻片劑量的全部混合物在常規生產規模壓片機中，以正常的壓力(例如在典型的壓片衝模中使用大約1KN-50KN的壓力)壓片。可使用方便加工、生產、貯存和攝入的任何片劑硬度。對於100mg的片劑來說，硬度優選至少為4KP，更優選至少大約為5KP，並且進一步更優選至少大約為6KP。對於200mg的片劑來說，硬度優選至少為7KP，更優選至少大約為9KP，並且進一步更優選至少大約為11KP。然而，不必將所述混合物壓到某一程度，使得當暴露到胃液中時，難以完成隨後的水合作用。易碎性對於片劑來說，在標準試驗中，片劑的易碎性優選地低於大約1.0％，更優。選低於0.8％，並且進一步更優選低於大約0.5％。治療方法本發明也涉及適於用環加氧酶-2抑制劑治療的疾病的治療方法，該方法包括口服給予需要該治療的患者本發明藥物組合物。抑制、減輕或緩解疾病的劑量方案優選地符合上述每日一次或每日兩次的治療方案，但所述方案可根據各種因素改變。這些因素包括患者的種類、年齡、體重、性別、飲食和疾病狀況和疾病的性質和嚴重性。因此，實際採用的劑量方案可在較寬的範圍內改變並且因此可與上述優選的劑量方案不同。
患有適於用環加氧酶抑制劑-2治療疾病的患者的初期治療可由上述劑量開始。如果必要，治療可持續幾個星期至幾個月或幾年直至疾病得到控制或消除。用本發明組合物進行治療的患者可通過本領域技術人員公知的任何方法常規監測以便測定治療的功效。連續分析治療過程中所測定的數據來調整治療方案，使得在任何點都能夠及時地給予最佳有效量Celecoxib，使得可給予顯示令人滿意功效的最低量Celecoxib，使得在成功地治療所述疾病必需的時間內連續給藥。製備Celecoxib組合物的方法本發明也涉及製備包含Celecoxib的藥物組合物的方法。尤其，本發明涉及包含微粒形式Celecoxib的藥物組合物的方法。特別地，本發明涉及製備Celecoxib組合物的方法，所述組合物以離散的單位劑量片劑或膠囊劑形式存在，其中各片劑或膠囊劑中包含足夠產生約12-24小時治療作用量Celecoxib。例如，各劑量單位優選地包含大約100mg-200mg的Celecoxib。按照本發明，可使用溼法制粒、幹法制粒或直接壓片或裝膠囊的方法來製備本發明片劑或膠囊劑組合物。
溼法制粒是優選地製備本發明藥物組合物的方法。在溼法制粒過程中，首先將Celecoxib(如果需要，與一種或多種載體物質一起)磨細或微粒化到所要求的粒度。儘管可使用各種常規的研磨機或研磨床，與其它類型的研磨相比，衝擊研磨如Celecoxib的針研磨可使最終組合物的混合均勻度改善。將Celecoxib冷卻，例如，利用液氮冷卻Celecoxib可能是在研磨過程中避免將Celecoxib加熱到不需要的溫度必需的。如上所述，在該研磨步驟中，將D90粒度減少到低於大約200μm，優選低於大約100μm，更優選低於大約75μm，進一步更優選低於大約40μm，並且最優選低於大約25μm可大大增加Celecoxib的生物利用度。
然後，例如，在高剪切混合器/制粒機、行星式混合器、雙壁攪拌機或Sigma混合器中，將研磨的或微粒化的Celecoxib與一種或多種載體物質，包括與Celecoxib一起研磨的載體物質一起攪拌，形成乾粉混合物。典型地，將藥物與一種或多種稀釋劑、崩解劑和/或粘合劑混合，並且在該步驟中，可有可無地和一種或多種潤溼劑混合，但在最後的步驟中，可加入全部或部分所述一種或多種載體物質。例如，在將羧甲基纖維素鈉作為崩解劑的片劑中發現，在混合步驟中加入一部分羧甲基纖維素鈉(顆粒內羧甲基纖維素鈉)並且如下所述，在乾燥步驟後加入剩餘部分羧甲基纖維素鈉(顆粒外羧甲基纖維素鈉)可改善所製備的片劑的崩解度。在該情況下，優選顆粒內加入大約60％-75％羧甲基纖維素鈉並且顆粒外加入大約25％-40％羧甲基纖維素鈉。類似地，對片劑來說，已經發現，在下列乾燥步驟後加入微晶纖維素(顆粒外微晶纖維素)可改善顆粒的可壓性和由顆粒製備的片劑的硬度。
所述方法的混合步驟優選地包括將Celecoxib、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉混合。已經發現，短至3分鐘的混合時間可提供含有充分均勻分布的Celecoxib的的乾粉混合物。例如，分別用於製備100mg劑量膠囊劑(1080kg總批量)和200mg劑量膠囊劑(918kg總批量)的乾粉混合物中Celecoxib的濃度表現出的測定的相對標準偏差分別為3.6％或更少和1.1％或更少。
然後，將水優選淨化水加到乾粉混合物中並將該混合物再混合一段時間，形成溼法制粒的混合物。優選地使用潤溼劑，並且優選地，在將水加到乾粉混合物中之前，首先將該潤溼劑加到水中並混合至少15分鐘，優選至少20分鐘。可在一段時間內，將水逐漸地加到所述混合物中，或者在一段時間內分幾次加入。優選在一段時間內逐漸地加入水。或者，可將潤溼劑加到乾粉混合物中，然後，將水加到剩餘的混合物中。
例如，對於舉例說明的100mg劑量膠囊劑(1080kg批量)來說，大約為5-25kg/分鐘，優選大約為7-20kg/分鐘，並且進一步優選大約為8-18kg/分鐘的加水速度產生適宜的結果。優選加水後進一步再混合以便確保水在混合物中均勻分布。對於該舉例說明的批量來說，大約為2-10分鐘，優選大約為3-9分鐘，並且更優選大約為3-7分鐘的再混合時間產生適宜的結果。該批溼法制粒的混合物優選地包含大約2％-15％，更優選大約4％-12％，並且進一步更優選大約6％-10％重量的水。
例如，對於舉例說明的200mg劑量膠囊劑(918kg批量)來說，大約為5-25kg/分鐘，優選大約為7-23kg/分鐘，並且進一步優選大約為8-21kg/分鐘的加水速度產生適宜的結果。優選加水後進一步再混合以便確保水在混合物中均勻分布。對於該舉例說明的批量來說，大約為2-15分鐘，優選大約為3-12分鐘，並且更優選大約為3-10分鐘的再混合時間產生適宜的結果。該批溼法制粒的混合物優選地包含大約2％-15％，更優選大約6％-14％，並且進一步更優選大約8％-13％重量的水。
