一種向具有樹脂制筒部的注射器內注入含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液而成的預充式...的製作方法
2023-05-27 08:26:31
一種向具有樹脂制筒部的注射器內注入含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液而成的預充式 ...的製作方法
【專利摘要】提供一種可以穩定保存填充在樹脂制筒部內的高純度的透明質酸鈉水溶液的預充式注射器。提供一種向具有樹脂制筒部的注射器內注入含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液而成的預充式注射器。另外，上述的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液以5ppb以下的含有率含有2價的溶解性鐵，並且，含有選自由硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類組成的組中的1種以上的添加物。
【專利說明】一種向具有樹脂制筒部的注射器內注入含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液而成的預充式注射器
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種向具有樹脂制筒部的注射器內注入含透明質酸(hyaluixmicacid)或透明質酸鹽的水溶液而成的預充式注射器。
【背景技術】
[0002]已知透明質酸是指N-乙醯葡糖胺和葡萄糖醛酸的二糖單元結合而構成的多糖。透明質酸通常可用作醫藥品、化妝品、食品等的原材料。作為透明質酸的生產方法，有利用來自雞的雞冠等的提取物來進行製造的方法，或者，利用使用微生物的發酵法來進行生產的方法。
[0003]例如，專利文獻I中記載了使用獸疫鏈球菌(Streptococcus zooepidemicus),利用發酵法來生產透明質酸。另外，專利文獻2中記載到，使用馬鏈球菌(Streptococcusequi) (ATCC9527)利用發酵 法來生產透明質酸粉末。
[0004]另一方面，由於預充式注射器是在填充醫藥組合物的狀態下保管和流通，因此，在生產工廠填充醫藥組合物到實際使用為止有可能需要幾年時間。為此，希望有一種預充式注射器，其具有長期穩定性，且實際使用時通過目測可以判斷雜質混入狀況，可確認到醫藥組合物的安全性。為此，要求構成筒部的材質高度透明。現有的預充式注射器大多使用能夠確保透明性的玻璃制筒部。
[0005]可是，玻璃制筒部比較容易斷裂，丟棄時需要與其他部件分開，不能一併燃燒處理，而且成本也高，因此，希望使用樹脂制的筒部。近幾年出現了透明性不亞於玻璃制筒部的樹脂制筒部，慢慢轉向使用樹脂制筒部。
[0006]例如，專利文獻3揭示一種預充式注射器，其中，注射器具有樹脂制筒部、可自由滑動地插入於該筒部內的密封墊、以及安裝於該該密封墊的柱塞，其中，透明質酸鈉水溶液充填在該預充式注射器內。
【背景技術】文獻 專利文獻
[0007][專利文獻I]日本專利申請特開平9-56394號公報[專利文獻2]日本專利公告特公平7-2117號公報
[專利文獻3]國際公開第2010/064667號
【發明內容】
發明所要解決的課題
[0008]但是，將通過專利文獻I及專利文獻2的生產方法獲得的透明質酸鈉水溶液填充在專利文獻3的具有樹脂制筒部的注射器內時，相較於填充在具有通常的玻璃制筒部的注射器，發生長期保存時的透明質酸鈉水溶液的粘度或安定性容易降低的問題。
[0009]本發明鑑於上述情況而完成，其目的在於提供穩定保存填充在樹脂制筒部內的、含高純度的透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的預充式注射器。
為了解決課題的技術手段
[0010]本發明的發明人等對含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液中所包含的雜質進行研究發現，以COP樹脂為首的樹脂制筒部相較於玻璃制筒部更容易透過紫外線，因此，紫外線導致透明質酸鈉水溶液的粘度或穩定性降低。並且，本發明的發明人等驚異的發現，當在透明質酸或透明質酸鹽的水溶液中添加硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類等時，即使使用以COP樹脂為首的樹脂制筒部也可以得到透明質酸鈉水溶液的粘度或穩定性的顯著恢復，由此完成了本發明。
