一種治療腸梗阻的藥物組合物及其製備方法

2023-05-28 20:51:51 1

專利名稱：一種治療腸梗阻的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療腸梗阻的藥物組合物及其製備方法。

背景技術：
腸梗阻是臨床上的常見急腹症，病者痛苦、病情危急，目前市場上無治療該病的西藥，西醫一般採用手術治療，而腹部手術後，由於病理、物理原因，常引起病者腹部脹氣、或腸粘連，嚴重影響著病者手術痊癒。傳統中醫常採用大承氣湯的中藥進行治療，所述的大承氣湯由大黃、厚樸、枳實、芒硝四味中藥組成，一些醫院在此基礎上添加一些中藥，稱「大承氣湯加味」或複方大承氣湯。從文獻檢索中我們也查到以下的相關資料，列出如下 題名中西醫結合治療粘連性腸梗阻65例療效觀察作者趙園彭金軍韓紅軍機構漯河市中醫院外科，刊名新中醫.2006，38(3).-53-文摘目的觀察中西醫結合治療粘連性腸梗阻的臨床療效。方法將117例患者隨機分為2組。對照組52例，予西醫保守治療；治療組65例，在對照組治療基礎上予中藥複方大承氣湯(組成生大黃、芒硝、枳實、厚樸、炒萊菔子、桃仁、赤芍)胃管注入。並子大承氣湯(組成枳實、生大黃、厚樸、芒硝)滴注灌腸。結果總有效率、治癒率治療組分別為90.77％、75.38％，對照組分別為71.15％、55.77％。2組比較，差異均有顯著性意義(P。結論中西醫結合治療粘連性腸梗阻可顯著提高臨床療效。
題名複方粘連松解湯治療粘連性腸梗阻50例作者王洪善張皓機構黑龍江省林業總醫院，刊名中醫藥信息.2002，19(4).-41-文摘目的觀察中藥對粘連性腸梗阻的療效。方法採用粘連松解湯(厚樸、炒菜菔子、枳實、赤芍、大黃、桃仁、芒硝)治療本病50例。結果有效率92％。結論粘連松解湯治療粘連性腸梗阻具有療程短，療效優良的特點。
題名急性腸梗阻208例臨床分析作者張貞香黃衛軍於兵戴永進凌百斌機構江蘇省揚中市中醫院，刊名中華實用中西醫雜誌.2001，14(12).-2573-25文摘1.1一般資料本組男123例，女85例，年齡16-83歲。發病至就診時間為2.5～28小時，平均4.5小時.1.2治療方法患者住院後，常規禁食，腹脹嚴重者予以胃腸減壓。在靜脈補液，維持水和電解質平衡的同時，給予抗菌素，加用中藥內服或保留灌腸。本院常用基本處方為厚樸25g，炒萊菔子25g，桃仁10g，枳實15g，赤芍20g，木香10g，大黃20g(後下)。芒硝20g(衝服)。並根據患者的具體情況辯證施治。氣血兩虛者加黨參、黃芪、當歸；陰液不足者加生地、沙參、麥冬、石斛；陰虛發熱者加青蒿、銀柴胡、地骨皮、丹皮；溼熱重篤者加柴胡、黃芩、藿香、佩蘭；蛔蟲梗阻者加使君子、苦楝皮根、檳榔；嘔吐劇烈者加旋復花、代赭石、陳皮、半夏、生薑；病情危重者加人參。在治療過程中，還可輔以針灸、推拿等治療，必要時加用新斯的明0.5mg足三裡穴位注射。
題名中西醫結合治療粘連性腸梗阻65例療效觀察作者趙園彭金軍韓紅軍機構漯河市中醫院外科，刊名新中醫.2006，38(3).-53-文摘目的觀察中西醫結合治療粘連性腸梗阻的臨床療效。方法將117例患者隨機分為2組。對照組52例，予西醫保守治療；治療組65例，在對照組治療基礎上予中藥複方大承氣湯(組成生大黃、芒硝、枳實、厚樸、炒萊菔子、桃仁、赤芍)胃管注入。並子大承氣湯(組成枳實、生大黃、厚樸、芒硝)滴注灌腸。結果總有效率、治癒率治療組分別為90.77％、75.38％，對照組分別為71.15％、55.77％。2組比較，差異均有顯著性意義(P。結論中西醫結合治療粘連性腸梗阻可顯著提高臨床療效。
題名中西醫結合治療老年人急性腸梗阻的臨床分析作者宋穎張升良機構雲南中醫學院第一附屬醫院，刊名雲南中醫學院學報.2005，28(3).-46-47，文摘目的分析中兩醫結合治療老年人急性腸梗阻的臨床療效，明確保守治療與手術治療的適應症。方法統汁174例50歲以上的急性腸梗阻病人，中西醫結合保守治療120例，手術治療54例，保守治療組採用中藥複方大承氣湯配合西醫治療，並分析療效。結果120例中西醫結合保守治療，102例有效，18例粘連性腸梗阻中轉手術，有效率為85％。結淪老年人急性腸梗阻病因複雜，合併疾病較多，病死率離。治療心首先號慮患者的安全，其次才是病閒的根除。中藥複方大承氣湯加減是治療腸梗阻的有效方利，正確選擇治療方法、掌握手術指徵、把握手術時機是治療成敗的關鍵。
