作為組胺-h3受體調節劑用於治療與組胺-h3受體調節劑相關的障礙的聯苯衍生物的製作方法

2023-06-18 16:54:16

專利名稱：作為組胺-h3受體調節劑用於治療與組胺-h3受體調節劑相關的障礙的聯苯衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及調節組胺H3-受體活性的一些式(Ia)化合物及其藥物組合物。本 發明化合物及其藥物組合物涉及用於治療組胺H3-相關障礙的方法，例如認知障礙 (cognitive disorder)(epilepsy)、腦創傷(brain trauma)、抑鬱症(depression)、 肥胖症(obesity)、醒睡障礙(disorder of sleep and wakefulness)例如發作性睡 病(narcol印sy)、輪班症候群(shift-work syndrome)、作為藥物療法副作用的睏倦 (drowsiness as a side effect from a medication)、有助於任務完成的警醒保持 (maintenance of vigilance to aid in completion of task)等、粹倒症(cataplexy)、睡 目民過度(hypersomnia)、嗜睡症候群(somnolence syndrome)、時差症候群(jet lag)、睡目民 性呼吸暫停(sle^ apnea)等；注意力缺陷伴多動症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、精神分裂症(schizophrenia)、變態反應(allergy)、上呼吸道中的變應 性應答(allergic response in the upper airway)、變應性鼻炎(allergic rhinitis)、 鼻充血(nasal congestion)、痴呆(dementia)、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、疼 痛(pain)等。

發明內容
本發明的一個方面涵蓋選自式(Ia)化合物的一些聯苯衍生物及其藥用鹽、溶劑
化物和水合物其中環A是任選取代有一個、兩個或三個選自C1-C6烷基和氧代(OXO)的取代基的雜環 基；其中每個C1-C6烷基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；R1為H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或滷素；R2為H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或滷素；R3為H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或滷素；R4為H或C1-C4烷基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一個方面涉及在個體中治療組胺Η3-受體相關障礙的方法，包括向有此 需要的所述個體給藥治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。本發明的一個方面涉及治療組胺Η3-受體相關障礙的方法，所述組胺Η3-受體相關障礙選自認知障礙、癲癇、腦創傷、抑鬱症、肥胖症、醒睡障礙、發作性睡病、猝倒症、睡眠 過度、嗜睡症候群、時差症候群、睡眠性呼吸暫停等、注意力缺陷伴多動症(ADHD)、精神分裂 症、變態反應、上呼吸道中的變應性應答、變應性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿爾茨海默病和疼痛。本發明的一個方面涉及治療醒睡障礙的方法。本發明的一個方面涉及治療認知障礙的方法。本發明的一個方面涉及治療猝倒症的方法。本發明的一個方面涉及誘導覺醒的方法。本發明的一個方面涉及治療疼痛的方法。本發明的一個方面涉及本發明化合物在製備用於治療組胺H3-受體相關障礙的 藥物中的用途。本發明的一個方面涉及本發明化合物在製備用於治療選自如下的障礙的藥物中 的用途認知障礙、癲癇、腦創傷、抑鬱症、肥胖症、醒睡障礙、發作性睡病、猝倒症、睡眠過 度、嗜睡症候群、時差症候群、睡眠性呼吸暫停等、注意力缺陷伴多動症(ADHD)、精神分裂 症、變態反應、上呼吸道中的變應性應答、變應性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿爾茨海默病和疼痛。本發明的一個方面涉及本發明化合物在製備用於治療醒睡障礙的藥物中的用途。本發明的一個方面涉及本發明化合物在製備用於治療認知障礙的藥物中的用途。本發明的一個方面涉及本發明化合物在製備用於治療猝倒症的藥物中的用途。本發明的一個方面涉及本發明化合物在製備用於誘導覺醒的藥物中的用途。本發明的一個方面涉及本發明化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在通過療法治療人或動物體的方法 中。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在治療組胺H3-受體相關障礙的方法 中。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在治療選自如下的組胺H3-受體相關 障礙的方法中認知障礙、癲癇、腦創傷、抑鬱症、肥胖症、醒睡障礙、發作性睡病、猝倒症、睡 眠過度、嗜睡症候群、時差症候群、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動症(ADHD)、精神分裂 症、變態反應、上呼吸道中的變應性應答、變應性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿爾茨海默病和疼痛。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在治療醒睡障礙的方法中。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在治療認知障礙的方法中。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在治療猝倒症的方法中。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在誘導覺醒的方法中。本發明的一個方面涉及本發明化合物，其用在治療疼痛的方法中。本發明的一個方面涉及用於製備組合物的化合物，包括將本發明化合物與藥用載 體混合。隨著本專利公開的進行，本文披露的這些和其它方面將得到更詳細的陳述。


圖1顯示用於製備用在本發明化合物合成中的中間體的兩種代表性方法。第一種 方法包括還原芳基胺基酸衍生物，然後用三光氣環化所得的氨基醇，得到4-取代的環狀氨
9基甲酸酯。第二種方法包括還原芳基氨基酮衍生物，然後用三光氣環化所得的氨基醇，得到 5-取代的噁唑烷酮。圖2顯示向雜環(環A)的氮上引入取代基R5的兩種代表性方法。這兩種方法都 包括在鹼存在下使環狀氨基甲酸酯與烷基衍生物或烷氧基烷基衍生物反應。所述步驟可在 聯苯部分形成之前或之後進行。圖3顯示式(Ia)化合物的一般合成。第一個步驟是在鹼存在下用硼酸三烷基酯 將芳基滷化物衍生物轉化成硼酸。接下來，利用鈀催化的偶聯以形成聯苯部分。然後，脫除 甲矽烷保護基並用離去基團置換。最後，在鹼存在下使聯苯衍生物和環狀胺之間發生反應， 得到式(Ia)分子。圖4顯示用於製備用在鈀催化的偶聯反應中的三氟甲磺酸芳基酯。首先，利用一 鍋法(in one pot)將羥苯基胺基酸衍生物酯化，將所述胺轉化成氨基甲酸叔丁酯。將酯官 能團還原，以及用亞硫醯氯將醇轉化成環狀氨基甲酸酯。最後，使用三氟甲磺酸酐和鹼將苯 酚基團轉化成三氟甲磺酸酯基團。圖5顯示用於製備式(Ia)分子的一般方法，其中所述分子的右手邊是(R)_2_甲 基吡咯烷。首先，在鹼存在下，使(R)-2-甲基吡咯烷與用離去基團活化的芳基烷基衍生物 反應。將所得(R)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基滷化物轉化成芳基硼酸，以及進 行鈀催化的偶聯，得到最終化合物。圖6顯示用於製備用在鈀催化的偶聯反應中的三氟甲磺酸芳基酯的方法。使苯酚 衍生物與2-苯甲醯氨基乙酸反應先得到芳基胺基酸。將該芳基胺基酸酯化，以及Boc (叔 丁氧羰基)保護，然後還原成醇。通過與亞硫醯氯反應進行環化，以及用三氟甲磺酸酐將所 得的噁唑烷基_苯酚轉化成三氟甲磺酸芳基酯。圖7顯示式(Ia)化合物的一般合成。將2-(4_羥基苯基)乙酸衍生物酯化，然後 還原成二醇。在三氟甲磺酸酐存在下，通過使伯醇與仲胺反應引入吡咯烷部分，同時苯酚進 行三氟甲磺酸化。將該三氟甲磺酸酯偶聯至硼酸衍生物，所述硼酸衍生物本身由另一種三 氟甲磺酸芳基酯或芳基滷化物製備。圖8顯示用於製備用在製備本發明化合物中的中間體的三種方法。在這些方法 中的第一種方法中，在五氧化二磷和甲磺酸存在下，使5-氧代吡咯烷-2-甲酸與苯甲醚反 應，得到5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，所述5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮被接 著轉化成三氟甲磺酸酯。這些方法中的第二種方法包括通過氧化鋁介導的環化將4-氨 基-3_(4-氯苯基)丁酸衍生物轉化成4-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮。最後，可通過用N-氯 琥珀醯亞胺處理苯酚衍生物然後三氟甲磺酸化來製備用在製備本發明的氯代化合物中的 三氟甲磺酸氯代芳基酯中間體。圖9顯示用在本發明化合物製備中的三氟甲磺酸芳基酯中間體的代表性合成。將 2-(4_羥基苯基)乙酸衍生物酯化，然後用對_甲氧基苄基基團對苯酚進行保護。然後將 酯還原，以及將伯醇轉化成離去基團，所述離去基團被吡咯烷衍生物置換得到叔胺。然後用 TFA(三氟乙酸)將PMB(對-甲氧基苄基)基團除去，以及將苯酚轉化成三氟甲磺酸酯。圖10顯示用在本發明化合物製備中的三氟甲磺酸芳基酯中間體的代表性合成。 在第一個步驟，將2-(4-甲氧基苯基)乙酸衍生物還原成相應的伯醇。接下來，用離去基團 活化游離羥基，所述離去基團用仲胺置換。接著，用三溴化硼將甲氧基除去，並將游離苯酚
10轉化成三氟甲磺酸酯。圖11顯示式(Ia)化合物的一般合成，其中環A是2_氧代_1，3_ 二氧戊環_4_基。 首先，將1- (4-溴苯基)乙烷-1，2- 二醇轉化成相應的二甲基二氧戊環，然後使用鈀催化劑 偶聯至芳基硼酸衍生物。然後通過用酸處理對所述二醇進行重整(reform)，以及隨後與1， 1'-羰基二咪唑(⑶I)反應，得到所需的雜環。圖12顯示三種用於製備用在製備本發明化合物中的中間體的一般方法。第一種 方法通過還原芳基-3-氧代丙腈衍生物然後用⑶I處理所得羥基胺提供2-氧代-1，3-噁 嗪烷(0Xazinane)-6-基。第二種方法通過使1-氨基-3-羥基丙基芳基衍生物與⑶I反應 提供2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基中間體。第三種方法通過如下方式由1，2_ 二羥基乙基芳 基衍生物經由仲胺提供5-氧代嗎啉-3-基中間體，所述方式為首先用硫酸和乙腈處理，然 後在氫化鈉存在下用氯乙酸乙酯處理。圖13顯示用於製備式(Ia)化合物的一般方法，其中環A是本發明的2_氧代， 3- 二氧戊環-4-基。4-羥基甲基芳基滷化物與硼酸衍生物的鈀催化的偶聯得到聯苯中間 體，所述中間體被氧化，以及在LDA存在下與乙酸乙酯反應。將所得酯還原成1，3_ 二醇，以 及通過用⑶I處理轉化成2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基衍生物。
具體實施例方式定義為了清楚和一致，下述定義在該專利文件中通篇使用。術語「激動劑」意指與受體例如H3組胺受體相互作用並活化所述受體以及引起所 述受體的特徵性生理學或藥理學應答的部分(moiety)。例如，所述的部分與所述受體結合 而活化細胞內應答時，或者增強GTP對膜的結合。術語「拮抗劑」意指如下部分，所述部分在與激動劑(例如，內源性配體)相同的 位點競爭性結合所述受體，但不活化由所述受體的活化形式引起的細胞內應答並可由此抑 制由激動劑或部分激動劑引起的細胞內應答。在缺少激動劑或部分激動劑的情況下，拮抗 劑不減少基線細胞內應答。術語「接觸」意指將所指明的部分放在一起，無論是在體外系統中還是在體內系統 中。因此，使組胺H3受體與本發明化合物「接觸」包括向具有組胺H3受體的個體(優選為 人類)給藥本發明化合物以及例如將本發明化合物引入到以下樣品中，所述樣品所含有的 細胞製品或較純製品(more purifiedpr印aration)含有組胺H3受體。當術語"需要治療"和術語"有此需要"涉及治療時可互換使用，其意指由護理 者(例如就人類而言為醫師、護士、從業護士等；就動物(包括非人類哺乳動物)而言為獸 醫)作出的有關個體或動物需要治療或將受益於治療的判斷。這種判斷基於各種因素而作 出，所述因素在護理者的專業知識範圍內而且包括有關個體或動物由於可用本發明化合物 治療的疾病、病症或障礙而生病或將要生病的知識。因此，本發明化合物可按保護性或預防 性方式來使用；或本發明化合物可用於緩解、抑制或改善所述疾病、病症或障礙。術語「個體」意指任意動物包括哺乳動物，優選小鼠、大鼠、其它齧齒動物、兔、狗、 貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，以及最優選為人類。術語「反向激動劑」意指結合至所述受體的內源形式或結合至所述受體的組成性活化形式的部分，並且所述部分抑制由所述受體的活化形式引起的基線細胞內應答 (baseline intracellular response)，使其低於在缺少激動劑或部分激動劑時觀察到的 活性的正常基線水平，或減少GTP對膜的結合。優選地，與在缺少反向激動劑時的基線應 答相比，所述基線細胞內應答在反向激動劑存在下被減少至少30 %，更優選被減少至少 50%，以及最優選被減少至少75%。術語「調節(modulate or modulating) 」意指在具體活性、功能或分子的數量、質 量、應答或效果方面增加或減少。術語「藥物組合物」意指包含至少一種活性成分的組合物，所述活性成分包括但不 限於本發明化合物的鹽、溶劑化物和水合物，由此所述組合物可在哺乳動物(例如但不限 於人類)中經受得住有關具體有效結果的研究。本領域技術人員應該理解和知曉適於確定 活性成分是否基於技術人員需要而具有所需有效結果的技術手段。術語「治療有效量」意指在組織、系統、動物、個體或人類中引起生物應答或醫藥應 答的活性化合物或藥物的量，所述生物應答或醫藥應答是研究人員、獸醫、醫師或其他臨床 醫師所尋找的，其包括如下的一種或多種(1)預防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或障礙但尚未經歷或表現出所述疾 病的病理或症狀的個體中預防所述疾病、病症或障礙；(2)抑制疾病，例如在正在經歷或正在表現出所述疾病、病症或障礙的病理學或症 狀學的個體中抑制所述疾病、病症或障礙(即阻止所述病理和/或症狀的進一步發展)；和(3)緩解疾病，例如在正在經歷或正在表現出所述疾病、病症或障礙的病理學或症 狀學的個體中緩解所述疾病、病症或障礙(即逆轉所述病理和/或症狀)。化學基團、化學部分或化學基術語"C1-C6烷氧基」意指直接與氧原子相連的如本文所定義的C「C6烷基，一些實 施方案中是1至5個碳，一些實施方案是1至4個碳，一些實施方案是1至3個碳，以及一 些實施方案是1至2個碳。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁 氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。術語"C1-C6烷基」意指含有1至6個碳的直鏈或支鏈碳基。一些實施方案是1至 5個碳。一些實施方案是1至4個碳。一些實施方案是1至3個碳。一些實施方案是1至 2個碳。一些實施方案是1個碳。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3) CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH (CH3) CH2CH3]、正己基等。術語"C1-C4烷基」意指含有1至4個碳的直鏈或支鏈碳基。一些實施方案是1至 3個碳。一些實施方案是1或2個碳。一些實施方案是1個碳。C1-C4烷基的實例包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。術語「芳基」意指含有6至10個碳的芳族環基。實例包括苯基和萘基。術語「滷素」或「滷代」意指氟、氯、溴或碘基團。術語「雜環的(heterocyclic)，，或「雜環基(heterocylyl)，，意指含有3至8個環 原子的非芳族單環，其中至少一個環原子為雜原子或取代的雜原子，所述雜原子選自但不 限於例如0、S、S( = 0)、S( = 0)2和朋，其中所述N如本文所述被任選取代。在一些實施方 案中，所述環碳原子任選取代有氧代，從而形成羰基基團。在一些實施方案中，環碳原子任
12選取代有硫代(thioxo)，從而形成硫代羰基(thiocarbonyl group)。在一些實施方案中， 所述環碳原子任選取代有C1-C6烷基。在一些實施方案中，所述環氮原子任選取代有C1-C6 烷基。在一些實施方案中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基。在一些實施方 案中，環碳取代有C1-C6烷基。在一些實施方案中，環氮取代有C1-C6烷基。在一些實施方案 中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基。在一些實施方案中，所述雜環基團為3-、4-、5-、6_或7-元環。雜環基團的實 例包括但不限於氮丙啶-2-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-2-基、哌 啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吡咯烷-2-基、 吡咯烷-3-基、[1，3]- 二氧戊環-2-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚 烷-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、 4-氧代噁唑烷-2-基、4-氧代噁唑烷-5-基、5-氧代噁唑烷-2-基、5-氧代噁唑烷_4_基、
2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、3-氧代吡咯烷_2_基、
3-氧代吡咯烷-4-基、3-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代咪唑烷-4-基、4-氧代咪唑烷_2_基、
4-氧代咪唑烷-5-基、2-氧代哌啶-3-基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代哌啶_5_基、2-氧代哌 啶-6-基、3-氧代哌啶-2-基、3-氧代哌啶-4-基、3-氧代哌啶-5-基、3-氧代哌啶_6_基、 4-氧代哌啶-2-基、4-氧代哌啶-3-基、2-氧代嗎啉-3-基、2-氧代嗎啉_5_基、2-氧代嗎 啉-6-基、3-氧代嗎啉-2-基、3-氧代嗎啉-5-基、3-氧代嗎啉-6-基、2-氧代-1，3-噁嗪 烷-4-基(2-0X0-1，3-oxazinan-4-yl)、2_ 氧代-1，3-噁嗪烷 _5_ 基、2-氧代-1，3-噁嗪 烷-6-基、4-氧代-1，3-噁嗪烷-2-基、4-氧代-1，3-噁嗪烷-5-基、4-氧代-1，3-噁嗪 烷-6-基、5-氧代-1，3-噁嗪烷-2-基、5-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、5-氧代_1，3_噁嗪 烷-6-基、6-氧代-1，3-噁嗪烷-2-基、6-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、6-氧代-1，3-噁嗪 焼—5—基等ο在一些實施方案中，所述雜環基為5-或6-元雜環基團。5-或6-元雜環基的實例 包括但不限於氧代噁唑烷基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、氧代哌啶基、氧代嗎啉基和氧 代-1,3-噁嗪烷基(oxo-1，3-oxazinanyl)。在一些實施方案中，5-或6-元雜環基團的實例包括但不限於2-氧代噁唑烷基、 2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3-噁嗪烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基 等，如表1所示。表1 應當理解的是，除非另有說明，如由各個代表結構式所允許的那樣，表1所示的任 一雜環基團可在任意可獲得的環碳上鍵接。在一些實施方案中，5-或6-元雜環基團的實例包括但不限於2-氧代噁唑烷基、 2-氧代-1，3-噁嗪烷基等。在一些實施方案中，5-或6-元雜環基團的實例包括但不限於2-氧代噁唑 烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-5-基、 2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基等。在一些實施方案中，5-或6-元雜環基團的實例包括但不限於氧代-1，3- 二氧戊環 基、氧代-1，3-二噁烷基等。在一些實施方案中，5-或6-元雜環基團的實例包括但不限於2-氧代-1，3- 二氧 戊環基、2-氧代-1，3- 二噁烷基等，如表2所示。表2