[0011]即，本發明提供一種具有樹脂制筒部的注射器內填充含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的預充式注射器。另外，上述含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液中含有選自由硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類組成的組中的I種以上的添加物。
[0012]由於含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液中添加硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類等，因此，該預充式注射器即使使用以COP樹脂為首的樹脂制筒部也很難降低含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的粘度或穩定性。其結果，該預充式注射器即使使用容易透過紫外線的樹脂制筒部，也可以穩定地保存填充在樹脂制筒部內的高純度的透明質酸鈉水溶液。
[0013]並且，本發明提供具有樹脂制筒部的注射器用的透明質酸組合物，該組合物含透明質酸或透明質酸鹽和，選自由硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類組成的組中的I種以上的添加物。
[0014]根據該透明質酸組合物，由於在含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液中添加硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類等，因此，即使填充在以COP樹脂為首的樹脂制筒部內也很難降低含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的粘度或穩定性。其結果，根據該透明質酸組合物，即使使用容易透過紫外線的樹脂制筒部也可以穩定地保存填充在樹脂制筒部內的高純度的透明質酸鈉水溶液。
發明效果
[0015]根據本發明，由於含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液中含有選自由硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類組成的組中的I種以上的添加物，因此，可以穩定地保存填充在樹脂制筒部內的高純度的透明質酸鈉水溶液。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0016]圖1表示本發明的實施方式相關的預充式注射器的概略圖。
圖2表示在含有L-蛋氨酸的水溶液內添加透明質酸鈉粉末時的特性粘度殘留率的變化示意圖。
【具體實施方式】
[0017]接下來，結合【專利附圖】
【附圖說明】本發明的實施方式。在此，在全部附圖中，同樣的構成要素付同樣的符號，適宜省略說明。
[0018]圖1表示本發明的優選實施方式相關的預充式注射器的概略圖。本實施方式相關的預充式注射器I基本上可以直接採用現有的預充式注射器的結構，如圖1所示，其由注射器
10、蓋部件26、以及醫藥組合物27構成，其中，所述注射器10具備前端部設置有前端開口部21的筒部20、在筒部20內以液密和氣密方式可滑動的密封墊24、以及安裝在密封墊24後端部的柱塞25，所述蓋部件26密封所述筒部20的前端開口部21，所述醫藥組合物27容納在注射器10的內部。並且，在筒部20的內周面上設置有由噴霧矽油而形成的矽膜28。
[0019]〈筒部(barrel)> 如圖1所示，筒部20為筒狀體，其前端設置有安裝針頭用的前端開口部21，其後端相互面背離而設置有一對突起部22，以此，當進行注入醫藥組合物的操作時將手指掛在突起部22上。
[0020]並且，筒部20的前端開口部21安裝有如後所述的作為密封部件的蓋部件26。另外，也可以不使用蓋部件26而直接安裝針頭(未圖示)。在本實施方式中，前端開口部21的外周面上設置有用於安裝蓋部件26或針頭的螺合部23。
[0021]為了通過目測方式檢查被填充的醫藥組合物27，筒部20由透明樹脂材料形成。作為形成筒部20的材料不做特別限定，但是，考慮到透光性、強度或尺寸精度，例如，可以為聚苯乙烯、聚醯胺、聚碳酸酯、多氯乙烯、多氯化乙烯、聚-(4-甲基戊烯-1)、聚乙稀醇、丙烯酸樹脂、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，聚對苯二甲酸乙二醇酯等的聚酯、環狀聚烯烴、環烯烴共聚物等各種樹脂。
