製備4-氧代喹啉化合物的方法

2023-05-29 11:11:51

專利名稱：製備4-氧代喹啉化合物的方法
技術領域：
0001
本發明涉及可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物的合成中間體的化合物及其製備方法。另外，本發明還涉及使用合成的中間體製備抗HIV藥物的方法等。

背景技術：
0002
專利參考文獻1公開了由式[II]代表的4-氧代喹啉化合物的製備方法 0003

0004
其中各符號同專利參考文獻1中所述(在下文中有時縮寫為化合物[II])，尤其是，以下製備方法為已知的。
0005
製備方法1-1(參見專利參考文獻1第67頁) 0006

0007
該流程中各符號同專利參考文獻1中所定義。
在專利參考文獻2第64頁中也描述了該製備方法(在專利參考文獻2中也對流程中的各符號進行了定義)。
0008
製備方法1-2使用引入羥基保護基的化合物[9]的製備方法的實例(參見專利參考文獻1第71頁) 0009

0010
該流程中各符號同專利參考文獻1中所定義。
在專利參考文獻2第68頁中也有該製備方法的論述(在專利參考文獻2中也定義了流程中的各符號)。
0011
製備方法2-1(參見專利參考文獻1第72頁) 0012

0013
該流程中各符號同專利參考文獻1中所定義。
在專利參考文獻2第69頁中也描述了該製備方法(在專利參考文獻2中也對流程中的各符號進行了定義)。
0014
製備方法2-2製備方法的實例包括引入-除去羥基保護基的步驟(參見專利參考文獻1第74頁) 0015

0016
該流程中各符號同專利參考文獻1中所定義。
在專利參考文獻2第72頁中也描述了該製備方法(在專利參考文獻2中也定義了流程中的各符號)。
0017
製備方法3(參見專利參考文獻1第76頁) 0018

0019
該流程中各符號同專利參考文獻1中所定義。
在專利參考文獻2第74頁中也有該製備方法的論述(在專利參考文獻2中也定義了流程中的各符號)。
0020
製備方法4(參見專利參考文獻1第77頁) 以下更具體地給出上述化合物[12]的製備方法的實例。
0021

0022
該流程中各符號同專利參考文獻1中所定義。
0023
製備方法5(參見專利參考文獻1第79頁) 0024

0025
該流程中各符號同專利參考文獻1中所定義。
在專利參考文獻2第78頁中也有描述了該製備方法(在專利參考文獻2中也定義了流程中的各符號)。
0026
上述製備方法1-1和製備方法2-1分別涉及對應於上述化合物[II]的化合物[1-2]和化合物[1-5]的製備方法。
在製備方法1-2、製備方法2-2和製備方法5中，給出了通過引入-除去羥基保護基的製備實例。
另外，製備方法3公開了4-氧代喹啉環形成後引入取代基的方法，製備方法4更具體地闡述了化合物[12]的製備方法。
0027
另外，專利參考文獻1公開了尤其用作抗HIV藥物的選自化合物[II]中的一種，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(在下文中有時縮寫為化合物(10))及其製備方法。
尤其是，專利參考文獻1中的實施例4-32闡述了以下製備實例。
另外，在專利參考文獻1，實施例4-33，步驟1中公開了2，4-二氟-5-碘苯甲酸(其為一種原料)的製備。
0028

0029
其中NIS是N-碘代琥珀醯亞胺，Catalyst是催化劑，其它符號的定義同專利參考文獻1。
在專利文獻2第112頁的對比實施例9中描述了該製備方法。
作為類似於該製備方法的製備方法，專利參考文獻3在第23頁實施例2-1中闡述了一種製備方法，其中羥基保護基是叔丁基二甲基甲矽烷基。另外，專利參考文獻3第12頁中的對比實施例1；第17頁中的實施例1和第39頁中的實施例2-4闡述了由其中羥基保護基是叔丁基二甲基甲矽烷基的化合物直接製備化合物(10)的方法。
0030

0031
另外，專利參考文獻1第81頁中的對比實施例1或專利參考文獻2第80頁中的實施例1公開了按相同方式，由2，3-二氯苄基氯可製備氯化2，3-二氯苄基鋅，它是在上述步驟6中製備的3-氯-2-氟苄基溴化鋅的類似物。
0032

0033
專利參考文獻3公開了化合物(10)的製備方法。
尤其是，專利參考文獻3在第28頁實施例2-2中闡述了以下製備實例。
0034

0035
其中DBU是1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯，Catalyst表示催化劑，其它符號的定義同專利文獻3。
0036
雖然專利參考文獻1、專利參考文獻2和專利參考文獻3公開了化合物(10)的製備方法，該參考文獻具有以下方面。
·在最後步驟(烷氧基化，尤其甲氧基化)中，得到二聚物副產物，這取決於所用的鹼。在該情況下，還需要除去副產物的步驟，由此導致收率大幅下降。
·當將在最後步驟(烷氧基化，尤其甲氧基化)中得到的氟化鈉副產物在處理步驟中酸化時，產生對製備裝置造成腐蝕的氫氟酸。因此，除去氟化鈉的操作必不可少，該操作複雜。
·存在環合步驟中產生的氫氟酸對製備裝置不利影響的關切，因此，該方法不具備適合工業化生產方法的滿意水平。
·在加入化合物[IIb]的反應中，除去副產物相當複雜(因為烷基鋅衍生物與鈀催化劑一起使用，所以需要除去作為雜質的鋅鹽和鈀鹽的操作，該操作複雜)。
·在加入化合物[IIb]的反應的預備步驟中，必需多個操作以便用氯甲酸甲酯保護羥基，和在隨後的步驟中使該基團脫保護，該操作複雜。
·用3-氯-2-氟苄基溴製備化合物[IIb]的步驟不利於工業化生產，因為該化合物顯示出高度的扯裂性質。
包括這些步驟的上述製備方法與在工業化生產中待改善的多個方面有關，需要開發更好的製備化合物(10)的方法。
0037
另外，雖然非專利參考文獻1闡述了以下4-氧代喹啉化合物等，但它未描述本發明的化合物(8)和(9)，而化合物(8)和(9)將在下文詳細說明。
0038

0039
另外，專利參考文獻4的實施例1(1c)闡述了下面的丙烯酸酯等，但未描述本發明的化合物(6)((6-A)和(6-B))及(7-1)，而化合物(6)((6-A)和(6-B))及(7-1)將在下文詳細說明。
0040

0041
另外，專利參考文獻5闡述了在形成4-氧代喹啉骨架的環合反應中，由以下丙烯酸酯等製備4-氧代喹啉骨架的實例。但是，它未描述由化合物(7-1)製備化合物(8)或由(6-B)製備化合物(7-2)等的方法，本發明的這些方法將在下文詳細說明。
0042


0043
專利參考文獻1WO 04/04611專利參考文獻2WO 05/113509
專利參考文獻3WO 05/113508
專利參考文獻4WO 03/043992(第195頁，第10行)
專利參考文獻5US 4695646(第15列，第40行)
非專利參考文獻1Folia Microbiologica，vol.19，number 4，第281-291頁，1974(第282頁，

圖1)

發明內容
通過本發明解決的問題 0044
本發明的目的是提供用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物的合成中間體的化合物及其製備方法；和用該合成中間體製備抗HIV藥物的方法。
解決問題的方法 0045
鑑於上述目的，本發明人進行了深入的研究，試圖找到製備上述化合物[II]，尤其化合物(10)的改進位備方法；和發現式(6)、(7-1)、(7-2)和(8)代表的化合物(下文中有時分別縮寫為化合物(6)、(7-1)、(7-2)和(8))可用作合成中間體，由此導致完成本發明。
0046

0047
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團；及X2是滷原子。
0048
更尤其是，本發明如以下[1]-[71]、[A1]-[A26]和[B1]-[B30]中所示。
0049
[1]由式(7-1)代表的化合物 0050

0051
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團；及X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(7-1))，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0052

0053
[2]由式(6-B)代表的化合物 0054

0055
其中R1是C1-C4烷基及X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(6-B))，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0056

0057
[3]由式(8)代表的化合物 0058

0059
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團；及X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(8)，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0060

0061
0062
[4]由式(8)代表的化合物 0063

0064
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團及X2是滷原子，和由式(7-1)代表的化合物 0065

0066
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團及X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0067

0068
[5]由式(8)代表的化合物 0069

0070
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團及X2是滷原子，和由式(6-B)代表的化合物 0071

0072
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0073

0074
[6]由式(9)代表的化合物 0075

0076
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團(下文中有時縮寫為化合物(9)，和由式(8)代表的化合物 0077

0078
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0079

0080
[7]由式(9)代表的化合物 0081

0082
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0083

0084
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(7-1)代表的化合物 0085

0086
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0087

0088
[8]由式(9)代表的化合物 0089

0090
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0091

0092
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(6-B)代表的化合物 0093

0094
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0095

0096
[9]由式(8)代表的化合物 0097

0098
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物 0099

0100
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(3))，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0101

0102
[10]由式(8)代表的化合物 0103

0104
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物 0105

0106
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0107

0108
其中X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(3-A))，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0109

0110
[11]由式(8)代表的化合物 0111

0112
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物 0113

0114
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0115

0116
其中X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(3-B))，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0117

0118
[12]由式(8)代表的化合物 0119

0120
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽 0121

0122
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(4))，和由式(3)代表的化合物 0123

0124
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0125

0126
0127
[13]由式(8)代表的化合物 0128

0129
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物 0130

0131
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0132

0133
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(4-A))，和由式(3-A)代表的化合物 0134

0135
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0136

0137
0138
[14]由式(8)代表的化合物 0139

0140
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物 0141

0142
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0143

0144
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(4-B))，和由式(3-B)代表的化合物 0145

