新的他汀藥物組合物及相關治療方法

2023-05-26 22:40:31

專利名稱：新的他汀藥物組合物及相關治療方法
技術領域：
本發明提供了他汀類的新ω-3酯基油懸浮劑。這類懸浮劑基本上沒有任何食物效應，小體積即有效，且容易生物利用。
背景技術：
數十年來一直很清楚血液膽固醇升高是冠心病(CHD)的主要危險因素，很多研究表明出現CHD事件的危險可以通過治療得到減少。在1987之前，降脂類物質主要局限於低飽和脂肪和膽固醇食物、膽汁酸多價螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、煙酸(niacin)、貝特類和普羅布考。不幸的是，所有這些治療均具有有限的效果或耐受性或兩者。隨著洛伐他汀的引入(MEVACOR；參見美國專利4,231,938)，HMG-CoA還原酶的第一抑制劑在1987年可以處方用藥，使得醫生能夠第一次實現相對較大幅度地降低血漿膽固醇，同時具有極少的副作用。
除了天然發酵產物、美伐他汀和洛伐他汀之外，目前還存在各種半合成和全合成HMG-CoA還原酶抑制劑，包括辛伐他汀(ZOCOR；參見美國專利4,444,784)、普伐他汀鈉鹽(PRAVACHOL；參見美國專利4,346,227)、氟伐他汀鈉鹽(LESCOL；參見美國專利5,354,772)、阿託伐他汀鈣鹽(LIPITOR；參見美國專利5,273,995)和西立伐他汀鈉鹽(也被稱作利伐他汀；參見美國專利5,177,080)。前述HMG-CoA還原酶抑制劑屬於具有下述結構類型的化合物，其含有可以以3-羥基內酯環形式或以相應的開環二羥基開環酸形式存在的部分，並通常被稱作「他汀類」。
可以製備得到二羥基開環酸的鹽，實際上如上所述，幾種市售他汀類都是以二羥基開環酸鹽形式給藥的。洛伐他汀和辛伐他汀在全球市場上以其內酯化形式上市。
已經確認了來自魚油的ω-3油的高甘油三酯血效果。高於和低於每天1克來自魚油的ω-3油的量均顯示出可以將血清甘油三酯濃度降低約25％至約40％，降低VLDL血漿水平，以及升高LDL和HDL血漿水平(參見例如Harris，William S，Clin.Cardiol.22，(Suppl.II)，II-40-II-43(1999))。在ω-3油攝取和甘油三酯降低之間存在劑量響應關係。餐後甘油三酯血症對慢性ω-3油消耗尤其敏感。Kris-Etherton等人，Circulation.2002；1062747。
儘管已有很多種已知的他汀類劑型，但是仍然需要在商業上可行的他汀藥物組合物，其具有提高了的生物利用度，容易配製和給藥，且含有提高他汀抗高膽固醇血效果的成分。
發明概述本發明提供了具有預料不到的性質的一種或多種他汀類的新ω-3油基藥物組合物。這些藥物組合物易於生物利用。值得注意的是由於本發明的藥物組合物含有ω-3油作為主要成分，因此它們不僅因含有他汀活性成分而具有抗高膽固醇血效果，而且還提供了推薦日劑量(即約1克ω-3油每天，按照AHA手冊)或其一部分的ω-3油。
本發明包括一種或多種他汀類在ω-3油中的懸浮劑或非均質製劑。在具體實施方案中，本發明提供了一種或多種他汀類的無定型和/或結晶顆粒在ω-3油中的懸浮劑。
在一個實施方案中，本發明的藥物組合物含有ω-3烴基酯，優選ω-3乙酯。在另一實施方案中，本發明的藥物組合物含有ω-3甘油單-、二-或三-酯油。
在另一實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大於或等於約90％純度的ω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一種或多種他汀鹽。在另一實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大於或等於約90％EPA和DHA組成的ω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一種或多種他汀鹽。
在另一實施方案中，所述鹽是普伐他汀的鈣鹽。在另一實施方案中，所述鹽是氟伐他汀的鈣鹽。在另一實施方案中，所述鹽是普伐他汀的鎂鹽。在另一實施方案中，所述鹽是普伐他汀的鋅鹽。在另一實施方案中，所述鹽是結晶。
在另一實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大於或等於約90％純度的ω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一種或多種他汀類。在另一實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大於或等於約90％EPA和DHA組成的ω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一種或多種他汀類。
在另一實施方案中，所述ω-3油是ω-3酯。在另一實施方案中，所述ω-3油是ω-3乙酯。在另一實施方案中，所述他汀是內酯形式的。在另一實施方案中，所述他汀是游離酸。
在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為至少約50wt％、至少約60wt％、至少約70wt％、至少約75wt％、至少約80wt％或者至少約85wt％。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99wt％或者更高。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為約25至約100wt％、約40至約100wt％、約50至約100wt％、約60至約100wt％、約70至約100wt％、約75至約100wt％、約75至約95wt％、約75至約90wt％或者約80至約85wt％。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為約100wt％、約99wt％、至少約96wt％、至少約92wt％、至少約90wt％、至少約85wt％、至少約80wt％、至少約75wt％、至少約70wt％、至少約65wt％、至少約60wt％、至少約55wt％或者至少約50wt％。
在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為至少約50wt％、至少約60wt％、至少約70wt％、至少約75wt％、至少約80wt％或者至少約84wt％的EPA和DHA。在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或者95wt％的EPA和DHA。在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為約25至約95wt％、約40至約95wt％、約50至約95wt％、約60至約95wt％、約70至約95wt％、約75至約95wt％、約75至約90wt％、約75至約85wt％或者約80至約85wt％的EPA和DHA。在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為約99wt％、約96wt％、約92wt％、約90wt％、約84wt％、約80wt％、約75wt％、約70wt％、約65wt％、約60wt％、約55wt％或者約50wt％的EPA和DHA。
在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有為約23∶19比例的EPA∶DHA、約75∶11比例的EPA∶DHA、約95∶1比例的EPA∶DHA、約9∶2比例的EPA∶DHA、約10∶1比例的EPA∶DHA、約5∶1比例的EPA∶DHA、約3∶1比例的EPA∶DHA、約2∶1比例的EPA∶DHA、約1∶1比例的EPA∶DHA、約1∶2比例的EPA∶DHA、約1∶3比例的EPA∶DHA或者約1∶5比例的EPA∶DHA。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有為約95∶1比例的EPA∶DHA、約75∶1比例的EPA∶DHA、約50∶1比例的EPA∶DHA、約25∶1比例的EPA∶DHA、約20∶1比例的EPA∶DHA、約15∶1比例的EPA∶DHA、約10∶1比例的EPA∶DHA、約7.5∶1比例的EPA∶DHA、約5∶1比例的EPA∶DHA、約4∶1比例的EPA∶DHA、約3∶1比例的EPA∶DHA、約2∶1比例的EPA∶DHA、約1.5∶1比例的EPA∶DHA、約1∶1比例的EPA∶DHA、約1∶1.5比例的EPA∶DHA、約1∶2比例的EPA∶DHA、約1∶3比例的EPA∶DHA或者約1∶5比例的EPA∶DHA。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約95∶1比例至約1∶5比例的EPA∶DHA、約50∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約25∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約10∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約5∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約3∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約2∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA或者約1.5∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有至少約1∶5比例的EPA∶DHA、至少約1∶1比例的EPA∶DHA、至少約1.5∶1比例的EPA∶DHA、至少約2∶1比例的EPA∶DHA、至少約3∶1比例的EPA∶DHA、至少約5∶1比例的EPA∶DHA或者至少約10∶1比例的EPA∶DHA。
本發明提供了新穎的預料不到的一種或多種他汀類的ω-3酯基藥物。這類藥物易於生物利用。值得注意的是由於本發明的藥物含有ω-3酯基油作為主要成分，因此它們不僅因含有他汀活性成分而具有抗高膽固醇血效果，而且還提供了推薦日劑量(即約1克ω-3油每天，按照AHA手冊)或其一部分的ω-3油。
在另一實施方案中，本發明提供了他汀的鹽。在另一實施方案中，本發明提供了普伐他汀或氟伐他汀的鹽。在具體實施方案中，提供了普伐他汀的鈣鹽。在另一具體實施方案中，提供了普伐他汀的鎂鹽。在另一具體實施方案中，提供了普伐他汀的鋅鹽。在另一具體實施方案中，提供了氟伐他汀的鈣鹽。在另一實施方案中，提供了他汀的二價鹽。在具體實施方案中，提供了普伐他汀或氟伐他汀的二價鹽。在另一實施方案中，所述他汀的鹽是無定型的。在另一實施方案中，所述他汀的鹽是結晶。
