含氮的四環化合物的製作方法

2023-05-27 15:58:31

專利名稱：含氮的四環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療和預防過敏和哮喘疾病的一系列四環化合物。這些化合物為(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)鏈烷羧酸和(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並氮雜
-2-基)鏈烷羧酸及其酯。本發明還提供了應用這些化合物的方法及組合物，以及製備它們的方法。
許多這種類型的化合物是已知的。例如，具有式(A)的米安舍林
具有式(B)的Mirtazapine
具有式(C)的aptazapine
具有式(D)的2-(2-羥乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二氮雜
具有式(E)的2-甲氧羰基甲基-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二氮雜
及具有式(F)的2-(2-氨基甲醯基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
在美國專利說明書4025513，美國專利說明書4062848，歐洲專利說明書1585和PCT申請WO-88/07997中公開，並稱具有多種活性，包括抗抑鬱活性和抗組胺活性。
然而，最接近的先有技術據信是歐洲專利申請447857，其中公開了一系列與本發明的某些化合物在結構上相似的四環化合物。我們已驚奇地發現，在14b位的碳原子為R構型的本發明化合物的那些異構體與這一先有技術中描述的外消旋體相比至少是等活性的，而14b(R)異構體具有明顯的低毒性。
已發現上述具有抗過敏活性的化合物並不完全令人滿意，其活性強度低於用作商品所需的強度，並常常存在副作用，如中樞神經系統的興奮過盛或抑制。因而需要發展這樣的治療劑，它們在具有優良的抗組胺，抗過敏和抗哮喘活性的同時，也基本沒有不良反應，如中樞神經系統的抑制或過度興奮。
除了這一先有技術外，在美國專利申請序列號07/592279(本受讓人於1990年10月3日申請)相當於EP公開421823中也公開了類似的化合物。
已經發現，下述的泰樂菌素衍生物對耐大環內酯抗菌素的細菌具有很高的抗菌活性，其吸收及排洩效率也比較高(見U.S.P.4612372及4205163)。在這類泰樂菌素衍生物中，連接在泰樂菌素的5位上的雙糖殘基的4″位羥基已被醯化，例如4″-O-(4-甲氧基苯乙醯)泰樂菌素、4″-O-(4-乙醯苯乙醯)泰樂菌素、4″-O-(4-甲硫基苯乙醯)泰樂菌素、4″-O-(3-吡啶乙醯)泰樂菌素以及4″-O-(4-甲磺醯苯乙醯)泰樂菌素。
由泰樂菌素化學合成這些4″-O-醯基衍生物的一種方法是，先將2′位及4″′位羥基保護起來，在4″位引入所需的醯基，然後脫去上述兩個保護基(M.Tsuchiyaetal.J.Antibiotics，35，661(1982))。
例如，使泰樂菌素與乙酸酐反應生成2′-O-乙醯泰樂菌素，後者在二氯甲烷中，在吡啶存在下，用滷代低級鏈烷醯基滷、低級烷氧羰基滷或苯氧乙醯滷醯化，分離出所得的相應2′，4″′-二-O-醯基泰樂菌素，再於4″位引入所需的醯基，然後脫去4″′位和/或2′位上的一個或多個保護基(見U.S.P.4205163)。但此方法的4″-O-醯基衍生物產率只有10～30%;分離還須使用色譜方法。
另一個已公開的方法是，在二甲基甲醯胺中，在吲哚存在下，用叔丁基二甲基氯矽烷處理泰樂菌素，製備4″′-O-叔丁基二甲基甲矽烷基泰樂菌素(U.S.P.393901)。
泰樂菌素分子含有四個仲羥基;其醯化難易順序為2′位，4″′位，4″位，3位。所以，當採用上述的常規方法化學合成泰樂菌素衍生物(尤其是4″-O-醯基泰樂菌素)時，2′位及4″′位上的羥基必須保護起來。很容易將2′位羥基與其它羥基相區別，因為2′位羥基可以在沒有鹼性催化劑存在的情況下，由於鄰近的3′位二甲基氨基的作用而醯化。但是，繼續對4″′位羥基進行保護性醯化卻得到副產物2′-O-醯基保護的-4″、4″′-二-O-醯基保護的泰樂菌素，這是因為4″′位羥基與4″羥基的反應活性差別很小，因此為了得到純的2′-O-醯基保護的-4″′-O-醯基保護的泰樂菌素，必須用色譜等方法將此副產物除去。另外，接下來醯化4″位羥基時還伴隨有3位羥基的醯化。因此，最後只能得到產率很低的所需產物(即4″-O-醯基泰樂菌素)。
另一方面，用叔丁基二甲基甲矽烷基選擇性保護4″′位羥基的方法也存在這樣幾個問題該反應需使用大量過量的較貴的試劑，即叔丁基二甲基氯矽烷和咪唑;由於目的產物-4″′-O-叔丁基二甲基甲矽烷基衍生物的產率很低，所以必須用色譜法或其它方法分離該產物;反應需較長時間才能完成。
本發明的目的是提供一種選擇性保護泰樂菌素的2′位和4″′位羥基(它們是泰樂菌素分子的各個羥基中反應活性較高的)的方法;提供2′位及4″′位羥基已保護起來的新的泰樂菌素衍生物;提供只保護泰樂菌素的4″′位羥基的選擇性保護方法;提供4″′-位羥基已保護起來的新的泰樂菌素衍生物;提供選擇性保護2′-O-醯基泰樂菌素的3位及4″′位羥基的方法;提供3位及4″′位羥基已保護起來的新的2′-O-醯基泰樂菌素衍生物;提供選擇性保護泰樂菌素的3位2′位及4″′位羥基的方法;提供3位，2′位及4″′位羥基已保護起來的新的泰樂菌素衍生物。
本發明涉及以下通式代表的泰樂菌素衍生物
式中R為氫原子、乙醯、丙醯或Si(R2)3基團(其中R2為低級烷基)，R1為氫原子或Si(R2)3基團。
這類泰樂菌素衍生物是新化合物，可用做合成泰樂菌素的4″-醯基衍生物的中間體，因為在滷原子，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基;或其中具有1至4個碳原子的烷基被至少一個如上定義的芳基取代的芳烷基;及Z代表具有3至7個碳原子的亞烷基。
本發明也提供用於治療或預防哮喘和過敏的藥物組合物，它包括有效量的活性化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑混合，其中活性化合物為至少一種如前定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明進一步提供治療或預防哺乳動物，可以是患有哮喘或過敏或對其敏感的人的哮喘或過敏的方法，該方法包括給所說的哺乳動物服用有效量的活性化合物，其中活性化合物為至少一種如前定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明也提供製備本發明化合物的方法，這將在後面詳細地敘述。
本發明化合物包括那些其中A-B代表式＝C＝CH-基團的化合物，即或(Ⅰa)的化合物
其中Z和R1如前所定義，和其中A-B代表氮原子的那些化合物，
即式(Ⅰb)的化合物