0146
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0147

0148
[15]由式(8)代表的化合物 0149

0150
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物 0151

0152
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(5))，和由式(3)代表的化合物 0153

0154
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0155

0156
0157
[16]由式(8)代表的化合物 0158

0159
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物 0160

0161
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物 0162

0163
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(5-A))，和由式(3-A)代表的化合物 0164

0165
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0166

0167
0168
[17]由式(8)代表的化合物 0169

0170
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物 0171

0172
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0173

0174
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(5-B))，和由式(3-B)代表的化合物 0175

0176
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0177

0178
[18]由式(9)代表的化合物 0179

0180
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0181

0182
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6)代表的化合物 0183

0184
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(6))，由式(5)代表的化合物 0185

0186
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽 0187

0188
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物 0189

0190
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0191

0192
0193
[19]由式(9)代表的化合物 0194

0195
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0196

0197
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物 0198

0199
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物 0200

0201
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(6-A))，由式(5-A)代表的化合物 0202

0203
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0204

0205
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0206

0207
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0208

0209
0210
[20]由式(9)代表的化合物 0211

0212
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0213

0214
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-2)代表的化合物 0215

0216
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(7-2))，由式(6-B)代表的化合物 0217

0218
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0219

0220
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0221

0222
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0223

0224
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0225

0226
[21]由式(9)代表的化合物 0227

0228
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0229

0230
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6)代表的化合物 0231

0232
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物 0233

0234
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽 0235

0236
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物 0237

0238
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，由式(2)代表的化合物或其鹽 0239

0240
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(2))，和由式(1)代表的化合物或其鹽 0241

0242
其中R是氟原子或甲氧基(下文中有時縮寫為化合物(1))，用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0243

0244
[22]由式(9)代表的化合物 0245

0246
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0247

0248
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物 0249

0250
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物 0251

0252
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物 0253

0254
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0255

0256
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0257

0258
其中X2是滷原子，由式(2-A)代表的化合物或其鹽 0259

0260
其中X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(2-A))，和化合物(1-A)或其鹽 0261

0262
用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0263

0264
[23]由式(9)代表的化合物 0265

0266
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物 0267

0268
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-2)代表的化合物 0269

0270
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物 0271

0272
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0273

0274
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0275

0276
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3-B)代表的化合物 0277

0278
其中X2是滷原子，由式(2-B)代表的化合物或其鹽 0279

0280
其中X2是滷原子(下文中有時縮寫為化合物(2-B))，和化合物(1-B)或其鹽 0281

0282
用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
0283

0284
[24]由式(7-1)代表的化合物 0285

0286
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0287

0288
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[25]由式(6-B)代表的化合物 0289

0290
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0291

0292
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[26]由式(3)代表的化合物 0293

0294
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0295

0296
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[27]由式(7-1)代表的化合物 0297

0298
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0299

0300
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0301

0302
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[28]由式(6-B)代表的化合物 0303

0304
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0305

0306
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0307

0308
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[29]由式(3)代表的化合物 0309

0310
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，和由式(4)代表的化合物或其鹽 0311

0312
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0313

0314
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[30]由式(7-1)代表的化合物 0315

0316
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0317

0318
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0319

0320
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0321

0322
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[31]由式(6-B)代表的化合物 0323

0324
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0325

0326
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0327

0328
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0329

0330
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[32]由式(5)代表的化合物 0331

0332
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物 0333

0334
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0335

0336
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
0337
[33]由式(7-1)代表的化合物 0338

0339
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物 0340

0341
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0342

0343
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0344

0345
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[34]由式(6-B)代表的化合物 0346

0347
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0348

0349
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0350

0351
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0352

0353
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[35]由式(6)代表的化合物 0354

0355
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物 0356

0357
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽 0358

0359
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物 0360

0361
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0362

0363
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[36]由式(7-1)代表的化合物 0364

0365
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物 0366

0367
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物 0368

0369
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0370

0371
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0372

0373
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0374

0375
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[37]由式(7-2)代表的化合物 0376

0377
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物 0378

0379
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0380

0381
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0382

0383
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0384

0385
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0386

0387
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[38]由式(6)代表的化合物 0388

0389
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物 0390

0391
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽 0392

0393
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3)代表的化合物 0394

0395
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，由式(2)代表的化合物或其鹽 0396

0397
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，和由式(1)代表的化合物或其鹽 0398

0399
其中R是氟原子或甲氧基，用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0400

0401
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[39]由式(7-1)代表的化合物 0402

0403
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物 0404

0405
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物 0406

0407
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0408

0409
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物 0410

0411
其中X2是滷原子，由式(2-A)代表的化合物或其鹽 0412

0413
其中X2是滷原子，和化合物(1-A)或其鹽 0414

0415
用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0416

0417
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[40]由式(7-2)代表的化合物 0418

0419
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物 0420

0421
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0422

0423
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0424

0425
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3-B)代表的化合物 0426

0427
其中X2是滷原子，由式(2-B)代表的化合物或其鹽 0428

0429
其中X2是滷原子，和化合物(1-B)或其鹽 0430

0431
用於製備由式(8)代表的化合物的用途 0432

0433
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[41]由式(3-B)代表的化合物 0434

0435
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途 0436

0437
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[42]由式(6-B)代表的化合物 0438

0439
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0440

0441
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途 0442

0443
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[43]由式(6-B)代表的化合物 0444

0445
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0446

0447
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0448

0449
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途 0450

0451
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[44]由式(6-B)代表的化合物 0452

0453
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0454

0455
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0456

0457
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途 0458

0459
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[45]由式(6-B)代表的化合物 0460

0461
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0462

0463
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0464

0465
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物 0466

0467
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途 0468

0469
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[46]由式(6-B)代表的化合物 0470

0471
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物 0472

0473
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0474

0475
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3-B)代表的化合物 0476

0477
其中X2是滷原子，由式(2-B)代表的化合物或其鹽 0478

0479
其中X2是滷原子，和化合物(1-B)或其鹽 0480

0481
用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途 0482

0483
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[47]一種製備化合物(10)或其鹽的方法， 0484

0485
該方法包括由式(7-1)代表的化合物 0486

0487
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[48]一種製備化合物(10)或其鹽的方法， 0488

0489
該方法包括由式(6-B)代表的化合物 0490

0491
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，製備該化合物。
[49]一種製備化合物(10)或其鹽的方法， 0492

0493
該方法包括由式(8)代表的化合物 0494

0495
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，製備該化合物。
[50]一種製備化合物(10)或其鹽的方法， 0496

0497
該方法包括由式(8)代表的化合物製備由式(9)代表的化合物的步驟 0498

0499
在式(9)中，R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團， 0500

0501
在式(8)中，R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子；以及化合物(9)製備化合物(10)或其鹽的步驟。
[51]上述[50]的製備方法，該方法還包括由式(7-1)代表的化合物 0502

0503
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，製備化合物(8)的步驟。
[52]上述[50]的製備方法，該方法還包括由式(6-B)代表的化合物製備由式(7-2)代表的化合物的步驟， 0504

0505
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 0506

0507
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，以及由化合物(7-2)製備化合物(8)的步驟。
[53]上述[51]的製備方法，該方法還包括由式(3-A)代表的化合物製備由式(4-A)代表的化合物或其鹽的步驟， 0508

0509
在式(4-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 0510

0511
在式(3-A)中，X2是滷原子，由化合物(4-A)或其鹽製備由式(5-A)代表的化合物的步驟； 0512

0513
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由化合物(5-A)製備由式(6-A)代表的化合物的步驟； 0514

0515
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，以及由化合物(6-A)製備化合物(7-1)的步驟。
[54]上述[53]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-A)或其鹽製備由式(2-A)代表的化合物或其鹽的步驟， 0516

0517
在式(2-A)中，X2是滷原子， 0518

0519
以及由化合物(2-A)或其鹽製備由式(3-A)代表的化合物的步驟， 0520

0521
在式(3-A)中，X2是滷原子。
[55]上述[52]的製備方法，該方法還包括由式(3-B)代表的化合物製備由式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟， 0522

0523
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 0524

0525
在式(3-B)中，X2是滷原子，由化合物(4-B)或其鹽製備由式(5-B)代表的化合物的步驟； 0526

0527
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，以及由化合物(5-B)製備化合物(6-B)的步驟。
[56]上述[55]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備由式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟， 0528

0529
在式(2-B)中，X2是滷原子， 0530

0531
以及由化合物(2-B)或其鹽製備由式(3-B)代表的化合物的步驟， 0532

0533
在式(3-B)中，X2是滷原子。
[57]一種製備由式(8)代表的化合物的方法 0534

0535
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，該方法包括由式(3)代表的化合物製備該化合物的步驟， 0536

0537
在式(3)中，R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子。
[58]一種製備由式(8)代表的化合物的方法 0538

0539
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，該方法包括由式(3-A)代表的化合物製備由式(4-A)代表的化合物或其鹽的步驟， 0540

0541
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 0542

0543
在式(3-A)中，X2是滷原子， 由化合物(4-A)或其鹽製備由式(5-A)代表的化合物的步驟， 0544

0545
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 由化合物(5-A)製備由式(6-A)代表的化合物的步驟， 0546

0547
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 由化合物(6-A)製備由式(7-1)代表的化合物的步驟， 0548

0549
在式(7-1)中，R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，以及由化合物(7-1)製備化合物(8)的步驟。
[59]一種製備由式(8)代表的化合物的方法 0550

0551
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，該方法包括由式(3-B)代表的化合物製備由式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟， 0552

0553
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 0554

0555
在式(3-B)中，X2是滷原子， 由化合物(4-B)或其鹽製備由式(5-B)代表的化合物的步驟， 0556

0557
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 由化合物(5-B)製備由式(6-B)代表的化合物的步驟， 0558

0559
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 由化合物(6-B)製備由式(7-2)代表的化合物的步驟， 0560

0561
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和 由化合物(7-2)製備化合物(8)的步驟。
[60]上述[58]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-A)製備由式(2-A)代表的化合物或其鹽的步驟， 0562