[0022]其中，從提高內含物質的目測檢驗效率及精度的觀點考慮，特別優選使用透過性出色的環烯烴聚合物(COP)或環烯烴共聚物(C0C)。作為這種樹脂，可例舉日本Zeon株式會社制的Zeonex(註冊商標)系列的熱塑性飽和降冰片烯類樹脂組合物，特別優選的是在熱塑性飽和降冰片烯類樹脂中分散有與其不相溶的橡膠質聚合物等混合劑的材料。
[0023]
作為密封墊24的材料不做特別限定，但是，為了維持密封性，優選由橡膠、熱塑性合成橡膠等彈性體所形成。其中，特別優選的是以高壓滅菌時的尺寸變化較小的丁基橡膠為主原料。作為丁基橡膠而言，為了改善交聯性或粘著性，可以使用施以氯化或溴化的滷化丁基橡膠。當然，只要是作為醫療用器具用的、現有技術中作為注射器的密封墊的形成材料所使用的材料，就不做特別限定。並且，作為密封墊的表面材料不做特別限定，不過，例如從降低成本的觀點考慮，優選為，利用四氟乙烯樹脂膜或超高分子量聚乙烯膜的未施以表面加工的材料。另外，為了進一步降低密封墊粘著的可能性，可以在密封墊表面塗覆矽油。
[0024]
並且，柱塞25隻要具備能夠承受使密封墊24在筒部20內滑動時所施加的推力及彎曲的強度就足夠，例如，可由聚乙烯或聚丙烯等硬質塑料材料組成，不過，只要可以作為醫療用器具使用，或現有技術中作為柱塞的形成材料使用過的材料就不做特別限定。
[0025]〈蓋部件〉
蓋部件26緊密接觸在筒部20的前端開口部21上，由此以氣密的方式密封前端開口部21，作為蓋部件26可以使用丁基橡膠、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的彈性體或由硬質樹脂，不過，只要可以作為醫療用器具使用，且現有技術中作為蓋部件的形成材料所使用過的材料就不做特別限定。在本實施方式中，蓋部件26的內周面上形成有與筒部20前端開口部21外周面上的螺合部23相互螺合的內螺紋部。
[0026]〈矽膜〉
筒部20的內周面上設置有如後所述的矽膜28，該矽膜28是以噴霧規定動粘度的矽油而形成。塗敷於筒部內周面而形成矽膜28的矽油基本上是聚二甲基矽氧烷(PDMS)，不過，還可以使用以不損壞潤滑性的範圍內置換側鏈或末端的聚二甲基矽氧烷。具體而言，可例舉聚甲基苯基矽氧烷(Polymethylphenylsiloxane)或聚甲基氫矽氧烷(Polymethylhydrogensiloxane)等。可以按需要在矽油中混合各種添加劑。[0027]
作為填充劑使用的醫藥組合物27是含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液。具有上述結構的注射器10特別適合於填充含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液等具有高粘度的醫藥組合物。例如，填充在具有上述結構的注射器10中的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液中，包含有選自由硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類組成的組中的I種以上的添加物。如後所述的實施例所證實，具有所述組成的含透明質酸或透明質酸個鹽的水溶液的保存後的特性粘度(limiting viscosity)殘留率高,具有優異的物理穩定性。並且，長期保存後或流逝長時間後也很難發生粘度或品質降低問題，例如，適合作為預先填充於注射器內的醫藥組合物。
[0028]作為上述硫代硫酸金屬鹽類，例如，可以是硫代硫酸鉀或者硫代硫酸鈉等。作為上述硫氰酸金屬鹽類，例如，可以是硫氰酸鉀或者硫氰酸鈉等。作為上述硫酮類，例如，可以是硫噴妥鈉(Thiopental)等。作為上述硫醚類，例如，可以是L-蛋氨酸或者DL-蛋氨酸等。上述硫脲類是具有R-N-C (=S)-N-R結構的化合物，例如，可以是H2N-C (=S)-NH2。上述氨基硫脲類是具有R-N-C (=S) -NH-N-R結構的化合物，例如，可以是H2_N_C (=S) -NH-NH2等。從進一步提高含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的穩定性的這一觀點出發，優選L-蛋氨酸或者硫代硫酸鈉。