其中Z和R1如前所定義。為避免疑問，上面式中包括了本文所用的外圍編號體系。
在式(Ⅰ)的化合物中，其中R1代表具有1至6個碳原子的烷基，可以是1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和異己基。其中，優選具有1至4個碳原子的烷基，優選地是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和異丁基，優選地為甲基和乙基。
其中R1代表芳基，它是具有6至10個碳原子，優選地為6或10個碳原子的芳香烴基。優選的實例包括苯基，1-萘基和2-萘基。該基團可被取代或未取代，如果被取代，則具有一個或多個如前定義的取代基。取代基的數目沒有特殊限制，只是可能受諸如可取代的位置數目(苯基為5或萘基為7)及位阻的限制。這些取代基的實例包括滷原子如氟，氯，溴和碘原子，優選氟，氯或溴原子;
具有1至4個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，優選甲基或乙基、更優選甲基;具有1至4個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基，優選甲氧基或乙氧基、更優選甲氧基。
在這些基團中，優選滷原子，特別是氟和氯原子，具有1或2個碳原子的烷基，尤其是甲基，具有1或2個碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基。具體的取代芳基的實例包括鄰，間和對甲苯基，2-，3-和4-乙苯基，2-，3-，和4-丙苯基，2-，3-，和4-溴代苯基，2-，3-，4-氯代苯基，2-，3-，和4-氟代苯基，2-，3-，和4-甲氧基苯基，2-，3-，和4-乙氧基苯基，2，4-二氟代苯基，2，6-二氟代苯基，2，4-二氯代苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氯-2-氟苯基和6-氯-2-氟苯基。然而，未取代的苯基是優選的。
其中R1代表芳烷基，它是具有1至4個碳原子的烷基，該烷基被至少一個，優選一個或兩個芳基取代，該芳基如前所例舉，優選地為苯基或萘基，它可以是未取代的或取代的如前定義及例舉的。這類芳烷基的實例包括苄基，苯乙基，二苯甲基(即二苯基甲基)、三苯基甲基(即三苯甲基)，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，4-苯基丁基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)丙基，2-(1-萘基)乙基，1-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，1-(2-萘基)乙基和二(1-萘基)甲基;其中，苄基和二苯甲基是優選的。芳基可以是取代的或未取代的，如前定義及例舉的，1至3個取代基是優選的。在取代的基團的情況下，可以是任何如前例舉的未取代的基團，但是其中未取代的芳基被如前例舉的取代芳基之一所代替。然而，未取代的芳烷基是優選的，尤其是苄基。
在本發明的化合物中，Z代表具有3至7個碳原子的亞烷基，可以是直鏈或支鏈亞烷基。如果亞烷基的同一碳原子一方面與四環體系中的氮原子連接，另一方面與式COOR1基團連接，產生的基團有時被稱為亞烷基(alkylidene)。這些亞烷基的實例包括三亞甲基，亞丙基，四亞甲基，3-甲基三亞甲基[-CH2-CH2CH2CH2(CH3)-]，五亞甲基，3，3-二甲基三亞甲基(-CH2CH2C(CH3)2-]，六亞甲基，5-甲基五亞甲基[-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-]，七亞甲基和5，5-二甲基五亞甲基[-CH2CH2CH2CH2C(CH3)2-]。其中，優選三亞甲基，3-甲基三亞甲基，五亞甲基，3，3-二甲基三亞甲基，5-甲基五亞甲基，六亞甲基和5，5-二甲基五亞甲基，而三亞甲基和3，3-二甲基三亞甲基更為優選。
本發明的化合物包括幾個鹼性氮原子，因而可以形成酸加成鹽。對於這些鹽的性質沒有特殊限制，只要在用於治療用途時，它們是藥學上可接受的化合物;在用於非治療用途時例如用作製備其它化合物的中間體時，它們可能是更有活性的化合物，甚至不必使用這一限制。這類酸加成鹽的實例包括與無機酸，尤其是氫滷酸(如鹽酸，氫氟酸，氫溴酸或氫碘酸)或其它無機酸(如硫酸，硝酸，碳酸，高氯酸或磷酸)的鹽;與有機羧酸，如富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，丁二酸或檸檬酸的鹽;與磺酸、例如烷基磺酸如甲磺酸;三氟甲磺酸或乙磺酸，或與芳基磺酸、如苯磺酸或對甲苯酸的鹽;與胺基酸如穀氨酸或天冬氨酸的酸加成鹽。富馬酸鹽和鹽酸鹽是優選的。
當R1代表氫原子時，則式(Ⅰ)化合物為羧酸，它可與陽離子形成鹽。這類鹽的實例包括與鹼金屬，如鈉、鉀或鋰的鹽;與鹼土金屬，如鋇或鈣的鹽;與其它金屬如鎂或鋁的鹽。
本發明化合物在其分子中必然含有幾個不對稱碳原子，它們每一個都可以R-構型或S-構型存在，這樣便形成立體異構體。儘管這裡只用一個分子式表示，但本發明包括單獨的，分離的異構體的混合物，包括其外消旋體。當用立體選擇性合成方法時，可直接製備單獨的異構體;另一方面，如果製備的是異構體的混合物，則可通過常規的拆分方法得到單獨的異構體。優選的化合物包括其中A-B代表式C＝CH-基團，14b-位的碳原子為R-構型的化合物(與先有技術中它們的外消旋體或類似的化合物相比，該化合物顯示低毒性和至少相當的活性)，和其中A-B代表式＝N-基團，14b-位的碳原子為R-構型的化合物。
在本發明的化合物中，A-B可代表式＝C＝CH-基團或氮原子，即式＝N-基團，其中氮原子是優選的。在A-B代表氮原子的化合物的情況下，優選的本發明的一類化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表氫原子，具有1至6個碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基，優選地為氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，更優選地為氫原子，甲基或乙基，進一步優選地為氫原子或乙基，最優選地為氫原子。在本發明的這些化合物中，當A-B代表氮原子時，特別優選其中Z代表具有3，5或7個碳原子的亞烷基，更優選三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基，最優選三亞甲基的那些化合物。
當A-B代表式＝C＝CH-基團時，優選的本發明的一類化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，更優選地為氫原子，甲基或乙基，進一步優選地為氫原子或乙基，最優選地為氫原子。在本發明的這些化合物中，當A-B代表式＝C＝CH-基團時，特別優選其中Z代表具有3、5或7個碳原子的亞烷基，更優選三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基，最優選三亞甲基的那些化合物。