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在一些實施方案中，5-或6-元雜環基團的實例包括但不限於2-氧代-1，3- 二氧 戊環-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基等。本文使用的術語「水合物」是指本發明化合物或其鹽，其還包括通過非共價分子間 力鍵合的化學計量或非化學計量量的水。術語「氧代」意指取代基=0，因此，作為結果，當碳被「氧代」基團取代時，由碳和
氧代一起得到的新的基團是羰基。本文使用的術語「溶劑化物」是指本發明化合物或其鹽，其還包括通過非共價分子 間力鍵合的化學計量的或非化學計量的溶劑。優選的溶劑為揮發性、無毒和/或對於以痕 量給藥至人是可接受的。
合物
本發明化合物
本發明的一個方面涉及如式(Ia)所示的一些化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水 其中R1、R2、R3、R4、環A和η具有如本文上文和下文所述相同的定義。應當理解的是，為了清楚，在分開的實施方案的上下文中描述的本發明的一些特 徵也可在單一實施方案中結合提供。反過來，為了簡潔，在單一實施方案的上下文中描述的 本發明的各種特徵也可分開提供或以任意合適的亞組合提供。實施方案(涉及由包含在本 文描述的一般化學式例如，(Ia)中的變量(例如，R1Uf、環A和η)表示的化學基團) 的所有組合被明確地包括在本發明中，就如同每種和各種組合被單獨明確地引用，達到的 程度是所述組合包括得到穩定化合物(即，可被分離、表徵和針對生物活性進行試驗的化 合物)的化合物。此外，在描述所述變量的實施方案中所列的化學基團的所有亞組合，以及 本文描述的用途和醫學適應症的所有亞組合也由本發明明確地包括，就如同化學基團的每 種和各種亞組合，以及用途和醫學適應症的亞組合在本文被單獨且明確地引用。
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如本文使用的「取代的」表明化學基團的至少一個氫原子被非氫取代基或基團取 代，所述非氫取代基或基團可以是單價或二價。當所述取代基或基團是二價時，則理解為該 基團進一步取代有另一個取代基或基團。當本文的化學基團是「取代的」，其可具有高至取 代的滿價(full valance)；例如，甲基可被1、2或3個取代基取代，亞甲基可1或2個取代 基取代，苯基可被1、2、3、4或5個取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7個取代基取代等。 同樣，「取代有一個或多個取代基」指的是如下基團的取代，所述基團具有一個取代基至高 至所述基團按自然規則允許的取代基的總數。另外，當基團取代有不止一個基團時，所述不 止一個基團可以相同或者它們可不同。本發明化合物也可包括互變異構形式，例如酮-烯醇互變異構體等。互變異構形 式可處於平衡中，或通過合適的取代被立體性鎖定成一種形式。應當理解的是，不同互變異 構形式在本發明化合物的範圍內。本發明化合物也可包括在中間體和/或最終化合物中出現的原子的所有同位素。 同位素包括具有相同原子數但不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氘和氚。應當明白且理解的是，式(Ia)化合物及其相關化學式可能具有一個或多個手性 中心，並因此可作為對映異構體和/或非對映異構體存在。本發明被理解為延伸並包括所 有所述對映異構體、非對映異構體和它們的混合物，包括但不限於外消旋體。理解的是，除 非另有說明或另有顯示，式(Ia)化合物和該公開中通篇使用的化學式意欲代表所有單獨 的對映異構體和它們的混合物。
0095]基團R10096]在--些實施方案中，R1選自IC1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素。0097]在--些實施方案中，R1選自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素。0098]在--些實施方案中，R1選自甲氧基、甲基、氯和氟。0099]在--些實施方案中，R1為H。0100]在--些實施方案中，R1為C1-C6烷氧基。0101]在--些實施方案中，R1為C1-C6燒基。0102]在--些實施方案中，R1為滷素。0103]基團Ra0104]在--些實施方案中，R2選自HaC1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素。0105]在--些實施方案中，R2選自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素。0106]在--些實施方案中，R2選自甲氧基、甲基、氯和氟。0107]在--些實施方案中，R2為H。0108]在--些實施方案中，R2為C1-C6烷氧基。0109]在--些實施方案中，R2為C1-C6燒基。0110]在--些實施方案中，R2為滷素。0111]基團Ra0112]在--些實施方案中，R3選自HaC1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素。0113]在--些實施方案中，R3選自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素。0114]在--些實施方案中，R3選自甲氧基、甲基、氯和氟。0115]在--些實施方案中，R3為H。
在一些實施方案中，R3為C1-C6烷氧基。在一些實施方案中，R3為C1-C6烷基。在一些實施方案中，R3為滷素。基團爐在一些實施方案中，R4選自H或C1-C4烷基。在一些實施方案中，R4為H。在一些實施方案中，R4為C1-C4烷基。在一些實施方案中，R4為甲基。^1A在一些實施方案中，環A為任選取代有一個選自C1-C6烷基和氧代的取代基的雜環 基；其中每個C1-C6烷基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有兩個選自C1-C6烷基和氧代的取代基的雜環 基；其中每個C1-C6烷基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有三個選自C1-C6烷基和氧代的取代基的雜環 基；其中每個C1-C6烷基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有一個或兩個選自C1-C6烷基和氧代的取代基 的雜環基；其中每個C1-C6烷基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有一個、兩個或三個選自C1-C6烷基和氧代的 取代基的雜環基；其中每個C1-C6烷基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A選自氧代噁唑烷基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、氧代 哌啶基、氧代嗎啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷基取代基；以 及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A選自氧代噁唑烷基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、氧代 哌啶基、氧代嗎啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有選自甲基、異丙基和 2-甲氧基乙基的取代基。在一些實施方案中，環A選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A 任選取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A 任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些實施方案中，環A選自2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷 基、2_氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有 C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A選自2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷 基、2_氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有選 自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些實施方案中，環A選自2-氧代噁唑烷基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每 個環A任選取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷
氧基取代基。
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在一些實施方案中，環A選自2-氧代噁唑烷基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每 個環A任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些實施方案中，環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷 基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；其中每個環A任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些實施方案中，環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑 烷-4-基、3-異丙基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-(2_甲氧基乙基)-2_氧代噁唑烷_4_基、 2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的氧代噁唑烷基；其中所 述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的氧代吡咯烷基；其中所 述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的氧代咪唑烷基；其中所 述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的氧代哌啶基；其中所述 C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的氧代嗎啉基；其中所述 C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的氧代-1，3-噁嗪烷基； 其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代噁唑烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代吡咯烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代咪唑烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代哌啶基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代嗎啉基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的氧 代-1，3-噁嗪烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代噁唑烷基；其 中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代吡咯烷基；其 中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。
在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代咪唑烷基；其 中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代哌啶基；其中， 所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的3-氧代嗎啉基；其中， 所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代-1，3-噁嗪烷 基；其中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代噁唑烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代吡咯烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代咪唑烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代哌啶基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的3-氧代嗎啉基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代-1，3-噁嗪烷基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代噁唑烷-4-基； 其中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代噁唑烷-5-基； 其中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代-1，3-噁嗪 烷-4-基；其中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代噁唑烷-4-基。在一些實施方案中，環A為任選取代有選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代噁唑烷-5-基。在一些實施方案中，環A為任選取代有a選自甲基、異丙基和2-甲氧基乙基的取 代基的2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代噁唑烷-4-基。在一些實施方案中，環A為3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基。在一些實施方案中，環A為3-異丙基-2-氧代噁唑烷-4-基。在一些實施方案中，環A為3-(2_甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代噁唑烷-5-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。在一些實施方案中，環A選自氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊環基、氧代-1，
193- 二噁烷基、氧代嗎啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷基取代 基；以及其中，所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些實施方案中，環A選自氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊環基、氧代-1， 3- 二噁烷基、氧代嗎啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基。在一些實施方案中，環A選自2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧 代-1，3- 二氧戊環-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基、3-氧代嗎啉_5_基和2-氧代-1， 3-噁嗪烷-6-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代吡咯烷-4-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代吡咯烷-5-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代-1，3- 二氧戊環-4-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基。在一些實施方案中，環A為3-氧代嗎啉-5-基。在一些實施方案中，環A為2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基。變量η在一些實施方案中，η為0、1或2。在一些實施方案中，η為0或1。在一些實施方案中，η為0或2。在一些實施方案中，η為1或2。在一些實施方案中，η為0。在一些實施方案中，η為1。在一些實施方案中，η為2。本發明的一些組合在一些實施方案中，R1和R2都是H。在一些實施方案中，R1和R3都是H。在一些實施方案中，R2和R3都是H。在一些實施方案中，R1，R2和R3都是H。本發明的一些實施方案涉及式(Ic)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R4 為 H 或 C1-C4 烷基；環A選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷 基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案涉及式(Ic)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
20 其中R4為H或甲基；環A為選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-異丙基-2-氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案涉及式(Ie)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物(Ie)
(Ie)其中環A為選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6 烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案涉及式(Ie)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
(Ie)其中環A為選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-異丙基-2-氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案涉及式(Ig)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中