0563
其中X2是滷原子， 0564

0565
以及由化合物(2-A)或其鹽製備由式(3-A)代表的化合物的步驟， 0566

0567
在式(3-A)中，X2是滷原子。
[61]上述[59]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備由式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟， 0568

0569
在式(2-B)中，X2是滷原子， 0570

0571
以及由化合物(2-B)或其鹽製備由式(3-B)代表的化合物的步驟， 0572

0573
在式(3-B)中，X2是滷原子。
[62]一種製備由式(7-2)代表的化合物的方法 0574

0575
其中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，該方法包括由式(3-B)代表的化合物製備該化合物， 0576

0577
在式(3-B)中，X2是滷原子。
[63]一種製備由式(7-2)代表的化合物的方法 0578

0579
其中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，該方法包括由式(3-B)代表的化合物製備由式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟， 0580

0581
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 0582

0583
在式(3-B)中，X2是滷原子， 由化合物(4-B)或其鹽製備由式(5-B)代表的化合物的步驟， 0584

0585
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子， 由化合物(5-B)製備由式(6-B)代表的化合物的步驟， 0586

0587
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和 由化合物(6-B)製備由式(7-2)代表的化合物的步驟， 0588

0589
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[64]上述[63]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備由式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟， 0590

0591
在式(2-B)中，X2是滷原子， 0592

0593
以及由化合物(2-B)或其鹽製備由式(3-B)代表的化合物的步驟， 0594

0595
在式(3-B)中，X2是滷原子。
[65]一種由式(3-B)代表的化合物 0596

0597
其中X2是滷原子。
[66]一種由式(4)代表的化合物或其鹽 0598

0599
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[67]一種由式(5)代表的化合物 0600

0601
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[68]一種由式(6)代表的化合物 0602

0603
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[69]一種由式(7-1)代表的化合物 0604

0605
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
[70]一種由式(7-2)代表的化合物 0606

0607
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
[71]一種由式(8)代表的化合物 0608

0609
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
0610
[A1]化合物(7-1)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A2]化合物(7-1)和化合物(8)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A3]化合物(7-1)、化合物(8)和化合物(9)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A4]化合物(3-A)和化合物(7-1)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A5]化合物(3-A)、化合物(7-1)和化合物(8)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A6]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其鹽、化合物(7-1)和化合物(8)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A7]化合物(3-A)、化合物(5-A)、化合物(7-1)和化合物(8)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A8]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其鹽、化合物(5-A)、化合物(6-A)、化合物(7-1)、化合物(8)和化合物(9)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A9]化合物(1-A)或其鹽、化合物(2-A)或其鹽、化合物(3-A)、化合物(4-A)或其鹽、化合物(5-A)、化合物(6-A)、化合物(7-1)、化合物(8)和化合物(9)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[A10]化合物(3-A)用於製備化合物(8)的用途。
[A11]化合物(3-A)和化合物(7-1)用於製備化合物(8)的用途。
[A12]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其鹽和化合物(7-1)用於製備化合物(8)的用途。
[A13]化合物(3-A)、化合物(5-A)和化合物(7-1)用於製備化合物(8)的用途。
[A14]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其鹽、化合物(5-A)、化合物(6-A)和化合物(7-1)用於製備化合物(8)的用途。
[A15]化合物(1-A)或其鹽、化合物(2-A)或其鹽、化合物(3-A)、化合物(4-A)或其鹽、化合物(5-A)、化合物(6-A)和化合物(7-1)用於製備化合物(8)的用途。
[A16]化合物(6-A)或化合物(7-1)。
[A17]上述[A16]中描述的化合物，所述化合物為 0611
在式(3-B)中，X2是滷原子。


或
0612
[A18]化合物(8)或化合物(9)。
[A19]上述[A18]中描述的化合物，所述化合物為 0613


或
0612
[A20]一種製備化合物(10)或其鹽的方法，該方法包括由化合物(7-1)製備該化合物。
[A21]上述[A20]的製備方法，該方法包括由化合物(7-1)製備化合物(8)的步驟；由化合物(8)製備化合物(9)的步驟；以及由化合物(9)製備化合物(10)或其鹽的步驟。
[A22]一種製備化合物(10)或其鹽的方法，該方法包括由化合物(3-A)製備化合物(4-A)或其鹽的步驟；由化合物(4-A)或其鹽製備化合物(5-A)的步驟；由化合物(5-A)製備化合物(6-A)的步驟；由化合物(6-A)製備化合物(7-1)的步驟；由化合物(7-1)製備化合物(8)的步驟；由化合物(8)製備化合物(9)的步驟；以及由化合物(9)製備化合物(10)或其鹽的步驟。
[A23]上述[A22]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-A)或其鹽製備化合物(2-A)或其鹽的步驟；以及由化合物(2-A)或其鹽製備化合物(3-A)的步驟。
[A24]一種製備化合物(8)的方法，該方法包括由化合物(3-A)製備該化合物。
[A25]一種製備化合物(8)的方法，該方法包括由化合物(3-A)製備化合物(4-A)或其鹽的步驟；由化合物(4-A)或其鹽製備化合物(5-A)的步驟；由化合物(5-A)製備化合物(6-A)的步驟；由化合物(6-A)製備化合物(7-1)的步驟；以及由化合物(7-1)製備化合物(8)的步驟。
[A26]上述[A25]中描述的製備方法，該方法還包括由化合物(1-A)或其鹽製備化合物(2-A)或其鹽的步驟；以及由化合物(2-A)或其鹽製備化合物(3-A)的步驟。
0615
[B1]化合物(6-B)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B2]化合物(6-B)和化合物(7-2)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B3]化合物(6-B)和化合物(8)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B4]化合物(6-B)、化合物(7-2)、化合物(8)和化合物(9)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B5]化合物(3-B)和化合物(6-B)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B6]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽和化合物(6-B)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B7]化合物(3-B)、化合物(5-B)和化合物(6-B)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B8]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽、化合物(6-B)和化合物(7-2)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B9]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽、化合物(6-B)和化合物(8)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B10]化合物(3-B)、化合物(5-B)、化合物(6-B)和化合物(7-2)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B11]化合物(3-B)、化合物(5-B)、化合物(6-B)和化合物(8)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B12]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽、化合物(5-B)、化合物(6-B)、化合物(7-2)、化合物(8)和化合物(9)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B13]化合物(1-B)或其鹽、化合物(2-B)或其鹽、化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽、化合物(5-B)、化合物(6-B)、化合物(7-2)、化合物(8)和化合物(9)用於製備化合物(10)或其鹽的用途。
[B14]化合物(3-B)用於製備化合物(7-2)的用途。
[B15]化合物(3-B)和化合物(6-B)用於製備化合物(7-2)的用途。
[B16]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽和化合物(6-B)用於製備化合物(7-2)的用途。
[B17]化合物(3-B)、化合物(5-B)和化合物(6-B)用於製備化合物(7-2)的用途。
[B18]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽、化合物(5-B)和化合物(6-B)用於製備化合物(7-2)的用途。
[B19]化合物(1-B)或其鹽、化合物(2-B)或其鹽、化合物(3-B)、化合物(4-B)或其鹽、化合物(5-B)和化合物(6-B)用於製備化合物(7-2)的用途。
[B20]化合物(6-B)。
[B21]上述[B20]的化合物，所述化合物為 0616

