磺醯胺前藥如帕瑞考昔的口服劑型的製作方法

2023-05-27 02:51:01

專利名稱：磺醯胺前藥如帕瑞考昔的口服劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及磺醯胺藥物的前藥包括帕瑞考昔(parecoxib)，一種選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制藥物伐地考昔(valdecoxib)的前藥。更具體地說，本發明涉及這種前藥的可口服給予的劑型。本發明還涉及使用這種劑型進行治療的方法。
背景技術：
環加氧酶(COX)酶的抑制至少被認為是非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制前列腺素合成發揮它們特有的消炎、退熱和止痛作用的主要機理。在治療劑量，常規的NSAIDs例如酮咯酸、雙氯酚酸、萘普生和它們的鹽不僅抑制組成性表達的COX-1，而且抑制與炎症有關的或由炎症引起的環加氧酶的COX-2同工型。COX-1的抑制，其中COX-1生成正常細胞功能所需的前列腺素，看起來是與使用常規的NSAIDs有關的某些不良副作用的原因。相反，基本上不抑制COX-1的選擇性地抑制COX-2，將產生消炎、退熱、止痛和其它有益的治療作用，並同時減少或消除這種不良副作用。選擇性的COX-2抑制藥物如塞來考昔和羅非考昔，首次在1999年市售，代表了該領域的主要進展。這些藥物被配製成各種可口服給予的劑型。
帕瑞考昔，公開在Talley等人的US 5,932,598中，在此引入作為參考，是具有磺醯胺部分的選擇性COX-2抑制藥物的N-取代的水溶性前藥這一類中的一種。對給藥後，帕瑞考昔轉變成基本上不溶於水的選擇性COX-2抑制藥物伐地考昔。在暴露於水時，例如溶解在水中時，帕瑞考昔也轉變成伐地考昔。
具有下面結構式(I)的帕瑞考昔，其本身在體外對COX-1和COX-2顯示出弱的抑制活性，而伐地考昔(II)對COX-2具有強的抑制活性，但它同時是一種弱的COX-1抑制劑。
上面所引的US 5,932,598同時還公開了可比較的具有磺醯胺部分的其它選擇性COX-2抑制劑的N-取代的前藥。例如，在US5,932,598中，將化合物N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺醯基]乙醯胺(III)和它的鈉鹽用作選擇性COX-2抑制藥物塞來考昔(celecoxib)(IV)的前藥。
與選擇性強的COX-2抑制藥物例如塞來考昔和伐地考昔相比，由於帕瑞考昔的高水溶性，特別是帕瑞考昔的鹽例如鈉鹽的高水溶性，前藥帕瑞考昔已經建議用於腸胃外使用。參見Talley等人(2000)，J.Med.Chem.43，1661-1663。
上面所引的US 5,932,598指出治療炎症的優選方法是通過注射給予在那裡公開的水溶性化合物。然而，上面所引的專利還公開了可以口服給予這種化合物或包含這種化合物的組合物，例如可以以片劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、錠劑、可分散的粉劑、懸液或液劑的形式口服給予該組合物。
由於帕瑞考昔在暴露於水時趨向於迅速轉變成不溶解的伐地考昔，因此迄今為止，對口服給予帕瑞考昔或開發一種帕瑞考昔的實際口服劑型沒有多大的興趣。


圖1表示藥動學研究結果，其中在11個健康成年患者中測定血漿中伐地考昔的濃度，這些患者一次性靜脈注射(IV)在1ml丸劑中的20mg劑量的帕瑞考昔，例如帕瑞考昔鈉，或者以立即釋放片劑形式一次性口服給予20毫克劑量的伐地考昔，用240ml水吞服。
服用一、二和三小時後，患者喝180ml水。血漿中伐地考昔的濃度用有效的高效液相色譜法(HPLC)進行測定。從圖1中可以清楚地看出，IV給予帕瑞考昔時，在服藥後約1小時達到最大血漿濃度，比伐地考昔口服給予時(服藥後約3小時)更早達到最大血漿濃度。通過IV給予帕瑞考昔，可以更快地在血液中建立伐地考昔的治療有效濃度，這一點是非常重要的，因為它可以迅速產生治療作用。對於許多COX-2介導的疾病，特別是伴隨劇烈疼痛的那些疾病，快速起作用是一種非常理想的特點。
IV給藥，對於許多遭受或處於這種疾病危險之中的人們來說，尤其對那些需要自己給藥的患者來說，是不方便的並且使人不愉快的。通常，口服給予藥物比較方便並且有助於更高程度的患者適應性。
因此，在治療和/或預防由COX-2介導的疾病的領域中，人們希望通過口服，獲得伐地考昔最大血漿濃度的時間(Tmax)，顯著地比那些通過口服立即釋放片劑形式的伐地考昔獲得的最大血漿濃度的時間要短，優選與通過IV給予帕瑞考昔獲得的最大血漿濃度的時間相當。
人們還希望提供這樣一種口服劑型，它可以改善其它選擇性COX-2抑制磺醯胺藥物包括塞來考昔以及一般性磺醯胺藥物的的Tmax。
發明概述本發明提供一種基本上不含水並且包含至少一種劑量單位的藥物組合物，其中至少一種劑量單位包含一種治療有效量的化合物X-SO2-NHR1或其藥學上可接受的鹽，其中X是這樣的一個部分，它使化合物X-SO2-NH2是一種已知的藥物，以及其中R1是一個具有至多8個碳原子的基團，該基團選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、羥基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、氨基烷基-羰基、苯基羰基、苄基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、烷氧基羰基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基氨基烷基羰基、烷氧基-羰基羰基、胺基酸殘基和雜芳基羰基。該組合物可口服給予並且，其中化合物X-SO2-NHR1很容易地在體外降解成藥物X-SO2-NH2，在口服前有手段抑制這種降解。說明性地，藥物X-SO2-NH2是一種選擇性COX-2抑制藥物，例如伐地考昔、塞來考昔或地拉考昔。
特別地，本發明提供一種基本上不含水並且包含至少一個劑量單位的藥物組合物，其中至少一個劑量單位包含治療有效量的帕瑞考昔或其水溶性鹽，該組合物是可口服給予的並且在口服前有手段抑制帕瑞考昔轉化成伐地考昔。
本發明還提供一種包括一種基本上不透水的包裝的產品，其包含一種單一劑量單位的可口服給予的藥物組合物，其中該藥物組合物基本上不含水並且包括一種治療有效量的化合物X-SO2-NHR1或其藥學上可接受的鹽，其中X是這樣的一個部分，它使化合物X-SO2-NH2是一種已知的藥物，以及其中R1是一個具有至多8個碳原子的基團，該基團選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、羥基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、氨基烷基-羰基、苯基羰基、苄基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、烷氧基羰基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、胺基酸殘基和雜芳基羰基。在根據本發明具體實施方案製備的一種產品中，化合物X-SO2-NHR1是帕瑞考昔並且優選以水溶性鹽的形式存在。
在此″可口服給予的″是指這樣的組合物，(a)如上面提供的，即基本上不含水的組合物，或者(b)組合物分散和/或溶解在一種藥學上可接受的含水賦形劑中後，適於患者口服。