環A選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷 基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案涉及式(Ig)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基_2_氧代噁唑烷_4_基、3_異丙基_2_氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案涉及式(Ii)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R1、R2和R3各自獨立選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素；環A選自氧代噁唑烷基、氧代-1，3-噁嗪烷基、氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊 環基、氧代-1，3- 二噁烷基、氧代嗎啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有 C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案涉及式(Ii)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R1、R2和R3各自獨立選自H、甲氧基、甲基、氯和氟；環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基_2_氧代噁唑烷_4_基、3_異丙基_2_氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代_1，3- 二氧戊 環-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基、3-氧代嗎啉-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷_6_基； 以及η 為 0、1 或 2。本發明的一些實施方案包括選自下面表A和表B顯示的組的一種或多種化合物的 每一種組合。表 A 表B 此外，本發明的單獨化合物和化學類(chemical genera)，例如在表A和表B中列 出的那些化合物(包括其非對映異構體及其對映異構體)涵蓋所有其藥用鹽、溶劑化物以 及特別是水合物。本發明的式(Ia)化合物可根據本領域技術人員使用的相關已公開文獻方法進行製備。針對這些反應的示例性試劑和步驟出現在下文的工作實施例中。保護和脫保護可通 過本領域公知的步驟進行(參見，例如，Greene，T. W. and Wuts，P.G.M. ,Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]；將該文獻整體併入本文作為參考)。應當理解的是，本發明涵蓋本文披露的每一種化合物和每一種通式的每一種非對 映異構體、每一種對映異構體和它們的混合物，正如它們各自被單獨披露，針對每個手性碳 具有具體的立體化學歸屬。通過採用本領域實踐者公知的不同方法完成單獨異構體的分離 (例如，通過非對映異構體混合物的手性HPLC、重結晶等)或單獨異構體的選擇性合成(例 如，通過對映異構體選擇性合成等)。適應症和預防和/或治療方法組胺[2_(咪唑-4-基)乙基胺]通過四種不同的G蛋白偶聯受體(GPCR)(稱作 H1、H2、H3和H4)來發揮其生理學作用。組胺H3受體在1983年被首次鑑定，當時確定H3受 體作為自身受體來控制組胺的合成和組胺的釋放(參見Arrang et al. Nature 1983，302， 832-7)。至少四種人剪接變體和三種大鼠剪接變體在藥理學測定中具有經證實的功能性活 性(Passani et al. ,Trends in Pharmacol. Sci. 2004，25，618-625)。大鼠組胺 H3 受體和 人組胺H3受體也顯示出組成性活性，這意味著它們甚至在沒有配體的情況下也可轉導信 號。組胺H3受體也可作為異身受體來調節多種其它遞質(包括5-羥色胺、乙醯膽鹼、多巴 胺和去甲腎上腺素)的釋放(參見 Brown et al. Prog. Neurobiol. 2001，63，637-672)。因 此，就靶向於組胺H3受體的配體而言有多種治療應用，其中所述配體發揮拮抗劑或反向激 動劑的作用(綜述參見 Leurs et al. Nat. Rev. Drug. Discov. 2005，4，107-120 和 Passani et al. Trends Pharmacol. Sci. 2004，25，618-625)。相應地，臨床前研究已經鑑定出多種適於用組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑(例 如本發明化合物)進行治療的適應症。相信本文披露的化合物可用於治療和/或預防數種 疾病和障礙以及緩解其症狀。這些化合物可單獨用於或與其它化合物組合用於治療和/或 預防疾病和障礙。非限制性地，這些疾病和障礙包括以下疾病和障礙。已經顯示組胺H3受體拮抗劑可增強覺醒(例如Lin J. S. et al. Brain Research 1990，523，325-330)。該效果說明H3受體拮抗劑可用於醒睡障礙(Parmentier et al. J Neurosci. 2002，22，7695-7711 禾口 Ligneau et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.1998,287, 658-666)。例如，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用於治療與不同病理狀態例如睡眠 性呼吸暫停和帕金森病有關的嗜睡症候群或與生活方式相關的情況，例如夜間工作所致、 過度工作所致或時差所致睡眠剝奪所引起的日間嗜睡(參見Passani et al. , Trends Pharmacol. Sci. 2004，25，618-625)。因為嗜睡的高流行性(總人口中的19-37% )和其造 成工作事故和交通事故的風險，所以嗜睡是重要的公共健康問題。睡眠性呼吸暫停(也稱作睡眠呼吸暫停)是常見的睡眠障礙，其特徵為在睡眠期 間呼吸短暫中斷。這些稱作呼吸暫停的發作持續10秒或更長，並在整個夜晚反覆發生。患 有睡眠性呼吸暫停的人們由於奮力呼吸而部分清醒，但在清晨他們可能意識不到他們睡眠 中的障礙。睡眠性呼吸暫停中的最常見類型為阻塞性睡眠性呼吸暫停(OSA)，其是由於咽喉 後部的軟組織鬆弛由此阻斷氣道而導致的。中樞性睡眠性呼吸暫停(CSA)是由於針對呼吸 的腦正常信號的無規則而導致的。所述障礙的標誌性症狀為過度的日間睡意。睡眠性呼吸 暫停的其它症狀包括無休息睡眠、大聲打鼾(喘息後有安靜期)、日間入睡、清晨頭痛、注意力集中困難、易怒、健忘、情緒或行為變化、體重增加、心率增加、焦慮和抑鬱。儘管進行了二十幾年的研究和試驗，但基於藥物的對阻塞性睡眠性呼吸暫停進行 的治療知之甚少。口服給藥甲基黃嘌呤茶鹼(化學上類似於咖啡因)可減少呼吸暫停的發 作次數，但也可產生諸如心悸和失眠那樣的副作用。茶鹼通常在患有OSA的成人中是無效 的，但有時用於治療CSA和患有呼吸暫停的嬰兒和兒童。在2003年和2004年，已經報導一 些神經活性藥物特別是現代抗抑鬱藥(包括米氮平)可減少阻塞性睡眠性呼吸暫停的發生 率。當其它處置不能完全治療OSA時，有時開具藥物以治療患者的日間睡意或嗜睡。這些 藥物的範圍從刺激劑例如苯丙胺到現代抗發作性睡眠藥。在2004年注意到藥物莫達非尼 在該用途中的使用是增加的。此外，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可例如用於治療發作性睡病(Tedford et al. Soc. Neurosci. Abstr. 1999，25,460. 3)。發作性睡病是一種神經學病症，其最常見的特 徵為過度日間睡意(EDS)、睡眠發作和REM障礙或快動眼睡眠障礙。發作性睡病的主要特徵 為無法抗拒的過度日間睡意(EDS)，甚至在充足的夜間睡眠後。患有發作性睡病的人們可能 經常在不合適的時間和地點昏昏欲睡或入睡。此外，夜間睡眠可被頻繁的覺醒所打斷。發作 性睡病的典型症狀包括例如猝倒症，所述猝倒症是肌肉功能喪失的突然發作，其範圍從輕 微的無力(例如頸部或膝蓋柔弱無力、面肌松垂或不能清楚說話)至完全的身體跌倒。發 作可由突然的情緒反應例如發笑、憤怒、吃驚或害怕所引發，並且可持續幾秒至幾分鐘。發 作性睡病的另一種症狀為睡眠麻痺，其是當醒來時暫時的不能交談或不能運動。其它症狀 包括例如入睡前幻覺(其是當打盹、入睡和/或醒來時發生的逼真的(經常是可怕的)夢 一般的經歷)和無意識行為(當人們在睡眠發作期間繼續活動(說話、收拾東西等)時出 現所述無意識行為，但當醒來時對所進行的活動沒有記憶)。日間睡意、睡眠麻痺和入睡前 幻覺也發生在沒有患有發作性睡病的人中，例如發生在經受睡眠極度缺乏的人中。通常認 為猝倒症是發作性睡病所特有的。目前，針對發作性睡病所能得到的治療可治療症狀但不能治療根本原因。對於猝 倒症和REM睡眠症狀，開具抗抑鬱藥和抑制REM睡眠的其它藥物。通常使用例如如下刺激 劑來治療昏昏欲睡哌甲酯(Ritalin)、苯丙胺(Adderall)、右苯丙胺(Dexedr ine)、去氧麻 黃鹼(Desoxyn)、莫達非尼(Provigil)等。所使用的其它藥物為可待因和司來吉蘭。使用 氯米帕明、丙米嗪或普羅替林來治療猝倒症，但這種需要僅在嚴重病例中才有。在美國，藥 物Y-羥基丁酸酯(鹽)(gamma-hydr0Xybutyrate，GHB) (Xyrem)被食品和藥品監督管理局 批准用於治療猝倒症和與發作性睡病有關的過度日間睡意。引起人們興趣的是，近來已經顯示莫達非尼(Provigil)可增加下丘腦的組胺釋 放(Ishizuka et al. Neurosci. Lett. 2003，339，143-146)。此外，近來使用發作性睡病的經典杜賓犬(Doberman)模型用非咪唑組胺H3受體 拮抗劑進行的研究顯示組胺H3受體拮抗劑可減少猝倒症的發作次數和發作的持續時間 (Carruthers Ann. Meet. Eur. Histamine Res· Soc· 2004，Abs· p31)。綜上，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用於治療和/或預防與過度日間睡意有 關的病症，例如睡眠過度、發作性睡病、睡眠性呼吸暫停、時區變化障礙和與過度日間睡意 有關的其它障礙(例如纖維肌痛和多發性硬化)(Parmentier et al.，J. Neurosci. 2002, 22,7695-7711 禾口 Ligneau et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998，287，658-666)。其它病症
30包括輪班工作、醫學障礙(medical disorder)、精神病障礙(psychiatric disorder)、發作 性睡病、原發性睡眠過度等所致的過度瞌睡。組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑也可臨時性 地用於促進輪班工作者的覺醒或警醒、睡眠剝奪、麻醉後的踉蹌、作為藥物副作用的昏昏欲 睡、軍事用途等。此外，覺醒(wakefulness)是幾種腦功能(包括注意力、學習和記憶)的先決條 件，並且是在應答環境激變時合適的行為所需要的。已經顯示組胺H3受體拮抗劑和反向 激動劑在各種動物模型中可提高認知能力(cognitive performance) (Hancock and Fox in Milestones in Drug Therapy, ed. Buccafusco，2003)。這些化合物可用作促認知藥 (pro-cognitive agent)並可提高警覺。因此，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用在其 中警覺、注意力和記憶受損的衰老或變性障礙中，例如用在阿爾茨海默病或其它痴呆中。阿爾茨海默病(AD)是一種神經變性障礙，其是痴呆的最常見原因。其臨床特徵為 進行性認知衰退伴隨神經精神症狀和行為變化。最顯著的早期症狀為記憶喪失，其通常表 現為不嚴重的健忘，所述不嚴重的健忘就較遠記憶的相對保存而言隨疾病的進展而不斷變 得較顯著。認知(智力)缺損隨疾病的進展而延伸至如下領域發笑、熟練運動、識別和與 腦額葉和腦顳葉緊密相關的功能(例如決策和計劃)。對於AD，儘管有提供症狀益處(特 別在短期記憶缺損方面)的藥物，但目前沒有治癒的方法。這些藥物包括乙醯膽鹼酯酶抑 製劑例如多奈哌齊(Aric印t)、加蘭他敏(Razadyne)和利凡斯的明(Exelon)及NMDA拮抗 劑例如美金剛。組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用於治療或預防認知障礙(Passani et al. Trends Pharmacol. Sci. 2004, 25,618-625)、癲癇(Vohora et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001，68，735-741)、抑鬱(Perez—Garcia et al. Psychopharmaco1. 1999,142, 215-220)、注意力缺陷伴多動症(ADHD)，(Fox et al. Behav. Brain Res. 2002，131，151-61) 和精神分裂症(Fox et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005，313，176-190)。這些適應症如 下簡要描述。其它信息請參考以下綜述Leurs et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2005,4, 107-120 和 Vohora Investigational Drugs2004，7，667-673。組胺 H3 受體拮抗劑或反向 激動劑也可用作新穎的治療方法以在昏迷患者或腦創傷患者中恢復皮質活動(cortical activation) (Passani et al. , Trends in Pharmacol· Sci· 2004，25，618-625)。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用於治療或預防癲癇。癲癇(通常 稱作癲癇發作疾病)是慢性神經病症，其特徵為反覆的無端的癲癇發作。根據癲癇發作的 活動模式，可將它們描述為部分(局部)發作或全身發作。部分癲癇發作僅涉及腦的局部 部位，而全身癲癇發作涉及整個皮質。有多種不同的癲癇症候群，每種癲癇症候群呈現出其 自身特有的如下特徵組合癲癇發作的類型、發作的典型年齡、EEG結果、治療和預後。一些 常見的癲癇發作症候群包括例如嬰兒痙攣(韋斯特症候群(West syndrome))、兒童癲癇小 發作和兒童良性局灶性癲癇(良性運動性癲癇(Benign Rolandic Epil印sy))、少年肌陣攣 型癲癇、顳葉癲癇、額葉癲癇和侖-加症候群(Lennox-Gastaut syndrome)。本發明化合物可與各種已知藥物聯用。例如，本發明化合物可與一種或多種預 防癲癇發作或降低癲癇發作頻率的藥物一起使用；這些藥物包括卡馬西平(常見商標 名為Tegretol)、氯巴佔(Frisium)、氯硝西泮(Klonopin)、乙琥胺(Zarontin)、非爾氨 酯(Felbatol)、磷苯妥英(Cerebyx)、氟西泮(Dalmane)、加巴噴丁 (Neurontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、左乙拉西坦(Keppra)、奧卡西平(Tril印tal)、美芬妥英(Mesantoin)、 苯巴比妥(Luminal)、苯妥英(Dilantin)、普加巴林(Lyrica)、撲米酮(Mysoline)、丙戊 酸鈉(Epilim)、噻加賓(Gabitril)、託吡酯(Topamax)、丙戊酸半鈉(D印akote)、丙戊酸 (D印akene或Convulex)和氨乙烯酸(Sabril)。通常使用其它藥物以使活動性癲癇發作 中止或使癲癇發作躁動(seizure flurry)中斷；這些藥物包括地西泮(Valium)和蘿拉西 泮(Ativan)。僅在治療頑固性癲癇持續狀態中使用的藥物包括副醛(Paral)和戊巴比妥 (Nembutal)。如上所述，組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可用作單獨的治療藥物或可與其它 藥物聯用。例如，Vohora等人證明了組胺H3受體拮抗劑可用作抗癲癇藥或抗癲癇發作藥， 也證明了亞有效劑量(subeffective dose)的H3受體拮抗劑與亞有效劑量的已知抗癲癇 藥的組合的作用(Vohora et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001，68，735-741)。Perez-Garcia 等人(Psychopharmaco 1. 1999，142,215-220)測試了組胺 H3 受體 激動劑和拮抗劑對焦慮(高架十字迷宮(elevated plus-maze))和抑鬱(強迫遊泳試驗 (forced swimming test))的實驗小鼠模型的作用能力。他們發現，儘管所述化合物對焦慮 模型沒有顯著的作用，但H3受體拮抗劑在抑鬱模型中確實具有顯著的劑量依賴性作用。因 此，組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可具有抗抑鬱作用。臨床抑鬱是悲傷或憂鬱狀態，其已經發展到對個體的社會功能和/或日常生活活 動產生破壞的程度。對於約16%的人口，臨床抑鬱在他們生命中的至少一個時期產生影響。 根據世界衛生組織的報導，臨床抑鬱在美國和其它國家目前是導致勞動能力喪失的主要原 因，並預期到2020年其在全世界範圍內將成為導致勞動能力喪失的第二個主要原因(在心 髒病之後)。本發明化合物可與各種已知藥物聯用。例如，本發明化合物可與一種或多種目前 可得的可緩解抑鬱症狀的藥物一起使用。它們包括例如單胺氧化酶抑制劑(MAOI)(例如 Nardil或Moclobemide (Manerix))、三環抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI) (例如氟西汀(Prozac)、帕羅西汀(Paxil)、依他普侖(Lexapro)和舍曲林(Zoloft))、去甲 腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波西汀(Edronax))和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑 製劑(SNRI)(例如文法拉辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta))。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用於治療或預防注意力缺陷伴多 動症(ADHD)。根據精神障礙診斷和統計手冊-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV-TR)，ADHD是在兒童期出現(大多數在7歲前)的發育障礙，其特 徵為注意力缺乏和/或活動亢進_衝動行為的發育不合適水平，並導致一種或多種主要生 活活動(例如家庭能力、夥伴(peer)能力、學習能力、職業能力、社會能力或適應能力)受 損。成人也可被診斷為患有ADHD。用於治療ADHD的一線藥物大多數為刺激劑，其通過刺激腦中負責集中精神、專 心和衝動控制的區域而發揮作用。有時將使用刺激劑治療通常以活動亢進為特徵的綜合 徵稱作逆轉作用(paradoxical effect)，但不是真正的逆轉，即刺激劑活化腦抑制機制和 自組織機制，這使個體具有較強的自身調節能力。所使用的刺激劑包括例如哌甲酯(以 Ritalin、Ritalin SR 禾口 Ritalin LA 的形式銷售)、Metadate、Metadate ER>Metadate CD、 Concerta、Focalin、Focalin XR或Methylin。所述刺激劑還包括例如苯丙胺[例如右苯丙
32胺(以 Dexedrine、Dexedrine Spansules、Adderall 和 Adderall XR(右苯丙胺鹽和左苯丙 胺鹽的混合物的商標名)的形式銷售)]、去氧麻黃鹼(以Desoxyn的形式銷售)、安非他酮 及多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(以商標名Wellbutrin上市)。治療ADHD的非刺 激劑藥物為阿託西汀(Atomoxetine)(以Strattera的形式銷售)，其是一種去甲腎上腺素 再攝取抑制劑。有時用於ADHD的其它藥物包括例如苄非他明、Provigil/Alertec/莫達非 尼和可樂定。近來已經報導組胺H3受體拮抗劑在ADHD的新生大鼠模型(rat pup model) 中至少與喊甲酉旨(Ritalin)同樣有效(Hancock and Fox in Milestones in Drug Therapy, ed. Buccafusco,2003)o本發明化合物可與各種已知藥物聯用。例如，本發明化合物可與一 種或多種用於治療ADHD和相關障礙的藥物一起使用。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用於治療或預防精神分裂症。精神 分裂症是一種精神病學診斷，其描述了如下精神障礙，所述精神障礙以事實的感知和表達 缺損和明顯的社會或職業功能障礙為特徵。經歷未經治療的精神分裂症的人們通常以表達 雜亂想法和經歷妄想和幻聽為特徵。儘管最初認為所述障礙影響認知，但其也可導致行為 和情感方面的慢性問題(chronic problem)。經常以「陽性」症狀和「陰性」症狀來描述精 神分裂症。陽性症狀包括妄想、幻聽和思維障礙，並且通常被認為是精神病的表現。將陰性 症狀如此命名是因為它們被認為是正常特徵或能力的喪失或缺乏，並且包括如下特徵諸 如感情和情感消沉、遲鈍或受限、少言寡語和動機缺乏。一些精神分裂症模型包括在第三組 [即「分裂症候群(disorganization syndrome)]中的形式思維障礙和計劃困難」。針對精神分裂症的一線藥理學治療通常使用抗精神病藥。抗精神病藥僅被認為提 供精神病陽性症狀的症狀緩解。較新的非典型抗精神病藥(例如氯氮平、利培酮、奧氮平、 喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑)由於它們有利的副作用分布而通常優於較老的典型抗精神 病藥(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)。儘管非典型抗精神病藥與常規抗精神病藥相比具有較少 的錐體外副作用和遲發性運動障礙，但非典型抗精神病藥中的一些(特別是奧氮平和氯氮 平)似乎與代謝性副作用例如體重增加、高血糖症和高甘油三酯血症有關，當選擇合適的 藥物療法時，必須考慮到這些代謝性副作用。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可用於治療肥胖症(Hancock，Curr. Opin. Investig. Drugs 2003，4，1190-1197)。神經元組胺在食物攝取中的作用已經確定多年， 並且就已知的介質例如瘦蛋白、支鏈澱粉(amylin)和蛙皮素(bombesin)在攝食周期 (feeding cycle)中的厭食作用(anorectic action)而言，已經涉及神經元組胺釋放和/ 或信號傳導。在腦中，就調節下丘腦的組胺釋放而言涉及所述H3受體。而且，原位雜化研 究已經顯示組胺H3受體mRNA在大鼠褐色脂肪組織中表達，這說明了其在產熱調節中的作 用(Karlstedt et al.，Mol. Cell. Neurosci. 2003，24，614-622)。此外，已經在各種肥胖症 臨床前模型中對組胺H3受體拮抗劑進行了研究，並且已經證明其在小鼠中可有效減少食 物攝取、降低體重和減少總體脂(Hancock，et al. Eur. J. Pharmacol. 