特別地，優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)的化合物。其中A-B代表氮原子;
R1代表氫原子，具有1至6個碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基;及Z代表具有3，5或7碳原子的亞烷基;進一步優選地是14b-位的碳原子為R-構型。
另一類優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中A-B代表式＝C＝CH-基團;
R1代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基;及Z代表具有3，5或7個碳原子的亞烷基;進一步優選地是14b-位的碳原子為R-構型。
更優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中A-B代表氮原子;
R1代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基;及Z代表三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基;更進一步優選地，14b-位的碳原子為R-構型。
另一類優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中
A-B代表式＝C＝CH-基團;
R1代表氫原子，甲基或乙基;及Z代表三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基;進一步優選地，14b-位的碳原子為R-構型。
進一步優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中A-B代表氮原子;
R1代表氫原子，甲基或乙基;及Z代表三亞甲基;
進一步優選地，14b-位碳原子為R-構型。
另一類進一步優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中A-B代表式＝C＝CH-基團;
R1代表氫原子或甲基;及Z代表三亞甲基;
進一步優選地，14b-位碳原子為R-構型。
最優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中A-B代表氮原子;
R1代表氫原子;及Z代表三亞甲基;
進一步優選地，14b-位碳原子為R-構型。
另一類最優選的本發明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中A-B代表式＝C＝CH-基團;
R1代表氫原子;及Z代表三亞甲基;
進一步優選地，14b-位碳原子為R-構型。
具體的本發明化合物的實例是其中Z和R1如表1所定義的式(Ⅰa)化合物，和其中Z和R1如表2中所定義的式(Ⅰb)化合物。
在表中，使用下列縮寫Bu 丁基i Bu 異丁基Bz 苄基Et 乙基Me 甲基Ph 苯基PhEt 苯乙基Pr 丙基i Pr 異丙基P-Tol 對甲基苯基表1化合物號 Z R11-1 -CH2CH2C(Me)2- H1-2 -CH2CH2C(Me)2- Me1-3 -CH2CH2C(Me)2- Et1-4 -CH2CH2C(Me)2- Pr1-5 -CH2CH2C(Me)2- iPr1-6 -CH2CH2C(Me)2- Bu1-7 -CH2CH2C(Me)2- iBu1-8 -CH2CH2CH(Me)- H1-9 -CH2CH2CH(Me)- Me1-10 -CH2CH2CH(Me)- Et1-11 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H1-12 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me1-13 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Et1-14 -CH2CH2C(Me)2- Ph1-15 -CH2CH2C(Me)2- Bz1-16 -(CH2)3- H1-17 -(CH2)3- Me1-18 -(CH2)3- Et
表2化合物號 Z R12-1 -(CH2)3- H2-2 -(CH2)3- Me2-3 -(CH2)3- Et2-4 -(CH2)3- Pr2-5 -(CH2)3- iPr2-6 -(CH2)3- Bu2-7 -(CH2)3- iBu2-8 -(CH2)3- Ph2-9 -(CH2)3- p-Tol2-10 -(CH2)3- Bz2-11 -(CH2)3- PhEt2-12 -(CH2)4- H2-13 -(CH2)4- Me2-14 -(CH2)4- Et2-15 -(CH2)5- H2-16 -(CH2)5- Me2-17 -(CH2)5- Et2-18 -(CH2)5- Pr2-19 -(CH2)5- iPr2-20 -(CH2)5- Bu2-21 -(CH2)5- Ph2-22 -(CH2)5- Bz2-23 -(CH2)6- H2-24 -(CH2)6- Me2-25 -(CH2)6- Et2-26 -(CH2)7- H2-27 -(CH2)7- Me2-28 -(CH2)7- Et
表2(續)化合物號 Z R12-29 -(CH2)7- Pr2-30 -(CH2)7- Bu2-31 -(CH2)7- iBu2-32 -(CH2)7- Ph2-33 -(CH2)7- Bz2-34 -CH2CH2C(Me)2- H2-35 -CH2CH2C(Me)2- Me2-36 -CH2CH2C(Me)2- Et2-37 -CH2CH2C(Me)2- Pr2-38 -CH2CH2C(Me)2- iPr2-39 -CH2CH2C(Me)2- Bu2-40 -CH2CH2C(Me)2- iBu2-41 -CH2CH2CH(Me)- H2-42 -CH2CH2CH(Me)- Me2-43 -CH2CH2CH(Me)- Et2-44 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H2-45 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me2-46 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Et2-47 -CH2CH2C(Me)2- Ph2-48 -CH2CH2C(Me)2- Bz