本發明另外還提供一種治療或預防COX-2介導的疾病的方法，該方法包括(a)將至少一個劑量單位的基本上不含水並且包含治療有效量的帕瑞考昔或其水溶性鹽的一種藥物組合物，溶解在一種藥學上可接受的含水賦形劑中，以形成一種溶液，以及(b)在該溶液在出現不溶物質的沉澱(substantialprecipitation)之前，患者口服該溶液。
意外地發現，受試驗的人通過口服一種本發明的帕瑞考昔或其水溶性鹽的組合物的溶液，在受試者的血漿中的伐地考昔濃度迅速地提高到治療有效水平。這種水平要比伐地考昔本身作為一種立即釋放片劑配方(Pharmacia Corp.的Bextra)口服給予更快地達到。更令人驚訝地是，根據本發明，在伐地考昔血漿濃度的藥動學方面，口服給予帕瑞考昔可以與IV給予帕瑞考昔相比或基本上相當。
同樣地發現，受試驗的狗通過口服一種本發明的塞來考昔前藥的組合物的溶液，在受試驗的狗的血漿中的塞來考昔濃度非常快地提高到治療有效水平。從前藥中得到的塞來考昔的生物利用率要比塞來考昔本身以市場上買到的膠囊配方(Pharmacia Corp.的西樂葆)形式口服給予大很多，並且與通過口服在蘋果汁中的細小塞來考昔混懸液的生物利用度類似或者更大。
重要的是，在本發明的一種方法中，其中前藥是帕瑞考昔或其水溶性鹽，在含水賦形劑中的溶液在服藥前很短的時間內配製，以使帕瑞考昔儘量少地轉化為伐地考昔，其中在水介質中這種轉化趨向快速地發生。這種轉化可以通過在溶液中出現不溶性沉澱物進行觀察，因此根據本發明的方法，在溶液中出現不溶物質的沉澱之前，口服給予該溶液。
附圖的簡要描述圖1表示如上所述的人藥動學數據，顯示(a)靜脈注射在1ml丸劑中20mg帕瑞考昔後，以及(b)以商業上的立即釋放片劑形式口服給予20mg伐地考昔後，伐地考昔在0-24小時之間的平均血漿濃度變化。
圖2表示同樣的藥動學研究數據，顯示在(c)口服給予水溶液形式的20mg帕瑞考昔後，在0-24小時之間的伐地考昔的平均血漿濃度。
圖3表示狗的藥動學研究數據，表示在口服給予(a)商業上膠囊形式的塞來考昔後；(b)在蘋果汁中的塞來考昔懸浮液後；以及(c)在水溶液中的如下文定義的塞來考昔前藥化合物Z後；所有都相當於給予200mg的塞來考昔，塞來考昔的平均血漿濃度在0-24小時內的變化。
發明的詳細說明本發明在此特別是涉及帕瑞考昔，更特別是帕瑞考昔鈉，其是選擇性COX-2抑制磺醯胺藥物伐地考昔的一種前藥。但是，應該清楚，本發明的範圍延伸到一般性磺醯胺藥物的前藥，其中這種前藥由如上定義的磺醯胺部分被N-取代生成。
任何已知的磺醯胺藥物可以作為前藥的基藥，磺醯胺藥物的例子包括但不限於Eisai的ABT-751(N-(2-((4-羥苯基)氨基)-3-吡啶基)4-甲氧基苯磺醯胺)；阿吡必利；氨碘洛爾；安普那韋；安沙可林；阿加曲班；asulacrine；阿佐醯胺；Bayer的BAY-38-4766(N-[4-[[[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺醯基]氨基]苯基]-3-羥基-2，2-二甲基丙醯胺)；苄氟噻嗪；Bristol Myers Squibb的BMS-193884(N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-(2-噁唑基)-[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺)；波色坦；布美他尼；塞來考昔；氯噻酮；地拉韋啶；地拉考昔；多非利特；多米曲班；杜塞醯胺；決奈達隆；Eisai的E-7070(N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1，4-苯-二磺醯胺)；Schwartz Pharma的EF-7412(N-3-[4-[4-(四氫-1，3-二氧代-1H-吡咯並[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)丁基]-1-哌嗪基]苯基]乙烷-磺醯胺)；苯喹唑酮；呋塞米；格列本脲；格列齊特；格列美脲；格列太特；格列吡嗪；格列喹酮；格列索脲；Glaxo SmithKline的GW-8510(4-[[(6，7-二氫-7-氧代-8H-吡咯並[2，3-g]苯並噻唑-8-亞基)甲基]氨基]-N-2-吡啶基苯磺醯胺)；Ivax的GYKI-16638(N-[4-[2-[[2-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-1-甲基乙基]甲基氨基]乙基]苯基]甲磺醯胺)；Aventis的HMR-1098(5-氯-2-甲氧基-N-[2-[4-甲氧基-3-[[[(甲基氨基)-硫代甲基]氨基]磺醯基]苯基]乙基]苯甲醯胺)；雙氫氯噻嗪；伊布利特；吲達帕胺；Ishihara的IS-741(N-[2-[(乙基磺醯基)氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]環己烷羧醯胺)；Japan Tobacco的JTE-522(4-(4-環己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺醯胺)；Chugai的KCB-328(N-[3-氨基-4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]乙氧基]苯基]甲磺醯胺)；Kotobuki的KT2-962(3-[4-[[(4-氯苯基)磺醯基]氨基]丁基]-6-(1-甲基乙基)-1-薁磺酸)；左舒必利；Eli Lilly的LY-295501(N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫-5-苯並呋喃磺醯胺)和LY-404187(N-2-(4-(4-氰基苯基)苯基)丙基-2-丙磺醯胺)；美託拉宗；那拉曲坦；尼美舒利；Nippon的NS-49((R)-N-[3-(2-氨基-1-羥乙基)-4-氟苯基]甲磺醯胺)；Ono的ONO-8711((5Z)-6-[(2R，3S)-3-[[[(4-氯-2-甲基苯基)磺醯基]氨基]甲基]二環[2.2.2]辛-2-基]-5-己烯酸)；吡咯他尼；Pharmacia的PNU-103657(1-[5-甲磺醯胺基吲哚-2-基羰基]-4-(N-甲基-N-(3-(2-甲基丙基)-2-吡啶基)氨基)哌啶)；多噻嗪；雷馬曲班；Hoffmann LaRoche的RO-61-1790(N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4-嘧啶基]-5-甲基-2-吡啶磺醯胺)；Aventis的RPR-130737(4-羥基-3-[2-氧代-3(S)-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基磺醯氨基]-吡咯烷-1-基甲基]苯甲醯胺)和RPR-208707；Servier的S-18886(3-[(6-(4-氯苯基磺醯氨基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫化萘]-1-基)丙酸)和S-32080(3-[6-(4-氯苯基磺醯胺基)-2-丙基-3-(3-吡啶基-甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]丙酸)；Kaken的S-36496(2-磺醯基-[N-(4-氯苯基)磺醯氨基-丁基-N-[(4-環丁基-噻唑-2-基)乙烯基苯基-3-基-甲基]]氨基苯甲酸)；山帕曲拉；Glaxo