2004，487，183-197)。 用於治療肥胖症的最常見藥物為西布曲名(Meridia)和奧利司他(Xenical)，這兩種藥物 具有有限的效力和明顯的副作用。因此，需要新穎的抗肥胖症藥例如組胺H3受體拮抗劑或 反向激動劑。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑也可用於治療上呼吸道變應性應答(美國專 利5，217，986,5, 352，707和5，869，479)(包括變應性鼻炎和鼻充血)。變應性鼻炎是影響很多人的頻繁發生的慢性疾病。近來通過定量PCR對外周組胺H3受體表達進行的分 析表明H3受體mRNA在人鼻黏膜中大量表達(Varty et al. Eur. J. Pharmacol. 2004，484， 83-89)。此外，組胺H3受體拮抗劑與Hl受體拮抗劑氯苯那敏的組合在鼻減輕充血(nasal decongestion)模型中導致明顯的鼻減輕充血而無採用腎上腺素能激動劑所觀察到的高血 壓作用(hypertensive effect) (McLeod et al. Am. J. Rhinol. 1999，13，391-399)。因此，組 胺H3受體拮抗劑或反向激動劑可單獨使用或與用於治療變應性鼻炎和鼻充血的Hl受體阻 斷劑聯用。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑就處置疼痛而言具有治療潛力(Medhurst et al. Biochemical Pharmacology(2007)，73(8)，1182—1194)。藥物組合物本發明另一個方面涉及藥物組合物，所述組合物含有本文所述一種或多種化合物 和一種或多種藥用載體。一些實施方案涉及含有本發明化合物和藥用載體的藥物組合物。本發明的一些實施方案包括生產藥物組合物的方法，所述方法包括將根據本文披 露的任意化合物實施方案的至少一種化合物與藥用載體混合。通過任意合適的方法製備製劑，通常通過以所需比例均勻混合活性化合物與液體 和/或微細粉碎的固體載體製備，然後如果需要，使所得混合物形成所需的形狀。常規賦型劑例如粘合劑、填充劑、可接受的潤溼劑、製片潤滑劑和崩解劑可用在口 服給藥的片劑和膠囊劑中。用於口服給藥的液體製劑可呈如下形式溶液劑、乳劑、水性混 懸劑、油性混懸劑和糖漿劑。可選擇地，口服製劑可呈乾燥粉末劑的形式，所述乾燥粉末劑 可在使用前用水或另一種合適的液體媒介物復原(reconstitute)。可將其它添加劑例如助 懸劑、乳化劑、非水性媒介物(包括食用油)、防腐劑、矯味劑和著色劑加到液體製劑中。腸 胃外劑型可如下製備將本發明化合物溶解在合適的液體媒介物中，對溶液進行過濾滅菌， 然後裝填到合適的小瓶或安瓿中並密封。這些方法只是本領域公知的用於製備劑型的多種 合適方法中的幾個實例。可使用本領域技術人員公知的技術將本發明化合物配製成藥物組合物。除本文 提到的那些外，合適的藥用載體是本領域已知的，例如參見Remington，The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins, (Editors Gennaro et al.)。對於用在預防或治療中而言，儘管可能的是本發明化合物在可選擇的用途中以粗 化學物質或純化學物質的形式給藥，但目前優選的是所述化合物或活性成分以還含有藥用 載體的藥物製劑或藥物組合物的形式來提供。因此，本發明還提供如下藥物製劑，所述藥物製劑含有本發明化合物或其藥用鹽、 溶劑化物、水合物或衍生物及其一種或多種藥用載體和/或預防性成分。載體必須是「可接 受的」，意思是載體與製劑中的其它成分相容，並且對其接受者來說不是過度有毒的。藥物製劑包括適於口服給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括含服給藥和舌 下給藥)、陰道給藥或腸胃外給藥(包括肌內給藥、皮下給藥和靜脈內給藥)的那些藥物制 劑或形式適於吸入給藥、吹入給藥或透皮貼劑給藥的那些藥物製劑。透皮貼劑以受控速率 如下遞送藥物以有效的方式提供用於吸收的藥物並使藥物的降解最小化。典型地，透皮 貼劑包含不可滲透的背層、單一的壓敏粘合劑層和具有剝離襯裡的可除去的保護層。基於技工(artisan)的需要，本領域技術人員應該理解和知曉適於製備所需有效透皮貼劑的技 術。因此，可將本發明化合物及常規輔料、載體或稀釋劑製成藥物製劑及其單位劑量 的形式，就上述形式而言，本發明化合物可按如下劑型用於口服使用固體劑型(例如片劑 或填充膠囊劑)或液體劑型(例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑或填充有這些劑型的 膠囊劑)；按栓劑的形式用於直腸給藥；或按無菌可注射溶液劑的形式用於腸胃外(包括皮 下)使用。上述藥物組合物及其單位劑量形式可包含常規比例的常規成分及具有或不具有 其它活性化合物或成分(principle)，並且上述單位劑量形式可含有與所用預定每日劑量 範圍相稱的任何合適有效量的活性成分。對於口服給藥，藥物組合物可呈以下形式例如片劑、膠囊劑、混懸劑或液體製劑。 優選將藥物組合物製成含有具體量活性成分的劑量單位形式。所述劑量單位的實例為膠囊 齊U、片劑、粉末劑、顆粒劑或混懸劑，其中常規添加劑為例如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴 薯澱粉；其中粘合劑為例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；其中 崩解劑為例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；和其中潤滑劑為例如滑石或硬脂 酸鎂。所述活性成分也可按組合物的形式通過注射來給藥，其中例如鹽水、右旋糖或水可用 作合適的藥用載體。本發明化合物或其溶劑化物或生理功能性衍生物可用作藥物組合物中的活性成 分，特別是作為H3組胺受體調節劑。在「藥物組合物」的上下文中定義術語「活性成分」，並 意指提供主要藥理學作用的藥物組合物的組分，與通常被認為不提供藥物益處的「非活性 成分」相反。當使用本發明化合物時，劑量可在寬範圍內變化，如對醫師來說所習慣和已知的 那樣，對劑量進行調整以在每種個體情況下適應個體狀況。例如，劑量取決於待治療的疾病 的性質和嚴重程度、患者的狀況、所使用的化合物、治療的是急性病症還是慢性病症、是否 進行預防或除本發明化合物外是否還給藥其它活性化合物。本發明的代表性劑量包括但不 限於約 0. OOlmg 至約 5000mg、約 0. OOlmg 至約 2500mg、約 0. OOlmg 至約 1000mg、0. OOlmg 至 約 500mg、0. OOlmg 至約 250mg、約 0. OOlmg 至 lOOmg、約 0. OOlmg 至約 50mg 和約 0. OOlmg 至 約25mg。可在一天內給藥多次劑量，特別是當認為需要相對大的量時，所述多次劑量為例 如2、3或4次劑量。基於個體狀況並且當患者的醫師或護理人員認為合適時，可能需要上 調或下調本文所述的劑量。治療中所需要使用的活性成分或其活性鹽或衍生物的量不但隨所選擇的具體鹽 而變化，而且隨給藥途徑、所治療的病症的性質和患者的年齡和狀況而變化，並且最終由護 理醫師或臨床醫師來確定。通常，本領域技術人員理解如何將在一種模型系統(通常為動 物模型)中得到的體內數據外推至另一種模型(例如人類)。在一些情況下，這些外推可僅 基於一種動物模型與另一種動物模型的體重比較，所述動物為例如哺乳動物，優選為人類， 然而更常見的是，這些外推不是簡單地基於體重而是結合了多種因素。代表性的因素包括 患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫藥情況、疾病的嚴重程度、給藥途徑、藥理學所考慮 的因素例如所用具體化合物的活性、效力、藥代動力學和毒理學分布、是否使用藥物遞送系 統、病症是慢性的還是急性的、是否進行治療或預防或除本發明化合物外是否還給藥其它 活性化合物並作為藥物聯用的部分。根據上面提到的各種因素來選擇用本發明化合物和/
35或組合物治療病症的給藥方案。因此，所使用的實際給藥方案可變化很大，因此可偏離優選 的給藥方案，並且本領域技術人員應該意識到的是，可對除這些典型範圍外的劑量和給藥 方案進行試驗，以及當合適時，可用在本發明的方法中。所需劑量可便利地以單一劑量的形式來提供或以分份劑量的形式來提供，所述分 份劑量以合適的間隔來給藥，例如每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量(sub-dose)。亞劑 量本身可被進一步分成例如多個離散的鬆散分開的給藥形式。可將每日劑量分成數個(例 如2、3或4個)部分給藥形式，特別是當認為給藥相對大的量是合適的時。如果合適(取 決於個體行為)，則可能需要上調或下調所指出的每日劑量。為了由本發明化合物製備藥物組合物，所選擇的合適藥用載體可以是固體、液體 或這兩者的混合物。固體製劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒 劑。固體載體可以是一種或多種物質，所述物質也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、 助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。為了由本發明化合物製備藥物組合物，所選擇的合適藥用載體可以是固體、液體 或這兩者的混合物。固體製劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒 劑。固體載體可以是一種或多種物質，所述物質也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、 助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在粉末劑中，載體是微細分散的固體，其與微細分散的活性組分形成混合物。在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體以合適的比例混合，並壓製成 所需的形狀和尺寸。粉末劑和片劑可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉末劑或片劑中的量 可含有0. 5至約90%的活性化合物，然而本領域技術人員應該知道何時需要上述範圍外的 量。對於粉末劑和片劑，合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱 粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「製備」意在 包括對活性化合物與作為載體的包囊材料進行配製，由此提供活性組分(帶有或不帶有載 體)被載體包圍並因此與載體結合的膠囊劑。類似地，本發明包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉 末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可用作適於口服給藥的固體形式。為了製備栓劑，首先使低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，並 例如通過攪拌將活性組分均勻分散在其中。然後將熔化的均勻混合物倒入合適尺寸的模具 中，使其冷卻並由此固化。適於陰道給藥的製劑可按如下劑型來提供陰道栓劑、塞劑(tampon)、乳膏劑、凝 膠劑、糊劑(paste)、泡沫劑或噴霧劑，它們除活性成分外還含有本領域已知的合適載體。液體製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑(例如水溶液劑或水_丙二醇溶液劑)。例 如，可將腸胃外注射液體製劑配製成在水性聚乙二醇溶液中的溶液劑。注射劑(例如無菌 可注射水性或油性混懸劑)可按照已知的技術使用合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑來配 制。無菌注射劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或 混懸劑(例如在1，3_ 丁二醇中的溶液劑)。可接受且可使用的媒介物和溶劑為水、林格溶 液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌非揮髮油用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使 用任意溫和的非揮髮油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用於 製備注射劑。
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因此，可將本發明化合物配製成用於腸胃外給藥(例如通過注射(例如推注或連 續輸注))，並可按單位劑量形式存在於加有防腐劑的安瓿、預裝填注射器、小體積輸注容器 或多劑量容器中。藥物組合物可呈如下形式在油性或水性媒介物中的混懸劑、溶液劑或 乳劑，並可含有配製試劑(formulatory agent)例如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。可選擇 地，活性成分可呈粉末形式(其通過對無菌固體進行無菌分裝或通過對溶液進行冷凍乾燥 來得到)以在使用前用合適的媒介物(例如無菌的無熱原的水)復原。適於口服使用的水性製劑可如下製備將活性組分溶解或懸浮在水中並根據需要 加入合適的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑。適於口服使用的水性混懸劑可如下製備將微細分散的活性組分分散在含有粘性 物質的水中，所述粘性物質為例如天然膠、合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其 它公知的助懸劑。本發明還包括這樣的固體製劑，其被預期在使用前才轉化成用於口服給藥的液體 製劑。這樣的液體製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除活性組分外，這些製劑還可含有著色 齊U、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人造甜味劑、天然增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。就局部給藥至表皮而言，可將本發明化合物配製成軟膏劑、乳膏劑、洗劑或透皮貼 劑。例如，軟膏劑和乳膏劑可用水性或油性基質配製，其中加入合適的增稠劑和/或 膠凝劑。洗劑可用水性或油性基質配製，並通常還可含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散 劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適於在口腔中局部給藥的製劑包括錠劑，其含有在經矯味的基質(flavored base)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的活性劑；軟錠劑(pastille)，其含有在惰 性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分；和漱口劑，其含有在合適液體載 體中的活性成分。通過常規手段例如用點滴器(dropper)、吸移管(pipette)或噴霧器將溶液劑或 混懸劑直接施用至鼻腔中。所述製劑可按單一劑量形式或多劑量形式來提供。就點滴器或 吸移管的多劑量形式而言，可通過患者使用合適的預定體積的溶液劑或混懸劑來實現給藥 多劑量形式。就噴霧而言，這可例如通過計量霧化噴霧泵來實現。給藥至呼吸道也可通過氣霧劑製劑來實現，其中在具有合適推進劑的加壓包裝中 提供活性成分。如果本發明化合物或包含它們的藥物組合物以氣霧劑的形式(例如以鼻 腔氣霧劑的形式)或通過吸入來給藥，則其可例如使用噴霧器、霧化器、泵式霧化器(pump nebulizer)、吸入裝置、計量吸入器或乾燥粉末吸入器來進行。用於將本發明化合物以氣霧 劑的形式給藥的藥物形式可通過本領域技術人員公知的方法來製備。例如，對於這樣的制 劑，可使用本發明化合物於水、水/醇混合物或合適鹽水溶液中的溶液劑或分散劑，它們使 用常規添加劑，例如苯甲醇或其它合適的防腐劑、用於提高生物利用度的吸收促進劑、增溶 劑、分散劑和其它添加劑，以及在合適時使用常規推進劑，例如包括二氧化碳、CFC(例如二 氯二氟甲烷、氟三氯甲烷或二氯四氟乙烷)等。氣霧劑也可便利地含有表面活性劑例如卵 磷脂。藥物劑量可通過提供計量閥來控制。在意在給藥至呼吸道的製劑(包括鼻內製劑)中，所述化合物通常可具有小的粒 度(例如10微米或更小的粒度)。這樣的粒度可通過本領域已知的方法例如通過微粉化來得到。當需要時，可使用適於得到活性成分持續釋放的製劑。可選擇地，活性成分可按乾燥粉末的形式來提供，所述乾燥粉末為例如所述化合 物於合適粉末基質例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可按單位 劑量形式例如存在於膠囊或藥筒(cartridge)(例如明膠膠囊或明膠藥筒)或泡罩包裝 (blister pack)中，可從所述膠囊或藥筒或泡罩包裝中通過吸入器給藥所述粉末。藥物製劑優選呈單位劑量形式。在所述形式中，將製劑細分為含有合適量的活性 組分的單位劑量。單位劑量形式可以是經包裝的製劑、含有離散數量製劑的包裝(例如經 包裝的在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉末劑)。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片 劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可以是合適數目的呈包裝形式的上述劑型中的任意一種。用於口服給藥的片劑或膠囊劑和用於靜脈內給藥的液體製劑是優選的組合物。本發明化合物可任選作為藥用鹽存在，包括由藥用無毒酸製備的藥用酸加成鹽， 所述藥用無毒酸包括無機酸和有機酸。代表性酸包括但不限於乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟 腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥 乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀 酸、硫酸(sulfuric)、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等，例如在Journal of Pharmaceutical Sciences,66 :1_19(1977)中所列的那些藥用鹽，將該文獻整體併入本文作為參考。所述酸加成鹽可作為化合物合成的直接產物獲得。在可選擇的方法中，可將游離 鹼溶解在含有適當酸的合適溶劑中，通過蒸發溶劑分離鹽或分離鹽和溶劑。使用本領域技 術人員已知的方法，本發明化合物可與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。可將本發明化合物轉化成「前藥」。術語「前藥」是指已經用本領域已知的具體化 學基團修飾的化合物，並且當給藥到個體中時，這些基團經歷生物轉化，得到母體化合物。 因此，前藥可被視為含有一種或多種專門化無毒保護性基團的以暫態方式使用以改變或消 除化合物性質的本發明化合物。在一個一般方面中，採用所述「前藥」方法以利於口服吸 收。在 T. Higuchi 禾口 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14of the
A.C. S. Symposium Series ；禾口在 Bioreversible Carriers in Drug Design，ed. Edward
B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中提供了全 面的討論，將這兩篇文獻整體併入本文作為參考。本發明的一些實施方案包括生產用於「組合療法」的藥物組合物的方法，包括將根 據本文披露的任意化合物實施方案的至少一種化合物與至少一種如本文披露的已知的藥 劑和藥用載體混合。應該注意的是，當H3受體調節劑在藥物組合物中用作活性成分時，它們不僅意欲 在人類中使用，而且意欲在其它非人類哺乳動物中使用。實際上，動物保健領域中的最新進 展表明，應該考慮在伴侶動物(例如貓和狗)和在家畜(例如牛、雞、魚等)中使用活性劑 例如H3受體調節劑用於治療與H3受體相關的疾病或障礙。毫無疑義地相信本領域技術人 員能理解所述化合物在上述情況下的用途。水合物和溶劑化物可以多種口服和腸胃外劑型給藥本發明化合物。對本領域技術人員明顯的是，下 述劑型作為活性組分可包括本發明化合物或本發明化合物的藥用鹽、溶劑化物或水合物。除了本文提到的那些方法外，用於製備和識別合適水合物和溶劑化物的通常方法是本領域 公知的；參見例如，202-209 頁，K. J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids,，，in !Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc. ,New York，1999，將該文獻整體併入本 為作為參考。因此，本發明的一個方面涉及本文描述的式(Ia)化合物的水合物和溶劑化 物，可通過本領域已知的方法分離和表徵所述水合物和溶劑化物，所述方法為例如熱重量 分析(TGA)、TGA-質譜、TGA-紅外廣譜、粉末X-射線衍射(XRPD)、卡爾·費歇爾滴定(Karl Fisher titration)、高分辨X射線衍射等。其它用途本發明另一個目的涉及經放射標記的本發明化合物，所述經放射標記的化合物不 僅用在體外和體內放射成像中，而且還用在體外和體內測定中，用於定位和定量在組織樣 品包括人中的H3組胺受體，以及用於通過經放射標記的化合物的抑制結合識別H3組胺受 體配體。本發明的另一目的是開發新穎的H3-受體測定，所述測定包含所述經放射標記的 化合物。本發明包括經同位素標記的本發明化合物。經同位素標記的化合物或經放射標記 的化合物是如下那些化合物，所述化合物與本文披露的化合物相同，但就如下事實不同一 個或多個原子被如下原子置換或取代，所述原子具有的原子質量或質量數與天然發現的最 常見原子的原子質量或質量數不同。可結合到本發明化合物中的合適放射性核素包括但不 限於 2H(對於氘也寫作 D)、3H(對於氚也寫作 Τ)、"(:、13(:、14(:、13Ν、15Ν、150、170、180、18Ρ、355、36α、 75Br、76Br、77Br、82Br、123I、124I、125I和131L結合到本發明放射標記的化合物中的放射性核素將 取決於那個放射標記的化合物的具體應用。例如，對於體外H3組胺受體標記和競爭測定， 結合3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。對於放射成像應用，"C、18F、125I、 123I、124I、1311、7W6Br 或 77Br 通常是最有用的。應當理解的是，「放射標記的」或「標記的化合物」是已經結合至少一個放射核素 的式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)或(Ii)化合物；在一些實施方案中，所述放射核素選自3H、14C、