[0029]上述5ppb以下，例如，可以是0.001、0.01、0.1、0.5、1、2、4或者5ppb。並且，該含有率是此處例示的值以下，或者是任意2個值的範圍內。對於該含有率而言，從提高含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的穩定性的這一觀點出發，含有率越少越好。
[0030]本實施方式使用的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液所含的上述還原劑的含有率，例如，可以是 5、10、30、50、100、150、300、500、800、1000、1500、2000、5000 或者10000 μ g/mL。另外，該含有率也可以是此處例示的任意2個值的範圍內。另外，從進一步提高含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的穩定性的這一觀點出發，該含有率優選為10 μ g/mL以上，更優選為100 μ g/mL以上。另外，從生產成本降低或者操作性提高的觀點出發，該含有率優選為2000 μ g/mL以下，更優選為1500 μ g/mL以下。
[0031]本實施方式使用的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液所含的透明質酸鈉或者透明質酸鹽的平均分子量，例如，可以是50萬、80萬、100萬、150萬、180萬、200萬、250萬、300萬、500萬或者800萬。該平均分子量也可以是此處例示的任意2個值的範圍內。從進一步提高含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的粘性的這一觀點出發，優選為100萬以上，更優選為150萬以上。粘性高的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液作為關節病治療用的注射劑使用時，在患部的滯留性優異。含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液所含的透明質酸鈉的平均分子量是在測定特性粘度後,可採用Laurent公式(LAURENT et al., Biochim BiophysActa.1960Aug26; 42:476-485.)進行計算。
[0032]本實施方式使用的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液所含的透明質酸或者透明質酸鹽的含量，例如，可以是0.1、1、5、8、9、10、11、12、15或者20mg/mL。該含量也可以是此處例示的任意2個值的範圍內。從治療效果或者用於注射劑等時的操作性的觀點出發，優選在5與15mg/mL的值的範圍內，更優選在8與12mg/mL的值的範圍內。
[0033]本實施方式使用的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液的pH，例如，可以是5.5、6、
6.5、6.8、7、7.8、8、8.5或者9。該pH也可以是此處例示的任意2個值的範圍內。另外，從穩定性的觀點出發，該PH優選在6.5與8的值的範圍內，更優選在6.8與7.8的值的範圍內。
[0034]在本說明書中，所謂的「透明質酸鹽」是指，例如，可以為透明質酸鈉、透明質酸鉀、透明質酸鋅、透明質酸鈣、或者透明質酸銨。其中，從所希望的粘性或者期待對關節病的治療效果的觀點出發，優選透明質酸鈉。透明質酸鈉的化學名例如可用[—3) -2-acetamido-2-deoxy-β -D-glucopyranosyl-(I — 4)-β -D-sodiumglucopyranosyluronate-(I — ]η(IUPAC)表示。
[0035]本說明書中，「2價的 溶解性鐵」是處於溶解性狀態且為2價的鐵。也可用Fe2 +或2價鐵表記。
[0036]