然後優選地，例如，通過過篩研磨將溼法制粒的混合物溼法研磨以便消除作為溼法制粒副產品的大塊物質。如果不除掉，這些大塊可能延長接下來的流化床乾燥操作並在溼度控制上增加差異性。例如，對於舉例說明的100mg劑量膠囊劑(1080kg總批量)和200mg劑量膠囊劑(918kg總批量)來說，可通過使用不超過大約50％，優選大約為2％-30％，並且進一步更優選大約為5％-20％最大加料速度的加料速度獲得適宜的顆粒。
然後，例如在烤箱或流化床乾燥器中，優選在流化床乾燥器中，將溼法制粒的或溼法研磨的混合物乾燥，形成幹顆粒。如果需要，可在乾燥前，將溼法制粒的混合物擠出或球化。對於乾燥過程來說，調節條件如入口空氣溫度和乾燥時間以便獲得所要求的乾燥顆粒的水分含量。對於該乾燥步驟和接下來的處理步驟來說，可能要求將兩個或多個成粒部分合併。
例如，對於上述舉例說明的100mg劑量膠囊劑(1080kg批量)和200mg劑量膠囊劑(918kg批量)來說，儘管可使用其它入口溫度，但可將乾燥器入口溫度固定在大約60℃，優選在大約50℃-70℃。空氣流速可在大約1000-8000立方英尺/分鐘，優選在大約2000-7000立方英尺/分鐘，並且更優選在大約4000-7000立方尺/分鐘範圍內變化，其中，將氣閘打開大約10％-90％，優選大約20％-80％，並且進一步更優選大約30％-70％。乾燥器載量大約為35％-100％，優選大約為50％-100％，並且進一步更優選大約為90％-100％。在這些條件下製備的幹顆粒的平均乾燥失重通常大約為重量的0.1％-2.0％。
到了必要的程度後，將準備壓片或裝膠囊的幹顆粒的粒度縮小。可使用常規的粒度縮小設備如振蕩器或衝擊式研磨機(如Fitz研磨機)。例如，對於舉例說明的100mg劑量膠囊劑(1080kg批量)來說，可通過使用大約為20％-70％，優選大約為30％-60％的加料速度得到適宜縮小的顆粒粒度；研磨速度大約為20％-70％，優選大約為40％-60％；並且篩號大約為0.020英寸(0.5mm)-0.070英寸(1.7mm)，優選大約為0.028英寸(0.7mm)-0.040英寸(1.0mm)。例如，對於舉例說明的200mg劑量膠囊劑(918kg批量)來說，可通過使用大約為10％-70％，優選大約為20％-60％的加料速度得到適宜的顆粒；研磨速度大約為20％-60％，優選大約為30％-50％；並且篩號大約為0.020英寸(0.5mm)-0.080英寸(1.9mm)，優選大約為0.028英寸(0.7mm)-0.063英寸(1.6mm)。然而發現，較小的篩號如0.028英寸(0.7mm)導致較低的產品產量。較大的篩號如0.063英寸(1.6mm)導致粒度大於850μm的顆粒總數增加。在大約0.040英寸(1.0mm)附近的篩號可消除粒度大於850μm的過多顆粒總數，同時不會明顯地減少產量。
改變上述談論的溼法制粒和溼法研磨的參數可用於調節顆粒大小的分布。例如，已經發現，對於含水量較低的混合物來說，當混合時間增加時，顆粒大小輕微地降低。假設如果水含量太低以致於不能充分活化所使用的粘合劑，那麼在顆粒內部主要顆粒之間的粘著力不足以克服(survive)由混合葉片產生的剪切力並且顆粒粒度的磨損大於增長。相反，增加水的量並增加活化時間和/或水加入速度，充分活化粘合劑使得主要顆粒之間的粘著力克服(survive)由混合葉片產生的剪切力並且顆粒的增長大於磨損。改變溼法研磨的篩號比改變加料速度和/或研磨速度對顆粒粒度的影響大。
然後，將幹顆粒放到適宜的攪拌機如雙壁攪拌機中，不加入或加入潤滑劑(如硬脂酸鎂)和其它載體物質(如在某些片劑中的顆粒外微晶纖維素和/或顆粒外羧甲基纖維素鈉)，形成最終攪拌的混合物。攪拌時間部分依賴於所使用的加工設備。例如，對於上述談論的100mg劑量膠囊劑和200mg劑量膠囊劑(1080kg和918kg批量)來說，在攪拌機載量在大約為15％-60％並且攪拌機轉速至少大約為10轉/分鐘下，攪拌時間至少大約為5分鐘可始終如一地提供Celecoxib濃度相當均一的攪拌物質。測量單位劑量混合樣品所得的100mg和200mg劑量膠囊的相對標準偏差分別為3.9％或更小和2.2％或更小。稀釋劑包括微晶纖維素時，已經發現在該步驟中加入一部分微晶纖維素實質性地增加顆粒的可壓性和片劑的硬度。另外，觀察到增加上述約1％硬脂酸鎂的用量到約2％減小片劑的硬度並增加脆性和溶出時間。
然後將該最後混合的混合物裝入膠囊(或，如果被製備的是片劑，使用合適型號的壓片機壓製成所需重量和硬度的片劑)。可以採用本領域普通技術人員已知的常規壓片和裝膠囊的技術。對於膠囊來說，通過採用約20mm到60mm範圍的床高度、約0到5mm範圍的壓縮性標度和約每小時60000膠囊到每小時130000膠囊的速度獲得了合適的結果。觀察到低速度和高壓縮性或者高速度和高床高度減小劑量的重量控制。因此，仔細控制這些綜合的參數是優選的。也發現了通過使用可維持膠囊重量控制時的最低壓縮性標度可最大限度地減小或消除淤積物的形成。需要包衣片劑時，可採用本領域普通技術人員已知的常規包衣技術。
結合各步操作產生的顆粒在單位劑量水平時Celecoxib含量是均勻的、是易於崩解的、具有足夠的易流動性以使得在膠囊填充或製片時可靠地控制重量差異並且具有足夠的堆積密度以便可在所選擇的設備中成批製備並且將各個劑量填充到特定的膠囊中或製片衝模中。在製備藥物中的用途本發明也涉及本發明組合物在製備治療和/或預防環加氧酶-介導的疾病和病症的藥物中的用途。
本文各實施例中使用的乳糖一水合物是從Formost Farms Baraboo,Wisconsin處商購的。本文各實施例中使用的Ac-Di-Sol牌的交聯羧甲基纖維素鈉是從FMC公司，芝加哥，Illinois商購的。本文各實施例所使用的十二烷基硫酸鈉是從Henkel公司，Cincinnati,Ohio商購的。本文各實施例所使用的聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)是從InternationalSpecialty Products商購的。本文各實施例使用的硬脂酸鎂是從MallinckrodtInc.,St.Louis,Missouri商購的。製備本申請實施例中公開的包衣片中使用的Opadry White YS-1-18027A是Colorcon,West Point,Pennsylvania商購的準備用於包衣的包衣製劑。