0617
[B22]化合物(7-2)。
[B23]上述[B22]的化合物，所述化合物為 0618

0619
[B24]一種製備化合物(10)或其鹽的方法，該方法包括由化合物(6-B)製備該化合物。
[B25]上述[B24]的製備方法，該方法包括由化合物(6-B)製備化合物(7-2)的步驟；由化合物(7-2)製備化合物(8)的步驟；以及由化合物(8)製備化合物(9)的步驟；以及由化合物(9)製備化合物(10)或其鹽的步驟。
[B26]一種製備化合物(10)或其鹽的方法，該方法包括由化合物(3-B)製備化合物(4-B)或其鹽的步驟；由化合物(4-B)或其鹽製備化合物(5-B)的步驟；由化合物(5-B)製備化合物(6-B)的步驟；由化合物(6-B)製備化合物(7-2)的步驟；由化合物(7-2)製備化合物(8)的步驟；由化合物(8)製備化合物(9)的步驟；以及由化合物(9)製備化合物(10)或其鹽的步驟。
[B27]上述[B26]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備化合物(2-B)或其鹽的步驟；由化合物(2-B)或其鹽製備化合物(3-B)的步驟。
[B28]一種製備化合物(7-2)的方法，該方法包括由化合物(3-B)製備該化合物。
[B29]一種製備化合物(7-2)的方法，該方法包括由化合物(3-B)製備化合物(4-B)或其鹽的步驟；由化合物(4-B)或其鹽製備化合物(5-B)的步驟；由化合物(5-B)製備化合物(6-B)的步驟；以及由化合物(6-B)製備化合物(7-2)的步驟。
[B30]上述[B29]的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備化合物(2-B)或其鹽的步驟；以及由化合物(2-B)或其鹽製備化合物(3-B)的步驟。
發明效果 0620
本發明可提供用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物(化合物)的合成中間體的新化合物(6)、(7-1)、(7-2)和(8)，上述合成中間體的製備方法，以及使用合成的中間體製備抗HIV藥物(化合物)(例如化合物(10)等)的方法。
0621
本發明可提供有高價值的工業化製備抗HIV藥物(化合物)方法。例如，預先用具有甲氧基的中間體化合物作為製備抗HIV藥物(化合物)的化合物(10)的合成中間體，避免了現有技術中因最後步驟(烷氧基化，尤其甲氧基化)所致收率下降和出現氟化鈉副產物。另外，在環合步驟中使用化合物(6-A)和/或化合物(7-1)還避免產生氟化氫(HF)，氟化氫導致生產設備腐蝕，由此可克服現有技術中的問題(避免收率降低，生產設備腐蝕等)。
0622
另外，本發明還可提供上述合成中間體的製備方法。
因為上述合成中間體可克服現有技術在製備抗HIV藥物(化合物)期間出現的上述問題，所以該合成中間體的製備方法還有工業化應用的高價值，意義重大。
在合成中間體中，化合物(7-2)和化合物(8)本身穩定，可耐受苛性條件和/或長期貯存。另外，由於在下一步驟中，其質量影響鈀催化反應的進程，且其還與抗HIV藥物(化合物)(例如化合物(10)等)的質量直接相關，它們是極其重要的中間體化合物。
0623
另外，本發明還用高度可分配的化合物(1)作原料。因此，本發明的製備方法可更經濟地製備抗HIV藥物(化合物)，因為可提高原料供應的穩定性。
實施發明的最佳模式 0624
發明詳述 本發明中使用的術語和符號定義如下。
0625
「滷原子」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-C4烷基」表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特定實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
0626
「羥基保護基」表示本領域普通技術人員已知的常見羥基保護基，將其引入以防止羥基反應。其實例包括在John Wiley and Sons出版的有機合成的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)(1980)等中所述的保護基，其特定實例包括醚保護基例如四氫吡喃基、甲氧基甲基等；碳酸酯保護基如碳酸甲基酯、碳酸乙酯基等；矽保護基例如三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等和類似物。
0627
R是氟原子或甲氧基。
R1是「C1-C4烷基」，優選甲基或乙基。
R2是「羥基保護基」，優選矽保護基，更優選叔丁基二甲基甲矽烷基。
0628
X1是「滷原子」，優選氯原子或溴原子。
X2是「滷原子」，優選溴原子或碘原子，更優選溴原子。
0629
本發明使用的或製備的化合物(1)[化合物(1-A)和(1-B)]、化合物(2)[化合物(2-A)和(2-B)]、化合物(4)[化合物(4-A)和(4-B)]和化合物(10)可以為鹽的形式。
0630
「鹽」可以是任何無毒鹽，只要它可由用於本發明的化合物形成，例如可通過與以下物質反應得到鹽無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸例如草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸等；無機鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等；有機鹼例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、胍、膽鹼、辛可寧等；胺基酸例如賴氨酸、精氨酸、丙氨酸等和可列舉的類似物。用於本發明的化合物還包括各化合物的含水產物、水合物和溶劑合物。
0631
另外，用於本發明的化合物可具有各種異構體。例如，當存在雙鍵時，存在E形和Z形幾何異構體。另外，還存在互變異構體。另外，當存在為異構體的旋光異構體時，各旋光異構體及其混合物也包括在本發明中。需要時，也可通過本領域已知方法旋光拆分這些異構體或製備這些異構體的純異構體。
因此，本領域普通技術人員應理解所有這些異構體及其混合物均包括在本發明中。優選由各種異構體、副產物、代謝物和前藥分離本發明化合物，並優選具有不低於90％，更優選不低於95％的純度。
0632
以下說明本發明的製備方法的一個實例。但是，本發明不限於此。
0633
即使不存在製備方法的說明，本領域普通技術人員也能理解，可酌情通過將保護基引入官能團，在後處理期間除去保護基，在任何階段轉化為需要的官能團等方法進行有效製備。
0634
可通過典型方法應用各步驟反應後的後處理，其中通過酌情選擇或使多種常規方法例如結晶、重結晶、蒸餾、分配、矽膠柱層析、製備HPLC等聯合，進行分離和純化。
在以下製備方法和本說明書中，除另有說明外，「室溫」通常表示15℃-30℃。
除另有說明外，用於以下製備方法和本說明書中的溶劑量是可在反應系統中攪拌的量。
0635
在以下流程中示出由化合物(1)或其鹽製備為抗HIV藥物(化合物)的化合物(10)或其鹽的方法。特別是，使用化合物(1-A)(其為其中R是甲氧基的化合物(1))的方法如以下流程1所示，使用化合物(1-B)(其為其中R是氟原子的化合物(1))的方法如以下流程2所示。
0636
流程1
0637
流程2
0638
在以上流程中，R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基，X1是滷原子，X2是滷原子，M是金屬原子(如鈉原子、鉀原子等)。
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)表示的化合物在各式中的R是甲氧基時，分別為化合物(1-A)、(2-A)、(3-A)、(4-A)、(5-A)和(6-A)，而當R是氟原子時，則分別為化合物(1-B)、(2-B)、(3-B)、(4-B)、(5-B)和(6-B)。
0639
步驟1 可通過在溶劑中使化合物(1)或其鹽與滷化劑反應，製備化合物(2)或其鹽。
0640
化合物(1)及其鹽可以是市售產物，或可按照已知技術另外合成。
0641
滷化劑的實例包括溴化劑例如溴、N-溴代琥珀醯亞胺等；和碘化劑例如碘、N-碘琥珀醯亞胺等。優選溴化劑，更優選溴。
0642
滷化劑通常為1.0-2.0mol，優選1.0-1.2mol/1mol化合物(1)。
0643
另外，為處理游離滷素，反應結束後，還可加入亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉等)。
0644
所用的亞硫酸鹽的量通常為0-1.1mol，優選0-0.3mol/1mol化合物(1)。
0645
溶劑的實例包括滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈等；酸性溶劑例如三氟甲磺酸、硫酸、乙酸等或其混合溶劑等。優選酸性溶劑，尤其優選乙酸。
0646
反應溫度(當R為甲氧基，即當化合物(2-A)或其鹽由化合物(1-A)或其鹽製備時)通常為0℃-50℃，優選15℃-30℃，而當R為氟原子，即當化合物(2-B)或其鹽由化合物(1-B)或其鹽製備時)反應溫度通常為0℃-100℃，優選0℃-70℃。
0647
反應時間通常為1小時-48小時，優選1小時-12小時。當R為甲氧基時，更優選反應時間為1小時-3小時，而當R為氟原子時，更優選反應時間為1小時-9小時。
0648
步驟2 根據本發明的方法，可通過使化合物(2)或其鹽與氯化劑在有機溶劑中反應，得到化合物(3)。
0649
化合物(2)及其鹽可以與上述步驟1相同的方式獲得，而其中R是甲氧基的為化合物(2-A)及其鹽的化合物可以是是市售獲得的產物，或可按照已知技術另外合成。
0650
氯化劑的實例包括草醯氯、磷醯氯、亞硫醯氯等，優選亞硫醯氯。當用草醯氯或亞硫醯氯作氯化劑時，可加入催化劑(例如N，N-二甲基甲醯胺等)。
0651
氯化劑的用量通常為1.0-1.5mol，優選1.0-1.2mol/1mol化合物(2)。
0652
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈等或其混合溶劑和類似物。優選烴溶劑，更優選甲苯。
0653
反應溫度通常為0℃-100℃，優選60℃-80℃，尤其優選70℃-80℃。
0654
反應時間通常為1小時-24小時，優選1小時-10小時，更優選1小時-5小時。
0655
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0656
步驟3 可通過在溶劑中，在鹼和螯合劑的存在下，使式(3-1)代表的丙二酸一酯或其鹽(下文中有時縮寫為化合物(3-1))與化合物(3)反應，用酸處理得到的化合物，製備化合物(4)或其鹽，其為β-酮酸酯。
0657
可按照與上述步驟2相同的方式得到化合物(3)。其中R是甲氧基的為化合物(3-A)的化合物可以是是市售獲得的產物，或可按照已知技術另外合成。
0658
在化合物(3-1)中，優選用鈉原子或鉀原子作為金屬原子M，更優選鉀原子。
0659
化合物(3-1)可以是市售獲得的產品，或可按照已知技術另外合成。特別優選它是丙二酸乙酯鉀。
化合物(3-1)的用量通常為1-10mol，優選1.0-2.0mol/1mol化合物(3)。
0660
鹼的實例包括有機鹼例如三乙胺、N-甲基嗎啉等，優選三乙胺。
0661
鹼的用量通常為1-10mol，優選2.0-3.0mol/1mol化合物(3)。
0662
螯合劑的實例包括二價鎂化合物(例如氯化鎂)等，優選氯化鎂。
0663
螯合劑的用量通常為1-10mol，優選2.0-3.0mol/1mol化合物(3)。
0664
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈等或其混合溶劑等。當R是甲氧基時，優選的溶劑是醚溶劑、酯溶劑或其混合溶劑，更優選四氫呋喃、乙酸乙酯或其混合溶劑。當R是氟原子時，優選的溶劑是醚溶劑、烴溶劑或其混合溶劑，更優選四氫呋喃、甲苯或其混合溶劑。
0665
反應溫度通常為0℃-100℃。當R是甲氧基時，優選的反應溫度是60℃-80℃，更優選70℃-80℃。當R是氟原子時，優選的反應溫度是50℃-80℃，更優選60℃-80℃。
0666
反應時間通常為1小時-24小時，優選2小時-10小時，尤其優選2小時-5小時。
0667
酸的實例包括乙酸、鹽酸、硫酸等，優選鹽酸。
0668
酸的用量無特別限制。
0669
加入酸後的反應溫度通常為0℃-100℃，優選0℃-50℃，更優選15℃-30℃。反應時間通常為0.5小時-10小時，優選0.5小時-5小時，更優選0.5小時-2小時。
0670
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0671
步驟4 可通過在溶劑中，使化合物(4)或其鹽與由式(4-1)表示的化合物(下文中有時縮寫為化合物(4-1))N，N-二甲基甲醯胺縮二甲醇反應，得到化合物(5)。
0672
可按照與上述步驟3相同的方式得到化合物(4)或其鹽。
0673
化合物(4-1)可以是市售產物，或可按照已知技術另外合成。
0674
化合物(4-1)的用量通常為1-10mol，優選1.0-2mol，尤其優選1.0-1.5mol/1mol化合物(4)。
0675
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈等或其混合溶劑等，優選甲苯。
0676
反應溫度通常為20℃-110℃。當R是甲氧基時，優選的反應溫度是70℃-110℃，更優選90℃-100℃。當R是氟原子時，優選的反應溫度是50℃-100℃，更優選70℃-90℃。
0677
當R是甲氧基時，反應時間通常為1小時-48小時，優選10小時-24小時，更優選15小時-24小時。當R是氟原子時，反應時間通常為1小時-24小時，優選1小時-8小時，更優選1小時-4小時。
0678
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0679
步驟5-1 可通過在溶劑中，使化合物(5)與由式(5-1)表示的化合物(下文中有時縮寫為化合物(5-1))L-纈氨醇(valinol)((S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇)反應，得到化合物(6)。
0680
化合物(5-1)可以是市售產物，或可按照已知技術另外合成。化合物(5-1)的旋光純度不低於95％對映體過量，優選不低於97％對映體過量，更優選不低於99％對映體過量。
0681
化合物(5-1)的用量通常為1-10mol，優選1-2mol，尤其優選1.1-1.3mol/1mol化合物(5)。
0682
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈等或其混合溶劑等，優選甲苯。
0683
反應溫度通常為0℃-100℃，優選0℃-50℃，尤其優選0℃-30℃。
0684
反應時間通常為0.5小時-24小時，優選0.5小時-12小時，更優選0.5小時-3小時。
0685
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0686
步驟5-2 當R是甲氧基(即當化合物(5)為化合物(5-A))時，可通過在溶劑中使化合物(5-A)與為化合物(5-1)的化合物反應，直接得到化合物(7-1)，其中羥基被上述「羥基保護基」保護。
0687
可按已知技術獨立地合成被羥基保護基保護的化合物(5-1)。被「羥基保護基」保護的化合物(5-1)的實例包括(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(三甲基矽烷氧基甲基)丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)丙胺、碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯和碳酸乙酯2-氨基-3-甲基丁酯。優選(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)丙胺或碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯，尤其優選(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙胺。
0688
被羥基保護基保護的化合物(5-1)的旋光純度不低於95％對映體過量，優選不低於97％對映體過量，更優選不低於99％對映體過量。
0689
被羥基保護基保護的化合物(5-1)的用量通常為1-10mol，優選1-2mol，尤其優選1.1-1.3mol/1mol化合物(5-A)。
0690
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈等或其混合溶劑等，優選甲苯。
0691
反應溫度通常為0℃-100℃，優選0℃-50℃，尤其優選0℃-30℃。
0692
反應時間通常為0.5小時-24小時，優選0.5小時-12小時，更優選0.5小時-3小時。
0693
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0694
步驟6 在步驟6中，將保護基引入其中R為甲氧基的化合物(6)(即化合物(6-A))的羥基中，產生化合物(7-1)。可按常規方法，在溶劑中通過將保護基引入化合物(6-A)的羥基中，獲得化合物(7-1) 0695
例如，當羥基保護基是叔丁基二甲基甲矽烷基時，可通過在溶劑中將鹼和叔丁基二甲基甲矽烷基氯加入化合物(6-A)，得到化合物(7-1)。
0696
叔丁基二甲基甲矽烷基氯的用量通常為1-10mol，優選1-2mol，尤其優選1-1.3mol/1mol化合物(6-A)。
0697
鹼的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑等。優選咪唑。
鹼的用量通常為1-10mol，優選1-2mol，尤其優選1-1.3mol/1mol化合物(6-A)。
0698
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或其混合溶劑類似物。優選醚溶劑、烴溶劑、其混合溶劑或類似物，更優選四氫呋喃、甲苯、其混合溶劑等。
0699
反應溫度通常為0℃-100℃，優選15℃-70℃，更優選40℃-50℃。
0700
反應時間通常為1小時-24小時，優選1小時-10小時，更優選1小時-5小時。
0701
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0702
步驟7 可通過在溶劑中使化合物(7-1)經歷環化反應，得到化合物(8)。可將鹼和添加劑加入反應系統。
0703
鹼的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一烯等，優選碳酸鉀。
0704
鹼的用量通常為0.5-10mol，優選0.5-2mol，尤其優選0.5-1mol/1mol化合物(7-1)。
0705
添加劑的實例包括季銨鹽例如溴化四正丁銨等；季磷鎓鹽例如溴化四正丁基磷鎓等；冠醚例如18-冠-6等和類似物。優選季銨鹽、季磷鎓鹽或冠醚，更優選溴化四正丁基磷鎓。
0706
所用添加劑的量通常為0.05-10mol，優選0.05-2mol，尤其優選0.05-1.0mol/1mol化合物(7-1)。
0707
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或其混合溶劑和類似物，優選甲苯。
0708
反應溫度通常為20℃-140℃，優選90℃-120℃，更優選100℃-110℃。
0709
反應時間通常為1小時-24小時，優選4小時-20小時，更優選8小時-16小時。
0710
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行 0711
步驟6』 在步驟6』中，可通過使其中R是氟原子的化合物(6)(即化合物(6-B))經歷環化反應，製備化合物(7-2)。可將鹼和添加劑加入反應系統。
0712
鹼的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一烯等，優選碳酸鉀。
0713
鹼的用量通常為0.5-10mol，優選0.5-2mol，尤其優選0.5-1mol/1mol化合物(6-B)。
0714
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或它們的混合溶劑和類似物，優選N，N-二甲基甲醯胺(DMF)。
0715
反應溫度通常為20℃-100℃，優選30℃-80℃，更優選30℃-60℃。
0716
反應時間通常為1小時-24小時，優選4小時-16小時，更優選4小時-12小時。
0717
可通過重結晶將得到的化合物(7-2)純化。溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶劑例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或其混合溶劑和類似物，優選乙醇和水、甲苯的混合溶劑，或甲苯和庚烷的混合溶劑。
0718
步驟7』 可按常規方法，在溶劑中通過將保護基引入化合物(7-2)的羥基中，獲得化合物(8) 0719
例如，當羥基保護基是叔丁基二甲基甲矽烷基時，可通過在溶劑中將鹼和叔丁基二甲基甲矽烷基氯加入化合物(7-2)，得到化合物(8)。
0720
叔丁基二甲基甲矽烷基氯的用量通常為1-10mol，優選1-2mol，尤其優選1-1.3mol/1mol化合物(7-2)。
0721
鹼的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑等。優選咪唑。
鹼的用量通常為1-10mol，優選1-2mol，尤其優選1-1.3mol/1mol化合物(7-2)。
0722
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或其混合溶劑類似物，更優選甲苯。
0723
反應溫度通常為0℃-100℃，優選15℃-80℃，更優選50℃-80℃。
0724
反應時間通常為1小時-24小時，優選1小時-10小時，更優選1小時-5小時。
0725
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0726
為製備步驟5中描述的製備方法的化合物(8)，使其中化合物(5-1)的羥基被上述定義的「羥基保護基團」保護的化合物(而不是化合物(5-1))與化合物(5-B)以相同的方式反應，且使獲得的為化合物(6-B)的化合物(其中羥基被上述定義的「羥基保護基團」保護)以與步驟6』相同的方式反應。
0727
可按已知技術合成被羥基保護基保護的化合物(5-1)。被羥基保護基保護的化合物(5-1)的實例包括(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(三甲基矽烷氧基甲基)丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)丙胺、碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯和碳酸乙酯2-氨基-3-甲基丁酯。優選(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)丙胺或碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯，尤其優選(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙胺。
0728
被羥基保護基保護的化合物(5-1)的旋光純度不低於95％對映體過量，優選不低於97％對映體過量，更優選不低於99％對映體過量。
0729
被羥基保護基保護的化合物(5-1)的用量通常為1-10mol，優選1-2mol，尤其優選1.1-1.3mol/1mol化合物(5-B)。
0730
步驟8 可通過在溶劑中，在催化劑的存在下，在配體的存在下，使化合物(8)與由式(8-1)表示的化合物(下文中有時縮寫為化合物(8-1))反應，得到化合物(9)。
0731
可按照參考實施例1和2或已知的技術可分別合成化合物(8-1)。
0732
特別地，可通過先在溶劑中使金屬原子與滷化物和烷基甲矽烷基化合物反應，然後使反應混合物與取代的苄基滷化物的溶液反應，得到由式(8-1)代表的化合物(8-1)。
0733
取代的苄基滷化物的實例包括具有下式的化合物 0734