SmithKline的SB-203208(L-苯基丙氨酸，b-甲基-，(4aR，6S，7R，7aS)-4-(氨基羰基)-7-[[[[[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]磺醯基]乙醯基]氨基]-7-羧基-2，4a，5，6，7，7a-六氫-2-甲基-1H-環戊二烯並[c]吡啶-6-基酯，(bS)-)；DuPont的SE-170(2-(5-脒基-1H-吲哚-3-基)N-[2』-(氨基磺醯基)-3-溴(1，1′-聯苯基)-4-基]乙醯胺)；西維來司；Senju的SJA-6017(N-(4-氟苯基磺醯基)-L-纈氨醯基L-亮氨醛)；Sumitomo的SM-19712(4-氯N-[[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基]苯磺醯胺)；索奈哌唑；梭達羅；磺胺嘧啶；磺胺胍諾；柳氮磺胺吡啶；舒必利；硫前列酮；舒馬曲坦；Toyama的T-614(N-[3-(甲醯基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯並吡喃-7-基]甲磺醯胺)；Tularik的T-138067(2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺)和T-900607(2，3，4，5，6-五氟-N-(3-脲基-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺)；Takeda的TAK-661(2，2-二甲基-3-[[7-(1-甲基乙基)[1，2，4]三唑並[1，5-b]-噠嗪-6-基]氧]-1-丙磺醯胺)；坦索羅辛；替唑生坦；替拉那韋；替羅非班；託拉塞米；三氯噻嗪；曲帕胺；伐地考昔；維拉必利；氯磺水楊胺；Zeria的Z-335(2-[2-(4-氯苯基磺醯氨基甲基)茚滿-5-基]乙酸)；扎魯司特；唑尼沙胺；和它們的鹽。
在一種實施方案中，磺醯胺藥物是一種選擇性COX-2抑制藥物，這種藥物優選選自塞來考昔、地拉考昔和伐地考昔。本發明尤其適合使用在水中具有低溶解度的磺醯胺藥物的前藥，和這些前藥的鹽。特別地，其中這些前藥或其鹽本身是水溶性的。在此″在水中低溶解度″是指在25℃的純水中，溶解度不大於約10μg/ml，優選不大於約1μg/ml。
作為在此公開的令人驚訝的帕瑞考昔結果代表更寬的範圍的證據，本發明還提供下面新化合物N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺醯基]丙醯胺，鈉鹽(在此也描述成″化合物Z″)的數據，其是塞來考昔的一種前藥。
本發明的第一種實施方案藥物組合物帕瑞考昔組合物暴露於水汽將使得大量的帕瑞考昔轉化為伐地考昔。在這樣的環境中該組合物是治療有效的，其中伐地考昔是活性藥物，而帕瑞考昔是一種前藥，但是本發明的優點，特別是快速達到治療血漿濃度並隨後快速開始治療作用的優點，由於這種暴露，趨向於減少。
因此，在第一種實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其基本上不含水，即一種乾燥的組合物。在本發明的上下文中，術語″基本上不含水″是指存在於組合物中以及與帕瑞考昔反應獲得的水的量足夠地低，使得當組合物在室溫(約20-25℃)下儲存在一個密封不透水的容器中時，組合物中的帕瑞考昔表現出可接受的化學穩定性，帕瑞考昔至少穩定存在約30天，優選至少穩定存在約6個月，最優選至少穩定存在約2年。在此″可接受的化學穩定性″是指組合物，在規定的期限(例如，約30天、約6個月或約2年)後，通過治療劑的化學純度的標準試驗，在一種優選實施方案中，帕瑞考昔或其水溶性鹽例如可達到有關當局需要批准的穩定性。這種試驗的一個例子是″5％總雜質，1％單個雜質規則″，其中製備這樣一種候選藥物或前藥，其總雜質的含量不超過5％，並且任何一種雜質的含量不超過1％。
一般地，為了提供可接受的化學穩定性的帕瑞考昔，按重量計算，組合物中水含量小於約5％，優選小於約2％，更優選小於約1％。
在第一種實施方案中，組合物包括至少一個劑量單位，其中該劑量單位包含治療有效量的帕瑞考昔或其水溶性鹽。在此″劑量單位″是指一份藥物組合物，其包含適於一次口服的藥物量以提供治療作用。通常，一個劑量單位或數個(至多約4個)劑量單位，提供足夠數量的藥劑以產生預期效果。關於這一點，儘管術語″治療作用″、″治療有效的″和″治療劑″在此用來表示一種前藥，例如帕瑞考昔或其水溶性鹽，但是應該明白，這些術語可以廣義地適用於轉變為治療活性物質的前藥。在這裡，還應該理解，″治療″包括預防。
在它的廣泛實施方案中，本發明組合物的一個劑量單位包括一種前藥，其數量等於或者理論上產生100％轉化率時等於在文獻中已知是治療有效的磺醯胺藥物的數量。例如，化合物Z的治療有效量等價於約10-約1000mg，更通常約為50-約400mg，優選約為100-約200mg的塞來考昔。
本發明帕瑞考昔組合物的劑量單位通常包含約1mg-約200mg，優選包含約5mg-約120mg，更優選包含約10mg-約100mg，例如約20mg，約40mg或約80mg的帕瑞考昔。
在此使用的術語″帕瑞考昔″有時包括帕瑞考昔的鹽，並且有時在更嚴格意義上來說是指前藥的游離酸形式。含義在出現該術語的上下文中是清楚的。在帕瑞考昔鹽的情況中，可以使用能夠生成帕瑞考昔的水溶性鹽的任何藥學上可接受的陽離子。優選的水溶性鹽是鹼金屬鹽，鈉鹽(帕瑞考昔鈉)是尤其優選的。
在第一種實施方案中，乾燥組合物溶解在含水賦形劑中之前，有抑制帕瑞考昔轉化為伐地考昔的手段(means)。這種手段可以以一種或多種方式對抑制轉化起作用，包括下面就要指出的那些。所有這些手段，其與在此提供的組合物一同存在，包括在本發明的範圍之內。
在本發明的乾燥組合物中，抑制帕瑞考昔轉化為伐地考昔的一種手段的實例是在貯存和運輸期間，充分地防止組合物暴露在水中，包括防止組合物暴露在潮溼大氣中。例如，通過將組合物包裝在一個密封的和基本上不透水的包裝或容器中，可以充分地防止暴露在水中。或者或另外，組合物可以用一種基本上不透水的包膜材料包上，例如一種基於乙基纖維素的包膜材料。組合物的單個固體顆粒或微粒，或者是組合物較大的珠粒或整個片劑，也可以這樣包膜。如果使用，包膜應該選擇在胃腸道內容易降解的那些，以便藥物或前藥迅速吸收的優點不會因為藥物或前藥從攝取組合物中的延誤釋放而抵消。
在本發明的乾燥組合物中，抑制帕瑞考昔轉化為伐地考昔的另一個手段是帕瑞考昔儘量避免與任何非水賦形劑接觸，或者帕瑞考昔與任何非水賦形劑儘可能地少接觸，否則將促進帕瑞考昔轉化為伐地考昔。例如，在一種實施方案中，在組合物中不存在這樣的賦形劑。在另一種實施方案中，在帕瑞考昔和任何這種賦形劑之間存在一個隔離層。
說明性地，在本發明的組合物中用作賦形劑的某些糖，例如甘露糖醇，在賦形劑與帕瑞考昔密切接觸的乾燥組合物中，傾向於將帕瑞考昔轉化為伐地考昔。通過使用一種物質對至少一種賦形劑和帕瑞考昔進行預包衣，使它們之間的接觸最小化，可以抑制這種轉化。
在本發明的乾燥組合物中，其它抑制帕瑞考昔轉化為伐地考昔的手段對本領域熟練技術人員來說是顯而易見的。
本發明的乾燥組合物優選充分地可溶於一種藥學上可接受的含水賦形劑中，以形成一種可口服給予的溶液。術語″充分可溶解的″是指劑量單位的組合物溶於不大於約100ml，優選不大於約50ml的含水賦形劑中，除選擇性地有少量混濁從組合物或含水賦形劑的賦形劑組分中出現之外，肉眼沒有觀察到有不溶殘渣存在。
任何藥學上可接受的水成液合適作為賦形劑或溶解組合物的介質。水，例如自來水或瓶裝水是特別合適的。或者，可以使用變甜的、加香的和/或充碳酸氣的飲料例如糖液、果汁、蘇打、浸劑(例如茶)、萃取物(例如牛肉浸抽提物、麥芽抽提物、酵母抽提物)等等。