在另一實施方案中，本發明提供了他汀的鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在另一實施方案中，本發明提供了普伐他汀或氟伐他汀的鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在具體實施方案中，提供了普伐他汀鈣鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在另一具體實施方案中，提供了普伐他汀鎂鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在另一具體實施方案中，提供了普伐他汀鋅鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在另一具體實施方案中，提供了氟伐他汀鈣鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在另一實施方案中，提供了他汀的二價鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在具體實施方案中，提供了普伐他汀或氟伐他汀二價鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在另一實施方案中，所述他汀的鹽的溶劑化物或水合物是無定型的。在另一實施方案中，所述他汀的鹽的溶劑化物或水合物是結晶。
在另一實施方案中，提供了藥物組合物或藥劑，其含有他汀的鹽。在另一實施方案中，提供了藥物組合物或藥劑，其含有他汀的鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物。在另一實施方案中，提供了藥物組合物或藥劑，其含有他汀的鹽的溶劑化物、水合物、共結晶或多晶型物和ω-3油。
在另一實施方案中，本發明提供了製備他汀的鹽的方法。
在另一實施方案中，製備他汀的鹽的方法包括(a)將他汀和鹽在溶液中混合；(b)使所述他汀的鹽開始沉澱；以及(c)收集所述他汀的所述鹽。
在另一實施方案中，步驟(a)中的他汀可以是鹽。例如，步驟(a)中的他汀可以是他汀的鹼金屬鹽，例如但不限於普伐他汀鈉鹽或氟伐他汀鈉鹽。在另一實施方案中，步驟(a)中的鹽可以是鹼土金屬鹽。例如，步驟(a)中的鹽可以是鈣或鎂鹽，例如但不限於乙酸鈣或氯化鈣。
在另一實施方案中，通過向有該預防、減輕和/或治療需要的哺乳動物給藥本發明的藥物組合物而提供了預防、減輕和/或治療膽固醇水平升高(例如高膽固醇血症)、動脈粥樣硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠狀事件和腦血管事件、以及冠狀動脈疾病和/或腦血管疾病的方法。
在下面的詳細描述中將對上述以及其它實施方案進行更詳細的描述。
附圖簡述

圖1示出了普伐他汀鈣鹽的PXRD衍射圖樣。
圖2示出了普伐他汀鈣鹽的TGA熱解曲線。
圖3示出了普伐他汀鈣鹽的IR光譜。
圖4示出了普伐他汀鈣鹽的DVS吸溼等溫線圖表。
圖5示出了普伐他汀鈉鹽的DVS吸溼等溫線圖表。
圖6示出了幾種普伐他汀鹽在25℃在小瓶和軟膠囊中放置26周後的雜質百分比圖表。
圖7示出了幾種普伐他汀鹽在40和60℃放置長達26周後的雜質百分比圖表。
圖8示出了氟伐他汀鈣鹽的PXRD衍射圖樣。
圖9示出了氟伐他汀鈣鹽的DSC熱解曲線。
圖10示出了氟伐他汀鈣鹽的TGA熱解曲線。
圖11示出了氟伐他汀鈣鹽的拉曼光譜。
圖12示出了氟伐他汀鈣鹽的IR光譜。
圖13示出了普伐他汀鎂鹽(A型)的PXRD衍射圖樣。
圖14示出了普伐他汀鎂鹽(A型)的DSC熱解曲線。
圖15示出了普伐他汀鎂鹽(A型)的TGA熱解曲線。
圖16示出了普伐他汀鎂鹽(A型)的IR光譜。
圖17示出了普伐他汀鎂鹽(A型)的DVS吸溼等溫線圖表。
圖18示出了普伐他汀鎂鹽(B型)的PXRD衍射圖樣。
圖19示出了普伐他汀鎂鹽(B型)的DSC熱解曲線。
圖20示出了普伐他汀鎂鹽(B型)的TGA熱解曲線。
圖21示出了普伐他汀鎂鹽(B型)的IR光譜。
圖22示出了普伐他汀鎂鹽的PXRD衍射圖樣。
圖23示出了普伐他汀鎂鹽的DSC熱解曲線。
圖24示出了普伐他汀鎂鹽的TGA熱解曲線。
圖25示出了普伐他汀鋅鹽的PXRD衍射圖樣。
圖26示出了普伐他汀鋅鹽的DSC熱解曲線。
圖27示出了普伐他汀鋅鹽的TGA熱解曲線。
圖28示出了普伐他汀鋅鹽的IR光譜。
圖29示出了普伐他汀鋅鹽的拉曼光譜。
圖30示出了普伐他汀鋅鹽的DVS吸溼等溫線圖表。
圖31示出了幾種普伐他汀鹽在4℃的穩定性數據(內酯百分比)。
圖32示出了幾種普伐他汀鹽在40℃的穩定性數據(內酯百分比)。
圖33示出了幾種普伐他汀鹽在40℃的穩定性數據(其它降解物的百分比)。
發明詳述本文中使用的下述術語分別具有下面的含義。
本文中使用的術語「心血管事件」和「心血管疾病」是指冠狀和/或腦血管事件和疾病，包括原發性心肌梗塞、次發性心肌梗塞、心肌缺血、心絞痛(包括不穩定心絞痛)、充血性心力衰竭、心臟性猝死、腦梗塞、腦血栓形成、腦缺血、短暫性缺血發作等。
本文中使用的術語「冠狀動脈疾病」(CAD)是指包括冠狀動脈動脈粥樣硬化、先天性心肌梗塞、缺血、心絞痛和/或心力衰竭在內的疾病。
本文中使用的術語「腦血管疾病」是指包括顱內和/或顱外動脈動脈粥樣硬化、腦梗塞、腦血栓形成、腦缺血、中風和/或短暫性缺血發作在內的疾病。
「烴基」是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、環狀或非環狀烴。代表性飽和直鏈烴基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而飽和支鏈烴基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。不飽和烴基含有至少一個位於相鄰碳原子之間的雙鍵或叄鍵(也被分別稱作「鏈烯基」或「鏈炔基」)。代表性直鏈和支鏈鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直鏈和支鏈鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-丁炔基等。代表性飽和環狀烴基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等；而不飽和環狀烴基包括環戊烯基和環己烯基等。環烴基在本文中也被稱作「碳環」環系，包括具有8-14個碳原子的二-和三-環環系，例如與一個或多個芳族(例如苯基)或非芳族(例如環己烷)碳環稠合的環烴基(例如環戊烷或環己烷)。「鏈烯基」在ω-3製劑上下文中可用於指代不飽和的。
本文中使用的術語「輔助給藥」是指除了施用他汀的外消旋物或立體異構體的可藥用鹽、溶劑化物、共結晶或多晶型物，優選他汀的鹽之外，還給藥一種或多種化合物或活性成分，它們可以同時或者在給藥他汀的外消旋物或立體異構體的可藥用鹽、溶劑化物、共結晶或多晶型物之前、之間或者之後的一定間隔給藥，從而獲得理想的治療或預防效果。
「脂肪酸」是重要的營養組分。脂肪酸(也被稱作「游離酸」或「游離脂肪酸」)為羧酸，並且按照碳鏈的長度和飽和特性進行分類。短鏈脂肪酸具有2至約5個碳，且通常是飽和的。中鏈脂肪酸具有約6至約14個碳，且通常也是飽和的。長鏈脂肪酸具有約15-24或者更多個碳，可以是飽和或不飽和的。在更長鏈脂肪酸中，可以存在一個或多個不飽和點，分別產生術語「單不飽和」和「多不飽和」。本發明中使用具有20或更多個碳的長鏈多不飽和脂肪酸(LCPs或LC-PUFAs)。
將「長鏈」甘油單-、二-、三-酯、酯、脂肪酸等定義為具有約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或者更多個碳，並且可以是飽和或不飽和的。將「中鏈」甘油單-、二-、三-酯、酯、脂肪酸等定義為具有約6、7、8、9、10、11、12、13或者14個碳，並且也可以是飽和或不飽和的。將「短鏈」甘油單-、二-、三-酯、酯、脂肪酸等定義為具有約2、3、4或者5個碳，並且也可以是飽和或不飽和的。
「甘油單-二酯」和「甘油單-二酯類」是指同時含有甘油單酯和甘油二酯的一種或多種混合物。甘油單-二酯的非限制性實例是CapmulMCM，其含有辛酸和癸酸脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯形式的混合物。甘油單酯和甘油二酯的某些混合物可以被特別稱作本發明的甘油單-二酯。甘油單-二酯可以含有其它物質，例如甘油三酯和甘油。
按照本領域普通技術人員所熟知的公認命名法，基於脂肪酸中雙鍵的數目和位置對LC-PTJFA進行分類。存在兩種系列或族的LC-PUFA，這取決於靠近脂肪酸甲基末端的雙鍵位置n-3系列在第三個碳上含有雙鍵，而n-6系列直到第六個碳才含有雙鍵。因此，花生四烯酸(AA或ARA)具有20個碳的鏈長並且從第六個碳開始具有4個雙鍵。因此，其被稱作「20:4 n-6」。類似地，二十二碳六烯酸(DHA)具有22個碳的鏈長且從甲基末端的第三個碳開始具有6個雙鍵，因此被稱作「22:6 n-3」。其它重要的LC-PUFA是二十碳五烯酸(EPA)，被稱作(20:5 n-3)。術語「n-3」和「ω-3」可以互換使用。
AA(n-6系列)和DHA(n-3系列)由其相應的C18前體出發的生物合成途徑是不同的，但是它們共用延長和去飽和步驟，這也是眾所周知的。因此，其它的重要LCPs是在上述生物合成途徑中作為前體的C18脂肪酸，例如n-6途徑中的亞油酸(18:2 n-6)和γ-亞麻酸(18:3 n-6)、n-3途徑中的α-亞麻酸(18:3 n-3)和十八碳四烯酸(18:4 n-3)。
實際上脂肪酸通常以醯基酯化成醇的形式出現。甘油酯就是這樣一種一個或多個脂肪酸與甘油(1，2，3-丙三醇)的酯。如果甘油主鏈分子上僅有一個位置被脂肪酸酯化，則生成「甘油單酯」；如果兩個位置被酯化，則生成「甘油二酯」；而如果甘油的所有三個位置均被脂肪酸酯化，則生成「甘油三酯」或「三醯基甘油」。如果所有酯化位置含有相同的脂肪酸，則這樣的甘油酯被稱作「單一的」；或者如果包含不同的脂肪酸，則被稱作「混合的」。磷脂是特殊類型的甘油二酯，其中甘油主鏈的第三位置與含氮化合物例如膽鹼、絲氨酸、乙醇胺、肌醇等通過磷酸酯結合。根據與其連接的脂肪酸，甘油三酯和磷脂通常被分為長鏈(約15-24或者更多個碳)或中鏈(約6至約14個碳)。
通常商購得到的甘油單酯除了含有甘油單酯外，還含有不同含量的甘油二和三酯。例如甘油單酯(如Karlshamns AB，Sweden的Akoline)可以含有約50-65％甘油單酯、25-35％甘油二酯、以及高達5％甘油三酯。
「必需脂肪酸」(EFA)有兩種類型衍生自α-亞麻酸的n-3(或ω-3)系列和衍生自亞油酸的n-6(或ω-6)系列。
「ω-3脂肪酸」是n-3多不飽和長鏈脂肪酸(n-3 PUFA)，將其定義為包括任何具有至少15個碳原子和至少3個非共軛順式不飽和鍵的羧酸，遠離脂肪酸鏈甲基末端的一個不飽和鍵位於第三和第四個碳原子之間。因此，ω-3脂肪酸包括含有5-7個雙鍵的C16-C24鏈烷酸，其中最後一個雙鍵位於自脂肪酸鏈甲基末端的第三和第四個碳原子之間。
ω-3脂肪酸的實例包括十八碳四烯酸(SDA，C 18:4)、二十碳四烯酸(ETA，C20:4)、二十碳五烯酸(EPA，C20:5)、二十二碳五烯酸(DPA，C22:5)和二十二碳六烯酸(DHA，C22:6)。對於本發明目的而言，認為α-亞麻酸(ALA，C18:3)是ω-3脂肪酸。諸如「EPA」和「DHA」之類的術語是指ω-3油的種類，並不是描述這類油是否以例如甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、游離酸、酯或鹽形式存在。