125I、35S 和 82Br0本發明一些同位素標記的化合物用在化合物和/或底物組織分配測定中。在一些 實施方案中，所述放射性核素3H和/或14C同位素在這些研究中是有用的。此外，用較重同 位素例如氘(即，2H)取代可得到由較大代謝穩定性帶來的一些治療益處(例如，體內半衰 期增加或劑量需要量減少)，並因此在一些情況下是優選的。本發明同位素標記的化合物通 常可通過下述與在下文附圖和實施例中披露的那些方法類似的方法製備，通過用同位素標 記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。其它有用的合成方法在下文中討論。此外，應 當理解的是，在本發明化合物中表示的所有原子可以是所述原子最通常出現的同位素或者 是稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。用於將放射同位素結合到有機化合物中的合成方法對本發明化合物是適用的，並 且是本領域公知的。這些合成方法(例如，將活性水平的氚結合到目標分子中)如下所述:A.用氚氣體催化還原該方法通常得到高比放射性的產物，並且需要滷化或不飽 和前體。B.用硼氫化鈉[3H]還原該方法相當廉價並且需要含有可還原官能團例如醛、
39酮、內酯、酯等的前體。C.用氫化鋁鋰[3H]還原該方法以幾乎理論比放射性得到產物。其也需要含有可 還原官能團例如醛、酮、內酯、酯等的前體。D.氚氣體暴露標記該方法包括在合適催化劑的存在下將含有可交換質子的前 體暴露於氚氣體。E.使用碘甲烷[3H]N-甲基化通常採用該方法通過用高比放射性碘甲烷(3H)處 理合適的前體製備0-甲基或N-甲基(3H)產物。一般而言，該方法允許較高的比放射性， 例如，約 70-90Ci/mmol。用於將活性水平的125I結合到目標分子中的合成方法包括A.桑德邁爾及類似反應該方法將芳基胺或雜芳基胺轉化成重氮鹽，例如重氮四 氟硼酸鹽，以及隨後使用Na125I轉化成125I標記的化合物。代表性方法由Zhu，G-D及其同 事在 J. Org. Chem.，2002，67，943-948 中報導。B.苯酚的鄰位碘(125I)化該方法允許125I結合在苯酚的鄰位，如由Collier，T. L 及其同事在 J. Labelled Compd. Radiopharm.，1999，42，S264-S266 中所報導。C.芳基溴化物和雜芳基溴化物用125I交換該方法通常是一個兩步過程。第一 步是使用例如如下方法將芳基或雜芳基溴化物轉化成相應的三烷基錫中間體在滷化三烷 基錫或六烷基二錫[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，進行Pd催化的反應[即，Pd(Ph3P)4] 或通過芳基鋰或雜芳基鋰。代表性方法由Le Bas，M.-D及其同事在J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001，44，S280-S282 中報導。放射標記的式(Ia) H3組胺受體化合物可用在篩選測定中以識別/評價化合物。一 般而言，可就新合成的或識別的化合物(即，試驗化合物)減少「放射標記的式(Ia)化合 物」結合至H3-受體的能力進行評價。因此，試驗化合物與「放射標記的式(Ia)化合物」競 爭結合至H3組胺受體的能力與其結合親和力直接相關。本發明經標記的化合物與H3組胺受體結合。在一個實施方案中，所述經標記的 化合物具有小於約500μΜ的IC5tl，在另一個實施方案中，所述經標記的化合物具有小於約 ΙΟΟμΜ的IC5tl，在另一個實施方案中，所述經標記的化合物具有小於約10μΜ的IC5tl，在另 一個實施方案中，所述經標記的化合物具有小於約ι μ M的IC5tl，以及在另一個實施方案中， 所述經標記的抑制劑具有小於約0. 1 μ M的IC5Q。基於對該說明書等內容的回顧，所披露的受體和方法的其它用途對本領域那些技 術人員將會是顯而易見的。會意識到的是，本發明方法的步驟不需要進行任何具體的次數或不需要按任何具 體的順序進行。基於對本發明下述實施例的考察，本發明的其它目的、益處和新穎特徵對於 本領域技術人員來說會變得顯而易見，所述實施例意欲進行說明而不是意欲進行限制。
具體實施例方式實施例實施例1 本發明化合物的合成針對本發明化合物的示例性合成顯示在圖1至13中，其中所述符號與該說明書通 篇所使用的符號具有相同的定義。
本發明化合物和它們的合成通過如下實施例來進一步說明。提供下述實施例進一 步定義本發明，然而不是將本發明限制為這些實施例的具體情況。按照CS ChemDraw Ultra 7. 0. 1版、AutoNom 2. 2版或CS ChemDraw Ultra9. 0. 7版對本文之前和之後描述的化合物 進行命名。在一些情況下使用通用名，並且應該理解的是，本領域技術人員可知曉這些通用名。化學質子核磁共振(1H NMR)光譜在配備有QNP (四核探頭(Quad Nucleus Probe))或 BBI (寬帶反向(Broad Band Inverse))禾口 ζ 梯度的 Bruker Avance-400 上記 錄。化學位移以百萬分數(ppm)給出，其中殘餘溶劑信號用作參考。如下所示使用NMR縮 寫s =單峰、d =雙峰、dd =雙二重峰、ddd =雙雙二重峰、dddd =雙雙雙二重峰、dt =雙 三重峰、t =三重峰、td =三重雙峰、tt =三三重峰、q =四重峰、m =多重峰、bs =寬單峰、 bt=寬三重峰。使用 SmithSynthesizer 或 Emrys Optimizer (Biotage)進行微波輻射。 薄層色譜(TLC)在矽膠60F254 (Merck)上進行，製備性薄層色譜(製備性TLC)在PK6F矽膠 60A Imm板(Whatman)上進行，以及柱色譜使用 Kieselgel 60,0. 063-0. 200mm(Merck)在矽 膠柱上進行。蒸發在BUchi旋轉蒸發儀上減壓進行。LCMS 說明HPLC 泵LC-IOAD VP, Shimadzu Inc. ；HPLC 系統控制器SCL-IOA VP, Shimadzu Inc ；UV 檢測器=SPD-IOA VP, Shimadzu Inc ；自動進樣器CTC HTS, PAL, Leap Scientific ；質譜儀帶有 Turbo Ion Spray Source, AB/MDS Sciex 的 API 150EX ；軟體 Analyst 1. 2。實施例1. 1 (R) -4- (4-氯苯基)噁唑烷_2_酮的製備.通過滴液漏鬥向冰冷卻的(R)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸(2. 262g，12. 19mmol) 於THF(四氫呋喃，49mL)中的溶液中加入硼烷(濃度為1. OM的四氫呋喃溶液，48. 7mL， 48.7mmol)。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後移去冰浴，並且之後使其攪拌過夜。然後通 過滴液漏鬥加入甲醇(25mL)。攪拌30分鐘後，減壓除去溶劑。將殘餘物重新懸浮在二氯甲 烷(122mL)中，加入二異丙基乙基胺(21.29mL，122mm0l)，並將混合物在冰浴中冷卻。然後 加入三光氣(3. 98g，13. 41mmol)，導致氣體快速放出。30分鐘後，移去冰浴，使反應混合物 攪拌過夜。所述溶液用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用濃度為IM的HCl溶液洗滌兩次，然後用 鹽水洗滌，以及用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑。通過色譜法在矽膠柱上純化(用40-100% 乙酸乙酯於己烷中的溶液洗脫)殘餘物，得到標題化合物，其為白色固體(790mg，33%)。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4. 14 (dd, J = 8. 72,6. 95Hz, 1H)，4· 73 (t, J = 8. 72Hz, 1H)， 4. 92-4. 98 (m, 1H)，6. 32 (s, 1H)，7. 27-7. 30 (m, 2H)，7. 36-7. 40 (m, 2H)。實施例1.2: (R)-4-(4 『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁 唑烷-2-酮(化合物3)的製備.將(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0.192g，0. 825mmol)、 2- ( 二環己基膦基)_2，，4，，6，-三異丙基-1，1，-聯苯(0. 020g, 0. (Mlmmol)、(R) -4- (4-氯 苯基)噁唑烷-2-酮(0. 163g，0.825mmol)、磷酸鉀(525mg,2. 47mmol)和醋酸鈀(II) (3. 70mg,0. 016mmol)於四氫呋喃(4mL)中的混合物置於微波輻射下，在120°C持續1小時。 過濾反應混合物，並用乙腈衝洗。減壓濃縮濾液，並通過製備性HPLC (使用25x 250Mm C18 柱，歷時55分鐘用含有0. 三氟乙酸的10-75%乙腈/水洗脫)純化。合併所得的HPLC餾 分並蒸發乙腈。用濃度為2M的Na2CO3溶液使剩餘的水溶液成為鹼性，用氯化鈉飽和以及用
41乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯萃取物用硫酸鎂乾燥，過濾。向濾液中加入HCl (濃度 為IM的乙醚溶液，ImL)並減壓除去溶劑。然後將該物質重新懸浮在水中，冷凍並凍幹，得到 標題化合物的鹽酸鹽(121mg，38% )0 C22H26N2O2的精確質量計算值350. 5，實測值LCMS m/ ζ = 351. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 34(d, J = 6. 57Ηζ，0· 3H)，1. 51(d，J =
6.57Hz,2. 7H)，1. 72-1. 84 (m, 1H)，2. 03-2. 24 (m, 2H)，2. 31-2. 42 (m, 1H)，3. 07-3. 22 (m, 2H)， 3. 25-3. 33 (m, 2H)，3. 53-3. 60 (m, 1H)，3. 61-3. 71 (m, 1H)，3. 74-3. 84 (m, 1H)，4. 19 (dd, J = 8. 59，6. 57Hz, 1H)，4· 82(t, J = 8. 72Hz, 1H)，5. 07(dd, J = 8. 72，6. 44Hz, 1H)，7. 42-7. 50 (m, 4H)，7. 62-7. 70 (m, 4H)。實施例1. 3 (R) -4- (4-溴苄基)噁唑烷_2_酮的製備.使用與實施例1. 1中描述的方法相似的方法由(R)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸 (2. 026g，8. 30mmol)製備，得到標題化合物，其為白色固體(929mg,44% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2. 84(dd, J = 6. 57,2. 78Hz，2H)，4· 02-4. 15(m，2H)，4· 45 (t, J = 8. 21Hz, 1H)， 5. 90 (s，1H)，7. 04-7. 09 (m, 2H)，7. 44-7. 50 (m, 2H)。實施例1.4 (R)-4-((4『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 甲基)噁唑烷-2-酮(化合物4)的製備.使用與實施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 192g,0. 825mmol)和(R)_4_(4-溴苄基)噁唑烷-2-酮(0. 163g，
0.825mmol)製備，得到標題化合物的鹽酸鹽(96mg, 53 % ) 0 C23H28N2O2的精確質量計算 值364. 5，實測值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 31 (d, J = 6. 57Hz，0. 3H)，1. 50(d，J = 6. 57Hz，2. 7H)，1. 71-1. 83 (m，1H)，2. 03-2. 22 (m，2H)， 2. 32-2. 42 (m, 1H)，2. 88-2. 98 (m, 2H)，3. 05-3. 20 (m, 2H)，3. 23-3. 33 (m, 2H)，3. 50-3. 59 (m, 1H)，3. 67 (d, J = 6. 57Hz, 1H)，3. 73-3. 82 (m, 1H)，4. 17-4. 26 (m, 2H)，4. 40-4. 48 (m, 1H)，
7.36 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 62 (dd, J = 14. 02，8. 21Hz，4H)。實施例1.5 :(R)-3-甲基-4-(4' -(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物5)的製備.在氬氣氣氛中，向(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0. 155g，0. 784mmol)於二甲 基甲醯胺(3mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.047g，l. 177mmol)。然後加入碘甲烷(0. 098mL，
1.569mmol)。將反應混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用濃度為IM的HCl溶液 (10mL，兩次)、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到(R)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-噁唑 烷-2-酮。使用與實施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 183g,0. 784mmol)和上面製備的(R)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-噁 唑烷-2-酮製備，得到標題化合物的鹽酸鹽(153mg，49% )。C23H28N2O2的精確質量計算 值364. 5，實測值=LCMS m/z = 365. 6[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 35 (d, J = 6. 57Hz，0. 3H)，1. 51 (d，J = 6. 57Hz，2. 7H)，1. 72-1. 84 (m，1H)，2. 06-2. 23 (m，2H)，
2.32-2. 43 (m, 1H)，2. 73 (s,3H)，3. 07-3. 22 (m, 2H)，3. 25-3. 32 (m, 2H)，3. 53-3. 60 (m, 1H)，
3.61-3. 71 (m, 1H)，3. 75-3. 82 (m, 1H)，4. 15 (dd, J = 8. 84，7. 07Hz, 1H)，4. 73 (t，J = 8. 72Hz, 1H)，4. 90 (dd, J = 8. 72,7. 20Hz, 1H)，7. 42-7. 49 (m, 4H)，7. 65-7. 75 (m, 4H)。實施例1.6 (R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4『 _(2_((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物6)的製備.氬氣氣氛中，向(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0. 157g,0. 794mmol)於二甲基 甲醯胺(3mL)中的溶液中加入氫化鈉(0. 048g, 1. 192mmol)。然後加入1_溴_2_甲氧基乙 烷(0. 221g，1. 589mmol)。將反應混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用濃度為IM的 HCl溶液(10mL，兩次)、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到(R)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲 氧基乙基)-噁唑烷-2-酮。使用與實施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 185g，0. 794mmol)和上面製備的(R)_4_(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基 乙基)-噁唑烷-2-酮製備，得到標題化合物的鹽酸鹽(116mg,33% )0 C25H32N2O3的精確 質量計算值408· 5，實測值LCMS m/z = 409. 4[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm
1.35 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3H)，1.51(d，J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1· 72-1. 85 (m，1Η)，2· 04-2. 24 (m, 2Η)，2. 32-2. 42 (m, 1Η)，2. 94-3. 03 (m, 1Η)，3. 06-3. 24 (m, 2H)，3. 25-3. 36 (m, 5H)，3. 48 (t, J = 5. 31Hz，2H)，3. 52-3. 70(m，3H)，3. 74-3. 83(m，1H)，4. 18(dd，J = 8. 84，6. 57Hz，1H)， 4. 74 (t, J = 8. 84Hz，lH)，5. ll(dd，J = 8. 97，6. 69Hz，1H)，7. 46 (d，J = 8·08Ηζ，4Η)，
7.69(dd，4H)。實施例1.7 : (R)-3-異丙基-4-(4 『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物7)的製備.氬氣氣氛中，向(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0.417g，2. IlOmmol)於二甲基 甲醯胺(3mL)中的溶液中加入氫化鈉(0. 048g, 1. 192mmol)，然後加入2-碘丙烷(0. 420mL, 4.22mmol)。將反應混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用濃度為IM的HCl溶液 (IOmL,兩次)、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到(R) -4- (4-氯苯基)-3-異丙基-噁唑 烷-2-酮。使用與實施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 185g，0. 794mmol)和上面製備的(R)_4_(4-氯苯基)-3-異丙基-噁 唑烷-2-酮製備，得到標題化合物的鹽酸鹽(200mg，22% )。C25H32N2O2的精確質量計算 值392. 5，實測值=LCMS m/z = 393. 3[M+H]+ ；1HNMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 01 (d, J = 6. 82Hz，3H)，1. 29(d，J = 7. 07Hz，3H)，1. 34 (d，J = 6. 57Hz，0. 3H)，1. 51 (d，J = 6. 57Hz,2. 7H) 1. 73-1. 84 (m, 1H)，2. 04-2. 22 (m, 2H)，2. 32-2. 43 (m, 1H)，3. 07-3. 23 (m, 2H)， 3. 25-3. 33 (m, 2H)，3. 51-3. 61 (m, 1H)，3. 61-3. 71 (m, 1H)，3. 74-3. 84 (m, 2H)，4. 15 (dd, J =