本發明的第一種實施方案的組合物可以基本上由帕瑞考昔或其水溶性鹽組成，但是任選另外包括其它組分，例如藥學上可接受的賦形劑。這種其它組分的用量優選與帕瑞考昔是化學相容的，特別是在基本上沒有水的情況下，不會促進帕瑞考昔轉化為伐地考昔。如果發現想要的賦形劑促進這種轉化，如上所述，包含這種賦形劑的組合物應該用一種隔離層配製，以避免賦形劑和帕瑞考昔之間的接觸，或使賦形劑和帕瑞考昔之間的接觸最小化。
可以包括在本發明組合物中的賦形劑的例子是便於製備組合物的那些，例如通過在下文中描述的方法。這樣的賦形劑包括藥學上可接受的填充劑、緩衝劑、抗結塊劑等等，沒有限制。
可以包括在本發明組合物中的其它賦形劑的例子是在溶解組合物上可以提高感官性質的試劑。已經發現，帕瑞考昔，特別是帕瑞考昔鈉，具有一種不愉快的苦味。在一種優選實施方案中，組合物包括至少一種改善器官感覺的試劑，選自甜味劑、調味劑和味覺調節劑。合適的甜味劑包括可溶性糖例如右旋糖、果糖、蔗糖和甘露糖醇，合成甜味劑例如糖精、環拉酸、丁磺氨、阿斯巴特、新甜素(neotame)和它們的鹽。合適的天然的或合成的調味劑可以選自標準手冊，例如Fenaroli′s Handbook of FlavorIngredients，3rd edition(1995)。合適的天然調味劑的非限定性例子，其中有一些可以很容易地用合成的試劑或其組合模仿，包括杏仁、茴香、蘋果、杏、香檸檬、黑莓、黑醋慄、藍莓、可可、焦糖、櫻桃、肉桂、丁子香、咖啡、芫荽、紅莓、枯茗、蒔蘿、桉樹、小茴香、無花果、姜、葡萄、葡萄柚、番石榴、蛇麻、檸檬、甘草、白檸檬、麥芽、桔、糖漿、肉豆蔻、甜橙、桃子、梨、薄荷、懸鉤子、玫瑰、留蘭香、草莓、橘子、茶葉、香子蘭、冬青等等。味覺調節劑是影響受試者味覺感覺的那些試劑，包括麻醉劑。
優選的賦形劑是完全溶解在含水賦形劑中的那些。可以選擇性地包含從屬的賦形劑以改善其它組分的溶解性；這樣的從屬賦形劑包括藥學上可接受的潤溼劑、環糊精等等。
乾燥組合物可以以任何合適的形式存在，但是優選以快速溶解的形式存在，例如以粉劑(例如，通過下文所述的冷凍乾燥製備的粉劑)或快速崩解的片劑的形式存在。任選地，可以包括一種泡騰劑，例如碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉，以加快溶解和提供泡騰的器官感覺好處。
本發明的粉劑組合物優選具有足夠的多孔性，以使其在加入到一種含水賦形劑中時，可以快速地溶解。通過使用冷凍乾燥方法製備下文中所述的粉劑，可以獲得高的孔隙度。
在一種說明性的方法中，將帕瑞考昔鈉和一種緩衝劑，例如磷酸二鈉七水合物，溶解在水中以製備一種水溶液。在溶液中的帕瑞考昔鈉和緩衝劑的各自濃度與這些組分在最終組合物中想要的相對濃度一致。這些組分的絕對濃度不是關鍵的；然而考慮到方法的效力，通常，帕瑞考昔鈉的濃度優選儘可能地高以不超出溶解度的範圍內方便地製備。如果需要，在此階段也可以加入其它的配方組分。加入的順序不是關鍵的，但是為了確保快速和徹底地溶解，以及使帕瑞考昔暴露在水中的時間最短，強烈優選最後加入帕瑞考昔鈉。
將該溶液計量到一個或多個冷凍乾燥容器中，例如小瓶中。每個容器接受測定體積的溶液，其中該溶液具有想要劑量的帕瑞考昔鈉。具有開口的塞子位於容器上，其中該開口允許升華發生。然後，將塞緊的容器放入冷凍乾燥室中，對容器中的物質進行冷凍乾燥，優選在三相循環中。
在冷凍乾燥循環的第一階段，每個容器中的溶液在低於溶液的玻璃態轉化溫度下冷凍。包含帕瑞考昔鈉和磷酸二鈉的組合物的玻璃態轉化溫度約為-20℃。可以通過本領域已知的任何技術測量玻璃態轉化溫度，例如使用冷凍乾燥顯微鏡或通過電阻測量的方法測量玻璃態轉化溫度。冷凍階段的合適的溫度通常約為-30℃-約-60℃，例如約-40℃-約-50℃。通常在約1-約5小時內，更通常在約2-約4小時內，溫度逐漸從室溫降低到需要的冷凍溫度。然後，溫度在冷凍溫度保持通常約0.5-約24小時，更通常約0.75-約3小時。
在一種優選的冷凍乾燥方法的冷凍階段，例如在約0.25-約1小時內，更優選在約0.5-約0.75小時內，溫度從室溫十分快速地下降到約-20℃。然後，例如在約1-約4小時內，更優選在約1.5-約3小時內，溫度從約-20℃更逐漸地下降到約-30℃。不受理論的束縛，有理由相信這種逐漸下降的溫度可以確保溶液完全冷凍。然後，例如在約0.1-約1小時內，更優選在約0.25-約0.5小時內，溫度從約-30℃十分快速地下降到最終冷凍溫度，優選約為-40℃。已經發現，如上所述的逐步冷凍階段有助於提供沒有裂紋的最終凍幹製品。
在冷凍乾燥循環的第二階段，通過在冷凍乾燥室中抽真空進行冷凍乾燥。這個階段在此被描述成″初次乾燥″階段。通常，約25-約500μmHg(約25-約500毫託)的真空，優選約50-約300μmHg的真空是合適的。在初次乾燥階段期間，溫度逐漸被升高，當溫度保持恆定時，任選地通過周期分階段分開。優選用氮氣吹掃保持真空。在此階段，冰從冷凍溶液中升華，形成部分乾燥的餅狀物。
在優選冷凍乾燥方法的初次乾燥階段，首先在約1-約5小時內，優選在約2-約4小時內，溫度從冷凍溫度，例如約-40℃上升到約0℃，然後在約0℃下保持一段時間，例如約6-約12小時，優選約8-約10小時。在初次乾燥階段，優選約150-約300μmHg的真空。
在冷凍乾燥循環的第三階段，乾燥在真空下完成。這個階段在此被描述成″二次乾燥″階段。再次，通常約25-約500μmHg，優選約50-約300μmHg的真空是合適的，優選用氮氣吹掃保持真空。在二次乾燥階段，溫度優選被升高到室溫以上，例如約40℃，以趕走剩餘的水汽，並獲得一種含水量小於約5wt％，優選小於約2wt％，更優選小於約1wt％的粉劑。
在一種優選冷凍乾燥方法的二次乾燥階段，首先在約1-約1小時內，優選在約1.5-約3小時內，溫度從約0℃，升高到約40℃，然後在約40℃下保持約3-約12小時，優選約4-約8小時。在二次乾燥期間，優選使用約為150-約300μmHg的真空。任選地在二次乾燥階段的後半部分期間，溫度保持在約40℃，同時真空下降到約25-約75μmHg。
整個冷凍乾燥循環時間通常約為18-約36小時。延長循環時間通常不會損害最終產品的質量，但會增加操作費用。產品質量和操作經濟的最佳組合可以基於在此公開的信息通過常規測試獲得，並隨幾個因素而改變，包括使用的具體冷凍乾燥設備、選擇的容器、冷凍乾燥的溶液中組分的確切組成和濃度等等。然而，通常，發現約18-約24小時的循環時間是合適的。在磷酸二鈉作為緩衝劑的帕瑞考昔鈉組合物的情況中，現已發現循環時間小於約18小時，例如16.5小時，將使最終產品破裂的發生率增加，這反過來對加入到一種含水賦形劑中快速溶解沒有幫助。
在完成冷凍乾燥循環後，釋放真空，溫度回到室溫。然後，密封容器以防止從空氣中再吸收水分。
適於口服的帕瑞考昔的離散劑型例如片劑和膠囊，可以通過本領域已知的方法製備。最少量的水與帕瑞考昔接觸和/或帕瑞考昔與水最短接觸時間的方法是優選的。
本發明的第二種實施方案一種製備的產品在第二種實施方案中，本發明提供一種包括一種基本上不透水的包裝的製備的產品，其中該包裝中包含一種單一劑量單位的可口服給予的藥物組合物，該藥物組合物基本上不含水並且包含一種治療有效量的帕瑞考昔或其水溶性鹽。該組合物優選充分地可溶於一種藥學上可接受的含水賦形劑中，以形成一種可口服給予的溶液。
在此″基本上不透水的″是指這樣的包裝，當該包裝存儲在常規空氣條件下時，在至少約30天，優選至少約6個月以及更優選至少約2年的儲存期內，可以充分地阻止水汽進入，以使組合物基本上不含水。