上面的化合物中，優選的化合物是1-1，1-2，1-16，1-17，1-18，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-12，2-15，2-17，2-23，2-26，2-34，2-35和2-36號的化合物，而最優選的化合物為1-16，4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸[尤其是14b(R)異構體];和2-1.4-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並氮雜
-2-基)丁酸[14b(R)和14b(S)異構體，優選14b(R)異構體]。
本發明化合物可用多種方法製備，其中一些可以是本專業用於製備這類化合物的已知方法。例如，一般說來，該化合物可由式(Ⅱ)化合物
(其中A-B如前所定義)與式(Ⅲ)的滷代羧酸或其酯反應而製備
(其中Z和R1如前所定義，X代表滷原子，優選氯，溴或碘原子)。
反應通常且優選地在鹼的存在下進行。對所用鹼的性質沒有特殊限制，任何常用於這類反應的除去酸的鹼都同樣可在此應用。這些鹼的實例包括有機胺，如三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)吡啶，N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮雜雙環[5，4，0]+-碳-7-烯(DBU);和無機鹼，包括鹼金屬碳酸鹽、如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇。其中，優選鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬碳酸氫鹽和鹼金屬氫氧化物。
反應通常且優選地在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要對反應或所涉及的試劑沒有副作用，並能至少在一定程度上溶解試劑。合適溶劑的實例包括醇類，如甲醇，乙醇或丙醇;酮類，如丙酮，2-丁酮或4-甲基-2-戊酮;和醯胺類，尤其是脂肪酸醯胺，如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。其中，優選酮類和二甲基甲醯胺。
該反應可以在很寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明並不關鍵。一般地，我們發現反應在0℃至150℃，更優選地60℃至140℃的溫度下易於進行。反應所需的時間也變化較大，依賴於許多因素，主要是反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。然而，只要反應在上述優選的條件下進行，則3至20小時的時間將是足夠的。
反應也可在額外的少量鹼金屬碘化物，如碘化鈉或碘化鉀作為催化劑存在下進行。
此反應所用起始原料中的式(Ⅱ)化合物是已知的或者可用製備類似化合物的已知方法製備。已知方法的實例包括由C.N.Filer等人[J.Org.Chem.，46，3344(1981)]，C，A，A，Van Boecrel等人[Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，104，259(1985)]和A，Org-Lee等人[J.Heterocyclic Chem.，20，1565(1983)]所述的方法。
如上所述得到的所需化合物通過常規的分離方法從反應混合物中分離。這種方法的一個例子包括從反應混合物中蒸去溶劑;或者，如果需要，在從反應混合物中蒸去溶劑之後，將濃縮物例入水中;用與水不混溶的有機溶劑萃取得到的產物。如果需要，產物可用常規方法進一步純化，如重結晶，再沉澱或各種色譜方法，主要是柱色譜或製備薄層色譜。
在進行上述反應時，常優選使用其中R1代表非氫原子的式(Ⅲ)化合物，即式(Ⅲa)的酯
其中X和Z如前所定義，R1a代表前面對R1定義和例舉的任何烷基，芳基或芳烷基。這樣將產生其中R1被R1a代替的式(Ⅰ)化合物。在這種情況下，其中R1代表氫原子的式(Ⅰ)化合物可通過水解其中R1代表烷基，芳基或芳烷基的相應的式(Ⅰ)化合物來製備。水解可用常規方法進行，例如，通過相應的酯衍生物在惰性溶劑存在下與鹼反應。
可用的鹼的實例包括鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;及鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇。
反應通常且優選地在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對反應或所用試劑沒有不利影響，並能至少一定程度上溶解試劑。合適溶劑的實例包括醇類，如甲醇，乙醇或丙醇;酮類，如丙酮，2-丁酮或4-甲基-2-戊酮;以及醚類，如二噁烷或四氫呋喃。其中，優選醇類。
該反應可在很寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明不是關鍵。一般地，我們發現反應在0℃至120℃，更優選地為0℃至80℃下易於進行。反應所需的時間也變化較大，依賴於許多因素，主要是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要反應在上述優選的條件下進行，則1至10小時的時間通常是足夠的。
如上所述得到的所需產品可用常規方法從反應混合物中分離。這種方法的一個實例包括從反應混合物中蒸去溶劑;或者，如果需要，從反應混合物中蒸去溶劑之後，將濃縮物例入水中，酸化水層或用與水不混溶的有機溶劑萃取酸化的水層;最後從萃取液中蒸除溶劑。如果需要，產品可用常規方法進一步純化，如重結晶、再沉澱或各種色譜方法，主要是柱色譜或製備薄層色譜。
旋光的式(Ⅱ)化合物可用來製備旋光的式(Ⅰ)化合物，這種式(Ⅱ)化合物可以通過常規方法來製備，例如用下面的方法一種方法包括醯化式(Ⅱ)化合物，旋光拆分醯化的化合物，接著水解或還原該醯化的化合物使其脫醯。
該醯化作用可以通過式(Ⅱ)化合物的外消旋混合物與醯化劑反應來進行，若必要的話，在惰性溶劑中並任選地在鹼存在下進行。
可用於該反應的醯化劑的實例包括(+)-或(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸，(+)-或(-)-α-甲氧基-α-甲基苯乙酸，(+)-或(-)-苯乙磺酸，(+)-或(-)-順-2-苯甲醯氨基環己烷羧酸，(+)-或(-)-2，2′-(1，1′-聯萘)磷酸;這些酸的醯氯;及(+)-或(-)-反-1，2-環己烷二羧酸酐。其中，優選(+)-或(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙醯氯和(+)或(-)-α-甲氧基-α-甲基苯乙醯氯。