上述公開的文獻中主要涉及以中醫古典方-大承氣湯治療粘連性腸梗阻的醫療效果，也由提到採用複方大承氣湯治療粘連性腸梗阻，這些藥方解決了目前西醫的手術治療的缺點，但是由於有的組方還加入一些涼血或重補血類中藥，導致一些病人出現不同的副作用，適應性不廣。而且目前公開文獻報導的僅僅是醫院處方，未見製成製劑，使用不方便。


發明內容
本發明的目的為提供一種療效顯著、服用方便、無副作用、適應性廣、價格適中的治療腸梗阻的藥物及其製備方法。
本發明是這樣實現的一種治療腸梗阻的藥物組合物，它是由以下有效成分的原料製成的，其重量份數為大黃3.81～38.0份、厚樸3.81～38.0份、枳實3.04～30.4份、玄明粉1.0～10.0份、赤芍3.81～38.0份、桃仁3.04～30.4份、萊菔子7.62～76.2份。製備成藥劑學上允許的劑型，包括顆粒劑、片劑(包括素片、糖衣片、薄膜衣片、咀嚼片、分散片、泡騰片、腸溶片、速釋片、緩釋片、控釋片)、丸劑(含蜜丸、水丸、濃縮丸)、滴丸、軟膠囊、散劑、合劑、糖漿劑、煎膏劑。它的製法為大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，製成上述劑型。
以上中藥可以從《中國藥典》或其它中藥書中查到其別名、拉丁名和產地、藥效學以及用法，為了了解本發明治療和預防疾病的機理，現對處方中各味中藥的功效及其在處方中的作用闡述如下 大黃為蓼科多年生草本植物掌葉大黃(Rheumpalmatumd)、唐古特大黃(RheumtanguticumMaxim.ex Balf)或藥用大黃(Rheum officinale Baill)的根或根莖。掌葉大黃和唐古特大黃藥材稱北大黃，產於青海、甘肅等地；藥用大黃藥稱南大黃，主產於四川。大黃味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經。中醫歸大黃為瀉劑，具瀉下攻積、清熱瀉火、止血、解毒、活血祛瘀等多種功效。《未經》曰「下瘀血，血閉寒熱，破症瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟」。《本草綱目》「下痢赤白，裡急腹痛，小便淋瀝，實熱燥結，潮熱譫語，黃疸，諸火瘡」。《藥品化義》「大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關奪門之力，故號將軍。專攻心腹脹滿，胸胃蓄熱，積聚痰實，便結瘀血，女人經閉。
枳實為芸香科酸橙Citrus aurantium L.及其變種或甜橙C.Sinensis Osbeck的乾燥幼果。為芸香科植物枸橘Poncirus trifoliata(L.)Raf.、酸橙Citrus aurantium L.或香圓Citrus wilsonii Tanaka的幼果。具有行氣、散結、化痰、除痞之功效，臨床在胃腸道疾病及心血管疾患方面應用較為廣泛。味苦，性寒。入脾、胃經。功能破氣、散痞、瀉痰、消積。主治胸腹脹滿、胸痺、痞痛、痰癖、水腫、食積、便秘、胃下垂、子宮下垂、脫肛。內服煎湯，3～6g；或入丸、散。外用研末調塗或炒熱熨。現代研究其主要成分果實中含橙皮甙(Hesperidin)、酸橙幼果含維生素C、辛福林(對羥福林，Synephrine)、N-甲基酪胺(N-Methyltyramine)。未成熟果實的果皮中含新橙皮甙(Neohesperidin)、柚皮甙(Naringin)、野漆樹甙(Rhoifolin)和忍冬甙(Lonicerin)等黃酮化合物。新橙皮甙在果實成熟時消失。藥理作用1、對心血管系統的作用 枳實提取物、枳實注射液及其有效成分對羥福林(辛福林)和N-甲基酪胺有強心、增加心輸出量、收縮血管、提高總外周阻力，而使左室壓力和動脈血壓上升的作用。枳實和枳殼煎劑對離體蟾蜍心臟，低濃度時使其收縮增強；高濃度時收縮減弱。N-甲基酪胺也能加強離體和在體心臟的收縮力。2.對胃腸的作用枳實、枳殼的水煎劑、酊劑及流浸膏對小鼠、家兔的離體腸管及家兔的在體腸管均有抑制作用。水煎液使胃、腸瘻狗的胃腸收縮節律有力，呈興奮作用，但抑制狗在體胃腸運動。枳實提取物對乙醯膽鹼和組胺所致腸管收縮有明顯的拮抗作用。3.對子宮的作用枳實與枳殼煎劑對小鼠離體子宮，不論已孕或未孕，主要呈抑制作用；對家兔離體或在體子宮，不論已孕或未孕，均呈興奮作用；對子宮瘻亦有顯著的興奮作用，能使子宮收縮有力，緊張性加強，甚至出現強直性收縮。枳實熱水提取物對5-羥色胺引起的大鼠離體子宮收縮具有拮抗作用。4.對中樞神經的作用 枳實提取物有明顯的鎮靜作用，能使小鼠安靜少動。無催眠作用，但與戊巴比妥催眠有協同作用。枳實提取物能使小鼠因醋酸引起的疼痛反應減輕。能降低家兔由傷寒菌苗引起的體溫升高。亦有報告指出，d-檸檬烯有中樞抑制作用。5.利尿作用枳實和N-甲基酪胺給犬靜脈注射均有明顯增加尿量的作用，同時血壓與腎血管阻力明顯增高。