合適的包裝材料包括但不限於玻璃、聚丙烯、鋁等等。該包裝必須密封以防止水汽通過任何開口或裂縫進入。因為該包裝僅僅包含單一劑量單位的組合物，因此使用後不必再密封。
上面描述的是一種製備的產品，包括多個連接在一起的基本上不透水的包裝，每個包裝中包含單一劑量單位的本發明的組合物。例如，遇水可迅速分散的(例如泡騰的)單位劑量片劑可以單個地包裝在多個不透水的常規的箔包裝或泡罩包裝的間隔中。
本發明的第三種實施方案一種治療或預防方法在第三種實施方案中，為患者提供一種治療或預防COX-2調節的病症的方法。該方法包括(a)在一種藥學上可接受的含水賦形劑中，溶解至少一個劑量單位的基本上不含水並且包含一種治療有效量的帕瑞考昔或其水溶性鹽的藥物組合物，以形成一種溶液，以及(b)在該溶液在出現不溶物質的沉澱之前，患者口服該溶液。
含水賦形劑可以是任何藥學上可接受的水成液，包括在上文指出的那些。無論該乾燥組合物是否包括這些組分，任選地，含水賦形劑可以包含一種或多種組分例如甜味劑或調味劑以抵消帕瑞考昔的不愉快的味道。
對於口服的劑量單位的組合物，可以使用任何適宜體積的水成液作為賦形劑。通常，體積優選不大於約100ml，以及體積更優選不大於約50ml。
當該乾燥組合物以粉劑的形式存在時，例如以冷凍乾燥粉劑的形式存在時，通常將水成液加入到包裝有粉劑的容器中是最方便的。為此，容器優選足夠大以容納適宜體積的液體，一旦容器開口，可以在服藥前溶解組合物。
當乾燥組合物以離散的劑型存在時，例如片劑，可以在一個喝水容器中將一片或多片藥劑加入到適宜體積的水成液中，其中在服藥前溶解該組合物。
攪拌或攪動發生溶解的溶液或貯器是有利的，可以加快溶解的過程。本發明的組合物優選僅僅需要溫和的攪拌或攪動或沒有攪拌或攪動。
優選溶解完就馬上服用所得溶液。遲延服藥會在溶液中產生不溶解的伐地考昔沉澱，這降低了通過本發明的方法獲得的好處。通常，在溶液製備完成後，口服在約15分鐘內完成，優選在約5分鐘內完成。
本發明的組合物用於治療和預防非常寬範圍的由COX-2調節的病症，包括但不限於以炎症、疼痛和/或發燒為特徵的病症。這樣的組合物尤其可用作消炎藥，例如用於治療關節炎，具有比相對於COX-1上缺乏對COX-2選擇性的常規的NSAIDs的組合物具有明顯較少的有害副作用的額外的益處。特別地，與常規的NSAIDs組合物相比，本發明的組合物具有降低胃腸毒性和胃腸刺激性的潛能，包括上胃腸道潰瘍和出血。因此，本發明的組合物特別是用作常規NSAIDs的代替品，其中這樣的NSAIDs例如在患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或具有復發史的胃腸損傷；胃腸出血、凝固障礙包括貧血例如低凝血酶原血、血友病或其它的出血問題；腎病的患者中；或者手術前的患者中或服用抗凝血劑的患者中是禁忌的。
本發明的組合物可以用於治療各種關節炎，包括但不限於，類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡和少年關節炎。
這樣的組合物可以用於治療哮喘、支氣管炎、月經痛、預產期前的陣痛、肌腱炎、粘液囊炎、變應性神經炎、巨細胞病毒感染、細胞程序死亡包括HIV-誘導的細胞程序死亡、腰痛、肝臟疾病包括肝炎、與皮膚有關的病症例如牛皮癬、溼疹、粉刺、燒傷、皮炎和紫外線損傷包括曬斑、以及手術後炎症包括眼睛手術例如白內障手術或曲光手術後炎症。
這樣的組合物可以用於治療胃腸疾病例如炎症性腸病、克羅恩氏病、胃炎、過敏性腸症候群和潰瘍性結腸炎。
這樣的組合物可以用於治療在這樣的疾病中的炎症，例如偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風溼熱、I型糖尿病、神經肌肉接頭疾病包括重症肌無力、白質疾病包括多發性硬化症、結節病、腎病症候群、貝切特氏症候群、多肌炎、齦炎、腎炎、超敏性、損傷後的腫脹包括腦腦水腫、心肌缺血等等。
這樣的組合物可以用於治療眼睛疾病，包括但不限於，炎性疾病例如內眼炎、鞏膜外層炎、視網膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、脈絡膜炎、角膜炎、結膜炎和瞼炎，眼睛的多於一個部分的炎性疾病例如視網膜脈絡膜炎、虹膜睫狀體炎、虹膜睫狀體脈絡膜炎(亦稱眼色素層炎)、角膜結膜炎、瞼結膜炎等等；其它COX-2調節的視網膜病包括糖尿病性視網膜病；畏光症、任何眼睛組織的急性損傷包括術後創傷例如白內障或角膜移植手術後的創傷；術後眼睛炎症；手術中的瞳孔縮小；角膜移植排斥；眼睛的例如視網膜的新血管形成包括下述的損傷或感染；黃斑變性；黃斑囊樣水腫；晶狀體後纖維增生症；新生血管性青光眼；以及眼睛疼痛。
這樣的組合物可以用於治療肺部炎症例如與病毒感染和囊性纖維化有關的那些疾病，並且這樣的組合物可以用於治療骨吸收例如與骨質疏鬆症有關的那些疾病。
這樣的組合物可以用於治療某些中樞神經系統疾病例如皮質痴呆包括阿爾茨海默氏病、由於中風、局部缺血和創傷造成的神經變性和中樞神經系統損傷。術語″治療″在本發明的上下文中包括部分或全部抑制痴呆，包括阿爾茨海默氏病、血管性痴呆、多發梗塞性痴呆、早老年性痴呆、酒精中毒性痴呆和老年性痴呆。
這樣的組合物可以用於治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、內毒素休克綜合症和肝臟疾病。
這樣的組合物可以用於治療疼痛，包括但不限於術後疼痛、牙痛、肌肉疼痛和由癌症引起的疼痛。例如，這樣的組合物可以在各種病症中用於緩減疼痛、發燒和炎症，這些病症包括風溼熱、流感、及其他病毒感染包括普通感冒、背下部和頸部疼痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎包括類風溼性關節炎、關節變性病(骨關節炎)、痛風和強直性脊柱炎、粘液囊炎、燒傷、外科和牙科手術後的創傷。
這樣的組合物可以用於治療和預防與炎症有關的心血管疾病，包括血管疾病、冠狀動脈病、動脈瘤、血管排斥反應、動脈硬化、動脈粥樣硬化包括心臟移植動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成包括靜脈血栓形成、心絞痛包括不穩定的心絞痛、冠狀血小板炎症、細菌引起的炎症包括衣原體引起的炎症、病毒導致的炎症以及與外科手術有關的炎症例如血管移植術包括冠狀動脈旁路術、再血管化手術包括血管成形術、支架放置、動脈內膜切除術、或涉及動脈、靜脈和毛細管的其它侵入方法。
這樣的組合物可以用於治療患者與血管形成有關的疾病例如抑制腫瘤血管生成。這樣的組合物可以用於治療腫瘤形成包括腫瘤轉移；眼科病症例如角膜移植排斥、眼睛新血管形成、視網膜新血管形成包括損傷或感染後的新血管形成、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、晶狀體後纖維增生症和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病例如胃潰瘍；病理的但非惡性的病症例如血管瘤包括嬰兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管形成性壞死；以及雌性生殖系統疾病例如子宮內膜異位症。