ω-3脂肪酸包括合成或天然存在的ω-3脂肪酸，例如在魚油中發現的ω-3脂肪酸，如海底哺乳動物(如海豹)脂肪、鱈魚肝油、核桃和核桃油、小麥胚芽油、菜籽油、大豆卵磷脂、大豆、豆腐、常見豆類、灰胡桃、海藻和亞麻籽油。ω-3脂肪酸還可以來自遺傳工程來源，例如轉基因植物。參見例如Frasier等人，Nat Biotechnol.2004年5月16日。
「ω-3油」或「ω-3」是指任何一種含有ω-3脂肪酸、ω-3酯、ω-3烴基酯或ω-3甘油單-、二-或三-酯來源的油，例如魚油，如海底哺乳動物(如海豹)脂肪、鱈魚肝油、核桃和核桃油、小麥胚芽油、菜籽油、大豆卵磷脂衍生油、大豆衍生油、豆腐衍生油、常見豆類衍生油、灰胡桃衍生油、海藻衍生油、亞麻-玻璃苣油和亞麻籽油。優選Epax(Pronova Biocare AS)商標的ω-3油。可用於製備本發明藥物組合物的其它ω-3油包括但不限於以商品名Ωbrite(ΩNaturalScience)和EpanovaTM(Tillotts Pharma AG)上市的ω-3油。酯、脂肪酸和/或甘油單、二或三酯的某些混合物可被特別稱為根據本發明的油類。例如，由ω-3酯和脂肪酸組成的混合物可以被認為是根據本發明的ω-3油。此外，一個或多個組分也可以被特別排除在根據本發明的ω-3油之外。例如可以將ω-3油特別排除在根據本發明的酯、脂肪酸和/或甘油單、二或三酯之外。因此，例如由ω-3酯組成的組合物就是根據本發明的ω-3油。
「ω-3烴基酯」可以通過ω-3油和醇(優選甲醇或乙醇)以及酸或還原劑的酯交換形成。因為通常優選形成低級烴基酯，因此優選該醇為含有1-6個碳原子的低級烴基醇。更優選該醇為甲醇(其與甘油酯反應形成脂肪酸殘基的甲酯)或乙醇(其與甘油酯反應形成脂肪酸殘基的乙酯)。最優選該醇為乙醇。
本說明書和權利要求書中通篇使用的術語「結晶」包括描述為「弱結晶」的固體。
術語「鹼金屬鹽」包括但不限於其中平衡離子是Li、Na、K、Rb或者其它IA族平衡離子的鹽。
術語「鹼土金屬鹽」包括但不限於其中平衡離子是Be、Mg、Ca、Sr或者其它IIA族平衡離子的鹽。
術語「二價」用於描述金屬離子的氧化態，包括但不限於Mg2+、Ca2+、Zn2+、Be2+和Sr2+。
可以將藥物組合物和藥劑描述為兩種或更多種「按體積計」組分的混合物，在本文中以體積計定義為一種組分的體積除以組合物中所有組分的體積。該比例可以被轉化或表達為總組合物體積的百分比。該數量還可以表示為″v/v″或″％v/v″。類似地，短語″以重量計″和″以質量計″用來描述一種組分的重量或質量除以組合物中所有組分的重量或質量。該比例可以被轉化或表達為總組合物重量或質量的百分比。該數量還可以表示為″w/w″、″質量百分比″或″％w/w″。
術語″藥物組合物″和″製劑″在通篇說明書和權利要求書中可互換使用。
術語″E463808″用於描述具有包含46％EPA、38％DHA和8％其它ω-3油(質量百分比)組成的ω-3油，其中EPA、DHA和其它ω-3油是乙酯。
術語″E681010″用於描述具有包含67.8％EPA(mg/g)、9.9％DHA(mg/g)和約9.6％其它ω-3油(mg/g)組成的ω-3油，其中EPA、DHA和其它ω-3油是乙酯。
術語″化學穩定的″或″化學穩定性″是指在25℃放置2年後API效力損失(回收API含量)＜3.0％的液體製劑。
″表面活性劑″和″本發明的表面活性劑″是指可以改變溶解於其中的液體的表面張力的表面活性化合物，並且包括但不限於聚氧乙烯醚20硬脂酸酯、聚氧乙烯醚35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯去水山梨糖醇單異硬脂酸酯、聚乙二醇40去水山梨糖醇二異硬脂酸酯、聚氧乙烯醚40氫化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚氧乙烯醚60硬脂酸酯、聚山梨酸酯85、聚山梨酸酯60、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醚40蓖麻油、泊洛沙姆188、聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧膽酸鈉、十二烴基硫酸鈉、去水山梨糖醇單月桂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、去水山梨糖醇單棕櫚酸酯、去水山梨糖醇三油酸酯、N-氨甲醯基甲氧基聚乙二醇2000-1，2-二硬脂醇、肉豆蔻酸、硬脂醇醚(steareth)、聚氧乙烯醚40硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、生育酚、聚氧乙烯醚蓖麻油、合成甘油三酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、卵磷脂、硫酸月桂基酯、維生素E、蛋黃磷脂、多庫酯鈉、聚山梨酸酯80、二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯基卵磷脂、Capryol 90(丙二醇單辛酸酯)、CapryolPGMC(丙二醇單辛酸酯)、去氧膽酸鹽、膽固醇、Cremophor RH、Cremophor EL、丙二醇海藻酸酯、Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)、Labrafil 1944(油醯基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrafil 2125(亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrasol(辛醯己醯基聚乙二醇-8甘油酯)、Lauroglycol 90(丙二醇單月桂酸酯)、Lauroglycol FCC(丙二醇月桂酸酯)、硬脂酸鈣、卵磷脂Centromix E、卵磷脂Centrophase 152、卵磷脂Centrol 3F21B、POE 26甘油、Olepal isosteariques(PEG-6異硬脂酸酯)、Plurol diisostearique(聚甘油-3-二異硬脂酸酯)、PlurolOleique CC、POE 20去水山梨糖醇三油酸酯、Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或者Solutol(聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯)。
表面活性劑還包括但不限於聚氧乙烯20去水山梨糖醇單油酸酯、Brig-或Volpo系列的聚氧乙烯烴基酯、Tween-或Crillet系列的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、Cerosynt-或Myrj系列的聚氧乙烯硬脂酸酯、卵磷脂、泊洛沙姆、d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS、TPGS)、飽和聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯(Labrasol、Labrafl和Gelucires)、膽酸及膽酸鹽、去氧膽酸及去氧膽酸鹽、牛磺膽酸、牛磺膽酸鹽、甘氨膽酸、聚乙烯吡咯烷酮、椰油胺(cocamine)、硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、氫化羊毛脂、羊毛脂、月桂酸酯和油酸酯、去水山梨糖醇月桂酸酯、去水山梨糖醇棕櫚酸酯、去水山梨糖醇硬脂酸酯、季銨表面活性劑、硫酸鈉、甘油基化合物、棕櫚酸及其衍生物和油酸及其衍生物。
含PEG的表面活性劑包括但不限於Tween 85、Tween 80和CremophorEL。
例如為了促進消化或者降低食物效應，可以將表面活性劑包括在本發明藥物組合物中。
除非另有描述，術語″水溶解度″是指在約25℃的去離子水中測得的溶解度。
酸催化的酯交換反應可以例如通過將甘油三酯在約0℃至約150℃下在含有醇和酸(例如HCl)的混合物中保溫實現，優選在非氧化氣氛和不存在水的條件下進行。在一個實施方案中，將所述甘油三酯/酸/醇混合物回流至少約2小時。在另一實施方案中，將所述甘油三酯/酸/醇混合物在0℃至約50℃下保持過夜。可以使用甲醇形成甲酯，使用乙醇形成乙酯。由於酸催化的酯交換反應通常是可逆的，因此優選存在大量過量的醇，使得反應基本進行完全。優選甘油三酯在醇/酸混合物中的濃度為約0.1至約15wt％，最優選為約3wt％。如果該酸是HCl的話，則HCl在醇/HCl混合物中的濃度優選為約4至約15wt％，最優選為約10wt％。這種混合物可以通過本領域已知的各種方法製備，例如將乾燥氣態氯化氫鼓泡通入無水乙醇中，或者將1mL乙醯氯加入至10mL醇中(形成約10wt％HCl的醇溶液)。
儘管最優選HCl，但是也可以替代使用其它的酸。其中之一是硫酸，其通常以在醇中為約0.5至約5wt％的濃度使用。然而，應該注意的是，由於硫酸是強氧化劑，因此在長的回流時間(即超過約6小時)、高濃度(即大於約5wt％)或者高溫(即大於150℃)下優選不使用。適宜酸的另一實例是三氟化硼，其優選以在醇中約1至約20wt％的濃度使用。然而，三氟化硼相比HCl是不優選的，這是因為三氟化硼更傾向於生成不需要的副產物。
在鹼催化的酯交換反應中，ω-3油在鹼性催化劑存在下被醇酯交換。在該情形下，所述鹼可以是例如甲醇鈉、甲醇鉀、元素鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。優選ω-3油與鹼/醇混合物的體積比為至少約1∶1，最優選為約1∶2。鹼在醇中的濃度優選為約0.1至約2M。鹼催化的酯交換反應可以在室溫(即約20°至約25℃的溫度)下進行約6至約20小時。或者該鹼催化的酯交換反應在高於室溫的溫度下進行。
優選將甘油酯/醇/催化劑溶液加熱至至少約40℃、更優選約70至約150℃、最優選約100℃的溫度。溶液可以使用回流冷凝器加熱，使得可以將反應混合物加熱至高於混合物中一種或多種組分的沸點的溫度，而不致於將組分消耗在氣相中(即當組分蒸發時，它們升入具有冷卻器溫度的回流冷凝器中，從而使得蒸氣冷凝成液體而返流入液體混合物中)。
在酯交換反應過程中，優選將反應混合物置於非氧化氣氛中，例如基本上由惰性氣體、N2或其組合組成的氣氛中。如果該酯交換反應是在時間超過約10分鐘下進行的話，則尤其優選使用上述氣氛。為了防止自動氧化，還可以向反應混合物中加入油溶性抗氧化劑(例如抗壞血酸基棕櫚酸酯或沒食子酸丙酯)，並且在沒有使用非氧化氣氛的情形中特別優選。
ω-3烴基酯包括EPA和DHA的乙酯。E463808、OMEGA-3/90(K D Pharma)和Incromega(Croda/Bioriginal)ω-3乙酯是幾種示例性的ω-3烴基酯。
本發明包括一種或多種他汀鹽在ω-3油中的懸浮劑。在一個實施方案中，該懸浮劑含有在ω-3油中的一種或多種他汀鹽的固體結晶顆粒。在另一實施方案中，該懸浮劑含有在ω-3油中的一種或多種他汀鹽的固體無定型顆粒。在另一實施方案中，該懸浮劑含有在ω-3油中的一種或多種他汀鹽的固體結晶和固體無定型顆粒。另外本發明還包括含有一種或多種他汀鹽在ω-3油中的懸浮劑的藥物組合物，其中一部分所述一種或多種他汀鹽在ω-3油或組合物另一組分中是溶解的。例如，在另一實施方案中，本發明提供了含有ω-3油和一種或多種他汀鹽的藥物組合物，其中約1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wt％的他汀是溶液，而其餘他汀存在於懸浮液中。