厚樸別名川樸、紫油厚樸。為木蘭科植物厚樸(Magnoliaofficinalis Rehd.et wils.)、凹葉厚樸(溫樸)「Magnolia biloba(R.et W.)Cheng」，以乾燥的樹皮及根皮入藥。有溫中理氣，燥溼健脾，消痰化食的作用。可治腹痛脹滿、反胃嘔吐、宿食不消、痰多喘咳、瀉痢等症。化學成分厚樸樹皮含厚樸酚、四氫厚樸酚、異厚樸酚、和樸酚、揮髮油；另含木蘭箭毒鹼。凹葉厚樸樹皮含揮髮油約1％。油含β--桉葉醇、厚樸酚、四氫厚樸酚及異厚樸酚。此外，尚含生物鹼約0.07％、皂甙約0.45％。藥理作用①抗菌作用厚樸煎劑在試管中，對肺炎球菌、白喉桿菌、溶血性鏈球菌、枯草桿菌、志賀氏及施氏痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌等有抑菌作用，其效力較黃連粉低5～10倍，但也有報告在體外對金黃色葡萄球菌之效力大於黃連者；在豚鼠體內對炭疽桿菌有某些抗菌作用；對若干皮膚真菌在體外有抑制作用；對實驗性病毒性肝炎也有改善肝臟實質病變的作用。
桃仁semen persicae(英)peach seed，別名毛桃仁、扁桃仁、大桃仁。來源為薔薇葉植物桃prunus persica(1.)batsch或山桃的種子。化學成分 含苦杏仁甙(amygdalin)、苦杏仁酶(emulsin)、脂肪油等。性味性平，味苦、甘。功能主治活血祛痰，潤腸通便。用於經閉、痛經、症瘕痞塊、跌扑損傷、腸燥便秘。化學成分桃仁含苦杏仁甙約3.6％，揮髮油0.4％，脂肪油45％；油中主含油酸甘油酯和少量亞油酸甘油酯。另含苦杏仁酶等。藥理作用苦杏仁甙之藥理見杏仁條。桃仁的醇提取物有抗血凝作用及較弱的溶血作用。對正常大鼠有降壓作用，乃中毒所致。桃仁提取物0.5克(相當生藥4.0克)溶於1毫升水中，每日飼餵大鼠，共1周，對血糖、血清蛋白、肝功能檢查，及肺、心、肝、脾、腎及腎上腺的組織學檢查，皆無異常。桃仁、性平味苦甘，入心、肝、大腸經，有活血祛淤、潤燥滑腸、潤大便、破蓄血、殺三蟲、闢瘴癘的作用，可治高血壓、慢性腸炎、子宮血腫、經閉、症瘕、熱病蓄血、風痺、瘧疾、跌打損傷、淤血腫痛、血燥便秘等症。桃仁含有苦杏仁甙、苦杏仁酶、脂肪油、乳酸酶等。苦杏仁甙有止咳平喘作用，但過量易在體內產生有劇毒的氫氰酸和抑制蛋白酶的消化功能的苯甲醛。藥理試驗表明，桃仁的醇提取物有抗血凝作用和較弱的溶血作用，能抑制呼吸中樞而有止咳及短暫的降血壓作用，因而能輔助治療高血壓心臟病。桃仁作為產後血淤、血閉之要藥，苦可以瀉淤血，甘可以生新血，婦女月經不調、閉經、腹痛及跌打損傷造成的淤血都離不開它。近年研製的桃仁四妙丸，對脈管炎療效較好，但孕婦忌用。桃仁富含脂肪可治便秘，還可用於治高血壓，如用桃仁和決明子各10-12克，加水煎服，對高血壓、頭痛有較好療效。
赤芍為毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall)或川芍藥(Paeonia veitchiiLynch)的乾燥根，性味苦，微寒，歸肝經，具有清熱涼血，散瘀止痛之功能，主要用於熱入營血，斑疹吐衄，經閉瘕，跌打損傷，痛腫瘡毒，目赤翳障等症[1]。赤芍為我國傳統的活血化瘀類中藥，有著悠久的用藥歷史，現代研究表明赤芍有抗凝、抗血栓作用，對缺血性損傷的作用，對腦缺血後損傷細胞的恢復尤為重要。對持久不退的重度黃疸肝炎有血瘀血熱見症者有顯著的退黃作用。抗動脈粥樣硬化作用 玄明粉主含硫酸鈉，英文名MATRII SULFAS EXSICCATUS，為芒硝經風化失去結晶水而成的白色細膩粉末，質輕，主要成分為無水硫酸鈉(Na2SO4)，常用於治療咽喉、口腔炎症和便秘，玄明粉的傳統製法是將芒硝放入平底盆內置通風乾燥處任其自然風化，或將芒硝用紙等適宜材料包裹懸掛於通風乾燥處任其自然風化，也可以用30-40℃的鼓風恆溫烘箱鼓風乾燥。玄明粉性鹹、苦、大寒。歸胃大腸徑。含有鈣、鉀等元素性味歸經鹹、苦，寒。《名醫別錄》及《本草再新》均認為滌三焦胃腸溼熱、止痛，除邪氣，破留血，腹中疾實結博，通徑脈，利大小便及月水，破五淋，推陳致新。近代研究玄明粉系純硫酸鈉(Na2SO410HO2)結晶，內服後硫酸鈉離子不易被腸黏膜吸收，存留於腸內成為高滲溶液，使腸內水分增加，引起機械刺激促進腸蠕動。鹽類對腸黏膜雖有化學刺激作用，但不損傷腸黏膜…1，促使加快排便，且乾淨，很少有腸氣存留。玄明粉取材易，使用簡便，劑量適宜，具有良好的導瀉作用，清潔效果滿意，劑量少，服用方便，安全、副作用少，中醫認為是一種較好、安全、簡便的腸道清潔劑。