25mg到225mg任何需要的膠囊劑量可通過調整Celecoxib的重量並相應地按需增加或減少乳糖的量使總填充量為270mg來提供。實施例2:200mg劑量的膠囊製備具有下列組合物的膠囊表2
將上述單位交聯組合物置於含有二氧化鈦(USP)、明膠(NF)和藍墨水(SB-6018)的硬明膠膠囊(白色不透明，2號)中。實施例3100me劑量的片劑製備具有下列組合物的片劑表3
製備的片劑是0.210英寸×0.465英寸(5.0mm×11.2mm)的改進的卵形片。
使用Avicel牌微晶纖維素製備實施例3和4的片劑並且所述微晶纖維素是從FMC公司，Philadelphia,Pennsylvania商購的。
25mg到225mg的片劑劑量可通過增加或減少Celecoxib和上述各載體材料的量以便保持與上文例舉相同的重量份來提供。實施例4:200mg劑量的片劑製備具有下列組合物的片劑表4
製備的片劑是0.275英寸×0.496英寸(6.6mm×11.9mm)的改進的囊形片。
稱量12克的片劑，置於旋轉鼓中。首先從鼓和片劑中除去外來的粉塵。鼓開始轉動並且以最小25rpm的轉速連續轉動10分鐘。停止鼓的轉動並取出片劑。除去片劑上鬆散的粉塵以及任何破裂的片劑並稱量完整的片劑。計算實施例3和4片劑試驗樣品丟失的百分數並顯示在下表10中。表10
實施例11-1狗模型中的生物利用度健康的雌性長耳短腿小獵犬體重9到13磅(4.1-5.9kg)，接受下列單劑量的Celecoxib:(1)靜脈輸注0.5mg/kg體重的Celecoxib然後第二次靜脈輸注5.0mg/kg體重的Celecoxib；(2)口服溶液形式的5mg/kg體重的Celecoxib；和(3)純的未配製的口服膠囊形式的5mg/kg體重的Celecoxib。靜脈和口服溶液劑量的載體是2∶1體積比的平均分子量400的聚乙二醇(PEG-400)和水的混合物。每次靜脈輸注的時間為15分鐘並且兩次輸注之間的間隔為15到30分鐘。
通過靜脈穿刺或插管從各個動物上多次收集血樣並置於肝素化的樣品管中。通過HPLC測定血清中Celecoxib的濃度並用所得數據計算下表11-1中所示的藥物動力學參數。表11-1
實施例11-2狗模型中製劑的相對生物利用度在狗模型中評價製劑參數Celecoxib顆粒徑、溼潤劑濃度增加、pH和Celecoxib作為懸浮液的分散性對口服溶液相對生物利用度的影響。在組合物A試驗配製前微粉化Celecoxib(平均顆粒徑10-20μm)的作用。組合物B試驗微粉化、加入溼潤劑(十二烷基硫酸鈉)和增加微環境pH(Na3PO4.12H2O)的綜合作用。組合物C試驗使溼潤劑(吐溫80)與Celecoxib緊密接觸(共沉澱與簡單的幹混合)的作用。組合物D試驗進一步減小顆粒徑(約1μm)和將顆粒分散在懸浮液中的作用。包括作為參照的類似於實施例11-1使用的Celecoxib溶液(組合物E)。另外，也包括作為參照的來自實施例11-1的未研磨未配製膠囊形式的Celecoxib(組合物F)的數據。製劑A、B、C、D、E和F的具體組分概述在表11-2A中。表11-2A
(1)使用5％聚山梨酯80的水溶液作為抗溶劑來從乙醇溶液中沉澱。(2)通過在聚山梨酯80和聚乙烯吡咯烷酮淤槳中球磨藥物直到用顯微鏡估測顆粒徑約為1μm製成的懸浮液。(3)在PEG-400/水(2∶1v/v)中的溶液。
將組合物給予由3隻雄性和3隻雌性的狗組成的試驗組。組1以非隨機交叉方案給予溶液E和膠囊製劑A和B形式的5mg/kg體重的Celecoxib。組2以非隨機交叉方案給予膠囊製劑C和懸浮液D形式的5mg/kg體重的Celecoxib。收集24小時期間的血漿樣品並通過HPLC分析Celecoxib。
研究結果(表11-2B、11-2C和11-2D)表明與上文研究的實施例11-1所示的未配製的Celecoxib相比減小顆粒徑(組合物A)或用溼潤劑共沉澱Celecoxib(組合物C)增加Celecoxib的生物利用度(通過AUC(0-24)測量的)。PEG-400/水溶液(組合物E)和懸浮液(組合物D)的Celecoxib的生物利用度更高。約1μm顆粒徑的懸浮液的生物利用度與溶液的生物利用度類似並且充分說明溼法制粒的固體組合物的Celecoxib的利用度可通過減小Celecoxib的顆粒徑(例如通過在配製前栓式研磨Celecoxib)、增加Celecoxib的溼潤度(例如通過在制粒液體中包含十二烷基硫酸鈉)和提高分散性(例如在制粒中包含交聯的羧甲基纖維素鈉)來改善。在表11-2C和11-2D包含的各製劑的生物利用度數據表示使用溶液(組合物E)數據作為實施例11-1和11-2之間的橋梁按靜脈給予Celecoxib後實驗性測量的生物利用度的百分比計算的製劑的生物利用度。表11-2B
表11-2C
表11-2D
實施例11-3檢查含有十二烷基硫酸鈉(0-5％重量比)和交聯羧甲基纖維素鈉(0-5％重量比)的各種製劑的相對溼潤度和崩解趨向。通過測定水滲透進入由各個製劑製備的顆粒材料柱中所需的時間來評價相對溼潤度。通過測量材料在37℃下水中浸泡5分鐘後滯留在20目(850mm)篩網上的顆粒材料的重量來確定崩解趨向。所評價的組合物A到H的具體組分概述在表11-3A中。表11-3A
(1)十二烷基硫酸鈉是作為乾粉加入的所得結果概述在表11-3B中。滲透試驗重複3遍。崩解試驗重複兩遍。滲透研究的結果表明溼法應用十二烷基硫酸鈉(組合物B)優於幹法應用(組合物A)並且含3％-5％十二烷基硫酸鈉的製劑(組合物B、G和H)優於含較少量十二烷基硫酸鈉的製劑(組合物C-F)。含3％十二烷基硫酸鈉的製劑(組合物B和G)與含5％十二烷基硫酸鈉的製劑(組合物H)相類似。崩解研究的結果表明在潤溼劑濃度為3％時，用低至1％濃度的交聯羧甲基纖維素鈉(組合物G)可獲得完全的崩解作用。當忽略潤溼劑的濃度時，用較大量的崩解劑(組合物B、F和H)也能夠獲得完全的崩解作用。組合物G只需要最小量的賦形劑就顯示好的滲透性和完全的崩解作用。表11-3B