在本實施方式的預充式注射器中，預先填充在注射器內的醫藥組合物為含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液。此時，由於上述醫藥組合物含有穩定性出色的含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液，所以也不易發生長期保存後的粘度和品質下降。另外，例如，向關節內或者其周邊投給藥劑的情況下，能夠在患部滯留很長時間或者所希望的時間。從能夠向關節等的患部直接投給藥劑的觀點出發，該醫藥組合物的劑形優選為適合於預充式注射器的注射劑。該醫藥組合物可以與投給藥劑形態相匹配地和緩衝劑(例如，磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液)、舒緩劑(例如，鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因等)、穩定劑(例如，人血清白蛋白、聚乙二醇等)、保存劑(例如，苯甲醇、苯酚等)、抗氧化劑等配合。另外，該醫藥組合物可以含有作為添加劑的磷酸氫鈉、結晶磷酸二氫鈉、氯化鈉。製備而成的醫藥組合物，例如，可以對人或哺乳動物(例如大鼠、小鼠、兔子、狗、猴、羊、豬、牛、貓等)投給藥劑。此外，醫藥組合物包含以預防為目的而使用的組合物。
[0037]該醫藥組合物的投給藥劑方法可以根據受檢者的年齡、症狀、患部等適當地選擇。用於變形性膝關節病的治療時，例如，成人可以每周I次，一次2.5mL，連續5次對膝關節腔內投給藥劑。或者，以症狀的維持為目的時，可以以2~4周間隔投給藥劑。另外，用於肩周炎的治療時，例如，成人可以每周I次，一次2.5mL，連續5次對肩關節(肩關節腔，肩峰下滑囊或者上臂肱二頭肌腱長頭肌腱鞘)內投給藥劑。另外，用於類風溼關節炎的膝關節痛的治療時，例如，成人可以每周I次，一次2.5mL，連續5次對膝關節腔內投給藥劑。另外，可以與適當的化學療法藥物並用來投給藥劑。
[0038]作為該醫藥組合物的藥理作用，例如可舉出如下作用，即，a)因透明質酸鹽與軟骨組織結合而覆蓋表面引起的粘彈性或潤滑作用，b)因軟骨基質的穩定而引起的關節軟骨保護作用(變性抑制作用、修復作用等)，c)因覆蓋炎性細胞以及滑膜細胞的表面，或因致痛增強物質的產生抑制等引起的鎮痛作用，或者d)對與伴隨滑膜以及軟骨變性而引起的關節炎具有緊密關係的滑膜細胞、軟骨細胞或中性粒細胞、巨噬細胞等炎性細胞帶來影響而被發現的炎性的作用。通過這些作用，可期待對例如疼痛的減輕、或者日常生活活動、關節可動區域改善。
[0039]以上，結合附圖對本發明的實施方式進行敘述，這些是本發明的例示，也可以採用上述以外的各種構成。
實施例
[0040]以下，通過實施例進一步說明本發明，但本發明並不限定於這些。
[0041]〈實施例1>
按以下的順序調整透明質酸鈉水溶液。首先，對I升由葡萄糖5%、磷酸二氫鉀(potassium primary phosphate) 0.2 %、多聚蛋白腺(Polypeptone) 1.0%、酵母提取物0.5%構成的培養基進行加熱殺菌後，對馬鏈球菌(Sti^ptococcus equi)FM-100 (微工研條寄第9027號)進行接種。邊以Ivvm通入空氣，邊以200轉/分鐘攪拌，在溫度33°C、pH8.5(自動滴加20%氫氧化鈉的方式進行控制)下培養20小時。將該溶液用細菌過濾裝置過濾後，對水透析12小時來回收透析膜內的透明質酸溶液。為了防止鐵的混入，回收容器使用內表面為玻璃制的容器。向其中添加氯化鈉以成為2.5%，加入透明質酸溶液的2倍量的乙醇使透明質酸鈉沉澱。用乙醇清洗沉澱5次，充分衝洗雜質後在40°C下風乾10小時，得到透明質酸鈉的粉末。
[0042] 接下來，將得到的透明質酸鈉粉末溶解於包含2mM磷酸緩衝液和0.9%氯化鈉的水溶液，得到分別包含5、8、10、12、15mg/mL的透明質酸鈉的透明質酸鈉水溶液。進而，測定特性粘度，用Laurent公式求得透明質酸鈉的分子量，結果為253萬。
[0043]
按實施例1記載的順序培養馬鏈球菌(Streptococcus equi) FM-100,以與專利文獻3(特開2008-280430)的實施例1中記載的順序相同的順序精製透明質酸鈉水溶液。具體而言，首先，對I升由葡萄糖5%、磷酸二氫鉀0.2%、多聚蛋白腖1.0%、酵母提取物0.5%構成的培養基進行加熱殺菌後，對馬鏈球菌(Streptococcus equi) FM-100進行接種。邊以Ivvm通入空氣，邊以200轉/分鐘攪拌，在溫度33°C、pH8.5 (20%氫氧化鈉的自動滴加的控制)下培養20小時。將培養液用離子交換水稀釋10倍，向該2.5L水溶液添加5g活性炭(武田藥品公司制的白鷺RW50-T)、30g珍珠巖(三井金屬礦業株式會社的R0KAHELP#409)處理I小時，用布氏漏鬥進行過濾。反覆進行2次該操作除去培養基中的有機成分，調整透明質酸鈉含有液。接下來，向內徑15mm、高度300mm的色譜柱填充68ml三菱化學公司制Diaion CR11，使樹脂再生。以SV = 18 (1200ml/hr)向該色譜柱通入上述透明質酸鈉含有液2.5L。將2g的食鹽溶解於色譜柱通過液IL中，調整至pH7後，以2-丙醇進行析出，在40 V下真空乾燥，得到透明質酸鈉的粉末。