在另一實施方案中，本發明提供了含有ω-3油和一種或多種他汀鹽的藥物組合物，其中至少約80wt％的他汀以在懸浮液中的固體顆粒形式存在。在另一實施方案中，本發明提供了含有ω-3油和一種或多種他汀鹽的藥物組合物，其中至少約85wt％的他汀以在懸浮液中的固體顆粒形式存在。在另一實施方案中，本發明提供了含有ω-3油和一種或多種他汀鹽的藥物組合物，其中至少約90wt％的他汀以在懸浮液中的固體顆粒形式存在。在另一實施方案中，本發明提供了含有ω-3油和一種或多種他汀鹽的藥物組合物，其中至少約95wt％的他汀以在懸浮液中的固體顆粒形式存在。在另一實施方案中，本發明提供了含有ω-3油和一種或多種他汀鹽的藥物組合物，其中至少約99wt％的他汀以在懸浮液中的固體顆粒形式存在。
在另一實施方案中，可以任選地特別將他汀的特定鹽排除在本發明之外。例如可以特別將普伐他汀鈉排除在本發明之外。
油純度是本發明的重要方面。將油純度定義為一種組分相對於整個油組合物的百分比(例如按體積或重量計)。油組分的幾個實例包括但不限於甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、游離酸、酯和衍生物、前體、及其鹽。例如純度為95wt％的酯油含有至少95％酯。其餘百分比可含有游離酸、甘油單、二和/或三酯，或者其它組分。作為另一實例，純度為90wt％的ω-3酯油含有至少90％ω-3酯，其餘百分比可以含有任何一種或多種其它油組分。在測定純度時，不需要考慮一種組分物種的混合物(例如C8和C10酯)。然而，組分內具體物種(例如C8和C10酯)之間的差異也可以包括在本發明具體實施方案中。
根據本發明，優選純度高於約85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或者更高的ω-3油。優選具有高純度ω-3酯的ω-3油。根據本發明，具有高純度的ω-3油含有按重量或體積計大於約85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或者更多的一種組分。優選的ω-3酯包括但不限於EPA和DHA。最優選的ω-3酯包括ω-3乙酯。
油組合物是本發明的另一重要方面。可以將油組合物描述為油的種類和組分。種類包括具體的ω-3油，例如但不限於EPA、DHA、亞油酸、亞麻酸等。組分包括但不限於甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、游離酸、酯和衍生物、前體、及其鹽。例如，E463808含有乙酯形式的約46％EPA和約38％DHA(質量百分比)。其餘部分基本上由除EPA和DHA之外的ω-3油和其它非-ω-3油組成。其它商購得到的ω-3油含有更高或更低含量的總EPA和DHA作為組分，例如甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、酯、游離酸等或其混合物。優選具有含EPA和DHA質量百分比等於或大於約55％組成的ω-3油。更優選具有含EPA和DHA質量百分比等於或大於約75％組成的ω-3油。最優選具有含EPA和DHA質量百分比等於或大於約80％組成的ω-3油。
根據本發明，還包括ω-3烴基酯與其它形式的ω-3油(例如脂肪酸、甘油三酯)的混合物。本發明包括含有高純度或純的烴基酯的油。
在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為至少約50wt％、至少約60wt％、至少約70wt％、至少約75wt％、至少約80wt％或者至少約85wt％。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99wt％或者更高。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為約25至約100wt％、約40至約100wt％、約50至約100wt％、約60至約100wt％、約70至約100wt％、約75至約100wt％、約75至約95wt％、約75至約90wt％或者約80至約85wt％。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為約100wt％、約99wt％、約96wt％、約92wt％、約90wt％、約85wt％、約80wt％、約75wt％、約70wt％、約65wt％、約60wt％、約55wt％或者約50wt％。
在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為至少約50wt％、至少約60wt％、至少約70wt％、至少約75wt％、至少約80wt％或者至少約84wt％。在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95wt％。在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為約25至約95wt％、約40至約95wt％、約50至約95wt％、約60至約95wt％、約70至約95wt％、約75至約95wt％、約75至約90wt％、約75至約85wt％或者約80至約85wt％。在另一實施方案中，所述含有EPA和DHA的油組合物為約99wt％、約96wt％、約92wt％、約90wt％、約84wt％、約80wt％、約75wt％、約70wt％、約65wt％、約60wt％、約55wt％或者約50wt％。
在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約23∶19比例的EPA∶DHA、約75∶11比例的EPA∶DHA、約95∶1比例的EPA∶DHA、約9∶2比例的EPA∶DHA、約10∶1比例的EPA∶DHA、約5∶1比例的EPA∶DHA約3∶1比例的EPA∶DHA、約2∶1比例的EPA∶DHA、約1∶1比例的EPA∶DHA、約1∶2比例的EPA∶DHA、約1∶3比例的EPA∶DHA或者約1∶5比例的EPA∶DHA。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約95∶1比例的EPA∶DHA、約75∶1比例的EPA∶DHA、約50∶1比例的EPA∶DHA、約25∶1比例的EPA∶DHA、約20∶1比例的EPA∶DHA、約15∶1比例的EPA∶DHA、約10∶1比例的EPA∶DHA、約7.5∶1比例的EPA∶DHA、約5∶1比例的EPA∶DHA、約4∶1比例的EPA∶DHA、約3∶1比例的EPA∶DHA、約2∶1比例的EPA∶DHA、約1.5∶1比例的EPA∶DHA、約1∶1比例的EPA∶DHA、約1∶1.5比例的EPA∶DHA、約1∶2比例的EPA∶DHA、約1∶3比例的EPA∶DHA或者約1∶5比例的EPA∶DHA。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約95∶1比例至約1∶5比例的EPA∶DHA、約50∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約25∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約10∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約5∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約3∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA、約2∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA或者約1.5∶1比例至約1∶1比例的EPA∶DHA。在另一實施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有至少約1∶5比例的EPA∶DHA、至少約1∶1比例的EPA∶DHA、至少約1.5∶1比例的EPA∶DHA、至少約2∶1比例的EPA∶DHA、至少約3∶1比例的EPA∶DHA、至少約5∶1比例的EPA∶DHA或者至少約10∶1比例的EPA∶DHA。
在另一實施方案中，ω-3油的任何一種或多種上述或者其它具體比例、組成或純度可以被特別排除在本發明之外。例如3.3∶2、2.1∶1、3.1∶2、1.9∶1、1.7∶1、1.4∶1、1.1∶1、1∶1和1∶1.8比例的EPA∶DHA可以被特別排除在本發明之外。約1∶1至約2∶1比例的EPA∶DHA也可以被特別排除。此外，含有具有例如約80.2、83.4、83.7、86.6、87.7或90.2wt％的EPA和DHA組成的混合物可以被特別排除在本發明之外。含有具有46％EPA和38％DHA的90％(w/w)ω-3乙酯的ω-3油(例如OMACOR)可以被特別排除在本發明之外。含有EPA∶DHA比例等於或大於2∶1的ω-3油可以被特別排除在本發明之外。例如，EPA∶DHA比例為約2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1、5∶1或更高的ω-3油可以被特別排除。含有EPA和DHA含量大於或等於75、80、85、90、91、92、93、94或95wt％的ω-3油可以被特別排除。含有EPA∶DHA比例等於約1∶5、4.5∶1、95∶1、7.5∶1或1.21∶1的ω-3油可以被特別排除在本發明之外。其它商購得到的ω-3油也可以被特別排除在本發明之外，包括但不限於從Croda International(England)和PronovaBiocare(Norway)商購得到的ω-3油。
本文中使用的″他汀″包括但不限於普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀和西立伐他汀。他汀可以為鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物或共結晶形式。他汀類還可以為鹽的水合物、溶劑化物、多晶型物或共結晶形式。根據本發明，他汀類還可以以游離酸或內酯形成存在。
術語″有效量″、″治療有效量″或″治療學上有效量″是指在其給藥或使用場合中有效產生所需結果以及提供推薦飲食水平的ω-3油的本發明組合物的用量或濃度，包括例如降低血漿甘油三酯水平。因此，本說明書中通篇使用的術語″有效量″用來描述可用於在待治療疾病或病況中產生可接受變化的本發明藥物組合物的濃度或用量，不管該變化是血漿甘油三酯水平降低、血漿LDL水平升高，還是其它可接受的生理學結果。
術語″患者″包括動物，優選哺乳動物，最優選人。
″腸衣″是指保護酸不穩定藥劑免受胃液攻擊的方式。很多腸衣可以迅速將活性藥物釋放在胃腸導管的近端。很多腸衣是本領域技術人員已知的，非限制性實例包括由含有羧基的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物組成的包衣。EudragitL100(Rohm Pharma)是優選的腸衣。