8.59，6. 06Hz, 1H)，4· 68 (t, J = 8. 84Hz, 1H)，5. 04(dd, J = 8. 97，6. 19Hz, 1H)，7. 48(dd, J = 20. 21，8. 34Hz，4H)，7· 69 (dd, J = 14. 27，8. 21Hz，4H)。實施例1.8 :(R)-3-甲基-4_((4' -(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物8)的製備.使用與實施例1. 5中描述的方法相似的方法由(R) -4- (4-溴苄基)噁唑烷_2_酮 (0. 204g，0. 797mmol)、碘甲烷(0. 099mL, 1. 593mmol)和(R) _4_ (2-(2-甲基吡咯烷-1-基) 乙基)苯基硼酸(0. 186g，0. 796mmol)製備，得到標題化合物的鹽酸鹽(179mg，54%)。 C24H30N2O2 的精確質量計算值378. 5，實測值LCMSm/z = 379. 4[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 34 (d, J = 6. 32Hz，0· 3H)，1· 51 (d，J = 6. 32Hz，2. 7H)，1. 72-1. 84 (m，1H)，
2.03-2. 23 (m, 2H)，2. 31-2. 43 (m, 1H)，2. 83-2. 96 (m, 4H)，3. 08-3. 21 (m, 3H)，3. 24-3. 32 (m,2H)，3. 49-3. 69 (m, 2H)，3. 78 (d, J = 4. 04Hz, 1H)，4. 06-4. 17 (m, 2H)，4. 24-4. 33 (m, 1H)， 7. 35 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 7. 83Ηζ，2Η)，7· 62 (dd, J = 11. 75，7. 96Hz，4H)。實施例1.9 :(R)-3_(2-甲氧基乙基)-4_((4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基) 乙基)聯苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物9)的製備.使用與實施例1. 6中描述的方法相似的方法由(R) -4- (4-溴苄基)噁唑烷_2_酮 (0. 201g，0. 785mmol)、1-溴-2-甲氧基乙燒(0. 148mL, 1. 570mmol)和(R)-4-(2-(2-甲 基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0. 183g,0. 786mmol)製備，得到標題化合物的鹽酸鹽 (216mg,60% )。C26H34N2O3 的精確質量計算值=422. 6，實測值=LCMS m/z = 423. 2[M+H]+ ； 1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Hz,0. 3H), 1. 48 (d, J = 6. 57Hz,
2.7Η) 1. 71-1. 82 (m, 1Η)，2. 03-2. 19 (m, 2Η)，2. 29-2. 40 (m, 1Η)，2. 81 (dd, J = 13. 64， 7. 58Hz, 1H)，3. 03-3. 21 (m, 3H)，3. 22-3. 31 (m, 2H)，3. 33-3. 43 (m, 4H)，3. 48-3. 79 (m, 6H)， 4. 08-4. 14(m，1H)，4. 21-4. 32 (m，2H)，7. 32 (d, J = 8. 34Hz，2H)，7. 41 (d，J = 8. 34Hz，2H)， 7. 59 (dd, J = 12. 88，8. 34Hz，4H)。實施例1. 10 (S)-3-甲基-4-((4『 _(2_((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物11)的製備.氬氣氣氛中，向(S)-4_((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基) 甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0. 202g，0. 504mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中的溶液中首 先加入氫化鈉(0. 050g，1.260mmol)，然後加入碘甲燒(0. 031mL，0. 504mmol)。將反應混 合物攪拌過夜，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用濃度為IM的HCl溶液(2mL，兩次)、鹽水洗 滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過製備性HPLC純化(使用21. 2x 250Mm C18柱，歷 時55分鐘用含有0. 1 %三氟乙酸的10-75%乙腈/水洗脫)。合併所得的HPLC餾分並蒸 發乙腈。用濃度為2M的Na2CO3溶液使剩餘的水溶液為鹼性，用氯化鈉飽和，並用乙酸乙 酯萃取三次。合併的乙酸乙酯萃取物用硫酸鎂乾燥並過濾。向濾液中加入HCl (濃度為 IM的乙醚溶液，ImL)，減壓除去溶劑。然後將該物質重新懸浮在水中，冷凍並凍幹，得到標 題化合物的鹽酸鹽(65mg,31% )。C24H30N2O2的精確質量計算值=378. 5，實測值=LCMS m/z =379. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η) 1. 48 (d, J = 6. 57Hz ,2. 7Η), 1. 70-1. 82 (m, 1Η)，2. 00-2. 22 (m, 2Η)，2. 29-2. 40 (m, 1Η)，2. 83-2. 93 (m, 4Η)，
3.04-3. 18 (m, 3H)，3. 22-3. 30 (m, 2H)，3. 46-3. 58 (m, 1H)，3. 58-3. 69 (m, 1H)，3. 70-3. 80 (m, 1H), 4. 05-4. 15(m，2H)，4. 24-4. 32 (m，1H)，7. 33 (d, J = 8. 34Hz，2H)，7. 41 (d，J = 8. 08Hz, 2H)，7. 55-7. 64 (m, 4H)。實施例1. 11 (S)-3-(2-甲氧基乙基)_4_((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷 基) 乙基)聯苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物12)的製備.使用與實施例1. 10中描述的方法相似的方法由(S)-4_((4' -(2_((R)_2-甲基 吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.209g，0.521mmol)和 1-溴-2-甲氧基乙烷(0. 098mL, 1. 043mmol)製備，得到標題化合物的鹽酸鹽(90mg，38% )。 C26H34N2O3 的精確質量計算值=422. 6，實測值:LCMSm/z = 423. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η)，1. 48 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 71-1. 82 (m, 1H)，
2.02-2. 19 (m, 2H)，2. 29-2. 39 (m, 1H)，2. 81 (dd, J = 13. 64，7. 58Hz, 1H)，3. 08-3. 18 (m, 3H)，
3.22-3. 31 (m, 2H)，3. 33-3. 43 (m, 4H)，3. 48-3. 80 (m, 6H)，4. 08-4. 15 (m, 1H)，4. 21-4. 33 (m,2H), 7. 32 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 41 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 59 (dd, J = 12. 76，8· 21Hz，4H)。實施例1. 12 (R)-4-(4-溴苄基)_1，3_噁嗪烷_2_酮的製備·使用與實施例1. 1中描述的方法相似的方法由(R)-3-氨基-4-(4-溴苯基)丁酸 (1. OOOg, 3. 87mmol)製備，得到標題化合物，其為白色固體(749mg,72% ). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 13 (t，J = 6. 82Hz, 1H)，1. 69-1. 82 (m, 2H)，1. 91-2. 02 (m, 1H)，3· 63-3. 75 (m, 1H)，4. 15-4. 27 (m, 1H)，4. 30-4. 38 (m, 1H)，5. 82 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 34Hz,2H)，7. 46 (d, J =8. 34Hz，2H)。實施例1. 13 (R)-4-((4 『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 甲基)-1，3_噁嗪烷-2-酮(化合物10)的製備.在5mL 小瓶中放置(R) _4_ (4_ 溴苄基)_1，3_ 噁嗪烷 _2_ 酮(0. 147g，0. 544mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(00. 127g，0. 544mmol)、四(三苯基膦) 鈀(0) (0. 019g，0. 016mmol)、苯(3mL)、乙醇(ImL)和濃度為2M的碳酸鈉溶液(ImL)。將反 應混合物在微波輻射中在100°C加熱1小時。分離上部有機相併過濾。從濾液中除去溶劑 後，通過製備性HPLC純化殘餘物(使用25x 250Mm C18柱，歷時55分鐘用含有0. 三氟 乙酸的10-75%乙腈/水洗脫)。合併所得HPLC餾分並蒸發乙腈。用濃度為2M的Na2CO3 溶液使剩餘的水溶液為鹼性，用氯化鈉飽和，並用乙酸乙酯萃取三次。合併的乙酸乙酯萃 取物用硫酸鎂乾燥並過濾。向濾液中加入HC1(濃度為IM的乙醚溶液，ImL)，減壓除去溶 劑。然後將該物質重新懸浮在水中，冷凍並凍幹，得到標題化合物的鹽酸鹽(17mg，8%)。 C24H30N2O2 的精確質量計算值378. 5，實測值LCMS m/z = 379. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 32Ηζ，0· 3Η)，1. 48 (d, J = 6. 32Ηζ，2· 7Η)，1. 67-1. 82 (m, 2Η)，
1.87-1. 96 (m, 1H)，2. 02-2. 20 (m, 2H)，2. 30-2. 40 (m, 1H)，2. 78 (dd, J = 13. 26，8. 21Hz, 1H)，
2.98 (dd, J = 13. 39，5. 31Hz, 1H)，3. 03-3. 19 (m, 2H)，3. 23-3. 31 (m, 2H)，3. 50-3. 57 (m, 1H)，
3.58-3. 69 (m, 1H)，3. 70-3. 80 (m, 2H)，4. 16-4. 24 (m, 1H)，4. 27-4. 36 (m, 1H)，7. 33 (d, J = 7. 83Hz，2H)，7. 41(d，J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 60 (dd, J = 14. 53，7. 96Hz，4H)。實施例1. 14 (S)-4-(4-溴苄基)_1，3_噁嗪烷_2_酮的製備·使用與實施例1. 1中描述的方法相似的方法由(S)-3-氨基-4-(4-溴苯基)丁酸 (1. 025g,3. 97mmol)製備，得到標題化合物，其為白色固體(730mg,68% ) 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 68-1. 82 (m, 1Η)，1. 91-2. 01 (m, 1Η)，2. 78 (d, J = 6. 82Hz,2H)，4. 15-4. 24 (m, 1H)，4. 30-4. 38 (m, 1H)，5. 91 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 08Hz，2H)，7. 46 (d, J = 8. 34Hz，2H)。實施例1. 15 :(S)-4-((4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 甲基)-l，3-噁嗪烷-2-酮(化合物13)的製備.使用與實施例1. 13中描述的方法相似的方法由(S)-4_(4-溴苄基)-1，3_噁 嗪烷-2-酮(0. 137g，0.507mmol)和(R)_4_(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼 酸(0. 118g，0. 507mmol)製備，得到標題化合物的鹽酸鹽，其為白色固體(125mg,59% )0 C24H30N2O2 的精確質量計算值378. 5，實測值LCMS m/z = 379. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η)，1. 49 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 66-1. 82 (m, 2Η)，
1.87-1. 96(m，1H)，2. 01-2. 19(m，2H)，2. 29-2. 41 (m，1H)，2. 77 (dd, J = 13. 39，8. 08Hz，lH)，
2.98 (dd, J = 13. 39，5. 31Hz, 1H)，3. 04-3. 20 (m, 2H)，3. 22-3. 31 (m, 2H)，3. 49-3. 57 (m, 1H)，
3.58-3. 68 (m, 1H)，3. 71-3. 80 (m, 2H)，4. 17-4. 24 (m, 1H)，4. 28-4. 35 (m, 1H)，7. 32 (d, J =8. 34Ηζ，2Η)，7· 41 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 59 (dd, J = 13. 52，8. 21Hz，4H)。實施例1. 16 5- (4-溴苯基)噁唑烷_2_酮的製備.向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮(1. 003g, 4. 69mmol)於THF (19mL)中的漿液中加 入硼氫化鈉(0.222g，5.86mmol)，然後加入乙醇(IOmL)。將反應漿液攪拌過夜，用乙酸乙 酯(IOOmL)稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物懸浮在二氯甲烷(9.5mL)中， 加入三乙胺(1. 306mL,9. 37mmol)，將混合物在丙酮/乾冰浴中冷卻，加入三光氣(0. 486g， 1.639mm0l)。20分鐘後，移去冰浴，使反應混合物攪拌90分鐘。反應混合物用乙酸乙酯 (50mL)稀釋，用濃度為IM的HCl溶液(IOmL)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過色譜 法在矽膠柱上對殘餘物進行純化(25-75%乙酸乙酯於二氯甲烷中的溶液)，得到標題化合 物，其為白色固體(579mg,51% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3. 50 (t, J = 8. 08Hz, 1H)， 3. 99 (t, J = 8. 72Hz, 1H)，5. 59 (t, J = 8. 08Hz, 1H)，5. 70 (s, 1H)，7. 27 (d, J = 3. 79Hz,2H)， 7. 52-7. 57(m，2H)。實施例1. 17 :5-((4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁 唑烷-2-酮(化合物14)的製備.使用與實施例1. 13中描述的方法相似的方法由5-(4_溴苯基)噁唑烷_2_酮 (0. 142g,0. 554mmol)和(R) _4_ (2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0. 129g, 0. 554mmol)製備，得到標題化合物的鹽酸鹽，其為白色固體(149mg,67% )0 C23H28N2O2的 精確質量計算值350. 5，實測值LCMS m/z = 351. 4[M+H]+^H NMR(400MHz，甲醇 _d4) δ ppm 1. 32(d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η)，1. 49 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 70-1. 82 (m, 1Η)， 2. 02-2. 20 (m, 2H)，2. 29-2. 40 (m, 1H)，3. 05-3. 19 (m, 2H)，3. 22-3. 30 (m, 2H)，3. 48-3. 57 (m, 2H)，3. 59-3. 68 (m, 1H)，3. 72-3. 80 (m, 1H)，4. 02 (t，J = 8. 84Hz, 1H)，5. 68-5. 75 (m, 1H)， 7. 42 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 49 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 65 (dd, J = 14. 27，8. 21Hz，4H)。實施例1. 18 :4_ (2-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)苯基硼酸的製備.將(4-溴苯乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(4. 893g，15. 52mmol)於THF(39mL)中 的溶液在冰/丙酮浴中冷卻至_78°C。向該溶液中緩慢加入正丁基鋰(濃度為2.5M的己烷 溶液，8. 07mL，20. 17mmol)，攪拌90分鐘。然後加入硼酸三異丙基酯(14. 32mL，62. Immo 1)， 再攪拌2小時。然後使反應混合物溫熱至室溫，持續90分鐘。通過加入濃度為IM的HCl 溶液(40mL)將所得混濁反應混合物淬滅。然後用乙酸乙酯(400mL)稀釋反應混合物並分 離水層。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過色譜法在矽膠柱上 純化(用20-50%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脫)，得到標題化合物，其為無色油狀物(2.31g， 53% )。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0. 00(s，6H)，0· 88(s，9H)，2· 87-2. 94(t, J = 6. 95Hz, 2H)，3. 87 (t, J = 6. 95Hz，2H)，7. 36 (d, J = 7. 83Hz，2H)，8. 16 (d, J = 7. 83Hz，2H)。實施例1. 19 (R)-4-(4『 _(2_(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的製備將(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0.205g，1. 037mmol)、4_ (2_ (叔丁基二甲基 甲矽烷基氧基)乙基)苯基硼酸(0.2918，1.037讓01)、2-(二環己基膦基)-2，，4，，6，-三 異丙基-1，Γ -聯苯(0. 025g，0. 052mmol)、磷酸鉀(0. 661g,3. llmmol)和醋酸鈀(II) (4. 66mg，0. 021mmol)於四氫呋喃(4mL)中的混合物在微波輻射下在120°C加熱1小時。過 濾反應混合物，固體用乙腈衝洗。濃縮濾液，殘餘物通過色譜法在矽膠柱(用0-60%乙酸