可使用的鹼的實例包括如式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應中使用的上面舉例的相同的鹼，其中，優選有機胺。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對於所用的溶劑性質沒有特殊限制，只要它對反應或所涉及的試劑無不利影響，並且至少在一定程度上能夠溶解試劑。合適的溶劑的實例包括芳香烴、如苯、甲苯或二甲苯;滷代烴，特別是滷代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷;醯胺，如二甲基甲醯胺;二甲基乙醯胺或六甲基磷醯三胺;及亞碸，如二甲亞碸。其中，優選滷代烴，特別是二氯甲烷。
該反應可以在很寬的溫度範圍內發生，準確的反應溫度並非本發明的關鍵。通常，我們發現該反應適宜在0℃至100℃，優選0℃至40℃的溫度下進行。反應所需時間也可以大大地變化，這取決於許多因素，尤其是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，一般5分鐘至20小時(優選10分鐘至3小時)的時間就足夠了。
醯化的式(Ⅱ)化合物的旋光異構體的拆分可以通過常規方法進行，如重結晶，再沉澱或各種色譜方法，特別是柱色譜或製備薄層色譜。
然後通過水解或還原可以使旋光的醯化的式(Ⅱ)化合物脫醯。
水解可以按照類似於上述將其中R1代表烷基、芳基或芳烷基的式(Ⅰ)化合物轉化為相應的其中R1代表氫原子的化合物的水解方法來進行。
還原可以通過在惰性溶劑中醯化的化合物與還原劑反應來進行。可以使用的還原劑的實例包括氫化鋁化合物，如氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁和氫化三叔丁氧基鋁鋰，其中優選氫化二異丁基鋁。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對於所用的溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對反應或所涉及的試劑無不利影響，並且至少在一定程度上能夠溶解試劑。合適的溶劑的實例包括烴，如己烷、環己烷、苯、甲苯或二甲苯;醚，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，其中優選烴。
該反應可以在很寬的溫度範圍內發生，準確的反應溫度並不是本發明的關鍵。通常，我們發現該反應適宜在-110℃至-30℃，優選-78℃至-50℃的溫度下進行。反應所需時間也可以大大地改變，這取決於許多因素，尤其是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，一般30分鐘至10小時，優選1至5小時的時間就足夠了。
按上述方法所得到的目的化合物可以通過常規方法從反應混合物中分離出來，例如，從反應混合物中蒸餾出溶劑;或者如果需要，在從反應混合物蒸餾出溶劑之後，將濃縮物傾入水中，用水不溶性有機溶劑萃取，最後從萃取液蒸餾出溶劑。如果需要，產生可以進一步通過常規方法純化，如重結晶、再沉澱或各種色譜方法，特別是柱色譜或製備薄層色譜。
製備式(Ⅱ)化合物的旋光異構體的另一種方法包括式(A)或(C)化合物異構體的外消旋混合物的旋光拆分，接著進行去甲基化。
式(A)或(C)化合物異構體的外消旋混合物的旋光拆分是通過在惰性溶劑中用旋光的羧酸處理外消旋混合物，生成非對映異構體的鹽，分離此鹽，然後用鹼處理。
可用於製備非對映異構體鹽的旋光羧酸的實例包括(+)-酒石酸、(-)-二苯甲醯基酒石酸、(-)-二甲苯甲醯基酒石酸、(-)-二乙醯基酒石酸、(-)-蘋果酸、(+)-10-樟腦磺酸、(+)-樟腦酸、(-)焦穀氨酸、(+)一天冬氨酸、(+)一苯乙磺酸、(-)扁桃酸、(+)-順-2-苯甲醯氨基環己烷羧酸、(+)-2，2′-(1，1′-聯萘)磷酸及它們的旋光異構體。其中優選(-)-二苯甲醯基酒石酸、(-)-二甲苯甲醯基酒石酸、(-)-二乙醯基酒石酸或(-)-蘋果酸及它們的旋光異構體。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對於所用的溶劑的性質沒有特別限制，只要它對反應或所涉及的試劑無不利影響，並且至少在一定程度上能夠溶解試劑。合適的溶劑的實例包括水;醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;酮，如丙酮、甲基乙基酮或4-甲基-2-戊酮;醯胺，如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。可以使用這些溶劑之單獨的一種，或使用兩種或多種溶劑的混合物。其中優選醇。式(A)或(C)化合物的外消旋混合物用旋光酸的處理通常是在約室溫下進行，一般在10分鐘至2小時內便足以完成該反應。
非對映異構體鹽的分離可以通過常規方法來進行，如過濾或重結晶。
得到和旋光的鹽可以用鹼處理，即將其溶於鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液中，用水不溶性溶劑萃取該溶液，然後蒸餾除去溶劑。
式(A)或(C)的旋光化合物的去甲基化可以按照類似於Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，104，259(1985)中描述的已知方法來進行。
按上述方法所得到的目的化合物可以通過常規方法從反應混合物中分離出來，例如，從反應混合物中蒸除溶劑;或者如果需要，在蒸除溶劑之後，將濃縮物傾入水中，用水不溶性有機溶劑萃取，最後從萃取液蒸除溶劑。如果需要，產物可以進一步通過常規方法純化，例如，重結晶，再沉澱或各種色譜方法，特別是柱色譜或製備薄層色譜。
正如下面的生物活性數據所示，本發明的四環化合物具有極好的抗組胺、抗過敏及止喘活性。此外，本發明化合物沒有各種副作用，這正是具有這種活性的其他化合物存在的問題，如引起瞌睡、失眠或易怒、因此，本發明化合物能用作治療或預防過敏性疾病或哮喘的治療劑。
因此，本發明化合物可用於治療這些疾病，為此目的，可將本發明化合物配製成本領域已知的常用的藥物製劑。這樣，本發明化合物可以口服給藥，如以片劑、膠囊劑、粒劑、粉劑、糖漿劑、噴霧劑的形式或其他已知形式，或經腸胃外給藥，如通過針劑、噴霧劑、滴眼劑、泥敷劑、橡皮膏或栓劑。
這些藥物製劑可以通過常規方法製備，並且可以含有本領域常用類型的已知助劑，如賦形劑、粘合劑，崩解劑、潤滑劑、穩定劑、矯味藥，等等，這取決於預期的用途及製劑的形式。劑量依賴於病情、年齡和體重以及待治療人口服給藥的情況下，通常建議總日劑量為0.01mg至100mg(優選0.1mg至50mg)，可以單劑量給藥或分開劑量給藥，如每天一至三次。
通過下列實施例進一步說明本發明化合物的製備。在下列試驗實施例中給出了本發明某些化合物的生物活性。
實施例1(R)-2，2-二甲基-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[C，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸乙酯和其富馬酸鹽向200ml二甲基甲醯胺中加入10.51g(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