AUC是指藥物血漿濃度(不是濃度的對數)對給藥後時間的曲線下面積。該面積方便地由″梯形規則″測量將數據點通過直線段連接起來，從橫坐標向各數據點作垂線，計算如此構成的三角形和梯形的面積之和。當最後測得的濃度(Cn，位於時間tn)不為0時，由tn至無窮時間的AUC由Cn/kel估算。
AUC在評價藥物的生物利用度和評價藥物的總清除率(ClT)中具有特殊用途。按照單靜脈劑量，對於滿足一級消除動力學的單隔室體系而言，AUC＝D/ClT，其中D是劑量；或者AUC＝C0/kel，其中kel是藥物消除速率常數。對於非靜脈給藥途徑而言，AUC＝F·D/ClT，其中F是藥物的絕對生物利用度。
一種或多種他汀類的AUC可被用作本發明藥物組合物相對於參考組合物(例如PRAVACHOL)而言的相對生物利用度的指示。
在另一實施方案中，本發明提供了他汀的鹽。在具體實施方案中，提供了普伐他汀的鈣鹽。在另一具體實施方案中，提供了普伐他汀的鎂鹽。在另一具體實施方案中，提供了普伐他汀的鋅鹽。在另一具體實施方案中，提供了氟伐他汀的鈣鹽。在另一實施方案中，提供了他汀的二價鹽。在另一實施方案中，所述他汀的鹽是無定型的。在另一實施方案中，所述他汀的鹽是結晶。
在另一實施方案中，提供了藥物組合物或藥劑，其中含有他汀的鹽。
在另一實施方案中，本發明提供了製備他汀的鹽的方法。
在另一實施方案中，製備他汀的鹽的方法包括(a)將他汀和鹽在溶液中混合；(b)使所述他汀的鹽開始沉澱；然後(c)收集所述他汀的所述鹽。
在另一實施方案中，步驟(a)中的他汀可以是鹽。例如，步驟(a)中的他汀可以是他汀的鹼金屬鹽，例如但不限於普伐他汀鈉鹽或氟伐他汀鈉鹽。在另一實施方案中，步驟(a)中的鹽可以是鹼土金屬鹽。例如，步驟(a)中的鹽可以是鈣或鎂鹽，例如但不限於乙酸鈣或氯化鈣。
在另一實施方案中，步驟(b)中的開始沉澱可以通過冷卻溶液、蒸發溶液或者其中的一部分或者本領域技術人員已知的一種或多種技術來完成。
在另一實施方案中，步驟(c)中的收集鹽可以通過過濾、傾瀉或者本領域技術人員已知的一種或多種技術來完成。
在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3酯和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg普伐他汀的鹽。
在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3酯和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg氟伐他汀的鹽。
在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3乙酯和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的鹽。
根據本發明，他汀的鹽的質量相對於游離形式的質量進行測量。例如80mg用量的他汀的鹽是指80mg的游離形式他汀，不包括陽離子的質量。
在另一實施方案中，可以將增稠劑例如但不限於碳酸鈣或二氧化矽加入至本發明的藥物組合物中。
在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑可以在約25℃儲存長達8周而觀察不到他汀降解。在另一實施方案中，本發明藥物組合物可以在約25℃儲存長達12周而觀察不到他汀降解。在另一實施方案中，本發明藥物組合物可以在約25℃儲存長達16周而觀察不到他汀降解。在另一實施方案中，本發明藥物組合物可以在約25℃儲存長達26周而觀察不到他汀降解。
在另一實施方案中，普伐他汀鈣鹽相對於其它普伐他汀鹽而言在ω-3油懸浮液中具有預料不到的高穩定性，如在實施例中所示。出人意料的是，普伐他汀鈣鹽的懸浮液在ω-3油中顯示出比其它普伐他汀鹽例如鈉和鉀鹽更高的穩定性。普伐他汀鎂和鋅鹽以及氟伐他汀鈣鹽同樣是本發明優選的他汀。
在另一實施方案中，普伐他汀鋅鹽相對於其它普伐他汀鹽而言在ω-3油和醇的懸浮液中具有預料不到的高穩定性，如在實施例中所示。出人意料的是，普伐他汀鋅鹽的懸浮液在ω-3油中顯示出比其它普伐他汀鹽例如鈉、鈣和鉀鹽更高的穩定性。
在另一實施方案中，通過向需要預防、減輕和/或治療的哺乳動物給藥本發明的藥物組合物而提供預防、減輕和/或治療膽固醇水平升高(例如高膽固醇血症)、動脈粥樣硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠狀事件和腦血管事件、以及冠狀動脈疾病和/或腦血管疾病的方法。在另一實施方案中，所述哺乳動物是人。
在另一實施方案中，本發明包括水溶解度小於約200.00mg/mL，例如小於約200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小於約30.00mg/mL的他汀的鹽。在另一實施方案中，本發明包括水溶解度小於約25.00mg/mL或者水溶解度為約0.10mg/mL至約25mg/mL的他汀的鹽。在另一實施方案中，本發明包括水溶解度小於約200.00mg/mL，例如小於約200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小於約30.00mg/mL的普伐他汀的鹽。在另一實施方案中，本發明的普伐他汀鹽具有小於約25.00mg/mL的水溶解度或者為約0.10mg/mL至約25mg/mL的水溶解度。在另一實施方案中，本發明包括水溶解度小於(或小於約)25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00、1.00、0.90、0.80、0.70、0.60、0.50、0.40、0.30、0.20或0.10mg/mL的他汀鹽或普伐他汀鹽(上述溶解度值應該被理解為包括並為間隔為0.01mg/mL的任何分數溶解度提供書面支持，這些溶解度之所以沒被引入本文中是為了簡潔以及避免說明書過長)。本發明範圍中不包括不溶性鹽(溶解度為0.00mg/mL的鹽)。介於約0.10mg/mL至約25.00mg/mL的上述範圍的水溶解度被認為包括並為介於約0.10mg/mL至約25.00mg/mL之間的間隔為0.01mg/mL的任何分數溶解度提供書面描述和支持。本發明普伐他汀鹽的水溶解度還可以被描述為具有小於(或小於約)X.YZ mg/mL的水溶解度，其中X是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，Y是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，以及Z是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9(條件是當X是0時，Y和Z不能同時為0[即X、Y和Z不能各自獨立為0])。
在另一實施方案中，本發明包括水溶解度小於約200.00mg/mL，例如小於約200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小於約30.00mg/mL的氟伐他汀的鹽。在另一實施方案中，本發明包括水溶解度小於約25.00mg/mL或者水溶解度為約0.10mg/mL至約25mg/mL的氟伐他汀的鹽。在另一實施方案中，本發明包括水溶解度小於約25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00、1.00、0.90、0.80、0.70、0.60、0.50、0.40、0.30、0.20或0.10mg/mL的氟伐他汀的鹽(上述溶解度值應該被理解為包括並為間隔為0.01mg/mL的任何分數溶解度提供書面支持，這些溶解度之所以沒被引入本文中是為了簡潔以及避免說明書過長)。本發明範圍中不包括不溶性鹽(溶解度為0.00mg/mL的鹽)。介於約0.10mg/mL至約25.00mg/mL的上述範圍的水溶解度被認為包括並為介於約0.10mg/mL至約25.00mg/mL之間的間隔為0.01mg/mL的任何分數溶解度提供書面描述和支持。本發明氟伐他汀鹽的水溶解度還可以被描述為具有小於(或小於約)X.YZ mg/mL的水溶解度，其中X是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，Y是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，以及Z是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9(條件是當X是0時，Y和Z不能同時為0[即X、Y和Z不能各自獨立為0])。
在另一實施方案中，本發明提供了上述他汀的鹽的藥物組合物，其中所述他汀的鹽具有小於約25mg/mL的水溶解度。
在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的鹽，其中所述鹽具有小於約200mg/mL的水溶解度。在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的鹽，其中所述鹽具有小於約50mg/mL的水溶解度。在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的鹽，其中所述鹽具有小於約25mg/mL的水溶解度。在具體實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的鹽，其中所述鹽具有為約15-17mg/mL的水溶解度。在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的鹽，其中所述鹽具有為約0.5mg/mL的水溶解度。在另一實施方案中，本發明的藥物組合物或藥劑含有約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg ω-3油和約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的鹽，其中所述鹽具有為約0.3mg/mL的水溶解度。
ω-3油的治療可接受日劑量已經被多個國家或國際組織所推薦和認可，包括但不限於American Heart Association(AHA)和InternationalSociety for the Study of Fattly Acids and Lipids(ISSFAL)。表1包括了被數個組織認可/推薦的ω-3的日劑量。
表1-ω-3的日劑量
藥物組合物和劑型本發明的藥物劑型可以通過口服、非腸道、吸入、噴霧、局部、直腸、鼻內、頰內、陰道或者通過植入型藥盒給藥。口服和非腸道藥物組合物和劑型是優選的劑型。優選口服劑型為均質或非均質製劑、直腸劑型或膠囊劑(非限制性包括硬明膠膠囊、澱粉膠囊、HPMC膠囊和軟彈性明膠膠囊)。其它優選的劑型包括真皮內劑型、肌內劑型、皮下劑型和靜脈劑型。
本發明的藥物單位劑型適合口服、黏膜給藥(例如鼻內、舌下、陰道、頰內或直腸)、非腸道(例如肌內、皮下、靜脈內、動脈內或丸劑注射(bolus injection))、局部或經皮給藥至患者。劑型的實例包括但不限於膠囊、分散體；栓劑；軟膏劑；糊劑(糊藥)；膏劑；粉劑；敷料；乳劑；膏藥；溶液；貼劑；氣溶膠(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適合口服或黏膜給藥至患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如非水液體懸浮劑、溶液和酏劑、以及適合非腸道給藥至患者的液體劑型。