這樣的組合物可以用於預防和治療良性的和惡性的腫瘤以及腫瘤形成包括癌症，例如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、源自上皮細胞的腫瘤形成(上皮癌)例如基底細胞癌、腺癌、胃腸癌例如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸惡性腫瘤、肺癌、乳腺癌、皮膚癌例如鱗狀上皮細胞和基細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌、及其它已知的作用整個身體的上皮細胞的癌症。對於腫瘤形成，本發明的組合物特別是可以用於胃腸癌、巴雷特食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。這樣的組合物還可以用於治療放射治療時發生的纖維化。這樣的組合物可以用於治療患有腺瘤性息肉包括家族性多發性腺癌(PAP)的那些患者。此外，這樣的組合物可以用於預防患者處於FAP危險之中形成的息肉。
這樣的組合物通過抑制收縮性前列腺素的合成，從而前列腺素引起的平滑肌收縮，因此可以用於治療痛經、早產、哮喘和與嗜曙紅細胞有關的疾病。它們還可以用於減少骨損失特別是減少絕經後婦女的骨損失(即治療骨質疏鬆症)，以及用於治療青光眼。
本發明的組合物優選用於治療類風溼性關節炎和骨關節炎，通常用於疼痛控制(特別是口腔外科手術後疼痛、普通外科手術後疼痛、矯形外科手術後疼痛、以及骨關節炎的急性潮紅)，用於預防和治療頭痛和偏頭痛，用於治療阿爾茨海默氏病，以及用於結腸癌的化學預防。
因為本發明的組合物可以表現出快速開始的治療作用，這些可口服給予的選擇性COX-2抑制藥物的組合物在治療急性COX-2介導的疾病上特別有利，尤其是在緩減疼痛例如頭痛包括竇性頭痛和偏頭痛。
本發明的組合物除用於人類治療之外，還可以用於結伴動物、外來動物、家畜等等，特別是哺乳動物的治療。更特別地是，本發明的組合物可以用於治療馬、狗和貓的COX-2介導的疾病。
預防、從病症或疾病中得到減輕、或改善病症和疾病的給藥方案優選一天一次或一天兩次，但是給藥方案可以根據各種因素改變。這些因此包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫療條件，以及疾病的性質和嚴重程度。因此，實際使用的給藥方案在很大程度上可以改變，因此可以偏離上面所述的優選給藥方案。
初步治療可以用上面給出的給藥方案開始。根據需要，治療通常持續幾個星期至幾個月或幾年，直到病症或疾病得到控制或消除。通常，患者用本發明的組合物進行治療可以通過本領域公知的任何方法進行監測，以確定治療的有效性。連續分析監測數據可以允許在治療期間改變劑量方案，以便在任何一時間點上給予最佳有效劑量，這樣可以確定治療的時間。以這種方式，在整個治療期間，治療方案和劑量安排可以合理的進行改變，以使給予最少量的組合物獲得令人滿意的效果，只要可以成功地治療病症或疾病，此藥物組合物可以連續服用。
現已發現，當口服給予患病的人時，帕瑞考昔快速地並且完全地轉化為伐地考昔。因此，令人驚訝地是，當需要快速開始治療作用時，口服給予治療有效量的帕瑞考昔，例如以帕瑞考昔鈉鹽的形式，這等於口服給予治療有效量的伐地考昔。在這裡，術語″等於″是指在摩爾量或絕對量(即重量)上相等。基於分子量，1mg帕瑞考昔完全轉化，產生約0.85mg的伐地考昔。從實際角度來說，認為1mg帕瑞考昔相當於1mg伐地考昔不會造成大的誤差。
因此根據本發明的一種實施方案，本發明提供一種在患病的人中治療COX-2介導的疾病的方法，包括患者口服給予帕瑞考昔或其鹽，其中帕瑞考昔劑量等於治療有效劑量的伐地考昔。帕瑞考昔或其鹽例如鈉鹽的每日劑量優選為約1mg-約200mg。每日劑量更優選約為5mg-約120mg，更優選約為10mg-約100mg，例如約20mg，約40mg或約80mg的帕瑞考昔。
在一種尤其令人驚訝的發現中，其在圖2中所示，帕瑞考昔如此迅速和完全地轉化為伐地考昔，以致口服帕瑞考昔的患者可以比口服相同劑量的以立即釋放形式伐地考昔本身要更早獲得伐地考昔的血漿濃度峰值。
本發明的治療方法還包括帕瑞考昔或本發明的組合物與一種或多種選自下面的藥物的聯合治療，這些藥物選自鴉片及其它鎮痛藥包括麻醉性鎮痛藥、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉藥(即非成癮的)鎮痛藥、單胺吸收抑制劑、腺苷調節劑、大麻素衍生物、P物質拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑等等。聯合治療優選包括使用本發明的組合物與一種或多種選自下面的化合物，這些化合物選自醋氯芬酸、阿西美辛、ε-乙醯胺基己酸、阿仙達明那芬、乙醯氨薩羅、乙醯苯胺、乙醯基水楊基水楊酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬他尼、烯丙苯哌啶、阿明洛芬、阿洛潑林、阿法羅定、二(乙醯水楊酸)鋁、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥丁酸、2-氨基-4-皮考啉、甲胺丙胺安替比林、氨基比林、阿米曲林、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨託美丁、安那裡丁、安替比林、水楊酸安替比林、安拉非寧、阿扎丙宗、阿斯匹林、巴柳氮、苄達酸、貝諾酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄達明、苄嗎啡、黃連素、貝爾洛芬、氰苯咪呱啶、α-沒藥醇、溴芬酸、對溴乙醯苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、5-溴水楊醇、布西丁、氯環己苯醯丙酸、布可龍、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、丁丙諾啡、布他西丁、布替布芬、布託啡諾、乙醯水楊酸鈣、醯胺咪嗪、卡必芬、卡布洛芬、卡沙蘭、氯代丁醇、氯西諾泰、水楊酸膽鹼、辛可芬、桂美辛、西拉馬多、環氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、可待因甲基溴、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、二氫脫氧嗎啡、右旋二苯哌啶二噁烷、右旋嗎拉邁得、地佐辛、地恩丙胺、雙氯酚酸鈉、二苯醯胺吡唑、雙苯哌醋胺、二氟苯水楊酸、二氫可待因、二氫可待因酮、乙酸烯醇酯、二氫嗎啡、乙醯水楊酸二羥化鋁、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、哚昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依那西普、依特柳酯、乙柳醯胺、乙庚嗪、二氨乙氧重氮苯、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基嗎啡、依託度酸、依託芬那酯、乙氧硝唑、丁香酚、聯苯乙酸、聯苯丁酮酸、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非潑拉酮、氟喹氨苯酯、氟滅酸、氟諾洛芬、對氟苯乙碸、氟吡汀、氟丙喹酮、氟比洛芬、磷酸柳酯、龍膽酸、格拉非寧、葡卡美新、水楊酸乙二醇酯、愈創木薁、氫可酮、氫化嗎啡酮、羥基哌替啶、異丁苯乙酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑酯、吲哚美辛、吲哚布洛芬、英夫利昔單抗、白介素-10、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、羥煙甲苯胺、依索克酸、伊索昔康、甲哌酮、酮基布洛芬、酮咯酸、乳醯乙氧苯胺、來苯胺、利富吩、來苷帕泛、羅芬太尼、氯苯唑酸、氯諾西康、樂活布洛芬、乙醯水楊酸賴氨酸酯、乙醯水楊酸鎂、甲氯滅酸、甲滅酸、派替啶、美他西諾、美沙拉嗪、美他佐辛、美沙酮、甲氧異丁嗪、甲吩噻嗪乙酸、甲氧夫啉、美託酮、莫非保松、莫芬唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啉、麥羅啡、納布美通、納布啡、水楊酸1-萘基酯、萘普生、那碎因。