實施例12下列製劑用於評估潤溼作用和混合物的均一性表12
1在該製劑中，在用水制粒前，將聚乙烯吡咯烷酮以乾粉的形式加到混合物中。2在該製劑中，將Celecoxib和乳糖與聚山梨醇酯80的水溶液一起制粒。
5％Celecoxib混合物顯示出具有比60％Celecoxib混合物更好的混合均勻性。所測定的5％Celecoxib混合物的相對標準偏差的範圍為0.4％-3.5％，而所測定的60％Celecoxib混合物的相對標準偏差的範圍為4.7％-6.3％。除了均勻性較低外，60％Celecoxib混合物包含相對大的顆粒(大於420μm)，所述相對大顆粒是超強的(與其它顆粒相比含有124％-132％高濃度的Celecoxib)。
代替上述5％或60％Celecoxib載量的製劑，製備4種含25％Celecoxib載量的製劑。通過與實施例11-1和11-2所闡述的方法類似的方法，在狗模型中評估這些製劑的生物利用度。聚乙烯吡咯烷酮溼法制粒製劑顯示出具有最高的生物利用度(大約74％)。
100mg單位劑量膠囊的吸收、分布、代謝和消除情況與14C-
Celecoxib懸浮液的情況進行比較。研究是公開標記的和隨機交叉的，並且在10名健康雄性受試者上進行。通過將Celecoxib溶解在含有5％聚山犁醇酯80的乙醇中並在給藥前將混合物加到蘋果汁中來製備懸浮液。接受懸浮液的受試者攝取300mg劑量的Celecoxib。接受膠囊形式Celecoxib的受試者接受3次100mg單位劑量的Celecoxib，其總劑量為300mg。膠囊的吸收速度比懸浮液慢，但測定的AUC0-48與懸浮液相同。平均結果顯示在下表13B中。Celecoxib大量代謝，在尿或糞便中放射活性劑量僅僅為約2.56％。表13B
實施例14製備並評價具有下列組分的膠囊表14
以類似於實施例13製劑的方式製備這些製劑，只是使用衝擊型栓式研磨代替振蕩研磨。通過進行栓式研磨進一步減小顆粒大小。對於100mg的膠囊來說，約15分鐘後體外溶出約30％並在約30分鐘後體外溶出超過85％。對於200mg的膠囊來說，約15分鐘後體外溶出約50％並在約30分鐘後體外溶出超過85％。實施例15製備100mg劑量的膠嚢按照附圖1或附圖2所述的可接受的藥學製備方法製備提供100mg或200mg劑量Celecoxib的並具有實施例1或2分別顯示組分的膠囊。通過將附圖1或附圖2的方法適當改進為顆粒外部加入交聯的羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素並且將組合物壓片代替裝填膠囊來製備提供100mg或200mg劑量Celecoxib的並具有實施例3或4分別顯示組分的片劑。
使用下文所述原料舉例說明大量配製100mg劑量膠囊的方法，通常一批由4個相同的制粒部分組成，儘管制粒部分的數目不是十分關鍵的並且主要取決於設備的操作容量和所需批量的大小。研磨Celecoxib在具有相反旋轉盤的衝擊型栓式研磨機中研磨。在大約8960rpm/5600rpm到11200rpm/5600rpm(旋轉rpm/相反轉速rpm)範圍研磨速度時，顆粒大小在較小的範圍(D90為30μm或更小)內變化，這暗示研磨速度對於大量藥物微粉化方法來說不是十分關鍵的。附圖2是顯示優選實施方案的流程圖，其中Celecoxib原料在與載體材料混合前進行衝擊研磨，優選在栓式研磨機中進行。幹混合Celecoxib、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉被轉移到1200L Niro Fielder PMA-1200高速制粒機中並以快速剪切和葉輪速度混合約3分鐘。這樣的幹混合時間足以使Celecoxib與載體材料在溼法制粒步驟前混合。溼法制粒將十二烷基硫酸鈉(8.1kg)溶於純USP水(23.7kg)中。所得溶液以大約14kg/分鐘的速度逐漸加到制粒機中。總制粒時間約為6.5分鐘。在該制粒期間，制粒機的主要葉片和剪切葉片設置在快速位置。溼法制粒的混合物含有大約8.1％重量比的水。或者，十二烷基硫酸鈉可在幹混合步驟中與Celecoxib、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交聯的羧甲基纖維素鈉混合併且將純USP水加到這種含有十二烷基硫酸鈉的幹混合物中。乾燥使用安裝有旋轉葉輪的和粗篩的Quadro Comil Model 198S篩選研磨機除去溼法制粒產品的大塊。溼法研磨用於消除作為溼法制粒副產品的大物質塊。如果不除去，這些大塊可能延長接下來的流化床乾燥操作並且增加溼度控制的差異。將除去大塊的顆粒轉移到Aeromatic流化床乾燥器T-8中。將入口空氣溫度和流速調至大約60℃和大約5000-6000ft3/分鐘(大約140-170m3/分鐘)。將顆粒在流化床乾燥器中乾燥至水分含量減少到0.5％-2.5％。用Computrac水分分析儀監測水分含量。連續乾燥至顆粒的乾燥失重不大於1.0％。對於該乾燥步驟和接下來的加工步驟來說，可能需要將兩個或多個顆粒部分合併。幹法研磨將幹顆粒通過安裝有0.028英寸-0.063英寸(0.7mm-1.5mm)篩、刀子向前並以2400rpm轉速運轉的FluidAir MillModel 007衝擊(常規鍛錘)研磨機。結合使用幹研磨和溼法制粒步驟來控制顆粒的最終大小分布。混合和潤滑然後將研磨的顆粒放置在PK Cross-Flow Blender 75 CubicFoot擴散混合器V-混合器中。加入硬脂酸鎂並將混合物混合約5分鐘。混合時間是以混合材料中的Celecoxib的濃度均勻為條件。混合器的轉速是每分鐘10.6轉。最終的混合物被用來使多個制粒步驟中的材料合併在一起形成均勻的混合物並且在裝填膠囊前使潤滑劑均勻分布。裝填膠囊使用MG2G100或G120膠囊填充機裝填制粒的粉末混合物。將膠囊拋光。