本發明劑型的組成、形狀和類型根據其用途不同而不同。例如，用於急性治療疾病或障礙的劑型可以含有比用於慢性治療相同疾病或障礙的劑型更多用量的活性成分。類似地，非腸道劑型可以含有比用於治療相同疾病或障礙的口服劑型更少用量的活性成分。包括在本發明範圍之內的特定劑型中的上述以及其它方式可以彼此變化並且對於本領域技術人員而言是顯而易見的。參見例如Remington′sPharmaceutical Sciences，18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19版，MackPublishing，Easton PA(1995)。
本發明的典型劑型含有約1mg至約160mg、優選用量為約5mg至約160mg的他汀。例如，優選含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀或他汀鹽的劑型。
口服劑型適合口服給藥的本發明藥物組合物可以以離散劑型呈現，例如但不限於上述膠囊和液體，例如但不限於糖漿、酏劑、溶液或懸浮劑。這類劑型可以通過本領域技術人員熟知的藥學方法製備。一般性參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack Publishing，EastonPA(1990)或RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
控釋劑型他汀可以通過控釋或緩釋方式給藥。控釋藥品相對於非控釋對照品而言具有提高藥物療效的一般目的。理想的是，在醫學治療中使用最佳化設計的控釋製劑的特徵在於使用最少的藥物在最短的時間內治癒或控制病況。控釋製劑的優勢包括1)延長藥物活性；2)減少給藥頻率；3)提高患者順應性；4)使用更少的藥物總量；5)降低局部或系統副作用；6)使藥物積蓄最小化；7)降低血液濃度波動；8)提高治療效果；9)降低藥物活性的勢差現象或損失；以及10)提高控制疾病或病況的速度(Kim，Cherng-ju，Controlled Release dosage Design，2Technomic Publishing，Lancaster，Pa.2000)。在本發明中，控制釋出的優勢可能在於更集中地作用於肝和脂質微滴生成的位置。
常規劑型通常從製劑中快速或立即釋出藥物。根據藥物的藥理學和藥物動力學，使用常規劑型可能導致藥物在患者血液或其它組織中的濃度出現大幅度波動。這種波動可能影響各種參數，例如給藥頻率、作用發作、效率持續時間、治療血液水平的維持期、毒性反應、副作用等。有利的是，控釋製劑可用來控制藥物作用的發作、作用的持續時間、治療窗內的血漿水平和血液峰濃度。特別地，控釋或緩釋劑型或製劑可用來確保獲得藥物的最大效力同時最小化可能的副作用以及安全問題，這可能同時出現在藥物劑量以下(即低於最小治療水平)和超過藥物毒性水平之上。
大多數控釋製劑被設計為最初釋出一定量的藥物(活性成分)，該藥物迅速產生所需治療效果，然後逐漸並繼續釋出其餘量的藥物以在長時間內保持該治療或預防效果濃度。為了在體內保持藥物的上述恆定水平，藥物必須從劑型中以替代被代謝和排出身體的藥物用量的速率釋出。活性成分的控釋可以通過不同條件來刺激，包括但不限於pH、離子濃度、滲透壓、溫度、酶、水和其它生理條件或化合物。
各種已知的控釋或緩釋劑型、製劑和裝置適合用於本發明的組合物。其實例包括但不限於描述在美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566；和6,365,185 B1中的那些，在此將其引入作為參考。這些劑型可用來提供緩釋或控釋一種或多種活性成分，採用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透體系(例如OROS(Alza Corporation，MountainView，Calif.USA))、多層包衣、微粒、脂質體或微球或其組合，從而提供不同比例的所需釋出曲線。
本發明的一個實施方案包括含有他汀和一種或多種可藥用賦型劑或稀釋劑的單位劑型，其中藥物組合物或劑型被配製用於控釋給藥。具體的劑型使用了滲透性藥物遞送體系。
也作為時間控釋劑型的緩釋劑型的一個實例描述在美國專利5,366,738中，在此將其全部內容引入作為參考。描述在美國專利5,366,738中的控釋藥物遞送裝置被稱為凝膠擠壓模型(GEM)遞送裝置。該GEM裝置為原位控制含有有益藥劑例如藥物的分散劑的生成和釋出的藥物遞送裝置，其中含有(A)由含有下述成分的混合物製得的壓縮核心(i)治療有效量的有益藥劑；和(ii)水合後形成膠狀細微顆粒的聚合物；和(B)含有聚合物和增塑劑的水不溶性、水不滲性聚合物包衣，其包繞和附著在核心上，包衣具有多個已形成的暴露在佔核心表面約1至約75％的孔穴；並且其中所述有益藥劑從裝置中釋出的速率是孔穴數目和大小的函數。
在GEM裝置中，壓縮核心中的聚合物優選選自聚丙烯酸鈉、羧基聚亞甲基及其可藥用鹽例如鈉鹽，其中羧基聚亞甲基由與蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯的丙烯酸製得，更優選其選自由與蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯的丙烯酸製得的羧基聚亞甲基及其可藥用鹽。最優選CARBOPQL974P及其可藥用鹽，特別是鈉鹽被用作壓縮核心中的聚合物。此外，該壓縮核心還可以含有一種或多種聚合物水合調節劑、抗氧化劑、潤滑劑、填料和賦型劑。可以將任選的底衣在使用水不溶性包衣協助製備之前施應至壓縮核心上。底衣可以由例如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成。還可以使用其它包衣實現美學或功能性目的。
該水不溶性、水不滲性聚合物包衣優選由(1)選自聚氯乙烯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙基纖維素及這些聚合物的組合；和(2)選自鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和檸檬酸三乙酯的增塑劑組成。更優選地，該聚合物包衣由乙酸丁酸纖維素和檸檬酸三乙酯組成。該GEM裝置不能作為滲透性藥物遞送裝置，因此該裝置的釋出功能取決於液體從身體外部環境通過已形成的孔穴到達壓縮核心內部環境的通道。術語″水不溶性、水不滲性″擬用來描述基本上不溶於水和不滲透水的聚合物包衣，這意味著在藥物從GEM裝置釋入體內的過程中，該聚合物包衣允許最少至沒有水通道通過包衣從身體外部環境到達壓縮核心內部環境，除了通過鑽孔孔穴出現的液體通道。任何微量的確實通過水不溶性、水不滲性聚合物包衣的水是很少的，並且對GEM裝置的功能即藥物通過孔穴的釋出速率沒有多大影響。相反他汀從GEM中釋出的速率主要是裝置上孔穴數目和大小的函數。
對於精緻的、審美學上愉悅的最終產品，最後可以向含有著色劑、蠟等的GEM遞送裝置施用外部打光包衣。該GEM裝置在施用另外的打光包衣之前或之後還可以具有腸包衣。即使沒有腸衣，攜帶有他汀的聚合物從GEM裝置的壓縮核心中的擠出基本上也不會出現在胃部的酸性pH下，因此他汀的顯著釋放不會發生在胃中。有關GEM的其它細節和實例描述在美國專利5,366,738中。
通常優選的是，製備藥物組合物的方法包括使用惰性氣體進行吹掃。這類惰性氣體為例如氮氣、氬氣等。使用絕緣體來維持低氧條件是理想的，但是對於本發明藥物組合物的儲存不是必需的。
在下面的實施例中將對本發明上述以及其它實施方案進行進一步舉例說明，這些實施例僅僅是示例性的而不以任何方式構成限制。
實施例材料和方法樣品的差示掃描量熱(DSC)分析採用Q1000差示掃描量熱計(TAInstruments，New Castle，DE，U.S.A.)進行，後者使用Advantage for QW-Series，1.0.0.78版本，Thermal Advantage Release 2.0(2001 TAInstruments-Water LLC)。此外，所用分析軟體是Universal Analysis2000 for Windows 95/98/2000/NT，3.1E版本；Build 3.1.0.40(2001 TAInstruments-Water LLC)。
對於DSC分析，所用吹掃氣體是乾燥氮氣，對照材料是具有褶皺的空鋁盤，樣品吹掃50mL/分鐘。
樣品的DSC分析通過將莫達非尼樣品置於具有褶皺盤封閉的鋁盤中進行。起始溫度通常為20℃，加熱速率為10℃/分鐘，最終溫度為200℃。除非另外說明，所有報導的DSC轉變表示在其相應峰位置上的吸熱或放熱轉變溫度，誤差為+/-2℃。
樣品的熱重量分析(TGA)採用Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)進行，後者使用Advantage forQW-Series，1.0.0.78版本，Thermal Advantage Release 2.0(2001 TAInstruments-Water LLC)。此外，所用分析軟體是Universal Analysis2000 for Windows 95/98/2000/NT，3.1E版本；Build 3.1.0.40(2001 TAInstruments-Water LLC)。
對於TGA實驗，所用吹掃氣體是乾燥氮氣，平衡吹掃為40mL/分鐘N2，樣品吹掃為60mL/分鐘N2。
通過將莫達非尼樣品置於鉑盤中在樣品上進行TGA。起始溫度通常為20℃，加熱速率為10℃/分鐘，最終溫度為300℃。
樣品的粉末X射線衍射(PXRD)圖案使用D/Max Rapid，Contact(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，U.S.A.)獲得，後者使用對照軟體RINT Rapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，1.0.0版本(1999Rigaku Co.)。此外，所用分析軟體為RINT Rapid display software，1.18版本(Rigaku/MSC)和JADE XRD Pattern Processing，5.0和6.0版本((1995-2002，Materials Data，Inc.)。
對於PXRD分析，採集參數如下發射源為具有位於1.5406的K線的Cu；x-y載物臺是手動的；準直儀尺寸為0.3mm；毛細管(Charles Supper Company，Natick，MA，U.S.A.)為0.3mm ID；使用反射模式；對X射線管的功率是46kV；對X-射線的電流是40mA；ω-軸以1°/分鐘的速度在0-5°的範圍內振蕩；-軸以2°/秒鐘的速度在360°的範圍內旋轉；0.3mm準直儀；採集時間為60分鐘；溫度為室溫；未使用加熱器。將樣品在富硼玻璃毛細管中呈現在X-射線源下。
此外，分析參數如下積分2-θ範圍為2-60°；積分χ範圍為0-360°；χ段的數目為1；所用步長為0.02；積分應用cylint；使用歸一化；暗計數為8；ω位移為180；χ和位移為0。