萘福潘、二煙醯嗎啡、煙胺比林、尼氟滅酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基N-乙醯苯胺、左旋3-羥嗎啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、二苯哌己酮、奧沙拉嗪、鴉片、醋羥脯氨酸、吲肟酸、噁丙嗪、氧可酮、氧嗎啡酮、羥保松、阿片金鹼、胍苯叉芴、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西汀、非那多松、非那佐辛、非那吡啶、鹽酸鹽、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、乙醯水楊酸苯酯、苯基保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、去痛定、哌布宗、哌吡唑酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧酚、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫酸吡嘧乙酯、醋水楊胺、水楊苷、水楊醯胺、鄰氨甲醯基苯氧乙酸、水楊酸硫酸酯、薩利薩爾、胺乙氧苯醯苯胺、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、過氧化物歧化酶、噻丙吩、琥保松、氟煙酞酯、替尼達普、替諾昔康、特羅芬那酯、漢防己鹼、thiazolinobutazone、噻洛芬酸、噻拉米特、替立定、氨苄噻吡酯、託滅酸、託美丁、曲馬多、tropesin、氯苄吡醇、聯苯丁酸、肟環苯丙酸、扎託洛芬、齊考諾肽和苯醯吡酸鈉(參見Merck Index，13th Edition(2001)，治療種類和生物活性索引，其標題為″止痛″、″消炎″和″退熱″)。
使用帕瑞考昔或本發明的組合物與鴉片化合物的聯合治療是特別優選的，更特別地是鴉片化合物是可待因、派替啶、嗎啡或其衍生物。
與帕瑞考昔或本發明的組合物一起進行聯合治療的藥物可以以任何途徑給予，包括胃腸外、口服、局部等等。其中帕瑞考昔和藥物兩個都通過口服給予時，它們可以單獨配製，或者一起配製在本發明的組合物中。其中帕瑞考昔與第二種藥物例如鴉片藥物一起配製，第二種藥物可以以直接配製成釋放、迅速開始、持久釋放或二元的釋放的形式。
在本發明的一種實施方案中，其中特別是當COX-2調節的病症是頭痛或偏頭痛時，本發明的帕瑞考昔組合物與血管調節劑，優選具有血管調節功能的黃嘌呤衍生物，更優選烷基黃嘌呤化合物一起進行聯合治療。
本發明的實施方案包括聯合治療，其中烷基黃嘌呤化合物與在此提供的帕瑞考昔組合物一起給予，不管烷基黃嘌呤是否是一種血管調節劑，也不管聯合治療的療效在任何程度上可導致血管調節作用。此處的術語″烷基黃嘌呤″包括具有一個或多個C1-C4烷基取代基，優選甲基的黃嘌呤衍生物，以及這種黃嘌呤衍生物的藥學上可接受的鹽。二甲基黃嘌呤和三甲基黃嘌呤包括咖啡因、可可鹼和茶鹼，其中茶鹼是尤其優選的。烷基黃嘌呤化合物最優選是咖啡因。
選擇帕瑞考昔和血管調節劑或烷基黃嘌呤的總劑量和相對劑量，以有效地治療和/或預防與頭痛或偏頭痛有關的疼痛。合適的劑量將取決於所選自的具體血管調節劑或烷基黃嘌呤。例如，在用帕瑞考昔和咖啡因進行聯合治療時，通常帕瑞考昔的日劑量約為10mg-約100mg，優選約20mg-約80mg，咖啡因的日劑量約為1mg-約500mg，優選約10mg-約400mg，更優選約20mg-約300mg。
聯合治療的血管調節劑或烷基黃嘌呤成分可以以任何合適的劑型通過任何合適的途徑優選口服給予。血管調節劑或烷基黃嘌呤可以任選地與帕瑞考昔以單一口服劑量形式一起配製。因此，本發明的組合物任選地包括帕瑞考昔和血管調節劑或烷基黃嘌呤例如咖啡因，它們的總劑量和相對劑量與前面所述的一致。或者，帕瑞考昔可以存在於一個乾燥組合物中，該乾燥組合物適於溶解在在此提供的含水賦形劑中，以及血管調節劑或烷基黃嘌呤可以存在於含水賦形劑中。例如，咖啡因化的飲料例如茶葉、咖啡或咖啡因化的蘇打水或運動飲料可以作為賦形劑用於溶解本發明的帕瑞考昔組合物。
在上述組合物、製品和治療方法中的帕瑞考昔可以上文通式給出的任何磺醯胺藥物的前藥代替。特別地，本發明還涉及新的具有結構式(V)的塞來考昔前藥。
即，N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺醯基]丙醯胺，和其藥學上可接受的鹽，例如鈉鹽(VI) 在此也稱為化合物Z，可以在本發明的組合物中口服給予。
這些化合物可以通過上面所引的US 5,932,598，分別是實施例13和14中描述的方法製備，其中用適當的磺醯胺(在塞來考昔的情況下)和酐(在丙酸酐的情況下)代替。
實施例以下實施例闡明本發明的一個方面，但是不應該解釋為限制本發明的範圍。
實施例1在藥動學研究中，測定11個健康成年男性患者的伐地考昔的血漿濃度。每個研究對象接受三個處理中的每一個，以隨機順序，治療被15天分開。處理是(a)單一靜脈注射(IV)20mg劑量的帕瑞考昔鈉，從冷凍乾燥粉劑中在1ml水中重新組成並一次推注給予；(b)單一口服20mg劑量的伐地考昔，以直接釋放伐地考昔片劑形式，與240ml水一起服用；和(c)單一20mg劑量的帕瑞考昔鈉，從冷凍乾燥粉劑中在50ml水中重新組成，口服給予，接著用兩個25ml的水洗滌容器。
每個處理後，研究對象在處理一、二和三小時後喝180ml的水。
血漿中伐地考昔濃度用有效的高效液相色譜法(HPLC)進行測定。服藥後的0-24小時內，的伐地考昔的平均血漿濃度表示在圖2中。下面計算的伐地考昔的血漿藥物動力學參數列於表1中Cmax最大濃度(ng/ml)；Tmax達到最大濃度的時間(小時)；T1/2血漿濃度的終點半衰期(小時)；AUC0-48從0-48小時之間的血漿濃度曲線下面積(ng.hr/ml)-生物利用度的測定。
表1伐地考昔在血漿中的藥動學參數(平均±s.d.)
當帕瑞考昔靜脈內給予時，伐地考昔獲得最大血漿濃度的時間(Tmax＝1.33小時)，要比伐地考昔口服給予時，伐地考昔獲得最大血漿濃度的時間(Tmax＝3.11小時)伐地考昔要早。
令人驚訝地，當根據本發明帕瑞考昔口服給予時獲得的伐地考昔最大血漿濃度的時間(Tmax＝1.22小時)，並不比當帕瑞考昔通過靜脈內給予時獲得的伐地考昔最大血漿濃度的時間長。此外，達到最大伐地考昔濃度(Cmax＝297ng/ml)與用靜脈注射帕瑞考昔(Cmax＝312ng/ml)或口服伐地考昔(Cmax＝284ng/ml)相似。
實施例2在藥動學研究中，測定6個健康成年雄性比格犬的塞來考昔的血漿濃度。每個研究對象接受如下描述的三種處理中的每一種。處理(a)和(b)比治療(c)在更早的時間給予以隨機的順序進行，但是對相同的狗進行處理。
處理是(a)單一口服200mg劑量的以西樂葆膠囊形式的塞來考昔；(b)單一口服200mg劑量的塞來考昔，以在蘋果汁中新配製的懸浮液的形式；並且(c)單一口服劑量的化合物Z水溶液，濃度24.1mg/ml，等於20mg/ml的塞來考昔，用量10ml。
每種處理通過胃插管法以一次給予，接著給予10ml水。
血漿中塞來考昔濃度用有效的高效液相色譜法(HPLC)進行測定。服藥後的0-24小時內的塞來考昔平均血漿濃度表示在圖3中。塞來考昔計算的血漿藥動學參數在表2中給出。
表2血漿中塞來考昔的藥動學參數(平均±s.d.)