0735
其中X是滷原子(如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
0736
取代的苄基滷化物可以是市售獲得的產物，或可按照已知技術另外合成。其優選為3-氯-2-氟苄基氯或3-氯-2-氟苄基溴。
0737
金屬原子的實例包括鋅原子等，優選金屬鋅。
0738
金屬原子的用量通常為1-5mol，優選1-1.5mol/1mol取代的苄基滷化物。
0739
滷化物的實例包括1，2-二溴乙烷等，優選1，2-二溴乙烷。
0740
滷化物的用量為0.01-0.1mol，優選0.01-0.02mol/1mol取代的苄基滷化物。
0741
烷基甲矽烷基化合物的實例包括三甲基甲矽烷基氯等，優選三甲基甲矽烷基氯。
0742
烷基甲矽烷基化合物的用量為0.01-0.1mol，優選0.01-0.05mol/1mol取代的苄基滷化物。
0743
溶劑的實例包括醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)等；烴溶劑例如甲苯、己烷等。優選的溶劑實例包括醚溶劑，尤其優選THF。
0744
反應溫度通常為0℃-100℃，尤其優選20℃-65℃。
0745
反應時間通常為1小時-24小時，優選1小時-12小時，尤其優選3小時-8小時。
0746
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0747
優選的化合物(8-1)的實例包括溴化3-氯-2-氟苄基鋅或氯化3-氯-2-氟苄基鋅，及其四氫呋喃的溶液。
0748
化合物(8-1)的用量通常為1-5mol，優選1-2mol/1mol化合物(8)。
0749
催化劑的實例包括鈀催化劑例如 二(二亞苄基丙酮)合鈀， 三(二亞苄基丙酮)合二鈀， 二氯二(三苯基膦)合鈀， 二氯二(苄腈)合鈀， 二氯乙二胺鈀、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)合鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀(II)，鈀-碳等；鎳催化劑等。當然，三(二亞苄基丙酮)合二鈀是優選的。
0750
配體的實例包括三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦等，優選三苯基膦。
0751
配體和催化劑的用量通常分別為0.01-0.1mol，優選0.02-0.07mol，尤其優選0.02-0.06mol/1mol化合物(8)。
0752
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或其混合溶劑類似物，優選醚溶劑、極性溶劑或其混合溶劑，更優選四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮或其混合溶劑。
0753
反應溫度通常為0℃-100℃，優選40℃-80℃，更優選50℃-70℃。
0754
反應時間通常為1小時-24小時，優選1小時-10小時，更優選2小時-6小時。
0755
優選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優選在氮氣氛下進行。
0756
當將所用的催化劑除去時，優選用鹼例如氯化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、二亞乙基三胺、乙二胺等，尤其優選氯化銨水溶液或乙二胺水溶液處理反應混合物。
0757
步驟9 可在溶劑中，在鹼性條件(例如在鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸的存在)下，通過使化合物(9)水解，得到化合物(10)或其鹽。
0758
鹼的用量通常為1-10mol，優選1-5mol，更優選1-2mol/1mol化合物(9)。
0759
酸的用量無特別限制。
0760
優選反應條件為鹼性條件，更優選在氫氧化鈉的存在下，尤其優選用氫氧化鈉水溶液進行反應。
0761
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或其混合溶劑和類似物，優選異丙醇和水的混合溶劑。
0762
反應溫度通常為0℃-150℃，優選15℃-100℃，尤其優選65℃-75℃。
0763
反應時間通常為1小時-24小時，優選1小時-12小時，更優選1小時-8小時。
0764
對於後處理，可通過活性碳或萃取操作處理，純化化合物(10)。例如，當反應條件是鹼性條件時，可進行活性碳處理，活性碳的用量無任何限制。另外，當鹽酸或類似物用於萃取操作時，用量通常為1-10mol，優選1-5mol，尤其優選1-2mol/1mol化合物(9)。
0765
用於萃取操作的溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶劑例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮、甲基異丙酮等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如乙腈等或其混合溶劑和類似物，優選甲苯、庚烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、甲基異丙基酮和茴香醚。當甲基異丙基酮用於除去不純物如1，1』-雙-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7，7』-二甲氧基-4，4』-1，4，1』，4』-四氫[6，6』]聯喹啉基-3，3』-二羧酸、1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸等，上述不純物等的量可減少至不超過相對於化合物(10)的0.2％，優選至0.1％-0.2％，更優選不超過0.1％。因此，庚烷和甲基異丙基酮是特別優選的。
0766
可通過重結晶將得到的化合物(10)純化。溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；滷化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶劑例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮等；醚溶劑例如1，4-二氧六環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸、乙腈、水等或其混合溶劑和類似物，優選乙醇和水的混合溶劑，及甲苯。
實施例 0767
以下具體說明具有整合酶抑制活性的可用作抗HIV藥物的合成中間體的化合物及其製備方法，和用該合成中間體製備抗HIV藥物的方法。本領域普通技術人員應該理解，本發明不限於這些實施例。
0768
參照實施例1 溴化3-氯2-氟代苄基鋅的合成 0769