，0.63g碘化鈉，17.41g碳酸鉀和9.0g2，2-二甲基-4-氯代丁酸乙酯製得一混合物，將其在100℃下攪拌16小時。之後，使混合物冷卻，然後通過過濾分出不溶的物質。減壓蒸發濃縮液，殘餘物用甲苯萃取。萃取液經減壓蒸餾除去溶劑，殘餘油狀物通過矽柱色譜純化，用2∶1(體積)的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，得到2.76g(產率17%)標題化合物，為油狀物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，γmax cm-12970，2810，1765，1720，1595。
製備標題化合物的富馬酸鹽是通過將等爾量的富馬酸加到標題化合物的乙醇溶液中，得到的晶體(熔點133-138℃)用乙醇重結晶，實施例2(R)-2，2-二甲基-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸和其鹽酸鹽將3ml10%W/V氫氧化鈉水溶液和3ml水加到1.65g(R)-2，2-二甲基-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸乙酯(按實施例1所述製備)的10ml乙醇溶液中，將得到的混合物加熱回流20小時。之後，通過加入10%W/V鹽酸水溶液調節反應混合物的PH值至4。然後用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液經減壓蒸餾除去溶劑，得到0.65g，(產率42%)標題化合物，為晶體，熔點211-214℃。
紅外吸收光譜(KBr)，γmax cm-12957，2920，1704，1599。
標題化合物的鹽酸鹽為晶體，熔點277-279℃(伴隨分解)，其製備是通過將4N氯化氫的乙酸乙酯溶液加到標題化合物的乙酯乙酯溶液中，減壓蒸餾除去溶劑。
實施例3(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)丁酸鹽酸鹽向10ml二甲基甲醯胺中加入1.0g(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
，0.76g4-氯代丁酸乙酯，1.05g碳酸鈉和0.063g碘化鈉製得一混合物，將其在100℃下攪拌3小時。之後，將反應混合物傾入冰水中，然後用甲苯萃取。萃取液經減壓蒸餾除去溶劑，將殘餘物油狀物(標題化合物的乙酯)溶於2.2ml水和11ml乙醇的混合物中。向此溶液加入2.2ml10%氫氧化鈉溶液，得到的混合物在室溫攪拌1小時。然後用10ml甲苯洗滌反應混合物，通過加入10%W/V鹽酸水溶液;將水層PH值調節到2.6。過濾收集沉澱的晶體，得到0.62g(產率46%)標題化合物，熔點263-265℃(分解)。
紅外吸收光譜(KBr)，γmax cm-12931，2841，2745，1728，1492，1306。23D＝+228.9°(C＝0.99，1N氫氧化鈉水溶液)。
實施例4(S)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]-吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)丁酸鹽酸鹽重複類似於實施例3中所述的方法，只是使用相同量的(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
代替(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]-吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
，得到標題化合物晶體，熔點265-266℃(分解)，產率42%。
紅外吸收光譜(KBr)，γmax cm-12931，2841，2744，1729，1493，1480。23D＝-225.8°(C＝0.97，1N氫氧化鈉水溶液)。
實施例5(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]-吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸乙酯和其富馬酸鹽重複類似實施例1中所述的方法，只是使用相似量的4-溴代丁酸乙酯代替2，2-二甲基-4-氯化丁酸乙酯，得到標題化合物，為油狀物，產率99%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，γmax cm-12960，2830，1730，1600，1495。
製備標題化合物的富馬酸鹽是通過將等摩爾量的富馬酸加到標題化合物的乙醇溶液中，在室溫攪拌所得的混合物30分鐘，然後減壓蒸餾除去溶劑。得到的晶體產物用乙醇重結晶，得到標題化合物，熔點139-141℃。
實施例6(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]-吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸鹽酸鹽將20ml10%W/V氫氧化鈉水溶液加到14.34g(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸乙酸(按實施例5所述製備)的100ml乙醇溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。之後，通過加入10%W/V鹽酸水溶液將反應混合物的PH值調節到2，減壓蒸餾除去溶劑。過濾收集沉澱的晶體並乾燥，得到標題化合物，熔點265-268℃(分解)，產率76%。
紅外吸收光譜(KBr)，γmax cm-1
3029，2928，2912，2700，2585，1727。23D＝-269.3°(C＝0.97.甲醇)。
實施例7(R)-5-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]-吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)戊酸乙酯重複類似於實施例1中所述的方法，只是用相似量的乙基(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
和5-溴代戊酸乙酯代替(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
和2，2-二甲基-4-氯代丁酸乙酯，得到標題化合物，為油狀物，產率91%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，γmax cm-12980，2930，2810，1725，1600，1495。