上述各步操作順序產生在單位劑量水平下Celecoxib含量高度均勻、在體外易於溶解、易於流動使得在膠囊填充過程中能夠可靠地控制重量差異並且堆密度足夠大使得能夠在所選擇的設備中進行批量加工和將獨立的劑量填充到指定的膠囊中的顆粒。實施例16生物等效性研究在公開標記、隨機、單劑量、三次交叉研究中評估200mg劑量Celecoxib的生物等效性和安全性，每試驗組46名健康成年人。受試者單次給予3個200mg單劑量Celecoxib，所述200mg劑量分別為(A)一粒200mg劑量膠囊劑，(B)兩粒100mg劑量膠囊劑或(C)兩粒100mg膠囊劑(來自不同的批次)。治療間隔7天。在實施例1和2中分別公開了指定的100mg劑量膠囊劑和200mg劑量膠囊劑。在0800小時，給予禁食過夜的受試者單次口服劑量的被研究藥物和大約180ml水。受試者繼續禁食並在給藥後保持直立位置4小時。在-0.25(給藥前)和給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小時採集血樣。在PPD Pharmaco,Richmond,VA上進行分離血漿的分析。用驗證過的高效液相色譜(「HPLC」)法測定Celecoxib的血漿濃度，其檢測下限是10.0ng/ml。各受試者單獨測試。在給予各單次200mg劑量之間的洗淨期最少為7天。在下表16A和16B中記錄的是從46名受試者得到的平均結果。表16A
表16B
實施例17食物影響的研究在健康成年人中，利用公開標記、隨機、單劑量、四次交叉研究來評估劑量比例和食物對Celecoxib藥物動力學參數的影響。基於不良事件、生活徵和臨床實驗室檢驗來評估安全性。24名健康成年受試者隨機給予下列單劑量Celecoxib:(A)在禁食條件下給予50mg劑量膠囊劑，(B)在高脂肪早餐後立即給予50mg劑量膠囊劑，(C)在禁食條件下給予100mg劑量膠囊劑和(D)在高脂肪早餐後立即給予100mg劑量膠囊劑。在四個治療序列(ADBC；BACD；CBDA和DCAB)中每個治療的第1、8、15和22天給予受試者研究藥物。指定100mg劑量膠囊劑組合物在實施例1中公開。指定50mg膠囊劑組合物在下表17A中公開表17A
將上述單位劑量組合物填充到硬明膠膠囊中(白色不透明的，大小為#2)。
在-0.25(給藥前)和給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小時採集血樣。在PPD Pharmaco,Richmond,VA上進行分離血漿的分析。用驗證過的高效液相色譜(「HPLC」)法測定Celecoxib的血漿濃度，其檢測下限是10.0ng/ml。在生活徵或物理測定中，沒有明顯的臨床改變。所有不良事件都不太嚴重。在下表17B和17C中記錄的是從24名受試者得到的平均結果。表17B
表17C
實施例18懸浮液-膠囊劑的藥物動力學在公開標記、隨機、單劑量、交叉研究中評價含有Celecoxib的口服微細懸浮液和兩個口服膠囊的藥物動力學和生物利用度。36名健康的成年受試者隨機接受下列單劑量的Celecoxib:(A)一個200mg劑量的膠囊，(B)兩個100mg劑量的膠囊和(C)200mg的口服微細懸浮液。整個治療期為18天。在1、8和15天，受試者按照隨機時間表接受三種治療中的一種。治療分為7天。200mg劑量膠囊的具體藥物組合物為實施例2公開的。100mg劑量膠囊的具體藥物組合物為下表18A公開的。表18A
用作100mg劑量膠囊的藥物組合物通過將Celecoxib原料過40目振蕩的篩(不進行其它研磨)、在低剪切移動的混合機中溼法將Celecoxib、乳糖和聚維酮制粒、在盤中乾燥並且研磨製粒的混合物、將硬脂酸鎂加到制粒的混合物中並混合形成最終藥物組合物來製備。
口服微細懸浮液通過將Celecoxib溶解在含有5％聚山犁醇酯80的乙醇中並在給藥前將混合物加到蘋果汁中來製備的。
從第一次給藥前0.25小時到給藥後72小時之間收集血樣。每個受試者在接受200mg劑量的膠囊、100mg劑量的膠囊和口服微細懸浮液後分別進行試驗。在每次給予200mg劑量之間允許至少有7天的洗淨期。由36個受試者試驗獲得的平均結果顯示在下表18B中。表18B
總而言之，口服微細懸浮液的Celecoxib吸收率(較高的Cmax和較短的Tmax)高於膠囊。然而，通過測量AUC(0-72)或AUC(0-∞)顯示口服微細懸浮液Celecoxib的總吸收程度類似於膠囊Celecoxib的總吸收程度。
不脫離本發明範圍對上述製劑和方法可作出各種改變，打算上述說明書中包含的所有物質是說明性的而不是限定性的。
權利要求
1.一種藥物組合物，包括一個或多個可口服釋放的劑量單位，每個劑量單位包含約10mg到1000mg的celecoxib顆粒與一種或多種可藥用賦形劑的緻密混合物，其中單一的劑量單位口服給予禁食患者時產生具有至少下列一個特徵的celecoxib血清濃度和時間的關係(a)給藥後達到100ng/ml濃度的時間不超過約0.5小時；(b)給藥後達到最大濃度(Tmax)的時間不超過約3小時；(c)保持濃度在100ng/ml以上的時間不少於約12小時；(d)半衰期(T1/2)結束的時間不少於約10小時；和(e)最大濃度(Cmax)不低於約200ng/ml。
2.權利要求1的組合物，其中celecoxib血清濃度和時間關係的特徵在於給藥後Tmax不超過約3小時，優選不超過約2小時並且更優選不超過約1.7小時。
3.權利要求1的組合物，其中Cmax不低於約200ng/ml，優選不低於約400ng/ml。
4.包含一種或多種口服釋放劑量單位的藥物組合物，其中每個劑量單位含有大約10mg到1000mg的celecoxib顆粒與一種或多種可藥用賦形劑的緻密混合物，並且與包含相當量celecoxib的口服釋放溶液劑相比，相對生物利用度不低於大約50％，優選不低於大約70％。