PXRD衍射圖樣還可以通過Bruker AXS D8 Discover X-rayDiffractometer獲得。該裝置裝備有GADDSTM(General AreaDiffraction Detection System)，Bruker AXS HI-STAR Area Detector，按照系統校準距離為15.05cm，銅源(Cu/K[α]1.54056埃)，自動化x-y-z載物臺，0.5mm準直儀。將樣品緊壓成丸狀，安裝在x-y-z載物臺上。衍射圖樣在環境條件和功率設定為40kV和40mA的反射模式中獲得，同時樣品保持固定。暴露時間可變，對每種樣品特定。所得到的衍射圖樣進行空間重新映射步驟，以計算面積檢測器的幾何學負畸變，然後沿著χ由-118.8至-61.8°積分，將2-θ2.1-37°以步長0.02°歸一化設定為料箱歸一。
衍射圖樣中峰的相對強度對於PXRD圖樣不是必需限制，這是因為峰強度可能隨樣品變化而變化，例如由於結晶雜質。另外，每個峰的角度可以變化約+/-0.1°，優選+/-0.05。整個圖樣或者大部分圖樣峰還可能因校準差異、設置和其它儀器之間及操作人員之間變化而位移約+/-0.1°。附圖、實施例和本文其它地方報導的全部PXRD峰誤差為約+-0.1°2-θ。
對於本文包括表和附圖中的PXRD數據，本發明的每種組合物可以用任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個、任何六個、任何七個或者任何八個或更多個2θ角峰表徵。任何一個、兩個、三個、四個、五個或六個DSC轉變還可用於表徵本發明組合物。PXRD峰和DSC轉變的不同組合也可用於表徵本發明組合物。
通過紫外(UV)吸收測量溶解度通過在容量瓶中製備數種已知濃度的API的絕對乙醇溶液而繪製出校準曲線。在每個濃度，將200微升上述溶液轉移至96-孔透明底UV板中。在UV分光光度計中於280nm(除非另外指出)處測量樣品吸收值。發現吸收值vs.濃度關係呈直線直到至少100微克/mL。
為了測量樣品中的API濃度，加入小等分樣品並用絕對乙醇稀釋(通常是2000倍)在容量瓶中，使得最後的大致濃度小於100微克/mL。測量位於280nm(除非另外指出)處的吸收值並根據校準曲線計算溶解度。使用上述技術在20-25℃的溫度下測量幾種他汀鹽的溶解度。
實施例1普伐他汀鈣鹽向普伐他汀Na鹽(1.470g；3.292mmol)的水(15.0mL)溶液中加入乙酸鈣(268mg；1.70mmol)的水(5.0mL)溶液。所得到的溶液濃縮(通過氮氣流蒸發出去水)至約15mL，冷卻至0℃。通過過濾收集沉澱的白色固體。濾液再次冷卻至0℃，進一步析出沉澱。過濾後，合併固體並在水提取器中乾燥。測得所得到的固體為普伐他汀鈣鹽。所得到的鹽為2∶1的普伐他汀-鈣鹽。
圖1示出了普伐他汀鈣鹽的PXRD衍射圖樣(Bruker，收集數據)。普伐他汀鈣鹽可以通過在圖1中的任何一個、任何兩個、任何三個或者任何四個或更多個PXRD峰表徵。根據該PXRD衍射圖樣，似乎普伐他汀鈣鹽為弱結晶。
普伐他汀鈣鹽的TGA在約25℃至100℃之間示出了約3.5％重量損失(參見圖2)。
還可以使用IR光譜來表徵普伐他汀鈣鹽。普伐他汀鈣鹽可以通過在圖3中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個IR峰表徵，這些峰包括但不限於2360、1728、1561、1444、1186、855和668cm-1。
還可以對普伐他汀鈣鹽和普伐他汀鈉鹽採集其動力學蒸汽吸收(DVS)數據。圖4示出了普伐他汀鈣鹽的吸溼-解吸循環。該鈣鹽示出了作為相對溼度(RH)函數的連續吸水性，直到獲得約11質量％。這與無定型化合物一致。在解吸循環中觀察到滯後。圖5示出了普伐他汀鈉鹽的吸溼-解吸循環。該鈉鹽為結晶鹽，顯示出隨著溼度增至約54％RH，其質量逐漸增加。超過54％RH，吸收的水顯著增加。在解吸循環中觀察到明顯的滯後。普伐他汀鈉鹽顯示出比鈣鹽更高的吸溼性。
還使用了另一方法製備普伐他汀鈣鹽。向普伐他汀Na鹽(496mg；1.11mmol)的水(5.0mL)溶液中加入氯化鈣(69mg；0.62mmol)的水(2.0mL)溶液。所得到的溶液蒸發得到白色固體。將普伐他汀Ca鹽由上述固體使用無水乙醇(10.0mL)萃取後過濾。蒸發溶液得到油狀物，將其用乙醚(10.0mL)研磨。粉狀白色固體(100mg)用冷水(5.0mL)洗滌並風乾。測得所得到的固體為普伐他汀鈣鹽。
測得普伐他汀鈣鹽的水溶解度為約17-20mg/mL(通過UV檢測，20-25℃)。測得普伐他汀鈉鹽的水溶解度大於300mg/mL。
實施例2普伐他汀鹽在E463808中的26周溶解度數據將普伐他汀的幾種鹽懸浮於E463808ω-3油中並置於帶帽玻璃小瓶或密閉明膠膠囊中。軟膠囊在25℃使用而玻璃小瓶在25、40和60℃使用。對鹽在油中的懸浮液進行周期性測量，持續26周。使用HPLC測量普伐他汀鹽的降解。
圖6示出了小瓶和明膠膠囊(軟膠囊)在25℃的穩定性數據。隨著時間變化普伐他汀的鈣鹽顯示出比軟膠囊中的鈉鹽或小瓶中的鉀鹽都顯著更低百分比的雜質。在25℃放置26周後在軟膠囊或小瓶中的所有鹽中小瓶中的鈣鹽顯示出最少的降解。
圖7示出了帶帽小瓶中的普伐他汀鹽在40和60℃的穩定性。鈣鹽再次顯示出在指定溫度下其降解顯著低於鈉或鉀鹽。令人驚訝地，鈣樣品在60℃顯示出比鉀鹽在40℃顯著更低的降解，而與鈉鹽在40℃8周內的降解相似。
實施例3氟伐他汀鈣鹽將505.9mg(1.167mmol)氟伐他汀Na鹽溶解於15mL水中。將94.2mg(0.595mmol)乙酸鈣溶解於2mL水中。向氟伐他汀Na溶液中加入乙酸鈣溶液之後，立即形成沉澱。通過過濾收集固體，首先在65℃的真空烤箱中乾燥0.5小時，然後置於室溫下的氮氣流中過夜。乾燥固體在表徵之前置於研缽中用乳槌研磨。所得到的固體使用PXRD、DSC、TGA、拉曼和IR光譜表徵，測得為氟伐他汀的鈣鹽。所得到的鹽為2∶1的氟伐他汀-鈣鹽。
氟伐他汀鈉鹽和鈣鹽的溶解度測量在23℃的水中進行。溶解度在去離子水中進行重量分析測量。將5.5mg氟伐他汀鈉鹽溶解於約130-150微升水中，得到鈉鹽的水溶解度為約37-42mg/mL。5.5mg鈣鹽沒有完全溶解於水中，甚至在加入20mL水之後仍未完全溶解。測得鈣鹽的水溶解度小於或等於約0.275mg/mL。
氟伐他汀鈣鹽可以通過在圖8中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個PXRD峰表徵，這些峰包括但不限於3.7、7.5、11.3、12.9、18.1、21.9和25.4°2-θ(Rigaku，收集數據)。基於PXRD衍射圖樣，似乎氟伐他汀鈣鹽為弱結晶。
DSC在25℃至230℃以10℃/分鐘進行。DSC顯示出在約79℃處存在吸熱轉變(參見圖9)。注意，在100℃左右的放熱和輕微吸熱是儀器的誤差，而與樣品無關。
TGA(13.083mg)在25℃至300℃以10℃/分鐘進行。TGA顯示出在25℃和130℃之間存在6.3％的重量損失，這相當於約1.5當量的水(參見圖10)。
還使用了拉曼光譜來表徵氟伐他汀鈣鹽。氟伐他汀鈣鹽可以通過在圖11中任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個拉曼位移表徵，包括但不限於1657、1604、1542、1500、1457、1216、814和352cm-1。
還使用了IR光譜來表徵氟伐他汀鈣鹽。氟伐他汀鈣鹽可以通過在圖12中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個IR峰表徵，包括但不限於2361、1560、1500、1457、1345、1216、1155、839、741和560cm-1。
實施例4普伐他汀鈣鹽在狗中的藥物動力學研究使用六隻禁食小獵犬進行雙向交叉實驗，以對比普伐他汀鈣鹽與普伐他汀鈉鹽的藥物動力學參數。普伐他汀鈉鹽由PRAVACHOL片劑獲得。普伐他汀鈣鹽通過實施例1中描述的方法獲得。給藥予狗的普伐他汀鈣鹽劑型由軟明膠膠囊殼中的11.0mg普伐他汀鈣鹽(相當於10mg普伐他汀酸)和744mg Ropufa 75ω-3脂肪酸乙酯組成。完成該膠囊劑的體外釋出測試，發現其完全溶解於37℃的去離子水中。以PRAVACHOL形式給藥的普伐他汀游離酸的平均劑量為0.85mg/kg，而以普伐他汀鈣鹽給藥的普伐他汀游離酸的平均劑量為0.95mg/kg。給藥後，在給藥之前以及給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時採集血漿樣本。使用LC/MS方法分析血漿樣本的普伐他汀濃度。表2示出了給藥至六隻禁食小獵犬的兩種口服製劑中的普伐他汀的重要藥物動力學參數。
表2-給藥至六隻禁食小獵犬的兩種口服製劑中的普伐他汀在雙向交叉研究中的藥物動力學參數
a相對於PRAVACHOL計算得到的生物利用度AUCinf，各值根據各動物所接受的劑量歸一化。
一般來說，相對於PRAVACHOL片劑的數值而言，普伐他汀鈣鹽的AUC和Cmax值稍高。各製劑的Tmax值相當。因此，在給藥普伐他汀鈣鹽之後普伐他汀的相對生物利用度(根據給藥劑量歸一化)似乎略微高於PRAVACHOL的。上述結果表明，普伐他汀鈣鹽在藥物ω-3乙酯中的懸浮液沒有顯著地影響普伐他汀的藥物動力學行為。
實施例5普伐他汀鎂鹽向3mL 30.5質量％的普伐他汀鈉溶液中加入0.7mL 49.5質量％的氯化鎂溶液。兩種溶液的溶劑都是去離子水。在30分鐘內觀察到兩種液體出現相分離。密集相中過夜出現結晶。收集兩種固體相(結晶型)(A)位於反應容器頂部的″蓬鬆″懸浮相和(B)位於反應溶液底部的密集固體相。所得到的鹽為2∶1的普伐他汀-鎂鹽。
普伐他汀鎂鹽(A型)可以通過在圖13中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個PXRD峰表徵，包括但不限於4.57、6.97、9.15、10.87、11.81、13.21、13.73、16.31、17.51、18.55、19.17、20.73、22.71、23.73和24.99°2-θ(Rigaku，收集數據)。在31.709°2-θ處觀察到的峰對應於氯化鈉雜質。
DSC在(普伐他汀鎂鹽A型)25℃至300℃以10℃/分鐘進行。DSC顯示出在約99℃處出現吸熱轉變(參見圖14)。在約131℃處出現放熱可能代表重結晶事件。
TQA在(普伐他汀鎂鹽A型)25℃至300℃以10℃/分鐘進行。TGA顯示，在25℃至約120℃之間出現約12％重量損失，在25℃至約160℃之間出現約25％重量損失(參見圖15)。
還使用了IR光譜來表徵普伐他汀鎂鹽(A型)。該鹽可以通過在圖16中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個IR峰表徵，包括但不限於1726、1557、1425、1177、1078、1019和641cm-1。IR光譜以傳導模式獲得，樣品壓成KBr片。光譜進行基線校正。
圖17示出了普伐他汀鎂鹽(A型)的動力學蒸汽吸收(DVS)等溫線。其在25℃完成，其數據表明穩定區域處於約10至約60％相對溼度(RH)之間。
測得普伐他汀鎂鹽(A型)在水中的溶解度(通過UV檢測)為14.22mg/mL。
普伐他汀鎂鹽(B型)可以通過在圖18中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個PXRD峰表徵，包括但不限於4.57、6.99、9.13、10.41、10.87、12.05、13.19、13.77、16.37、17.43、18.53、19.13、20.71、22.73和25.01°2-θ(Rigaku，收集數據)。