玄明粉與芒硝相比，其不同點是玄明粉為無水硫酸鈉(Na2SO4)，2005年版藥典記載的[功能主治]瀉熱通便，潤燥軟堅，清火消腫。內服用於實熱便秘，大便燥結，積滯腹痛；外治咽喉腫痛，口舌生瘡，牙齦腫痛，目赤，癰腫，丹毒；芒硝為含水硫酸鈉(Na2SO4·10H2O)2005年版藥典記載的[功能主治]瀉熱通便，潤燥軟堅，清火消腫，用於實熱便秘，大便燥結，積滯腹痛，腸癰腫痛；外治乳癰，痔瘡腫痛。所以加入玄明粉後的製劑有清潔腸道作用，對腹部手術後脹氣、腸粘連的效果更好。
萊菔子，Semen Raphani，(英)Radish Seed，別名蘿蔔子、蘿白子、菜頭子。來源為十字花科植物蘿蔔Raphanus sativus L.的種子。萊菔子為十字花科植物蘿蔔的乾燥成熟種子，臨床上常沿用其消食除脹、降氣化痰之功而治療飲食停滯、脘腹脹痛、大便秘結，積滯瀉痢，痰壅喘咳。現代研究表明，萊菔子具有抗菌、抗真菌、抗病毒、降壓、增加離體兔迴腸節律性收縮的作用，抑制小鼠胃排空的作用等，化學成分含揮髮油和脂肪油，揮髮油中含α-、β-己烯醛和β-、γ-己烯醇等；脂肪油中含多量芥酸(erucic acid)、亞油酸、亞麻酸及芥酸甘油酯等；尚含萊菔素(raphanin)、萊菔甙。性味性平，味辛、甘。功能主治消食除脹，降氣化痰。用於飲食停滯、脘腹脹痛、大便秘結、積滯瀉痢、痰壅喘咳。藥理作用，抗真菌及抗病毒萊菔子浸劑能抑制常見致病性皮膚真菌生長。其水浸液在試管內對同心性毛癬菌等6種皮膚真菌有不同程度的抑制作用。抑真菌有效成分為萊菔子素，在250mg/ml濃度時，就能抑制某些真菌生長，還能殺滅病毒，以DNA病毒尤為敏感萊菔子含抗菌物質，其有效成分為萊菔子素，本品於體外有強烈抗菌活性，於1mg/ml濃度時即能抑制多種革蘭陽性和革蘭陰性細菌的生長，但此作用受血清影響，活性明顯下降。萊菔子素在1mg/ml濃度時對葡萄球菌和大腸桿菌有顯著抑制作用，且可影響各種植物種子發芽，後又從萊菔子中分離出一種油，稱「Sulforaphen」，1％濃度可抑制抗鏈球菌、化膿球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等生長。降氣祛痰作用，以小白鼠為實驗動物，進行萊菔子降氣化痰功效的實驗，結果表明，萊菔子與生理鹽水對照(1)其給藥前後毛細管液面下降高度之差，有高度統計學意義(P＜0.01)，表明萊菔子有平喘作用；(2)給藥前後，治療組與對照組動物的咳嗽次數明顯減少，二者之間差異具有高度統計學意義(P＜0.01)，表明萊菔子具有鎮咳之功；(3)治療組呼吸道灌洗液的吸收度明顯大於對照組，二者之差異具有統計學意義(P＜0.05)，提示萊菔子具有祛痰作用，化學成分萊菔子多含脂肪油，揮髮油，植物甾醇等，揮髮油內有甲硫醇等，脂肪油中含多量亞油酸、芥酸、亞麻酸以及芥子酸甘油酯等，此外，還含有抗菌物質萊菔子素，治高血壓，利用萊菔子水浸膏製成萊菔子片，治療II期原發性高血壓患者120例，並以利血平作為對照組(59例)。治療結果，治療組、對照組顯效35例，有效14例，無效10例，總有效率83.1％，兩組比較，P＞0.05，說明萊菔子與利血平降壓療效相似。張志華也利用萊菔子和山楂各30g治療高血壓患者，收到奇效。萊菔子煎劑對40例原發性高血壓病人均有明顯降壓作用。治高血脂症曾救凡用炒萊菔子口服治療高血脂症，療效顯著，38例病人中，血膽固醇治療前均值為6.84mmol/L，經1療程(30天)治療後，為4.23mmol/L，平均下降2.61mmol/L，下降率為38％；甘油三酯治療前平均為4.83mmol/L，經1療程治療後為2.35mmol/L，平均下降2.48mmol/L，下降率為50％，38例患者服藥期間除4例出現大便偏稀外，餘無不良反應。其中6例血壓偏高治療均有下降，14例冠心病患者治療後，胸悶胸痛症狀明顯減輕或消失，心電圖ST-T改善者有9例。