實施例8(R)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]-吡咯並[2，1-C][1，4]-苯並氮雜
-2-基)己酸乙酯重複類似於實施例1中所述的方法，只是用相似量的(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
和6-溴代己酸乙酯代替(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
和2，2-二甲基-4-氯代丁酸乙酯，得到標題化合物，為油狀物，產率94%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，γmax cm-13000，2940，2810，1725，1600，1495。
實施例9(R)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)己酸鹽酸鹽將2ml10%W/V氫氧化鈉水溶液和2ml水加到1.5g(R)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪(1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)己酸乙酯的2ml乙醇溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。之後，加入足夠的1N鹽酸水溶液，調節PH值至2.55。過濾分離析出的晶體物質並乾燥，得到標題化合物鹽酸鹽，為晶體，熔點248-249℃(分解)，產率80%。
紅外吸收光譜(KBr)，γmax cm-12990，2950，2915，2570，2500，1720，1595。
實施例10(R)-5-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並-[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)戊酸鹽酸鹽重複類似於實施例9中所述的方法，只是使用(R)-5-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a][1，4]苯並氮雜
-2-基)戊酸乙酯，得到標題化合物，為晶體，熔點220-223℃(分解)，產率75%。
紅外吸收光譜(KBr)，γmax cm-1
3100，3065，2940，2570，2500，1735，1720，1600。
生物活性通過下列試驗實施例舉例說明本發明化合物的生物活性。
試驗實施例1對於鼠的被動性皮膚過敏反應(PCA)的抑制作用按照Mota方法[I.Mota，Immunology，7，681-699(1964)]製備鼠的抗蛋白蛋白的抗血清(256倍的PCA效價)，並用生理鹽水稀釋4倍。雄性SD鼠(5周齡)用作分組試驗動物，每組包括4隻鼠。通過在鼠的背部位置真皮內注射0.05ml稀釋的抗血清溶液使鼠致敏。注射48小時之後，給已被禁食一天的鼠口服試驗化合物在0.5%W/V黃蓍膠水溶液中的懸浮液。60分鐘後，在尾部靜脈給鼠注射每千克體重5ml其中含有0.4%W/V的蛋白蛋白和1.0%W/V的伊文思藍的生理鹽水。在最後一次注射30分鐘後，用二氧化碳將鼠處死。根據Harada方法[Harada等人，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]測定鼠背部真皮內部分滲出的伊文思藍。
將由試驗組(用試驗化合物處理)得到的結果與對照組(未給試驗化合物)滲出染料的平均量比較，評估測定出抑制率。
抑制率按下式計算抑制率(%)＝(1-B/A)×100A對照組滲出染料的量B試驗組滲出染料的量結果列於表3
表3化合物的實施例編號 劑量(P.O.mg/kg) 抑制率(%)3 0.2 720.05 666 0.2 670.05 55現有技術化合物(D) 3.1 30現有技術化合物(F) 3.1 52現有技術化合物(D)和(F)如前面討論現有技術時所定義的。由這些結果可以看出，本發明化合物的活性遠遠大於現有技術化合物的活性。
試驗實施例2對於致敏豚鼠的抗原誘導支氣管縮小的作用用Hartley種的雄性豚鼠(重約400至500g)作試驗動物。按照Morris方法[H.R，Morris;Br.J.Pharmac.，67，179-184(1979)]使這些動物致敏。給豚鼠經皮下和腹膜內注射兩次，每次用25mg蛋白蛋白(5級，Sigma)，每周一次。在第二次每周一次的注射7天後，使動物禁食一天，然後將其露置於蛋白蛋白(10mg/ml)氣霧劑中。所有如此露置的動物在6分鐘內都發生痙攣反應，這表明由於導氣管縮窄而引起呼吸窘迫。
在用蛋白蛋白激發前60分鐘，給每隻動物口服下面表4所列的試驗化合物之一。如果在6分鐘吸入過程中動物不發生痙攣反應，則認為該化合物有效。結果列於表4。
表4化合物的實施例編號 劑量(P.O.mg/kg) 抑制率(%)3 0.1 1000.025 606 0.4 1000.1 800.025 40
權利要求
1.製備式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受鹽的方法，
[其中，A-B代表式=C=CH-的基團或氮原子；R1代表氫原子，具有1至6個碳原子的烷基，在芳基碳環中具有6至10個碳原子的芳基，該芳基為未取代的或被至少一個選自下面的取代基取代滷原子、具有1至4個碳原子的烷基、具有1至4個碳原子的烷氧基；其中具有1至4個碳原子的烷基被至少一個如上所定義的芳基取代的芳烷基；Z代表具有3至7個碳原子的亞烷基]；該方法包括式(Ⅱ)化合物(其中A-B定義如上)與式(Ⅲ)的滷代羧酸或其酯(其中Z和R1定義如上，X代表滷原子)反應
2.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰa)化合物
其中Z和R1如權利要求1所定義。
3.根據權利要求2的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中14b位上的碳原子為R1構型。
4.根據權利要求2或3的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
5.根據權利要求2或3的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子、甲基或乙基。
6.根據權利要求2或3的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子或乙基。
7.根據權利要求2或3的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備R1代表氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