DSC在(普伐他汀鎂鹽B型)25℃至200℃以10℃/分鐘進行。DSC顯示出在約107℃處存在吸熱轉變(參見圖19)。
TGA在(普伐他汀鎂鹽B型)25℃至300℃以10℃/分鐘進行。TGA顯示出在25℃至約120℃之間出現12％重量損失(參見圖20)。
還使用了IR光譜來表徵普伐他汀鎂鹽(B型)。該鹽可以通過在圖21中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個IR峰表徵，包括但不限於1726、1553、1459、1426、1177、1079、1039和827cm-1。IR光譜以傳導模式獲得，樣品壓成KBr片。光譜進行基線校正。
測得普伐他汀鎂鹽(B型)在水中的溶解度(通過UV檢測，20-25℃)為16.12mg/mL。
實施例6普伐他汀鎂鹽再次製備普伐他汀。向普伐他汀鈉鹽(1.0057g；2.25mmol)在去離子水中的49質量％溶液中加入2摩爾當量的丙二醇(0.171g)。加入氯化鎂(230.0g；1.14mmol)在去離子水中的53.1質量％溶液後，發現普伐他汀鎂鹽結晶。過夜後，觀察到結晶完全。所得到的鹽為2∶1的普伐他汀-鎂鹽。
普伐他汀鎂鹽可以通過在圖22中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個PXRD峰表徵，包括但不限於4.55、6.97、9.13、10.87、11.81、13.21、13.73、16.31、17.49、18.55、19.15、20.73、22.69、23.71和24.97°2-θ(Rigaku，收集數據)。在31.710°2-θ處觀察到的峰對應於氯化鈉雜質。
DSC在(普伐他汀鎂鹽)40℃至200℃以10℃/分鐘進行。DSC顯示在約99℃處存在吸熱轉變(參見圖23)。
TGA在(普伐他汀鎂鹽)25℃至280℃以10℃/分鐘進行。TGA顯示在25℃至約150℃之間存在約11％重量損失(參見圖24)。
測得普伐他汀鎂鹽在水中的溶解度(通過UV檢測，20-25℃)為17.24mg/mL。
實施例7普伐他汀鋅鹽將2當量普伐他汀鈉溶解於去離子水中，與1當量氯化鋅在去離子水中的溶液反應。在室溫下立即發現結晶普伐他汀鋅沉澱。所得到的鹽為2∶1的普伐他汀-鋅鹽。
普伐他汀鋅鹽可以通過在圖25中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個PXRD峰表徵，包括但不限於3.78、7.56、9.58、11.34、17.05、18.76、19.80、21.91、24.57和26.55°2-θ(Rigaku，收集數據)。
DSC在(普伐他汀鋅鹽)25℃至300℃以10℃/分鐘進行。DSC顯示在約136℃處存在吸熱轉變(參見圖26)。
TGA在(普伐他汀鋅鹽)25℃至300℃以10℃/分鐘進行。TGA顯示在約100℃至約190℃出現約12％重量損失，其中在直到約100℃的重量損失可忽略不計(參見圖27)。
還使用了IR光譜來表徵普伐他汀鋅鹽。該鹽可以通過在圖28中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個IR峰表徵，包括但不限於1731、1574、1179、1044、849和754cm-1。IR光譜以傳導模式獲得，樣品壓成KBr片。光譜進行基線校正。
還使用了拉曼光譜來表徵普伐他汀鋅鹽。普伐他汀鋅鹽可以通過在圖29中的任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、任何五個或者任何六個或更多個拉曼位移表徵，包括但不限於1654、1449、1208、1121、1050、846和427cm-1。
圖30示出了普伐他汀鋅鹽的動力學蒸汽吸熱(DVS)等溫線。其在25℃完成，該數據表明其溼度吸收逐漸升高。
測得普伐他汀鋅鹽在水中的溶解度(通過UV檢測，20-25℃)為0.53mg/mL。
實施例8普伐他汀鹽在E68101Q∶乙醇混合物中的12周穩定性數據將普伐他汀的幾種鹽懸浮於87∶13 E681010∶乙醇混合物中並置於帶帽玻璃小瓶中。將每份普伐他汀鈣、普伐他汀鎂、普伐他汀鈉或普伐他汀鋅在87∶13 E681010∶乙醇中的懸浮液進行周期性測量，持續12周。使用HPLC測量普伐他汀鹽的降解。
圖31示出了在4℃的穩定性數據(內酯百分比)。
圖32示出了在40℃的穩定性數據(內酯百分比)。鋅鹽降解成內酯最少，12周後降解約3％。
圖33示出了在40℃的穩定性數據(其它降解物的百分比)。再次發現似乎鋅鹽是最穩定的。
權利要求
1.一種藥物組合物，其含有他汀和ω-3油。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述他汀是鹽。
3.一種藥物組合物，其含有普伐他汀和ω-3油。
4.權利要求3的藥物組合物，其中所述普伐他汀是鹽。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所述鹽是鈣、鎂或鋅鹽。
6.權利要求4的藥物組合物，其中所述鹽是二價鹽。
7.權利要求4的藥物組合物，其中所述普伐他汀是化學穩定的。
8.權利要求3的藥物組合物，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
9.權利要求3的藥物組合物，其中所述ω-3油是ω-3甘油三酯。
10.權利要求3的藥物組合物，其中所述ω-3油含有含量為約70至約90wt％的EPA和DHA。
11.權利要求3的藥物組合物，其中所述ω-3油具有約3∶1至約1∶1的EPA∶DHA比例。
12.權利要求3的藥物組合物，其中所述ω-3油具有約10∶1至約5∶1的EPA∶DHA比例。
13.一種藥物組合物，其含有普伐他汀和ω-3油，其中所述ω-3油以約500至約1500mg的含量存在，並且所述普伐他汀以約5至約160mg的含量存在。
14.權利要求13的藥物組合物，其中所述普伐他汀是鹽。
15.權利要求14的藥物組合物，其中所述鹽是鈣、鎂或鋅鹽。
16.權利要求14的藥物組合物，其中所述鹽是二價鹽。
17.權利要求14的藥物組合物，其中所述鹽具有小於約200mg/mL的水溶解度。
18.權利要求14的藥物組合物，其中所述鹽具有小於約50mg/mL的水溶解度。
19.權利要求14的藥物組合物，其中所述鹽是結晶。
20.一種藥物組合物，其含有氟伐他汀和ω-3油。
21.權利要求20的藥物組合物，其中所述氟伐他汀是鹽。
22.權利要求21的藥物組合物，其中所述鹽是二價鹽。
23.權利要求21的藥物組合物，其中所述鹽是化學穩定的。
24.權利要求21的藥物組合物，其中所述鹽是鈣鹽。
25.權利要求21的藥物組合物，其中所述鹽具有小於約200mg/mL的水溶解度。
26.權利要求21的藥物組合物，其中所述鹽具有小於約50mg/mL的水溶解度。
27.權利要求20的藥物組合物，其進一步含有約500至約1500mgω-3油和約5至約160mg氟伐他汀。
28.一種預防、減輕或治療膽固醇水平升高、動脈粥樣硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠狀事件和腦血管事件以及冠狀動脈疾病和/或腦血管疾病的方法，所述方法通過向需要該預防、減輕或治療的哺乳動物給藥權利要求3的藥物組合物而提供。
29.普伐他汀的鈣鹽。
30.權利要求29的鈣鹽，其中其顯示基本上如圖1所示的粉末X-射線衍射圖樣。
31.權利要求29的鈣鹽，其中其顯示基本上如圖3所示的IR光譜。
32.權利要求29的鈣鹽，其中其顯示的IR光譜包括位於2360、1728、1561、1444、1186和855cm-1處的峰。
33.一種藥物組合物，其含有權利要求29的鈣鹽。
34.權利要求29的鈣鹽，其中所述鹽是結晶。
35.普伐他汀的鎂鹽。
36.權利要求35的鎂鹽，其中其顯示基本上如圖13所示的粉末X-射線衍射圖樣。
37.權利要求35的鎂鹽，其中其顯示的粉末X-射線衍射圖樣包括位於4.57、6.97、9.15、10.87、11.81、13.21、13.73、16.31、17.51、18.55、19.17、20.73、22.71、23.73和24.99°2-θ處的峰。
38.權利要求35的鎂鹽，其中其顯示基本上如圖18所示的粉末X-射線衍射圖樣。
39.權利要求35的鎂鹽，其中其顯示的粉末X-射線衍射圖樣包括位於4.57、6.99、9.13、10.41、10.87、12.05、13.19、13.77、16.37、17.43、18.53、19.13、20.71、22.73和25.01°2-θ處的峰。
40.權利要求35的鎂鹽，其中其顯示的粉末X-射線衍射圖樣包括位於4.57、6.99、9.13、13.77和20.71°2-θ處的峰。
41.一種藥物組合物，其含有權利要求35的鎂鹽。
42.權利要求35的鎂鹽，其中所述鹽是結晶。
43.普伐他汀的鋅鹽。
44.權利要求43的鋅鹽，其中其顯示基本上如圖25所示的粉末X-射線衍射圖樣。
45.權利要求43的鋅鹽，其中其顯示的粉末X-射線衍射圖樣包括位於3.78、7.56、9.58、11.34、17.05、18.76、19.80、21.91、24.57和26.55°2-θ處的峰。
46.權利要求43的鋅鹽，其中其顯示的粉末X-射線衍射圖樣包括位於3.78、7.56、9.58和17.05°2-θ處的峰。
47.一種藥物組合物，其含有權利要求43的鋅鹽。
48.權利要求43的鋅鹽，其中所述鹽是結晶。
49.普伐他汀的二價鹽。
50.權利要求49的二價鹽，其中所述鹽具有小於約25mg/mL的水溶解度。
51.一種預防、減輕或治療膽固醇水平升高、動脈粥樣硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠狀事件和腦血管事件以及冠狀動脈疾病和/或腦血管疾病的方法，所述方法通過向需要該預防、減輕或治療的哺乳動物給藥權利要求29的鈣鹽而提供。
52.一種預防、減輕或治療膽固醇水平升高、動脈粥樣硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠狀事件和腦血管事件以及冠狀動脈疾病和/或腦血管疾病的方法，所述方法通過向需要該預防、減輕或治療的哺乳動物給藥權利要求35的鎂鹽而提供。
53.一種預防、減輕或治療膽固醇水平升高、動脈粥樣硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠狀事件和腦血管事件以及冠狀動脈疾病和/或腦血管疾病的方法，所述方法通過向需要該預防、減輕或治療的哺乳動物給藥權利要求43的鋅鹽而提供。
全文摘要
本發明提供了一種或多種他汀類的新ω－3油溶液。這類溶液易於生物利用。值得注意的是，由於本發明的溶液中含有ω－3油作為主要成分，因此它們不僅因含有他汀活性成分而提供抗高膽固醇血效果，而且還提供了推薦日劑量(即約1克ω－3油每天)或其一部分的ω－3油。本發明還提供了一種或多種他汀類的新鹽。
文檔編號A61K31/56GK1993121SQ200580026639
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月5日 優先權日2004年8月6日
發明者H·古茲曼, O·阿爾馬森, J·雷梅納 申請人:變換藥品公司