5.包含一種或多種口服釋放劑量單位的藥物組合物，其中每個劑量單位含有大約10mg到1000mg的celecoxib顆粒與一種或多種可藥用賦形劑的緻密混合物，並且celecoxib粒度的分布使得所述顆粒最大範圍的D90低於200μm，優選低於100μm，更優選低於40μm，並且最優選低於25μm。
6.包含一種或多種口服釋放劑量單位的藥物組合物，其中每個劑量單位含有大約10mg到1000mg的celecoxib顆粒與一種或多種可藥用賦形劑的緻密混合物，並且celecoxib的平均顆粒徑約為1μm到10μm。
7.權利要求1-6的任一組合物，其中各個劑量單位中Celecoxib的量為約50mg-800mg，優選約75mg-400mg，並且更優選約100mg-200mg。
8.權利要求1-7的任一組合物，適於通過口服每天一次或兩次給予受試者劑量單位來對環加氧酶-2產生治療或預防有效的抑制作用。
9.權利要求1-7的任一組合物，適於通過口服每天一次或兩次給予受試者劑量單位來治療或預防環加氧酶-2介導的疾病或病症。
10.權利要求1-9的任一組合物，其中所述的劑量單位是分離的固體形式。
11.權利要求10的組合物，其中所述的固體是片劑、丸劑、硬或軟膠囊、錠劑、香囊或香錠。
12.權利要求10的組合物，為單位劑量的膠囊或片劑形式。
13.權利要求12的組合物，其中所述賦形劑選自可藥用的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、溼潤劑和潤滑劑。
14.權利要求12的組合物，其中所述的賦形劑包括總量為組合物重量約5％到99％，優選約10％到85％的一種或多種可藥用稀釋劑。
15.權利要求14的組合物，其中所述稀釋劑選自乳糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、二鹼式磷酸鈣、蔗糖稀釋劑、市售糖、鹼式硫酸鈣一水合物、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、dextrates、Celutab、肌醇、水解的穀類固體、直鏈澱粉、Rexcel、粉末狀纖維素、碳酸鈣、甘氨酸和膨潤土。
16.權利要求14的組合物，其中所述稀釋劑選自乳糖和微晶纖維素。
17.權利要求14的組合物，其中所述稀釋劑包含乳糖。
18.權利要求12的組合物，其中所述賦形劑包括總量為組合物重量約0.2％到30％，優選約0.2％到10％的一種或多種可藥用崩解劑。
19.權利要求18的組合物，其中所述崩解劑選自澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、粘土、纖維素、藻酸鹽、預凝膠化的玉米澱粉、交聯的聚維酮和樹膠。
20.權利要求18的組合物，其中所述崩解劑包含交聯的羧甲基纖維素鈉。
21.權利要求12的組合物，其中所述賦形劑包括總量為組合物重量約0.5％到25％，優選約0.75％到15％的一種或多種可藥用粘合劑。
22.權利要求21的組合物，其中所述粘合劑選自阿拉伯膠、西黃耆膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、澱粉、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、藻酸及其藻酸鹽、矽酸鋁鎂、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖酸、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮、聚異丁烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素和預凝膠化的澱粉。
23.權利要求21的組合物，其中所述粘合劑包含聚乙烯吡咯烷酮。
24.權利要求12的組合物，其中所述賦形劑包括總量為組合物重量約0.25％到15％，優選約0.4％到10％的一種或多種可藥用溼潤劑。
25.權利要求24的組合物，其中所述溼潤劑包含陰離子表面活性劑，優選十二烷基硫酸鈉。
26.權利要求12的組合物，其中所述賦形劑包括總量為組合物重量約0.1％到10％，優選約0.2％到8％的一種或多種可藥用潤滑劑。
27.權利要求26的組合物，其中所述潤滑劑選自glyceryl behapate、硬脂酸鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉、蠟、Stearowet、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂。
28.權利要求26的組合物，其中所述潤滑劑包含硬脂酸鎂。
29.權利要求12的組合物，含有(a)總量為組合物重量約10％到85％的一種或多種可藥用稀釋劑；(b)總量為組合物重量約0.2％到10％的一種或多種可藥用崩解劑；和(c)總量為組合物重量約0.5％到10％的一種或多種可藥用粘合劑。
30.權利要求29的組合物，還進一步含有(d)總量為組合物重量約0.4％到10％的一種或多種可藥用溼潤劑。
31.權利要求29或30的組合物，還進一步含有(e)總量為組合物重量約0.2％到8％的一種或多種可藥用潤滑劑。
32.權利要求29-31的任一組合物，其中所述稀釋劑包含乳糖。
33.權利要求29-32的任一組合物，其中所述崩解劑包含交聯的羧甲基纖維素鈉。
34.權利要求29-33的任一組合物，其中所述粘合劑包含聚乙烯吡咯烷酮。
35.權利要求30-34的任一組合物，其中所述溼潤劑包含十二烷基硫酸鈉。
36.權利要求31-35的任一組合物，其中所述潤滑劑包含硬脂酸鎂。
37.權利要求12-36的任一組合物，其中celecoxib含量為組合物重量的約1％-95％，優選約25％-85％。