上述組合物可以作為治療通裡攻下、行氣化瘀功能，用於腸梗阻，以及用於預防腹部手術後脹氣、腸粘連的處方，供病人煎湯服用；更適合現代製藥企業提取其有效成分，製成液體劑型產品或固體劑型產品如口服製劑或注射劑，如顆粒劑、片劑(包括素片、糖衣片、薄膜衣片、咀嚼片、分散片、泡騰片、腸溶片、速釋片、緩釋片、控釋片)、丸劑(含蜜丸、水丸、濃縮丸)、滴丸、軟膠囊、散劑、合劑、糖漿劑、煎膏劑或注射液等藥劑學上的任何劑型，以下介紹幾種具體製劑的生產方法，其它製劑按照中藥製劑的通常方法。
本發明的顆粒劑製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，再加入適量輔料(包括填充劑、嬌味劑、粘合劑)，混勻，製成顆粒，乾燥，得顆粒劑。
本發明的片劑製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉或製成顆粒，壓片，即得素片；在素片上包糖衣，即得糖衣片；在素片上包薄膜衣，即得薄膜衣片；在素片上包腸溶衣，即得腸溶片。
本發明的丸劑製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，用水泛丸，乾燥，得濃縮丸；加煉蜜制丸，得蜜丸。
本發明的膠囊製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，再與適量輔料混勻，制粒，乾燥，裝膠囊，鋁箔包裝，分裝，得膠囊成品。
本發明的軟膠囊製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，取幹浸膏粉、植物油、蜂蠟按1∶1∶0.02製成混懸物，以明膠∶甘油∶水為1∶0.35∶0.9的比例製備膠皮，然後將混懸物H灌裝壓製成軟膠囊，25℃以下定型，用乙醇洗去軟膠囊外表油層，於25℃以下乾燥，取出即得產品。
本發明的緩釋膠囊製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，按照細粉總量，加入0.5-5％的鯨蠟或其它阻滯劑包衣，分別製成2、4、6、8小時緩釋小丸，每種小丸用不同色澤區分，混合均勻後裝入空膠囊中，包裝成盒或熱壓成鋁塑板，得到緩釋膠囊成品。
本發明的滴丸產品製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，將聚乙二醇6000加熱熔融，再取幹膏粉D加入，攪勻，轉移至滴丸裝置上，86℃密閉保溫，用10℃-15℃液體石蠟或其它液體作冷卻劑，用50滴/分速度進行滴制，即得滴丸產品。
本發明的口服液產品製法 大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，加入玄明粉，混合均勻，與適量糖漿或蜂蜜混勻，滅菌，灌裝，得口服液產品。
本發明與已有技術相比，其突出的實質性特點和顯著的進步是 1.本發明根據中醫理論和西醫理論相結合的原理，優選了上述中藥，科學配伍，製作成製劑，使各藥相互配合，取長補短，有效成分含量高，比起目前醫院處方使用的大承氣湯或複方大承氣湯使用大大方便，減少了煎熬和藥渣處理的環節。
2.本發明克服了西藥存在的缺點。因為一些西醫手術的危險性；本品用中藥製成，具有通裡攻下、行氣化瘀功能，用於腸梗阻，以及用於預防腹部手術後脹氣、腸粘連，作用緩和，無毒性，方便食用，適用於預防和治療使用。
3.本發明以顆粒製劑為例，進行了藥效學試驗，以下是試驗結果 本發明的顆粒能明顯增加正常和便秘小鼠小腸炭末推進率和溼糞計數，縮短炭末排出時間；可明顯增加豚鼠離體迴腸的收縮幅度；能抑制小鼠腹腔毛細血管通透性，具有明顯的抗炎作用；對醋酸所致小鼠扭體次數有一定減少傾向；能明顯減少腸粘連程度，降低腸粘連所產生的內毒素、一氧化氮、丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶活性；明顯增加腸梗阻還納動物數；明顯減輕大鼠實驗性腸梗阻小腸黏膜損傷程度，減輕黏膜層、肌層、漿膜層的腸壁血管反應程度，明顯降低各層嗜中性粒細胞及嗜酸性白細胞密度。綜上所述，本發明的顆粒具有促進小腸推進運動，興奮腸管，抗炎，明顯抗大鼠腸粘連、套疊性腸梗阻、減輕大鼠腸梗阻小腸黏膜損傷等保護作用，是一種有效治療腸梗阻、防止腹部手術後脹氣、腸粘連等急腹症的藥物。其試驗結果如下 3.1.對正常小鼠小腸推進運動的試驗 結果見表1。賦形劑組與對照組比較，炭末推進率，溼糞計數，炭末排出時間等均無明顯差異，表明賦形劑不影響小腸推進運動。本發明的顆粒與賦形劑比較，大中小劑量組均能明顯增加炭末推進率和溼糞計數，縮短炭末排出時間，表明本發明的顆粒對正常小鼠小腸推進運動有明顯的促進作用。