8.根據權利要求2至7的任一方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Z代表具有3、5或7個碳原子的亞烷基。
9.根據權利要求2至7的任一方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Z代表三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基。
10.根據權利要求2至7的任一方法，其中選擇試劑和反應條件以製備Z代表三亞甲基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
11.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰb)化合物
其中Z和R1如權利要求1所定義。
12.根據權利要求11的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中14b位上的碳原子為P-構型。
13.根據權利要求11或12的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子、具有1至6個碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基。
14.根據權利要求11或12的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
15.根據權利要求11或12的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子、甲基或乙基。
16.根據權利要求11或12的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子或乙基。
17.根據權利要求11或12的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備R1代表氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
18.根據權利要求11至17的任一方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Z代表具有3、5或7個碳原子的亞烷基。
19.根據權利要求11至17的任一方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Z代表三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基。
20.根據權利要求11至17的任一方法，其中選擇試劑和反應條件以製備Z代表三亞甲基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
21.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表氮原子R1代表氫原子，具有1至6個碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基;Z代表具有3、5或7個碳原子的亞烷基。
22.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表＝C＝CH-的基團;R1代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基;Z代表具有3、5或7個碳原子的亞烷基。
23.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表氮原子;R1代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基;Z代表三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基。
24.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表式＝C＝CH-基;R1代表氫原子，甲基或乙基;Z代表三亞甲基或3，3-二甲基三亞甲基。
25.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表氮原子;R1代表氫原子、甲基或乙基;Z代表三亞甲基。
26.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表式＝C＝CH-基;R1代表氫原子、甲基或乙基;Z代表三亞甲基。
27.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表氮原子;R1代表氫原子;Z代表三亞甲基。
28.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A-B代表式＝C＝CH-基;R1代表氫原子;Z代表三亞甲基。
29.根據權利要求21至28的任一方法，其中選擇試劑和反應條件以製備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中14b位上的碳原子為R-構型。
30.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]-氮雜
-2-基)丁酸;或4-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-c]-[1，4]苯並氮雜
-2-基)丁酸;或其藥理上可接受的鹽或酯。
31.根據權利要求1的方法，其中選擇劑和反應條件以製備14b(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯並[c，f]吡嗪並[1，2-a]氮雜
-2-基)丁酸;14b(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)丁酸;或14b(S)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪並[1，2-a]吡咯並[2，1-C][1，4]苯並氮雜
-2-基)丁酸;或其藥理上可接受的鹽或酯。
32.治療或預防哮喘和過敏的藥物組合物的製備方法，該方法包括將活性化合物與藥理上可接受的載體或釋劑混合，其中活性化合物為至少一種權利要求1至31所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受的鹽。
全文摘要
式(I)化合物。[其中A-B為＝C＝CH-或氮原子；R
文檔編號C07D487/14GK1076450SQ9211339
公開日1993年9月22日 申請日期1992年10月23日 優先權日1991年10月23日
發明者福見宏, 坂本俊明, 杉山充男, 飯義夫, 山口武 申請人:三共株式會社