0770
在氬氣氛下，將鋅粉(3.18g)懸浮於四氫呋喃(8ml)，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(0.061g，0.32mol)和三甲基甲矽烷基氯(0.071g，0.65mol)，將混合物攪拌30min。在60℃下，將3-氯-2-氟代苄基氯(7.48g，32.5mol)的四氫呋喃(20ml)溶液滴加到以上製備的溶液中。加熱下，將混合物再攪拌1小時，得到溴化3-氯2-氟代苄基鋅的四氫呋喃溶液。
0771
參照實施例2 氯化3-氯-2-氟代苄基鋅的合成 0772

0773
在氬氣氛下，將鋅粉(1.44g)懸浮於四氫呋喃(3.6ml)中，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(38mg)和三甲基甲矽烷基氯(43mg)，將混合物攪拌30min。在60℃下，將3-氯-2-氟代苄基氯(3.58g)的四氫呋喃(9ml)溶液滴加到以上製備的溶液中。加熱下，將混合物再攪拌1小時，製備氯化3-氯2-氟代苄基鋅的四氫呋喃溶液。
0774
(實施例1) 6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的合成 步驟1 5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸的合成 0755

0766
將2，4-二甲氧基苯甲酸(30.0g)懸浮於乙酸(180ml)中。將溴(27.6g)/乙酸(60ml)溶液緩慢滴加到懸浮液中，滴加結束後，將混合物在25℃下攪拌2小時，經HPLC證實反應終止。將亞硫酸鈉(2.10g)的水溶液和水(360ml)滴加到反應混合物中。滴加結束後，將混合物在25℃下攪拌1小時。將沉澱結晶過濾，用水(150ml)洗滌4次，真空乾燥，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸，為白色結晶(41.2g)(96％)。
0777
步驟2 5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯氯的合成 0778

0779
在氬氣氛下，將5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸(40.0g)懸浮於甲苯溶液(DMF濃度300ppm，200ml)中。在75℃下，將亞硫醯氯(21.9g)滴加到該該懸浮液中。在75℃下攪拌1小時後，經HPLC證實反應完成。將甲苯和過量亞硫醯氯減壓蒸發。將甲苯(100ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再減壓濃縮。將THF(100ml)加入獲得的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯氯中，該產物直接用於下一步。
0780
步驟3 3-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成 0781

0782
在氮氣氛下，向無水氯化鎂(36.5g)和乙酸乙酯(200ml)的懸浮液中緩慢滴加入四氫呋喃(55.2g)。滴加完成後，將混合物在75℃下攪拌2小時，以溶解無水氯化鎂。將該溶液滴加入丙二酸乙酯鉀(52.1g)和三乙胺(46.5g)的乙酸乙酯(200ml)冰冷懸浮液中。滴加結束後，將懸浮液升溫至70℃。在70℃下，向該懸浮液中緩慢滴加在實施例1步驟2中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯氯的四氫呋喃懸浮液。滴加結束後，將混合物在70℃下攪拌0.5小時，經HPLC證實反應完成。在冰冷卻下，將2N鹽酸(240ml)滴加到反應混合物中，將混合物在室溫下攪拌1小時。將有機層分離，依次用水(200ml)洗滌、用5％碳酸氫鈉(200ml)洗滌兩次和用水(200ml)洗滌。洗滌後，將溶劑減壓蒸發，將甲苯(200ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，得到的白色固體3-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(52.8g)直接用於下一步。
0783
步驟4 2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成 0784

0785
在氮氣氛下，將3-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(52.8g)和N，N-二甲基甲醯胺縮二甲醇(44.6g)溶於甲苯。將該溶液在95℃下攪拌16小時，經HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，得到2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。將反應混合物直接用於下一步。
0786
步驟5 2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成 0787

0788
在氮氣氛下，將L-纈氨醇(valinol)(20.6g)加入在實施例1步驟4中得到的2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯中。在室溫下攪拌1小時後，經HPLC證實反應完成。將1mol/L鹽酸(200ml)加入反應混合物中，攪拌後，將甲苯層分離。將甲苯層進一步依次用1mol/L鹽酸(200ml)、水(200ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(200ml)和水(200ml)洗滌。洗滌後，將甲苯減壓蒸發，將甲苯(200ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，再將THF(200ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，將THF(160ml)加入獲得的濃縮的殘留物中，得到2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的四氫呋喃溶液。該溶液直接用於下一步。
0789
步驟9 2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成 0790

0791
在氮氣氛下，將在實施例1步驟5中得到的2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的四氫呋喃溶液加入咪唑(13.6g)中。在50-70℃下，將叔丁基二甲基甲矽烷基氯的50％甲苯溶液(50.1g)滴加到以上溶液中。滴加完成後，將混合物在50-70℃下攪拌2小時，反應經HPLC證實完成。將反應混合物冷卻，加入1N-HCl(200ml)。加入後，將該混合物於室溫下攪拌1小時，分離有機層。將有機層用1N-HCl(200ml)、5％ NaHCO3(200ml)、水(200ml)和10％鹽水(200ml)順序洗滌。洗滌後，將四氫呋喃減壓蒸發，將甲苯(200ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。再將乙醇(200ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，得到粗品固體2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯。
將粗產物從乙醇(180ml)和水(360ml)的混合溶液中重結晶，得到2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(70.6g，收率83％，按步驟1中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸計)。
0792
步驟7 6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成 0793

0794
在氮氣氛下，將2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(5.0g)加入甲苯(30ml)中，加入碳酸鉀(1.24g)和溴化四正丁基磷鎓(1.52g)。在110℃下攪拌11小時後，經HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻，加入四氫呋喃(40ml)和10％鹽水(40ml)，分離甲苯層。甲苯層用10％鹽水(40ml)洗滌兩次。洗滌後，將甲苯減壓蒸發，得到粗品6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯。
將粗產物從甲苯(40ml)中重結晶，得到為純化的結晶的6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(3.53g，收率75％)。
0795
步驟8 1-((S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成 0796

0797
在氮氣氛下，將三(二亞苄基丙酮)合二鈀(O)(332mg)和三苯基膦(299mg)加入四氫呋喃(40ml)中，將混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下，依次滴加入在實施例1步驟7中得到的6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(10.0g)/1-甲基-2-吡咯烷酮(80ml)溶液和29％溴化3-氯-2-氟代苄基鋅的四氫呋喃溶液(26.2g)。滴加完成後，將混合物在65℃下攪拌3小時，經HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻後，加入甲苯(50ml)和12.5％氯化銨水溶液(100ml)，將混合物充分攪拌，棄去水層。將有機層依次用25％氯化銨水溶液(50ml)洗滌、用2％乙二胺水溶液(50ml)洗滌兩次和用10％氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。洗滌後，將溶劑減壓蒸發。將異丙醇(50ml)加入到濃縮的殘留物中，得到1-[(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的異丙醇溶液。該產物直接用於下一步。
0798
步驟9 6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸的合成 0799