表1本發明的顆粒對正常小鼠腸道運動的影響(X±S，N＝10) 與賦形劑組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001 3.2.對便秘小鼠腸道運動的影響 結果見表2。賦形劑組與對照組比較，炭末推進率，溼糞計數，炭末排出時間等均無明顯差異，表明賦形劑不影響便秘小鼠小腸推進運動。本發明的顆粒與模型組比較，大中小劑量組均能明顯增加炭末推進率和溼糞計數，且呈現劑量依賴性，並能縮短炭末排出時間，表明本發明的顆粒對便秘小鼠小腸推進運動有明顯的促進作用。
表2本發明的顆粒對便秘小鼠腸道運動的影響(X±S，N＝15) 與賦形劑組比較#P＜0.05；##P＜0.01.與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001 3.3對正常豚鼠離體迴腸運動的影響 結果見表3.結果表明在0.12～0.25g/L劑量範圍內，本發明的顆粒可明顯增加豚鼠離體迴腸的收縮幅度，張力明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)，其作用隨劑量增加而增強，但大劑量(濃度大於1g/L)的本發明的顆粒則使離體迴腸收縮逐漸減弱乃至停止活動。
表3本發明的湯顆粒對正常豚鼠離體迴腸運動的影響(

n＝6) 注與空白組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
3.4.對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響 結果見表4.賦形劑組與對照組比較，光密度值無明顯差異，表明賦形劑不影響小鼠腹腔毛細血管通透性。本發明的顆粒與賦形劑比較，大中小劑量組和地塞米松均能顯著降低光密度值，表明本發明的顆粒能抑制小鼠腹腔毛細血管通透性，具有明顯抗炎作用。
表4本發明的顆粒對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響 與賦形劑組比較*P＜0.05，**P＜0.01 3.5.對醋酸所致小鼠扭體試驗 結果見表5。與對照組比較，賦形劑不能減少小鼠扭體反應次數，表明賦形劑不影響鎮痛作用。與賦形劑比較，本發明的顆粒大中小劑量組對醋酸所致小鼠扭體次數有一定減少傾向，但不明顯。
表5本發明的顆粒對醋酸所致小鼠扭體反應的影響(X±SD，n＝10) 與賦形劑比較***P＜0.0001 3.6.對實驗性腸粘連大鼠的防治效果 結果見表6和表7。與模型組比較，賦形劑組大鼠腸粘連程度無差異，本發明的顆粒大中小劑量組和地塞米松均能明顯減少大鼠腸粘連程度，具有劑量依賴性；降低大鼠血液中內毒素、一氧化氮、丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶活性，表明本發明的顆粒具有明顯抗大鼠腸粘連、降低腸粘連所致內毒素及一氧化氮產生和抗氧化作用。
表6本發明的顆粒對術後大鼠腸粘連程度的影響 與對照組比較▲▲▲P＜0.001；與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001 表7對術後腸粘連大鼠血清中內毒素、SOD、MDA及NO含量的影響 與對照比較▲P＜0.05；與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001 3.7.對小鼠套疊性腸梗阻還納作用的影響 結果見表8。與對照組比較，賦形劑組腸梗阻還納動物數無明顯差異。與賦形劑組比較，本發明的顆粒大中劑量組和通便靈組明顯增加腸梗阻還納動物數，小劑量也有一定作用，表明本發明的顆粒具有明顯促進小鼠套疊性腸梗阻的還納作用。
表8本發明的顆粒對小鼠套疊性腸梗阻還納作用 與賦形劑組比較(X2檢驗)*P＜0.05料P＜0.01***P＜0.001 3.8.對大鼠實驗性腸梗阻模型的治療作用 3.8.1對實驗性腸梗阻大鼠小腸黏膜損傷程度的影響 結果見表9。結果表明，模型組大鼠小腸黏膜損傷程度隨著時間的推移逐步加重，本發明的顆粒大、中、小劑量治療24、48、72小時後，小腸黏膜損傷程度有所減輕，72小時後明顯減輕。