38.權利要求12的組合物，包含(a)、大約1-95重量％的Celecoxib；(b)、大約5-99重量％的乳糖；(c)、大約2-10重量％的交聯的羧甲基纖維素鈉；(d)、大約0.5-10重量％的聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約0-7重量％的十二烷基硫酸鈉；和(f)、大約0-5重量％的硬脂酸鎂。
39.權利要求12的組合物，含有(a)、大約25-85重量％的Celecoxib；(b)、大約5-70重量％的乳糖；(c)、大約0.2-6重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約0.5-10重量％的聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約0.4-6重量％的十二烷基硫酸鈉；和(f)、大約0.2-8重量％的硬脂酸鎂。
40.權利要求12的組合物，包含(a)、大約27-47重量％的Celecoxib；(b)、大約45-65重量％的乳糖；(c)、大約0.5-5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
41.權利要求12的組合物，含有(a)、大約32-42重量％的Celecoxib；(b)、大約50-60重量％的乳糖；(c)、大約0.5-3重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮；和(e)、大約0.4-6重量％的十二烷基硫酸鈉。
42.權利要求12的組合物，含有(a)、大約35-39重量％的Celecoxib；(b)、大約54-57重量％的乳糖；(c)、大約0.5-2重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。(e)、大約2-4重量％的十二烷基硫酸鈉；和(f)、大約0.5-2重量％的硬脂酸鎂。
43.權利要求12的組合物，含有(a)、大約65-85重量％的Celecoxib；(b)、大約8-28重量％的乳糖；(c)、大約0.5-5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
44.權利要求12的組合物，含有(a)、大約69-79重量％的Celecoxib；(b)、大約13.5-23.5重量％的乳糖；(c)、大約0.5-3重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮；和(e)、大約0.4-6重量％的十二烷基硫酸鈉。
45.權利要求12的組合物，含有(a)、大約72-76重量％的Celecoxib；(b)、大約16.5-20.5重量％的乳糖；(c)、大約0.5-2重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約2-4重量％的十二烷基硫酸鈉；和(f)、大約0.5-2重量％的硬脂酸鎂。
46.權利要求12的組合物，含有(a)、大約30-50重量％的Celecoxib；(b)、大約30-50重量％的乳糖；(c)、大約0.5-10重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)、大約0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮；
47.權利要求12的組合物，含有(a)、大約35-45重量％的Celecoxib；(b)、大約35-45重量％的乳糖；(c)、大約1-5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮；和(e)、大約5-15重量％的微晶纖維素。
48.權利要求12的組合物，含有(a)、大約38-42重量％的Celecoxib；(b)、大約38-42重量％的乳糖；(c)、大約1.5-4.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約8-12重量％的微晶纖維素；(f)、大約2-4重量％的十二烷基硫酸鈉；和(g)、大約0.5-2重量％的硬脂酸鎂。
49.權利要求12的組合物，每個劑量單位中含有(a)、大約80-220mg的Celecoxib；(b)、大約30-225mg乳糖；(c)、大約0.5-25mg交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約0.5-25mg聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約0-70mg微晶纖維素；(f)、大約0-25mg十二烷基硫酸鈉；和(g)、大約0-10mg硬脂酸鎂。
50.權利要求12的組合物，包括均含有下列組分的單位劑量膠囊(a)、大約100mg的Celecoxib；(b)、大約149.75mg乳糖一水合物；(c)、大約2.7mg交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約6.75mg聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約8.1mg十二烷基硫酸鈉；和(f)、大約2.7mg硬脂酸鎂。
51.權利要求12的組合物，包括均含有下列組分的單位劑量膠囊(a)、大約200mg的Celecoxib；(b)、大約49.75mg乳糖一水合物；(c)、大約2.7mg交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約6.75mg聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約8.1mg十二烷基硫酸鈉；和(f)、大約2.7mg硬脂酸鎂。