[0044]接下來，將得到的透明質酸鈉粉末溶解於包含2mM磷酸緩衝液和0.9%氯化鈉的水溶液，得到分別包含5、8、10、12、15mg/mL的透明質酸鈉的透明質酸鈉水溶液。進而，測定特性粘度，用Laurent公式求得透明質酸鈉的分子量，結果為240萬。
[0045]
(I)溶解性鐵的分析
將實施例1和比較例I中製備的透明質酸鈉的粉末溶解於包含2mM磷酸緩衝液以及0.9%氯化鈉的水溶液，分別製備含有5、8、10、12或者15mg/mL透明質酸鈉的透明質酸鈉水溶液(N0.1~10)。接下來，對各水溶液以下述(1-1)~(1-3)的順序測定鐵量2價的溶解性鐵量、2價以及3價的溶解性鐵量以及總鐵量。總鐵量包含溶解性以及不溶解性的鐵量。鐵量2價的溶解性鐵量、2價以及3價的溶解性鐵量以及總鐵量的檢測極限為5ppb。
[0046](1-1)2價的溶解性鐵的分析方法
a)將透明質酸鈉水溶液2.75g取出到樣品瓶中。
b)添加硫氰酸鉀溶液0.1mLU, 10-鄰菲咯啉溶液0.05mL並混合。
c)稀釋至約IOmL後，放置約10分鐘。
d)加入氯仿5mL後，密閉。晃動5分鐘，提取。
e)靜置後，取出4mL氯仿相,移至其它樣品瓶。
f)在熱板上蒸發乾燥固化後，加入濃硝酸0.5mL進行分解。
g)加入稀硝酸(I+ 100) 2mL，溶解殘餘成分。
h)用ICP發光分析對Fe進行定量。
[0047](1-2)2價以及3價的溶解性鐵的分析方法
a)將透明質酸鈉水溶液2.75g取出到樣品瓶中。
b)添加鹽酸羥胺溶液0.2mL。
c)添加1，10-鄰菲咯啉溶液0.2mL、硫氰酸鉀溶液0.5mL。
d)稀釋至約IOmL後，放置約10分鐘。
e)加入4-甲基-2-戊酮5mL後，密閉。晃動I分鐘，提取。
f)靜置後，取出4mL的4-甲基-2-戊酮相，移至其它的樣品瓶。
g)在熱板上蒸發乾燥固化後，加入濃硝酸0.5mL進行分解。
h)加入稀硝酸(I+ 100) 2mL，溶解殘餘成分。
i)用ICP發光分析對Fe進行定量。
[0048]( 1-3)全鐵的分析方法
a)將透明質酸鈉水溶液2.75g取出到樣品瓶中。
b)加入HCl(I + 1)0.1mL用熱板加熱。
c)進行上述(1-2)2價以及3價的溶解性鐵的分析方法中的b)以下的操作。
[0049]( 1-4)鐵量的分析結果
將上述(1_1)~(1_3)的分析結果不於表1。
[0050][表 I]
【權利要求】
1.一種預充式注射器，該預充式注射器是向具有樹脂制筒部的注射器內注入含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液而成，其中，所述含透明質酸或透明質酸鹽的水溶液含有選自由硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類組成的組中的I種以上的添加物。
2.根據權利要求1所述的預充式注射器，其中，所述筒部由熱塑性飽和降冰片烯類樹脂組合物構成。
3.根據權利要求1或2所述的預充式注射器，其中，所述透明質酸或者透明質酸鹽的濃度為5~15mg/mL。
4.根據權利要求1~3中任一項所述的預充式注射器，其中，所述添加物是L-蛋氨酸或硫代硫Ife納。
5.根據權利要求1~4中任一項所述的預充式注射器，其中，所述添加物的含量為10~2000 μ g/mL。
6.根據權利要求1~5中任一項所述的預充式注射器，其中，所述透明質酸鹽的平均分子量為100萬以上。
7.根據權利要求1~6中任一項所述的預充式注射器，其中，以5ppb以下的含有率進一步含有2價的溶解性鐵。
8.根據權利要求1~7中任一項所述的預充式注射器，其中，所述透明質酸水溶液是治療關節用的醫藥組合物。
9.一種用於填充到具有·樹脂制筒部的注射器內的透明質酸組合物，其含有:透明質酸或透明質酸鹽，以及選自由硫代硫酸金屬鹽類、硫氰酸金屬鹽類、硫脲類、氨基硫脲類、硫酮類及硫醚類組成的組中的I種以上的添加物。
【文檔編號】A61P19/02GK103547273SQ201280011059
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年3月2日 優先權日:2011年3月2日
【發明者】能見健司, 島田賢太郎, 守川忠志 申請人:電氣化學工業株式會社