權利要求
1.一種藥物組合物，其基本上不含水並包含至少一個劑量單位，該劑量單位含有治療有效量的化合物X-SO2-NHR1或其藥學上可接受的鹽，其中X是一個以使化合物X-SO2-NH2是一種已知的藥物的選擇部分，化合物X-SO2-NHR1很容易地在體外被降解成藥物X-SO2-NH2；以及其中R1是一個至多8個碳原子的基團，選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、羥基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、氨基烷基羰基、苯基羰基、苄基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、烷氧基羰基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、胺基酸殘基和雜芳基羰基；所述組合物是可口服給予的並且有手段抑制化合物X-SO2-NHR1或其鹽在口服前降解成藥物X-SO2-NH2。
2.權利要求1的組合物，其中藥物X-SO2-NH2是一種選擇性COX-2抑制藥物。
3.權利要求1的組合物，其中藥物X-SO2-NH2選自由伐地考昔、塞來考昔和地拉考昔。
4.權利要求1的組合物，其中化合物X-SO2-NHR1是帕瑞考昔並且以帕瑞考昔游離酸或其藥學上可接受的水溶性鹽的形式存在。
5.權利要求4的組合物，其中在每個劑量單位中，帕瑞考昔或其水溶性鹽的量為約1mg-約200mg。
6.權利要求4的組合物，其中在每個劑量單位中，帕瑞考昔或其水溶性鹽的量為約5mg-約120mg。
7.權利要求4的組合物，其中在每個劑量單位中，帕瑞考昔或其水溶性鹽的量為約10mg-約100mg。
8.權利要求4的組合物，有抑制帕瑞考昔或其水溶性鹽轉化為伐地考昔的手段，這些辦法包括防止組合物充分暴露於水。
9.權利要求8的組合物，其中充分防止組合物暴露在水中的辦法包括一種密封的和基本上不透水的包裝或容器。
10.權利要求8的組合物，其中充分防止組合物暴露在水中的辦法包括一種基本上不透水的包衣。
11.權利要求4的組合物，其有手段抑制帕瑞考昔或其水溶性鹽轉化為伐地考昔，包括一種組合物的製劑，當與帕瑞考昔或其水溶性鹽密切接觸時，其基本上沒有任何趨於促進這種轉化的賦形劑。
12.權利要求4的組合物，其有手段抑制帕瑞考昔或其水溶性鹽轉化為伐地考昔，其包括一種組合物的製劑，所述製劑包括促進所述轉化的賦形劑以及在所述賦形劑以及帕瑞考昔或其水溶性鹽之間的隔離層。
13.權利要求4的組合物，其基本上可溶於一種藥學上可接受的含水賦形劑中以製備一種可口服給予的溶液。
14.權利要求13的組合物，其以粉末的形式存在。
15.權利要求14的組合物，其中粉末通過包括冷凍乾燥的方法進行製備。
16.權利要求13的組合物，其以可迅速崩解的片劑的形式存在。
17.權利要求16的組合物，其中片劑是泡騰劑。
18.權利要求13的組合物，還包括至少一種試劑以改善溶液的感官特性。
19.權利要求18的組合物，其中改善溶液感官特性的至少一種試劑選自由甜味劑、調味劑和口味調節劑。
20.權利要求18的組合物，其中改善溶液感官特性的至少一種試劑是一種甜味劑。
21.權利要求20的組合物，其中甜味劑是一種可溶性糖，選自由右旋糖、左旋糖、蔗糖和甘露糖醇。
22.權利要求20的組合物，其中甜味劑是一種合成甜味劑，選自由糖精、環拉酸、丁磺氨、阿斯帕坦、新甜素和其鹽。
23.權利要求18的組合物，其中改善溶液感官特性的至少一種試劑是一種調味劑。
24.權利要求23的組合物，其中調味劑選自由杏仁、茴香、蘋果、杏、香檸檬、黑莓、黑醋慄、藍莓、可可、焦糖、櫻桃、肉桂、丁子香、咖啡、芫荽、紅莓、枯茗、蒔蘿、桉樹、小茴香、無花果、姜、葡萄、葡萄柚、番石榴、蛇麻、檸檬、甘草、白檸檬、麥芽、桔、糖漿、肉豆蔻、甜橙、桃子、梨、薄荷、懸鉤子、玫瑰、留蘭香、草莓、橘子、茶葉、香子蘭、冬青調味劑以及它們的合成類似物。
25.一種包含一種基本上不透水的包裝的製品，含有單一劑量單位的可口服給予的藥物組合物，該藥物組合物基本上不含水並且包含一種治療有效量的X-SO2-NHR1化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是以致化合物X-SO2-NH2是一種已知的藥物的部分，和其中R1是一個至多8個碳原子的基團，選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、羥基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、氨基烷基羰基、苯基羰基、苄基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、烷氧基羰基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、胺基酸殘基和雜芳基羰基。
26.權利要求25的製品，其中藥物X-SO2-NH2是一種選擇性的COX-2抑制藥物。
27.權利要求25的製品，其中藥物X-SO2-NH2選自由伐地考昔、塞來考昔和地拉考昔。
28.權利要求25的製品，其中化合物X-SO2-NHR1是帕瑞考昔並且以帕瑞考昔游離酸或其藥學上可接受的水溶性鹽的形式存在。
29.權利要求28的製品，其中組合物是粉末的形式，並且包裝是一種合適的密封容器，並且當打開時，可以加入一種可以溶解組合物的含水賦形劑。
30.權利要求28的製品，其中組合物是片劑的形式，以及該包裝是薄箔包裝或泡罩包裝。
31.權利要求30的製品，其中多個片劑分別包裝在薄箔包裝或泡罩包裝的隔室中。
32.一種治療或預防COX-2調節疾病的方法，該方法包括(a)在一種藥學上可接受的含水賦形劑中溶解至少一個劑量單位的一種藥物組合物，該藥物組合物基本上不含水並且包含一種治療有效量的X-SO2-NHR1化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是以致化合物X-SO2-NH2是一種選擇性COX-2抑制藥物的部分，和其中R1是一個至多8個碳原子的基團，選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、羥基烷基羰基、烷氧基烷基羰基、羧基烷基羰基、氨基烷基羰基、苯基羰基、苄基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、烷氧基羰基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基氨基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、胺基酸殘基和雜芳基羰基，以形成一種溶液；(b)在該溶液沒有出現不溶性物質沉澱之前，口服給予患者該溶液。
33.權利要求32的方法，其中選擇性COX-2抑制藥物選自由伐地考昔、塞來考昔和地拉考昔。
34.權利要求32的方法，其中化合物X-SO2-NHR1是帕瑞考昔並且以帕瑞考昔游離酸或其藥學上可接受的水溶性鹽的形式存在。
全文摘要
一種基本上不含水的藥物組合物，包括至少可口服給予的一個劑量單位，其含有治療有效量的磺醯胺前藥，其中前藥在體外容易被降解，在口服之前有辦法抑制這種降解。說明性地，該前藥是帕瑞考昔或其水溶性鹽，以及該組合物有辦法抑制帕瑞考昔轉化為伐地考昔。一種治療或預防COX－2介導的疾病的方法，包括(a)在藥學上可接受的含水賦形劑中溶解至少一個劑量單位的這種組合物以製備一種溶液，以及(b)在溶液中形成大量不溶物質沉澱前，患者口服該溶液。
文檔編號A61K31/365GK1615135SQ02827084
公開日2005年5月11日 申請日期2002年11月12日 優先權日2001年11月13日
發明者阿齊茲·卡裡姆, 桑迪普·尼馬, 加裡·D·尤因 申請人:法馬西亞公司