51.權利要求12的組合物，包括均含有下列組分的單位劑量膠囊(a)、大約100mg的Celecoxib；(b)、大約101.88mg乳糖一水合物；(c)、大約7.5mg交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約6.25mg聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約25mg微晶纖維素；(f)、大約7.5mg十二烷基硫酸鈉；和(g)、大約1.88mg硬脂酸鎂。
52.權利要求12的組合物，包括均含有下列組分的單位劑量膠囊(a)、大約200mg的Celecoxib；(b)、大約203.8mg乳糖一水合物；(c)、大約15mg交聯羧甲基纖維素鈉；(d)、大約12.5mg聚乙烯吡咯烷酮；(e)、大約50mg微晶纖維素；(f)、大約15mg十二烷基硫酸鈉；和(g)、大約3.75mg硬脂酸鎂。
53.權利要求12的組合物，包括均提供100mg或200mg劑量Celecoxib的單位劑量膠囊或片劑。
54.權利要求12的組合物，其中Celecoxib與一種或多種賦形劑一起直接裝填膠囊或直接壓製成片劑。
55.權利要求12的組合物，其中在裝填膠囊或壓成片劑之前Celecoxib與一種或多種賦形劑一起溼法制粒。
56.權利要求12的組合物，其中在裝填膠囊或壓成片劑之前Celecoxib與一種或多種賦形劑一起幹法制粒。
57.權利要求1-9的組合物，它實質上是均勻的可流動物質，可從中以可測量方式取出單一劑量單位。
58.權利要求57的組合物，其中所述可流動物質是微粒或顆粒性固體。
59.權利要求57的組合物，其中所述可流動物質是含有Celecoxib的懸浮液，所述Celecoxib以固體微粒相形式分散在水相中。
60.權利要求59的組合物，其中所述賦形劑包括可藥用潤溼劑。
61.權利要求60的組合物，其中所述潤溼劑是聚山梨酯80。
62.權利要求60或61的組合物，它進一步包含一種可使Celecoxib從中沉澱出來以便製備所述懸浮液的溶劑。
63.權利要求62的組合物，其中所述溶劑是醇，優選乙醇。
64.權利要求59的組合物，其中所述水相包含一種可口的載體，所述載體選自水、糖漿和果汁。
65.權利要求64的組合物，其中所述載體是果汁，優選蘋果汁。
66.權利要求1-65的任一組合物，當口服攝入時，在攝入後間隔大約12-24小時，提供一種作為環加氧酶-2抑制劑的治療作用。
67.權利要求66的組合物，其中在攝入後間隔大約24小時產生所述治療作用。
68.權利要求1-65的任一組合物，其中如體外測定所示，當口服攝入時，在攝入後大約15分鐘內，釋放至少大約50％Celecoxib。
69.權利要求1-68的任一組合物，它進一步包含一種或多種鴉片樣物質或鎮痛劑。
70.權利要求69的組合物，其中所述鴉片樣物質或鎮痛劑選自麻醉性鎮痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉性鎮痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、cannabinoid衍生物、P物質拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻斷劑等。
71.權利要求69的組合物，其中所述鴉片樣物質或鎮痛劑選自嗎啡、度冷丁、可待因、噴他佐辛、丁丙諾啡、布託啡諾、地佐辛、美普他酚、氫可酮、羥考酮、美沙酮、DuP-747、強啡肽A(Dynorphine A)、依那朵林、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、對乙醯氨基酚、右丙氧芬、納布啡、E-4018、非來那朵、米芬太尼、阿米替林、DuP-631、GP-531、阿卡地辛、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3296、4030W92、曲馬朵外消旋體和分離的(+)和(-)對映異構體、AXC-3742、SNX-111、ADL2-1294、CT-3和CP-99994。
72.一種治療適於用環加氧酶-2抑制劑治療的內科疾病的方法，它包括口服給予所述患者權利要求1-71任一組合物，每天一次或兩次。
73.權利要求72的方法，其中所述疾病是類風溼性關節炎。
74.權利要求72的方法，其中所述疾病是骨關節炎。
75.權利要求72的方法，其中所述疾病或疾病的症狀是疼痛。
76.利用權利要求1-9任一組合物來製備用於治療或預防環加氧酶-2抑制劑介導疾病的藥物的方法。
77.權利要求76的方法，其中所述疾病是類風溼性關節炎。
78.權利要求76的方法，其中所述疾病是骨關節炎。
79.權利要求76的方法，其中所述疾病或疾病的症狀是疼痛。
80.製備權利要求12組合物的方法，它包括(a)、將celecoxib與一種或多種賦形劑一起溼法制粒，形成溼法制粒的混合物；(b)、將溼法制粒的混合物乾燥；和(c)、將乾燥的顆粒混合物裝填膠囊或將乾燥的顆粒混合物壓製成片。
81.權利要求80的方法，其中，在溼法制粒步驟之前，研磨celecoxib使得所得顆粒最大範圍的D90低於200μm，優選地低於100μm，更優選低於40μm，並且最優選低於25μm。
82.權利要求81的方法，其中，用栓式研磨機進行研磨產生celecoxib顆粒最大範圍的D90低於大約25μm。
83.權利要求82的方法，其中所述研磨產生約為1μm-10μm，優選約5μm-7μm的平均celecoxib粒度。
全文摘要
本發明提供一種藥物組合物,它含有一種或多種可口服釋放的劑量單位,每個劑量單位含有約10mg－1000mg的celecoxib顆粒和一種或多種可藥用賦形劑的緻密混合物。所述組合物可用於治療或預防環加氧酶－2介導的疾病。
文檔編號A61K9/48GK1288378SQ99802185
公開日2001年3月21日 申請日期1999年11月30日 優先權日1998年11月30日
發明者高丹晨, A·J·赫裡納克, A·M·梅扎雷, J·E·特魯拉夫, M·B·沃恩 申請人:G·D·西爾公司