表9本發明的顆粒對實驗性腸梗阻大鼠小腸黏膜損傷程度的影響 與對照組比較△P＜0.05；與模型組比較*P＜0.05 3.8.2對實驗性腸梗阻大鼠小腸腸壁血管反應的影響 結果見表10。結果表明，模型組的黏膜層、肌層、漿膜層的腸壁血管反應程度較空白對照組明顯加重，經本發明的顆粒大、中、小劑量治療後漿膜層血管反應24小時後明顯減輕，隨著時間的推移，肌層明顯減輕，主要見於48小時後。
表10本發明的顆粒對實驗性腸梗阻大鼠小腸腸壁血管反應程度變化 與對照組比較△P＜0.05；與模型組比較*P＜0.05 3.8.3對各層嗜中性和嗜酸性白細胞密度變化的影響 結果見表11。結果表明，模型組肌層漿膜層嗜酸性白細胞及各層的嗜中性粒細胞明顯增加，與模型組相比，經本發明的顆粒大、中、小劑量治療後，各層嗜中性粒細胞明顯降低，黏膜下層、肌層、漿膜層嗜酸性白細胞密度明顯降低。
表11大鼠小腸各層嗜中性和嗜酸性白細胞密度變化 與對照組比較△△△P＜0.001；與模型組比較***P＜0.001 4.急性毒性試驗表明毒性較低本發明的顆粒以最大濃度和最大給藥體積給小鼠灌胃給藥，24小時內給藥三次，連續觀察14天，小鼠全部存活，無一死亡，體重正常增長。計算出本發明的顆粒最大給藥量為180.01g藥材/kg體重，為人臨床日用量的180倍，提示本發明的顆粒毒性較小。
5.長期毒性試驗表明毒性較低本發明的顆粒70.5、35.3、12.0g/kg相當於人用藥量的70.5、35.3、12.0倍劑量，連續給大鼠灌胃8周。與空白對照組比較，本發明的顆粒35.3、12.0g/kg劑量組對大鼠的一般狀況，體重，攝食量、主要臟器係數正常，血液學和血液生化學指標均無明顯差異。各臟器病理檢查表明，組織形態學正常，未見與藥物毒性相關的明顯病變。高劑量組出現便溏或腹瀉、體重減輕及網織紅細胞比率有升高趨勢，但停藥後恢復，其損害性是可逆的。因此，認為本發明的顆粒連續用藥8周，安全用藥劑量應為35.3g生藥/kg以下。

具體實施例方式 實施例1 大黃粉碎成粗粒；枳實222g、厚樸278g、桃仁222g、赤芍278g、萊菔子556g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒278g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉75g，混合均勻，再加入適量糊精、蔗糖粉等常用的輔料混勻，製成顆粒，乾燥，得顆粒劑。
實施例2 大黃粉碎成粗粒；枳實222g、厚樸278g、桃仁222g、赤芍278g、萊菔子556g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒278g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉80g，乾燥，粉碎成細粉或製成顆粒，壓片，即得素片；在素片上包糖衣，即得糖衣片；在素片上包薄膜衣，即得薄膜衣片；在素片上包腸溶衣，即得腸溶片。
實施例3 大黃粉碎成粗粒；枳實222g、厚樸278g、桃仁222g、赤芍278g、萊菔子556g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒278g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉85g，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，用水泛丸，乾燥，得濃縮丸；加煉蜜制丸，得蜜丸。
實施例4 大黃粉碎成粗粒；枳實148g、厚樸185.3g、桃仁148g、赤芍1 85.3g、菜菔子370.7g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒185.3g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉88g，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，再與適量輔料混勻，制粒，乾燥，裝膠囊，鋁箔包裝，分裝，得膠囊成品。
實施例5 大黃粉碎成粗粒；枳實44.4g、厚樸55.6g、桃仁44.4g、赤芍55.6g、萊菔子111.2g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒55.6g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉40g，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，取幹浸膏粉、植物油、蜂蠟按1∶1∶0.02製成混懸物，以明膠∶甘油∶水為1∶0.35∶0.9的比例製備膠皮，然後將混懸物灌裝壓製成軟膠囊，25℃以下定型，用乙醇洗去軟膠囊外表油層，於25℃以下乾燥，取出即得產品。