46乙酯/己烷洗脫)上純化，得到標題化合物，其為無色油狀物(134mg,30% )0 C23H31NO3Si 的精確質量計算值397. 6，實測值=LCMS m/z = 398. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0· 0(s，6H)，0· 88(s，9H)，2· 86 (t, J = 6. 95Ηζ，2Η)，3· 84 (t, J = 6. 95Ηζ，2Η)，4· 16-4. 27 (m, 1Η)，4. 75 (q, J = 8. 84Hz, 1Η)，4. 92-5. 02 (m, 1Η)，7. 29 (d, J = 8. 08Ηζ,2Η)，7. 35 (d, J = 1. 77Hz, 1Η)，7. 40 (d, J = 8. 34Ηζ,2Η)，7. 49 (d, J = 8. 08Ηζ,2Η)，7. 61 (d, J = 8. 34Ηζ,2Η)。實施例1. 20 (R)-4-(4『 _(2_羥基乙基)聯苯_4_基)噁唑烷_2_酮的製備向(R)-4_(4' -(2_(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)乙基)聯苯_4_基)噁唑 烷-2-酮(0. 130g，0. 327mmol)於IPA (異丙醇，1. 3mL)中的溶液中加入HCl (濃度為4M的二 噁烷溶液，1. 226mL，4. 90mmol)。將反應混合物攪拌1小時。減壓除去溶劑後得到標題化合 物(105mg, 100%) ο C17H17NO3 的精確質量計算值=283. 3，實測值=LCMS m/z = 284. 4[M+H]+， TLC 於二氯甲烷乙酸乙酯=1 1中，Rf = 0. 32。實施例1.21:甲磺酸(R) - (2- (4 『 - (2_氧代噁唑烷_4_基)聯苯_4_基))乙酯 的製備向(R)-4-(4『 -(2-羥基乙基)聯苯 _4_ 基)噁唑烷 _2_ 酮(0. 105g,0. 371mmol) 於DCM(二氯甲烷，1. 5mL)中的溶液中加入三乙胺(0. 129mL，0. 927mmol)，然後加入甲磺醯 氯(0. 058mL,0. 741mmol)，將反應混合物攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋， 先後用濃度為IM的HCl溶液(10mL，兩次)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後得 到標題化合物。於1 1的二氯甲烷乙酸乙酯中進行TLC，Rf = 0.51。實施例1.22 (R)-4-(4 『 _ (2_ (吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁唑烷_2_酮 (化合物17)的製備.將裝在小瓶中的乙腈(2mL)中漿化的甲磺酸(R) - (2_ (4 『 _ (2_氧代噁唑 烷-4-基)聯苯-4-基))乙酯(0. 04g，0. lllmmol)、吡咯烷(0. 014mL,0. 166mmol)和碳酸鉀 (0. 076g，0. 553mmol)的混合物在微波輻射下在120°C加熱2小時。將反應混合物溶解在水 中並凍幹。通過製備性HPLC對殘餘物進行純化(使用21. 2x250Mm C18柱，歷時55分鐘，用 含有0. 1 %三氟乙酸的5-50 %乙腈/水洗脫)。凍幹HPLC餾分，得到標題化合物的三氟乙酸 鹽(7. 5mg，15% )0 C21H24N2O2 的精確質量計算值=336. 4，實測值=LCMS m/z = 337. 5[M+H]+ ； 1HNMR (400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1· 77-1. 86 (m，2H)，1· 92-2. 02 (m，2H)，2· 84-2. 98 (m，4H)， 3. 24-3. 31 (m, 2H)，3. 44-3. 53 (m, 2H)，3. 97 (dd, J = 8. 59,6. 57Hz, 1H) ,4. 59(t, J = 8. 72Hz, 1H)，4· 84 (dd, J = 8. 72，6. 44Hz, 1H)，7. 22 (dd, J = 19. 96，8. 34Hz，4H)，7· 39-7. 48(m，4H)。實施例1.23 (S)-3-甲基-4-(4 『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物15)的製備.步驟A (S)-4-(4-氯苯基)_3_甲基噁唑烷_2_酮的製備.向(S)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(250mg，1. 27mmol)於DMF (二甲基甲醯胺， 5. OmL)中的溶液中加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散體)(76mg，1.90mmOl)，然後加入碘 甲烷(0. 159mL，2. 53mmol)。將所得混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物用EtOAc (50mL) 稀釋，用濃度為IM的HCl溶液(2xl0mL)洗滌，用EtOAc萃取兩次並用鹽水洗滌。合併 的有機物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，其為黃色油狀物，100%粗品收率。 C10H10ClNO2 的精確質量計算值211. 0，實測值LCMS m/z = 211. 8[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm, 2· 71 (s，3Η)，4. 05 (dd, J = 7. 83,6. 32Hz, 1Η)，4. 56-4. 72 (m, 2Η)，7. 25 (d, J =8. 59Hz,2H)，7. 41 (d, J = 8. 34Hz,2H)。步驟B (S)-3-甲基-4-(4『 -(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮(化合物15)的製備·向小瓶中加入溶解在THF(4. OmL)中的(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷基)乙 基)苯基硼酸(295mg，1. 266mmol)、(S)-4-(4-氯苯基)_3_甲基噁唑烷_2_酮(268mg，
1.266mmol)、2_( 二環己基膦基)_2，，4，，6，-三異丙基 _1，1，-聯苯(30mg, 0. 063mmol)、磷 酸鉀(806mg，3.80mmol)和醋酸鈀(II) (5. 69mg，0. 025mmol)。將所得反應混合物在微波輻 射下在120°C加熱1小時。1小時後，LCMS表明反應結束。反應混合物用水稀釋，分離有機物。 水層用EtOAc萃取。濃縮合併的有機物，溶解在ACN/H20 (含有AcOH)中，並通過HPLC純化 (含有0. 1 % TFA的乙腈溶液/含有0. 1 % TFA的水溶液)。合併的餾分用濃度為2M的Na2CO3 溶液鹼化並用EtOAc萃取3次。合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解在 MeOH (5mL)中。然後先後加入HCl (濃度為IM的Et2O溶液，ImL)和EtOAc (5mL)。濃縮所得 混合物，得到標題化合物的鹽酸鹽，其為白色固體(408mg，55%收率)。C23H28N2O2的精確質量 計算值364. 2，實測值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm, 1. 38 (d, J = 6. 32Ηζ，3Η)，1. 62-1. 76(m，1Η)，1. 94-2. ll(m，2H)，2. 17-2. 32 (m，1H)，2. 65-2. 75 (m， 3H)，2. 92-3. 16 (m, 4H)，3. 18-3. 35 (m, 2H)，3. 39-3. 52 (m, 1H)，3. 53-3. 65 (m, 1H)，4. 13 (dd, J =8. 72，6. 95Hz, 1H)，4· 70 (t, J = 8. 84Hz, 1H)，7. 34-7. 47(m，4H)，7· 55-7. 76(m，4H)。實施例1.24 :(S)-3_(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基) 乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物16)的製備.步驟A (S)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)噁唑烷_2_酮的製備.向(S) -4- (4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(250mg, 1. 27mmol)於 DMF (5. OmL)中的溶液 中加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散體)(76mg，1.90mmOl)，然後加入1-溴-2-甲氧基乙 烷(0. 235mL，2. 53mmol)。將所得混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物用EtOAc (50mL) 稀釋，用濃度為IM的HCl溶液(2x IOmL)洗滌，用EtOAc萃取兩次，以及用鹽水洗滌。合 並的有機物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以100%粗品收率得到黃色油狀物。C12H14ClNO3W 精確質量計算值255. 1，實測值=LCMS m/z = 256. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm,
2.84-2. 98 (m, 1Η)，3. 29 (s, 3Η)，3. 36-3. 45 (m, 1H)，3. 49-3. 67 (m, 2H)，4. 07 (dd, J = 8. 84， 6. 57Hz, 1H) ,4. 63 (t, J = 8. 84Hz，1H)，4. 97 (dd，J = 8. 84，6. 82Hz，1H)，7. 25 (d，J = 8. 34Hz,2H)，7. 39 (d, J = 8. 34Hz,2H)。步驟B: (S)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4 『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基) 聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物16)的製備.向小瓶中加入(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(294mg， 1.263mmol)、(S)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)噁唑烷 _2_ 酮(323mg，1. 263mmol)、 2-(二環己基膦基)-2，，4，，6，-三異丙基-1，1，-聯苯(30mg，0.063mmol)、磷酸鉀(804mg,
3.79mmol)、醋酸鈀(II) (5. 67mg，0. 025mmol)和THF(4. OmL)。將所得反應混合物在微波輻 射下在120°C加熱1小時。反應混合物用水稀釋，分離有機物。水層用EtOAc萃取。濃縮 合併的有機物，溶解在ACN/H20 (含有AcOH)中，並通過HPLC純化(含有0. 1 % TFA的乙腈 溶液/含有0. 1 % TFA的水溶液)。合併的餾分用濃度為2M的Na2CO3溶液鹼化並用EtOAc 萃取3次。合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(5mL)中。然後
48先後加入HCl (濃度為IM的Et2O溶液，ImL)和EtOAc (5mL)。濃縮所得混合物，得到標題化 合物的鹽酸鹽，其為白色固體(281!1^，50%收率)。C25H32N2O3的精確質量計算值408. 2，實 測值:LCMSm/z = 409. 4[M+H]+ ；1H NMR (400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 33 (d, J = 6. 32Hz，3H)， 1. 56-1. 72 (m, 1H)，1. 89-2. 04(m，2H)，2· 11-2. 27 (m, 1Η)，2· 81-3. 14(m，6H)，3· 27-3. 43 (m, 4Η)，3. 45(t, J = 5. 31Ηζ，2Η)，3. 47-3. 63(m，2H)，4. 16(dd, J = 8. 72，6. 69Hz, 1Η)，4. 71 (t，J =8. 84Hz, 1Η)，5. 08 (dd, J = 8. 84，6. 57Hz, 1Η)，7. 40 (dd, J = 16. 04，8. 21Ηζ,4Η)，7. 61 (d, J = 8. 08Ηζ,2Η)，7. 68 (d, J = 8. 34Ηζ,2Η)。實施例1.25 : (S)-4-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮(化合物2)的製備.步驟A (S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙醇的製備.在0°C，通過加料漏鬥歷時45分鐘向(S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸(10. 0g， 53. 9mmol)於THF(216mL)中的溶液中加入濃度為1. OM的硼烷·四氫呋喃絡合物(216mL， 216mmol)。移去冰浴，將反應混合物在室溫攪拌3. 25小時。加入水(6. 79mL，377mmol)，然 後加入氫氧化鈉溶液(40. 4mL, 202mmol)(歷時15分鐘滴加)。將反應混合物加熱至65°C並 攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解在DCM(500mL)中，分離有機相，並用水 (200mL)洗滌。水相進一步用DCM (2x 250mL)萃取。合併有機物，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮得 到標題化合物，其為白色固體(8.558，92%收率)。C8HltlClNO的精確質量計算值171. 1，實 測值LCMS m/z(% ) = 172. 2 ([M+H]35Cl, 100), 174. 2 ([Μ+Η]37Cl, 33). 1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ ppm 3. 47-3. 57 (m, 1H)，3. 59-3. 69 (m, 1H)，3. 93 (dd, J = 7. 58，5. 05Hz, 1H)， 7. 23-7. 42 (m, 4H)。步驟B ⑶-4- (4-氯苯基)噁唑烷-2-酮的製備.在25°C，向(S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙醇鹽酸鹽(2. 00g，9. 61mmol)和二異丙 基乙基胺(6. 71mL,38. 4mmol)於DCM(40mL)中的溶液中加入三光氣(3. 14g，10. 6mmol)，導 致氣體大量放出。將混合物攪拌18小時並減壓濃縮。將固體殘餘物溶解在5% HCl溶液 (50mL)中，用EtOAc (2x 75mL)萃取。有機相用鹽水(60mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減 壓濃縮。粗製殘餘物通過快速色譜法純化(40-100% EtOAc/己烷)，得到標題化合物，其為 透明油狀物(0. 400g，21%收率)。C9H8ClNO2的精確質量計算值197. 0，實測值LCMSm/z = 198. 1 ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4. 13(dd, J = 8. 59,6. 82Hz, 1H)，4· 72 (t，J = 8. 72Hz, 1H)，4. 91-4. 97 (m, 1H)，6. 44 (s, 1H)，7. 27 (d, J = 8. 34Hz，2H)，7. 37 (d, J = 8. 59Hz，2H)。步驟C:(S)-4-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑 烷-2-酮(化合物2)的製備.向(S)-4- (4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0. 150g, 0. 759mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡 咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0. 212g，0.91 lmmol)、乙酸鉀(0. 483mL,2. 28mmol)和 2-二 環己基膦基-2' ,4' ,6'-三異丙基_1，1'-聯苯(18. lmg，0. 038mmol)於無水THF(4mL) 中的溶液中加入醋酸鈀(II) (3. 41mg,0. 015mmol)。將反應混合物在微波輻射下在120°C加 熱45分鐘。使反應混合物過濾通過Celite ，濾餅用Et0Ac(30mL)洗滌。濃縮濾液。殘餘 物通過製備性HPLC純化。將合併的餾分凍幹，得到標題化合物的三氟乙酸鹽(0. IOOg, 29% 收率)。將所述三氟乙酸鹽轉化為鹽酸鹽，所述鹽酸鹽為白色固體。C22H26N2O2的精確質量 計算值350. 2，實測值=LCMS m/z = 351. 3 [M+H]+ ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppml. 23 (s,0. 3H)，1. 40 (d, J = 5. 3IHz, 2. 7H)，1. 54-1. 70 (m, 1H)，1. 87-2. 04(m，2H)，2· 11-2. 27 (bs, lH)，2.96-3.23(m，4H)，3.27-3.71(m，2H)，4.04(dd，J = 8. 34，6. 32Hz，1H)，4. 70 (t，J = 8. 59Hz, 1H)，4· 96-5. 03 (m, 1Η)，7. 42(t, J = 7. 58Hz，4H)，7· 68(dd, J = 17. 31，8. 21Hz，4H)， 8. 22 (s，1H)，10. 15 (s，1H)。實施例1· 26 ⑶-4-((4' -(2_((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 甲基)噁唑烷-2-酮(化合物1)的製備.步驟A (S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙醇的製備.以與實施例1. 25，步驟A中描述的方式相似的方式製備標題化合物。C9H12BrNO 的精確質量計算值229. 0，實測值=LCMS m/z (% ) = 230. 2 ；1HNMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2. 84(d, J = 6. 82Hz，3H)，4· 04-4. 15(m，2H)，4· 46(t, J = 8. 21Hz, 1H)，5. 62 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 34Hz,2H)，7. 45-7. 50 (m, 2H)。步驟B ⑶-4- (4-溴苄基)噁唑烷-2-酮的製備.以與實施例1. 25，步驟B中描述的方式相似的方式製備標題化合物。CltlHltlBrNO2 的精確質量計算值255. 0，實測值=LCMS m/z(% ) = 256. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2. 75-2. 92 (m, 2H)，4. 00-4. 19 (m, 2H)，4. 43 (t，J = 8. 21Hz, 1H)，5. 94-6. 07 (m, 1H)， 7. 06 (d, J = 8. 34Hz,2H)，7. 46 (d, J = 8. 34Hz,2H)。步驟C (S) -4- ((4 『 - (2- ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)甲基) 噁唑烷-2-酮(化合物1)的製備.向於乙醇/苯(4mL，1 3Et0H 苯)混合物中的⑶_4_ (4_溴苄基)噁唑 烷-2-酮(0. 150g, 0. 586mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸 (0. 137g，0. 586mmol)和濃度為2. OM的碳酸鈉水溶液(0. 586mL, 1. 17mmol)的溶液中加入 四(三苯基膦)鈀(0) (20. 3mg,0. OlSmmol)。將反應混合物在微波輻射下在10(TC加熱1 小時。分離有機相，水相用EtOAc (25mL)萃取。減壓濃縮合併的有機物。通過製備性HPLC 純化殘餘物。將合併的純餾分凍幹，得到標題化合物的三氟乙酸鹽(0. 152g，56%收率)。 C23H28N2O2 的精確質量計算值=364. 2，實測值=LCMS m/z = 365. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppml. 34 (d, J = 6. 82Ηζ，0· 3Η)，1. 50 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 72-1. 85 (m, 1H)， 2. 01-2. 22 (m, 2H)，2. 31-2. 43 (m, 1H)，2. 87-2. 99 (m, 2H)，3. 05-3. 22 (m, 2H)，3. 24-3. 31 (m, 2H)，3. 50-3. 60 (m, 1H)，3. 60-3. 71 (m, 1H)，3. 73-3. 82 (m, 1H)，4. 15-4. 26 (m, 2H)，4. 44 (s, 1H), 7. 35 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 62 (dd, J = 13. 26，8· 21Hz，4H)。實施例1.27: (R)-4-(4 『 - (2_ (R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁 唑烷-2-酮鹽酸鹽(化合物3)的製備. 步驟A (R) -2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4_羥基苯基)乙酸甲酯的製備.