0800
向在實施例1步驟8中得到的1-[(S)-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的異丙醇溶液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(40ml)。於70℃下攪拌5小時後，經HPLC證實反應完成。冷卻至室溫後，將活性碳(Sirasagi A，1.0g)加入反應混合物中。攪拌後，將混合物通過纖維素粉末(KC FLOCK)過濾。將反應容器和濾器用異丙醇(10ml)/水(10ml)溶液洗滌，將洗液與濾液合併。將水(40ml)和庚烷(50ml)加入得到的濾液中，攪拌後，將有機層除去。將水層用庚烷(50ml)再次洗滌。將水層用冰冷卻，在10℃下，加入甲基異丙基酮(100ml)，同時滴加濃鹽酸(4.17g)。加入後，將混合物在室溫下攪拌，棄去水層。將有機層用8.5％碳酸氫鈉水溶液(50ml，兩次)、氯化鈉(2.5g)/0.5mol/L鹽酸溶液和10％鹽水(50ml)順序洗滌。洗滌後，將溶劑減壓蒸發，將甲苯(30ml)加入到濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，得到粗品6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(9.46g)。將粗產物從甲苯(50ml)中重結晶，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸，為純化的白色結晶(7.26g，85％)。
將獲得的純6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(4.00g)從乙醇(30ml)/水(20ml)中重結晶，得到產物6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(3.74g，94％)。
0801
經鑑定，實施例1步驟9中得到的化合物為化合物(10)。
0802
表1

0803
各步驟中的標題化合物的性質數據如下。
0804
表2

0805
以下闡述用於上述實施例1的HPLC分析條件。
HPLC分析條件 0806
分析方法1(實施例1，步驟1、步驟2和步驟6) 分析條件 柱AM-302 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(YMC) 柱溫40℃ 流動相流動相A0.01％TFA(三氟乙酸)水溶液 流動相B0.01％TFA乙腈溶液 梯度程序 0807
表3

0808
流速1.0ml/min 檢測UV 220nm 分析時間55min 0809
分析方法2(實施例1，步驟3、步驟4和步驟5) 分析條件 柱AM-302 5μm(150mm×4.6mm i，d，YMC) 柱溫40℃ 流動相流動相A0.01％TFA水溶液 流動相B0.01％TFA乙腈溶液 梯度程序 0810
表4

0811
流速1.0ml/min 檢測UV 220nm 分析時間55min 0812
分析方法3(實施例1，步驟7) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A0.01％TFA水溶液 流動相B0.01％TFA乙腈溶液 梯度程序 0813
表5

0814
流速1.0ml/min 檢測UV220nm 分析時間55min 0815
分析方法4(實施例1，步驟9) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A10mM磷酸鹽緩衝液(pH6.9) 流動相B乙腈(HPLC級) 梯度程序 0816
表6

0817
流速1.0ml/min 檢測UV220nm 分析時間55min 0818
分析方法5(實施例1，步驟8) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A10mM磷酸鹽緩衝液(pH6.9) 流動相B乙腈(HPLC級) 梯度程序 0819
表7

0820
流速1.0ml/min 檢測UV 220nm 分析時間65min 0821
實施例2 6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸的合成 0822
步驟1 5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸的合成 0823

0824
使2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g)懸浮於乙酸(80ml)。向該懸浮液中滴加入溴(20.7g)/乙酸(20ml)溶液。滴加完成後，於25℃攪拌該混合物3小時，再於60℃攪拌4小時，經HPLC證實反應完成。冷卻至室溫後，向該懸浮液中滴加入亞硫酸鈉水溶液(9.63g)和水(100mL)。滴加完成後，將混合物於25℃攪拌2小時，再於冰冷卻下攪拌2小時。過濾收集沉澱的結晶，用水(30ml)洗滌4次，真空乾燥，得到5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸，為白色結晶(14.5g，99％)。
0825
步驟2 5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醯氯的合成 0826

0827
在氮氣氛下，將5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(10.0g)懸浮於DMF/甲苯溶液(50ml)(DMF濃度；300ppm)中。於70℃下向該懸浮液中滴加入亞硫醯氯(5.73g)。於70℃攪拌兩小時後，經HPLC證實反應完成。減壓蒸發甲苯和過量的亞硫醯氯。向濃縮的殘留物中加入甲苯(30mL)，將混合物再次減壓濃縮。向獲得的醯氯(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醯氯)中加入甲苯(30ml)，該混合物直接用於下一步驟。
0828
步驟3 3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成 0829

0830
在氮氣氛下，將丙二酸乙酯鉀(13.7g)和三乙胺(12.2g)懸浮於四氫呋喃(100mL)中。另外，分批加入無水氯化鎂(9.56g)，同時注意放熱。在60℃下將該懸浮液攪拌1.5小時，向該懸浮液中緩慢滴加入在上述步驟2中獲得的醯氯的甲苯懸浮液，滴加完成後，於60℃下將該混合物攪拌2小時。經HPLC證實反應完成。使該混合物冷卻至室溫。將甲苯(50mL)加入到反應混合物中，加入2N鹽酸(60ml)。滴加後，於室溫下攪拌該混合物1小時。分離有機層，依次用水(50ml)、5％碳酸氫鈉(50ml，兩次)和水(50ml)洗滌，洗滌後，減壓蒸發溶劑，將甲苯(50ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。向濃縮的殘留物中加入甲苯(50ml)，得到的3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液可用於下一步驟。
0831
步驟4 2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成 0832

0833
在氮氣氛下，向在上述步驟3中獲得的3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液中加入N，N-二甲基甲醯胺縮二甲醇(5.53g)，於80℃攪拌2小時後，經HPLC證實反應完成。使該混合物冷卻至室溫，得到3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液可用於下一步驟。得到2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。該反應混合物直接用於下一步驟。
0834
步驟5 2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的合成 0835

0836
在氮氣氛下，向在上述步驟4中製備的反應混合物中加入L-纈氨醇(4.56g)。於室溫下攪拌1小時後，經HPLC證實反應完成。將水(50mL)加入反應混合物中，攪拌後分離甲苯層。將甲苯層依次用1mol/L鹽酸(30mL，兩次)、水(50ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和10％鹽水(50ml)洗滌。洗滌後，減壓蒸發甲苯，將甲苯(50ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。得到的2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯(19.5g)可直接用於下一步驟。
0837
步驟6(對應於流程2，步驟6』) 6-溴-7-甲氧基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成 0838

0839
使2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯(19.5g)溶於DMF(50mL)中，加入碳酸鉀(8.32g)。在45℃下攪拌8小時後，經HPLC證實反應完成。將甲苯(100mL)和5％鹽水(100mL)加入反應混合物中，攪拌後，分離甲苯層。將甲苯層用10％鹽水(100ml)洗滌3次。洗滌後，減壓蒸發甲苯，將甲苯(50ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。得到的粗品6-溴-7-甲氧基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(17.4g)可直接用於下一步驟。
0840
步驟7(對應於流程2，步驟7』) 6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成 0841

0842
在氮氣氛下，將在上述步驟6中獲得的6-溴-7-甲氧基-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯和咪唑(3.55g)懸浮於THF(40ml)中。於65℃下，滴加入50％的叔丁基二甲基甲矽烷基氯的甲苯溶液(13.3g)。在65℃下攪拌1小時後，經HPLC證實反應完成。冷卻後，將乙酸乙酯(80mL)和水(40mL)加入反應混合物中，分離有機層。將有機層用水(40mL)洗滌。用10％鹽水(100ml)洗滌2次。洗滌後，減壓蒸發溶劑，得到粗品6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(20.55g)。將粗產物從甲苯(100ml)中重結晶，得到6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯，為白色結晶(14.8g，70％)。
0843
步驟8 1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成 0844

0845
在氮氣氛下，將三(二亞苄基丙酮)合二鈀(O)(332mg)和三苯基膦(299mg)加入THF(40ml)中，將混合物於室溫下攪拌1小時。於室溫下，依次滴加入由上述步驟7獲得的6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(10.0g)/1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)溶液和29％ CFZB(溴化3-氯-2-氟苄基鋅)/THF溶液(26.2g)。滴加後，將混合物在65℃下攪拌3小時，經HPLC證實反應完成。冷卻後，將甲苯(50mL)和12.5％氯化銨水溶液(100mL)加入反應混合物中，充分攪拌後，棄取含水層。將有機層用25％氯化銨水溶液(50mL)、2％乙二胺水溶液(50mL，兩次)和10％氯化鈉水溶液(50mL)順序洗滌。洗滌後，減壓蒸發溶劑。向濃縮的殘留物中加入異丙醇(50ml)，得到1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的異丙醇溶液，其直接用於下一步驟。
0846
步驟9 6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸的合成 0847

0848
向1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的異丙醇溶液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(40ml)。於70℃下攪拌5小時後，經HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻至室溫後，加入活性炭(Sirasagi A，1.0g)。攪拌後，將混合物通過纖維素粉末(KC FLOCK)過濾。將反應容器和濾器用異丙醇(10ml)/水(10ml)溶液洗滌，將洗液與濾液合併。將水(40ml)和庚烷(50ml)加入得到的濾液中，攪拌後，將有機層除去。將水層用庚烷(50ml)再次洗滌。將水層用冰冷卻，在10℃下，滴加入濃鹽酸(4.17g)和甲基異丙基酮(100ml)。加入後，將混合物在室溫下攪拌，棄去水層。將有機層用8.5％碳酸氫鈉水溶液(50ml，兩次)、氯化鈉(2.5g)/0.5mol/L鹽酸(50ml)溶液和10％鹽水(50ml)順序洗滌。洗滌後，將溶劑減壓蒸發，將甲苯(30ml)加入到濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，得到粗品6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(9.46g)。將粗產物從甲苯(50ml)中重結晶，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸，為純化的白色結晶(7.26g，85％)。
將上述6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(4.00g)從乙醇(30ml)/水(20ml)中重結晶，得到產物6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(3.74g，94％)。
0849
實施例2的步驟9的化合物被鑑定為化合物(10)。
0850
表8