實施例6 大黃粉碎成粗粒；枳實55.5g、厚樸69.5g、桃仁55.5g、赤芍69.5g、萊菔子139g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒69.5g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉65g，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，按照細粉總量，加入0.5-5％的鯨蠟或其它阻滯劑包衣，分別製成2、4、6、8小時緩釋小丸，每種小丸用不同色澤區分，混合均勻後裝入空膠囊中，包裝成盒或熱壓成鋁塑板，得到緩釋膠囊成品。
實施例7 大黃粉碎成粗粒；枳實74g、厚樸92.7g、桃仁74g、赤芍92.7g、萊菔子185.3g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒92.7g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮至適量體積，加入玄明粉70g，混合均勻，乾燥，粉碎成細粉，將聚乙二醇6000加熱熔融，再取幹膏粉D加入，攪勻，轉移至滴丸裝置上，86℃密閉保溫，用10℃-15℃液體石蠟或其它液體作冷卻劑，用50滴/分速度進行滴制，即得滴丸產品。
實施例8 大黃粉碎成粗粒；枳實111g、厚樸139g、桃仁111g、赤芍139g、萊菔子278g加水10倍量煎煮2次，加熱煎煮2小時，濾過，最後一次藥渣加水10倍量煮至沸騰時，加入大黃粗粒139g，加熱煎煮1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為60％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，加入玄明粉75g，混合均勻，與適量糖漿或蜂蜜混勻，滅菌，灌裝，得糖漿劑產品。
權利要求
1.一種治療腸梗阻的藥物組合物，其特徵在於製成有效成分的原料組分按重量份為大黃3.81～38.0份、厚樸3.81～38.0份、枳實3.04～30.4份、玄明粉1.0～10.0份、赤芍3.81～38.0份、桃仁3.04～30.4份、萊菔子7.61～76.1份。
2.根據權利要求1所述的治療腸梗阻的藥物組合物，其特徵在於它是顆粒劑、片劑、丸劑、滴丸、軟膠囊、散劑、合劑、糖漿劑、煎膏劑或注射液。
3.一種如權利要求1所述治療腸梗阻的藥物組合物的製備方法，其特徵在於包括以下步驟大黃粉碎成粗粒；枳實、厚樸、桃仁、赤芍、萊菔子加水3～30倍量煎煮1～4次，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，最後一次藥渣加水3～30倍量煎煮至沸騰時，加入大黃粗粒，加熱煎煮0.5～4小時，濾過，合併濾液，濃縮至適量體積，放冷，加入乙醇使含醇量為30～90％，攪拌均勻，靜置，濾過，濾液回收乙醇，並濃縮成稠膏狀，加入玄明粉，混合均勻，製成劑型。
4.一種如權利要求1所述治療腸梗阻的藥物組合物，其特徵在於在製備治療腸梗阻、防治腹部手術後脹氣或腸粘連藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療腸梗阻的藥物組合物及其製備方法，它由大黃、厚樸、枳實、玄明粉、赤芍、桃仁、萊菔子7種原料的有效成分組成，各種原料的重量配比分別為大黃3.81～38.0份、厚樸3.81～38.0份、枳實3.04～30.4份、玄明粉1.0～10.0份、赤芍3.81～38.0份、桃仁3.04～30.4份、萊菔子7.61～76.1份。本發明與現有技術相比有療效顯著、服用方便、無副作用、價格適中等特點，具有通裡攻下、行氣化瘀功能，用於腸梗阻、以及用於防治腹部手術後脹氣、腸粘連。
文檔編號A61K9/16GK101112440SQ200710049689
公開日2008年1月30日 申請日期2007年8月2日 優先權日2007年8月2日
發明者梁永平, 農小棉 申請人:廣西壯族自治區藥物研究所