0851
各步驟中的標題化合物的性質數據如下。
0852
表9

0853
以下闡述用於上述實施例2的HPLC分析條件。
HPLC分析條件 0854
分析方法1(實施例2，步驟1-步驟6) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A0.01％TFA(三氟乙酸)水溶液 流動相B0.01％TFA乙腈溶液 梯度程序 0855
表10

0856
流速1.0ml/min 檢測UV 220nm 分析時間55min 0857
分析方法2(實施例2，步驟7和步驟9) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A10mM磷酸鹽緩衝液(pH6.9) 流動相B乙腈(HPLC級) 梯度程序 0858
表11

0859
流速1.0ml/min 檢測UV220nm 分析時間55min 0860
分析方法3(實施例2，步驟8) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A10mM磷酸鹽緩衝液(pH6.9) 流動相B乙腈(HPLC級) 梯度程序 0861
表12

0862
流速1.0ml/min 檢測UV220nm 分析時間65min 0863
本申請基於在日本提交的專利申請號2006-60274和2006-60297，其內容通過引用全文結合到本文中。
工業適用性
0719
本發明化合物(6)、(7-1)、(7-2)和(8)尤其可用作具有極高HIV整合酶抑制活性的化合物的合成中間體(參見例如WO2004/046115)。
另外，本發明還可提供製備具有HIV整合酶抑制活性的化合物的方法，該方法收率高。
另外，本發明方法還可用作工業化大規模合成方法，因為該方法不使用需要小心處理的高危和高毒試劑，且可在溫和條件下進行。
權利要求
1.式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團，及X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
2.式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基及X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
3.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團，及X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
4.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團及X2是滷原子，和由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團及X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
5.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團及X2是滷原子，和由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
6.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，和由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
7.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
8.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
9.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
10.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
11.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
12.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
13.式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
14.由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
15.由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
16.由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
17.由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
18.由化合物(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
19.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
20.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-2)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
21.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，由式(2)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，和由式(1)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，用於製備化合物(10)或其鹽的用途
22.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，由式(2-A)代表的化合物或其鹽
其中X2是滷原子，和由式(1-A)代表的化合物或其鹽
用於製備化合物(10)或其鹽的用途
23.式(9)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(7-2)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，由式(2-B)代表的化合物或其鹽
其中X2是滷原子，和化合物(1-B)或其鹽
用於製備化合物(10)或其鹽的用途
24.式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
25.式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
26.式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
27.式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
28.式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
29.式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，和由式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
30.式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
31.式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
32.式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
33.式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
34.由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
35.由式(6)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
36.由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
37.由式(7-2)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
38.由式(6)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，由式(2)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子，和由式(1)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
39.由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，由式(6-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3-A)代表的化合物
其中X2是滷原子，由式(2-A)代表的化合物或其鹽
其中X2是滷原子，和化合物(1-A)或其鹽
用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
40.由式(7-2)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，由式(2-B)代表的化合物或其鹽
其中X2是滷原子，和化合物(1-B)或其鹽
用於製備由式(8)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
41.由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
42.由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
43.由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
44.由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
45.由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
46.由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子，由式(2-B)代表的化合物或其鹽
其中X2是滷原子，和化合物(1-B)或其鹽
用於製備由式(7-2)代表的化合物的用途
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
47.一種製備化合物(10)或其鹽的方法，
該方法包括由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
48.一種製備化合物(10)或其鹽的方法，
該方法包括由式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，製備該化合物。
49.一種製備化合物(10)或其鹽的方法，
該方法包括由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，製備該化合物。
50.一種製備化合物(10)或其鹽的方法，
該方法包括由式(8)代表的化合物製備由式(9)代表的化合物的步驟
在式(9)中，R1是C1-C4烷基和R2是羥基保護基團，
在式(8)中，R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子；以及由式(9)代表的化合物製備化合物(10)或其鹽的步驟。
51.權利要求50的製備方法，該方法還包括由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，製備由式(8)代表的化合物的步驟。
52.權利要求50的製備方法，該方法還包括由式(6-B)代表的化合物製備由式(7-2)代表的化合物的步驟，
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，以及由式(7-2)代表的化合物製備由式(8)代表的化合物的步驟。
53.權利要求51的製備方法，該方法還包括由式(3-A)代表的化合物製備由式(4-A)代表的化合物或其鹽的步驟，
在式(4-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
在式(3-A)中，X2是滷原子，由式(4-A)代表的化合物或其鹽製備由式(5-A)代表的化合物的步驟；
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，由式(5-A)代表的化合物製備由式(6-A)代表的化合物的步驟；
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，以及由式(6-A)代表的化合物製備由式(7-1)代表的化合物的步驟。
54.權利要求53的製備方法，該方法還包括由化合物(1-A)或其鹽製備由式(2-A)代表的化合物或其鹽的步驟，
在式(2-A)中，X2是滷原子，
以及由式(2-A)代表的化合物或其鹽製備式(3-A)代表的化合物的步驟，
在式(3-A)中，X2是滷原子。
55.權利要求52的製備方法，該方法還包括由式(3-B)代表的化合物製備由式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟，
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
在式(3-B)中，X2是滷原子，由化合物(4-B)或其鹽製備由式(5-B)代表的化合物的步驟；
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，以及由式(5-B)代表的化合物製備由式(6-B)代表的化合物的步驟。
56.權利要求55的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備由式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟，
在式(2-B)中，X2是滷原子，
以及由式(2-B)代表的化合物或其鹽製備式(3-B)代表的化合物的步驟，
在式(3-B)中，X2是滷原子。
57.一種製備由式(8)代表的化合物的方法
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，該方法包括由式(3)代表的化合物製備該化合物的步驟，
在式(3)中，R是氟原子或甲氧基和X2是滷原子。
58.一種製備由式(8)代表的化合物的方法
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，該方法包括由式(3-A)代表的化合物製備由式(4-A)代表的化合物或其鹽的步驟，
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
在式(3-A)中，X2是滷原子，
由式(4-A)代表的化合物或其鹽製備由式(5-A)代表的化合物的步驟，
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
由式(5-A)代表的化合物製備由式(6-A)代表的化合物的步驟，
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
由式(6-A)代表的化合物製備由式(7-1)代表的化合物的步驟，
在式(7-1)中，R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，以及由式(7-1)代表的化合物製備由式(8)代表的化合物的步驟。
59.一種製備由式(8)代表的化合物的方法
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子，該方法包括由式(3-B)代表的化合物製備由式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟，
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
在式(3-B)中，X2是滷原子，
由式(4-B)代表的化合物或其鹽製備由式(5-B)代表的化合物的步驟，
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
由式(5-B)代表的化合物製備由式(6-B)代表的化合物的步驟，
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
由式(6-B)代表的化合物製備由式(7-2)代表的化合物的步驟，
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和
由式(7-2)代表的化合物製備由式(8)代表的化合物的步驟。
60.權利要求58的製備方法，該方法還包括由化合物(1-A)或其鹽製備由式(2-A)代表的化合物或其鹽的步驟，
其中X2是滷原子，
以及由式(2-A)代表的化合物或其鹽製備由式(3-A)代表的化合物的步驟，
在式(3-A)中，X2是滷原子。
61.權利要求59的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備由式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟，
在式(2-B)中，X2是滷原子，
以及由式(2-B)代表的化合物或其鹽製備由式(3-B)代表的化合物的步驟，
在式(3-B)中，X2是滷原子。
62.一種製備由式(7-2)代表的化合物的方法
其中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，該方法包括由式(3-B)代表的化合物製備該化合物，
在式(3-B)中，X2是滷原子。
63.一種製備由式(7-2)代表的化合物的方法
其中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，該方法包括由式(3-B)代表的化合物製備由式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟，
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
在式(3-B)中，X2是滷原子，
由式(4-B)代表的化合物或其鹽製備由式(5-B)代表的化合物的步驟，
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，
由式(5-B)代表的化合物或其鹽製備由式(6-B)代表的化合物的步驟，
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子，和
由式(6-B)代表的化合物製備由式(7-2)代表的化合物的步驟，
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
64.權利要求63的製備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽製備由式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟，
在式(2-B)中，X2是滷原子，
以及由式(2-B)代表的化合物或其鹽製備式(3-B)代表的化合物的步驟，
在式(3-B)中，X2是滷原子。
65.一種由式(3-B)代表的化合物
其中X2是滷原子。
66.一種由式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
67.一種由式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
68.一種由式(6)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
69.一種由式(7-1)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
70.一種由式(7-2)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基和X2是滷原子。
71.一種由式(8)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基，R2是羥基保護基團和X2是滷原子。
全文摘要
本發明公開用作合成具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物的中間體；製備所述化合物的方法，和用這種合成中間體的製備抗HIV藥物的方法。尤其是由通式(6)、(7-1)、(7-2)和(8)代表的化合物，在式(6)、(7-1)、(7-2)和(8)中，R代表氟原子或甲氧基；R1代表C1-C4烷基；R2代表羥基的保護基團；及X2表示滷原子。
文檔編號C07C69/738GK101437801SQ20078001615
公開日2009年5月20日 申請日期2007年3月6日 優先權日2006年3月6日
發明者松田浩二, 安藤公司, 大木繁治, 山崎隆博, 星淳一 申請人:日本菸草產業株式會社