向在冰浴中冷卻的(R) _ (4-羥基)苯基甘氨酸(83. 58g，500. Ommo 1)於甲醇 (500mL)中的懸浮液中滴加亞硫醯氯(36. 5mL,500mmol)。將反應混合物在回流溫度攪拌18 小時，然後冷卻至室溫。然後加入N，N-二異丙基乙基胺(87mL，500mmol)，隨後歷時1小時滴 加於甲醇(200mL)中的一縮二碳酸二叔丁酯(109g，500mmOl)。導致溫和放熱，通過逐漸加 入控制所述放熱，並且反應溫度一直保持在低於回流溫度。攪拌2小時後，通過LCMS表明， 所述反應看上去沒有結束，形成約5%所述產物的游離酸。反應混合物的pH(最初為10)已 經降至4。加入更多的N，N-二異丙基乙基胺，直到pH為9-10。加入更多的於甲醇(IOmL)
50中的一縮二碳酸二叔丁酯(3.2g，15mmol)，並且再繼續攪拌一小時。然後將溶劑減少至原 始體積的一半，並將所得溶液倒入水(1.2L)中，形成白色沉澱物。在手動旋動並使所得懸 浮液靜置1小時後，通過過濾收集白色固體。然後將該物質溶解在熱異丙醇(200mL，60°C ) 中，之後在冰浴中冷卻至10°C，用少量的純產物對溶液進行種晶。在經靜置1小時並偶爾攪 動後，過濾收集白色固體，用冷的異丙醇(50mL)衝洗。將濾液濃縮至約IOOmL,在冰浴中冰 凍，然後過濾以提供第二批次。在真空烘箱中在60°C乾燥合併的固體至恆重，得到標題化合 物，其為白色固體(119. 6g,85% )。C14H19NO5的精確質量計算值=281. 3 ；實測值=LCMS m/z =282. 5[M+H]+. 1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ 1. 38 (s，9Η)，3. 59 (s，3H)，5. 06 (d，J = 7. 84Hz, 1H)，6· 71 (d, J = 8. 43Hz，2H)，7· 82 (d, J = 8. 48Hz，2H)，7· 61 (d, J = 7. 82Hz, 1H)，9· 49 (s, 1H)。步驟B (R)-2-羥基-l-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的製備.在冰浴中將(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯(56. 3g， 200. Ommol)於無水THF(2.0L)中的的溶液冷卻至5°C。歷時1小時緩慢加入氫化鋁鋰 (23.6g，620mmol)，保持內部反應溫度低於25°C。繼續攪拌1小時，然後歷時45分鐘用IN NH4Cl (150mL)將反應小心淬滅，保持溫度低於30°C，然後加入0. 3N HCl (400mL)。接著將所 得懸浮液過濾通過Celite ，並用乙酸乙酯(2. 0L)衝洗。向濾液中加入IN HCl (250mL)， 目的是將水層酸化至PH1。棄去含水萃取物，有機萃取物用水(400mL)、鹽水(200mL)衝洗， 用MgSO4乾燥。除去溶劑，然後在真空烘箱中在60°C乾燥，得到白色固體(46.2g，91%)。 C13H19NO4 的精確質量計算值=253. 2 ；實測值=LCMS m/z = 254. 3 [M+H]+ ；1H NMR(400MHz DMS0-d6) δ 1. 36(s，9H)，3. 42(t，J = 5. 88Hz，2Η)，4. 41 (m，1Η)，4. 69 (t，J = 5. 70Ηζ，1Η)， 6. 67 (d, J = 8. 36Hz，2H)，7· 06(m，3H)，9· 22 (s, 1H)。步驟C (R) -4- (4-羥基苯基)噁唑烷_2_酮的製備.將(R) -2-羥基-1- (4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(35g，138mmol)於 THF(420mL)中的溶液冷卻至1.2°C (內部；冰浴)。冷卻下緩慢加入亞硫醯氯(11.09mL， 152mmol)，發生溫和的放熱至溫度為3. 0°C。加入結束後，將混合物冷卻至0. 5°C，在這個溫 度保持10-12分鐘，逐漸溫熱升至室溫並攪拌過夜。通過減壓蒸餾(收集的385mL)將反應 混合物濃縮至約35mL。殘餘的漿液在室溫攪拌並加入MTBE (40mL)。產物開始結晶析出。將 漿液攪拌15分鐘並過濾。濾餅用MTBE洗滌兩次。在真空烘箱中在50°C乾燥得到標題化合物 (15. 05g，60. 8%)0 C9H9NO3 的精確質量計算值，179. 06 ；實測值:LCMSm/z = 180. 2 [M+H]+. 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 3. 93 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 12Ηζ，1Η)，4· 59 (t，J = 8Hz，1Η)，4· 81 (t， J = 8Hz, 1Η)，6· 76 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 12 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，8· 05 (s, 1Η)，9· 48 (s, 1Η)。步驟D 三氟甲磺酸(R)-(4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯的製備.向(R)-4-(4-羥基苯基)噁唑烷-2-酮(15. 05g,84mmol)於乙腈(180mL)中的的 漿液中加入吡啶(20.38mL，252mmol)。將混合物在氮氣氣氛中攪拌。緩慢加入三氟甲磺酸 酐(17. 03mL, IOlmmol)，保持反應溫度在17至20°C (冰浴)。將反應混合物在16至20°C攪 拌30分鐘，然後在室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑。加入水(150mL)，將混合物攪拌30 分鐘。過濾收集固體沉澱物，用水洗滌兩次並減壓風乾，得到固體餅(29.26g)。在25°C，將 上述固體溶解在溫熱的Et0H(125mL)中，緩慢加入水(SOmL)並將混合物充分攪拌，保持內 部溫度在17至18°C。將混合物在17-19°C攪拌過夜。過濾收集固體沉澱物，用1 IEtOH/H2O洗滌兩次並在真空烘箱中在50°C乾燥過夜，得到第一批次標題化合物(18. 7g)。母液用 更多的水稀釋，過濾分離第二批次固體並乾燥，得到標題化合物(2. 77g)。CltlH8F3NO5S的精確 質量311. 01 ；實測值=LCMS m/z = 312. 3[M+H]+. 1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ 4. 02(dd, J1 = 8Hz, J2 = 8Hz, 1H), 4. 68 (t, J = 8Hz, 1H)，5. 01 (dd, J1 = 12Hz, J2 = 8Hz, 1H)，7. 55(s，4H)， 8. 28 (s，1H)。步驟E (R)-1-(4-溴苯乙基)_2_甲基吡咯烷的製備.向於乙腈(1.2L)中的甲磺酸(4-溴苯乙基)酯(120g，0.43Mol)的溶液中加入 (R)-2-甲基吡咯烷酒石酸鹽(121g，0. 516Mol)，然後加入碳酸鉀(184g，1. 33Mol)。將混合 物加熱至60°C，加入水(60mL)，將混合物在氮氣氣氛中攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，過 濾並減壓除去溶劑。將殘餘物吸收在EtOAc (400mL)中，乙酸乙酯層用水(2x 150mL)洗滌。 有機層用2N HCl(2xl50mL)萃取。含水酸層用50% NaOH水溶液酸化至pH 12-14並用乙 酸乙酯(2x 150mL)萃取。合併的有機層用水(2x IOOmL)洗滌，用MgSO4乾燥並濃縮，得到 標題化合物(104. 4g，90%收率)。C13H18BrN的精確質量計算值=267. 06 ；實測值=LCMS m/z =268. 2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 09 (d, J = 6Hz，3H)，1. 38-1. 48 (m, 1H)，1. 66-1. 96 (m, 3H)，2. 14-2. 34 (m, 3H)，2. 7-2. 83 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，3. 22 (m, 1H)，7. 09 (d, J = 6. 4Hz, 2H)，7· 39 (d, J = 6. 4Hz，2H)。步驟F: (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽的製備.用氬氣吹洗(R)-l_(4-溴苯乙基)-2_甲基吡咯烷(30.0g，112mmol)於無水 THF(300mL)中的溶液，在乾冰/丙酮浴中在_78°C冷卻。滴加正丁基鋰(91mL，145mmol)以 保持反應溫度在_72°C至_68°C。使用更多的無水THF(50mL)衝洗漏鬥。丁基鋰的加入結 束後，將混合物攪拌15分鐘。在_72°C至_66°C加入硼酸三異丙基酯(104mL，447mmOl)。再 使用更多的THF(50mL)衝洗漏鬥。硼酸三異丙基酯的加入結束後，使反應混合物逐漸達到 室溫(歷時20分鐘)，並在室溫攪拌1小時。滴加HCl (2M，130mL)直到形成灰白色懸浮液 並且混合物為酸性。將混合物攪拌過夜。過濾白色固體晶體，用THF(150mL)洗滌並減壓幹 燥，得到標題化合物的HCl鹽(26. 538g,88% ) ；C13H20BNO2的精確質量計算值=233. 1 ；實測 值=LCMS m/z = 234. 3[M+H] +。步驟G:(R)-4-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁唑 烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(R)_(4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(8.25g，26.5mmol)轉 移到安裝有溫度傳感器(temperature probe)、冷凝器和氮氣進口的500mL三頸圓底燒瓶 中。加入(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(7. 86g,29. 2mmol), 然後加入甲苯(100mL)。攪拌混合物，在21°C (發生放熱至溫度為33°C )加入碳酸鈉 (8. 99g,85mmol)於水(33. OmL)中的溶液。將混合物在氮氣氣氛中攪拌並加熱升至40°C。 加入(在約400C )Pd(PPh3)4(0. 919g，0. 795mmol)，並將反應混合物加熱至90°C直到觀察 到溫和回流。將混合物攪拌80分鐘。將混合物冷卻至室溫並攪拌過夜。過濾固體沉澱 物，用水洗滌數次並在真空烘箱中在50°C乾燥3小時，得到標題化合物(9. Ilg,98%), 其為游離鹼。C22H26N2O2的精確質量計算值=350. 2 ；實測值=LCMS m/z = 351.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz，DMS0-d6)) δ 1. 0(d，J = 6Hz，3H)，1· 28 (m，1H)，1· 63 (m，2H)，1· 85 (m，1H)， 2. 11 (q, J1 = 17. 6Hz, J2 = 8. 8Hz, 1H)，2. 24 (m, 2H)，2. 67-2. 83 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，3. 13 (m,
521H), 4. 04(dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1H)，4· 69 (t, J = 8. 4Hz, 1Η)，4· 98 (t, J = 8Hz, 1Η)，
7.32 (d, J = 8Ηζ,2Η)，7. 41 (d, J = 8Ηζ,2Η)，7. 57 (d, J = 8Ηζ,2Η)，7. 68 (d, J = 8Ηζ,2Η)，
8.22 (s，1Η)。步驟H:(R)-4-(4' _(2-(R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁唑 烷-2-酮鹽酸鹽的製備.將(R)-4_(4' -(2-(R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮 的游離鹼(9. Ilg, 26. Ommol)轉移到安裝有溫度傳感器、加料漏鬥和氮氣進口的250mL三頸 圓底燒瓶中。加入乙醇(91mL)，將漿液溫熱至40°C，得到透明溶液。將其進一步加熱至45°C 並滴加鹽酸(濃度為1. 25M的EtOH溶液；42. 4mL, 53. Ommo 1)。當已經加入約85 % HCl溶 液時，所述HCl鹽開始結晶。加入結束後，將漿液在47-48°C攪拌5分鐘，逐漸冷卻至室溫並 攪拌過夜。通過減壓蒸餾除掉EtOH而將混合物的體積減少至約58mL，殘餘物變成糊狀物。 加入EtOH(IOmL)使其成為漿液，過濾所述漿液。固體餅用EtOH(IOmL)、MTBE洗滌，在真空 烘箱中在50°C乾燥3小時。將上述固體(8.47g)從Et0H(160mL)中重結晶，得到標題化合 物(7. 68g，80%收率)· C22H26N2O2的精確質量計算值:350. 2(游離鹼)；實測值=LCMS m/z = 351. 2[M+H]+. 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 1. 42(d, J = 6. 4Hz，3H)，1. 64 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)， 2. 18 (m, 1H)，3· 13(m，4H)，3· 35-3. 52 (m，2H)，3· 62 (m, 1Η)，4· 04(dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 8. 4Ηζ, 1Η)，4· 69 (t, J = 8. 4Ηζ，1Η)，4· 98 (t, J = 8Hz，1Η)，7. 41 (dd，J1 = 6. 8Hz, J2 = 6. 8Ηζ，4Η)， 7. 65 (d, J = 8Ηζ，2Η)，7· 69 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，8· 25 (s, 1Η)，10. 67 (bs, 1Η)。實施例1.28 :(R)-3_(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基) 乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(化合物6)的製備.步驟A (R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基) 聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮的製備.氮氣氣氛中，在有效攪拌下向氫化鈉(0. 279g，11.63mmol) (465mg，60%在礦物油 中的分散體)於DMF(15mL)中的漿液中加入(R)_4_(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷基) 乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(1. 5g，3. 88mmol)，然後加入1_溴_2_甲氧基乙 烷(0. 437mL，4. 65mmol)。將反應混合物在室溫攪拌5小時。LCMS分析表明形成51. 8%產 物(m/z 409. 4 ； [M+H]+)和剩餘48. 2%起始物料。加入1-溴-2-甲氧基丙烷(128 μ L)，並 在室溫將反應混合物攪拌過夜。LCMS分析表明形成92. 6%產物。混合物用水(35mL)稀釋 並用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。乙酸乙酯層用2N HCl水溶液(2x 25mL)萃取。合併水相， 先後用乙酸乙酯(lx 25mL)和庚烷(lx 25mL)洗滌。冷卻(冰水浴)水相併通過緩慢加入 50% NaOH水溶液鹼化至pH 12-14，以及用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。合併的有機相用水 (2x 25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並減壓除去溶劑，得到棕色油狀物。步驟B: (R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4 『 _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基) 聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽的製備.將實施例1. 28，步驟A的產物溶解在乙醇(1. 5mL)中，將溶液充分攪拌。加入鹽 酸(6. 20mL, 7. 75mmol)(濃度為1. 25M的乙醇溶液)，將混合物攪拌過夜。加入MTBE，將混 合物在約4°C放置兩天。減壓除去溶劑，將殘餘物減壓乾燥過夜，得到HCl鹽，其為泡沫狀固 體(1. 02g,59% )。C25H32N2O3(游離鹼)的精確質量計算值=408. 53 ；實測值:409.5[M+H]+ ； 1H NMR (Bruker，400MHz，DMS0_d6) δ 1. 43(d,3H, J = 6. 4Hz)，1. 95 (m，2H)，1. 64 (m，1H)，2. 17 (m, 1H)，2. 80 (m, 1H)，3. 12 (m, 4H)，3. 19 (s, 3H)，3. 36 (m, 3H)，3. 50 (m, 2H)，3. 62 (m, 1H)， 4. 05 (dd, J1 = 6.8Hz，J2 = 6. 8Hz, 1H) ,4. 65 (t, J = 8. 8Hz，1H)，5· 02 (t，J = 8Ηζ，1Η)，
7.41 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 8Ηζ，4Η)，7· 66 (d, J = 8Ηζ，2Η)，7· 72 (d, J = 8Ηζ，2Η)，10. 85 (bs, 1Η)。實施例1.29 : (R)-3-異丙基-4-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(化合物7)的製備.步驟A:(R)-3_異丙基_4-(4 『 - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮的製備.氮氣氣氛中，向氫化鈉(0.279g，11.63mmol) (465mg，60%在礦物油中的分散體) 於DMF(15mL)中的漿液中加入(R)_4_(4' -(2_((R)_2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(1.5g，3.88mm0l)，將混合物充分攪拌。加入2-碘丙烷 (0. 465mL，4. 65mmol)，將混合物在室溫攪拌4小時。LCMS分析表明形成約18%產物。將反 應混合物加熱至55 °C並攪拌過夜。LCMS分析表明約60. 5%產物和剩餘約39. 5%起始物料。 先後加入氫化鈉(0. 186g，60%分散體)和2-碘丙烷(0. 155mL)，將反應混合物在55°C攪 拌2小時。2小時後，加入更多的NaH(0. 186g，60%分散體)和2-碘丙烷(0. 155mL)。加入 另一批NaH(0. 186g，60%分散體)和2-碘丙烷(0. 155mL)，使混合物攪拌過夜。LCMS分析 表明存在79. 4%產物和約20%起始物料。加入最後一部分NaH(0. 186g，60%分散體)和 2_碘丙烷(0. 155mL)，將反應混合物攪拌過夜。LCMS分析表明約95%產物。將反應混合物 冷卻至室溫並用水(35mL)稀釋。含水混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。所述乙酸乙酯 層用2N HCl水溶液(2x 25mL)萃取。HCl相先後用乙酸乙酯(lx 25mL)和庚烷(lx 25mL) 洗滌。冷卻(冰浴)水相併用50% NaOH水溶液緩慢鹼化，用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。 乙酸乙酯層用水(2x 25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並減壓除去溶劑，得到產物(游離鹼)，其 為蠟狀固體，1. 02g。C25H32N2O2 的精確質量392. 53 ；實測值393. 3[M+H]+ ；1H NMR(Bruker, 400MHz, DMS0-d6) δ 0. 89 (d, J = 8Hz,3H)，1. 0 (d，J = 6. 4Hz,3H)，1. 18 (d, J = 6. 8Hz,3H)，
1.28(m，1H)，1. 62(m，2H)，1. 84(m，1H)，2. 11 (q, J = 8. 8Hz，lH)，2. 24(m，2H)，2. 83-2. 69 (m, 2H), 2. 97 (m, 1H)，3. 13 (m, 1H)，3. 62 (m, 1H), 4. 02 (dd, J1 = 6. 4Hz, J2 = 6. 4Hz, 1H), 4. 59 (t, J1 = 8. 8Hz，1H)，4. 99 (dd, J1 = 6. 4Hz，J2 = 6. 4Hz，1H)，7. 32 (d，J = 8Hz)，7. 47 (d, 2H, J =
8.4Hz)，7. 59 (d, 2H, J = 8Hz)，7. 69 (d, 2H, J = 8Hz)。步驟B:(R)-3_異丙基-4_(4' - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽的製備.將實施例1.29，步驟A的游離鹼溶解在乙醇(1. 5mL)中，在攪拌下緩慢加入 HCl (濃度為1. 25M的乙醇溶液；4. 15mL ；2當量)。加入MTBE直到溶液為混濁。將混合物 在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，並減壓乾燥殘餘物，得到HCl鹽，其為泡沫狀固體(1.09g 65. 5 %，通過 LCMS 確定為 95. 5% 純度)。1H NMR(Bruker,400MHz, DMS0-d6) δ 0. 89 (d, J =6. 8Hz,3H)，1. 18 (d, J = 6. 8Hz,3H)，1. 42 (d, J = 6. 4Hz,3H)，1. 62 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)，
2.19 (m, 1H)，3. 19-3. 05 (m, 5H)，3. 50 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，4. 01 (dd, J1 = 6. 4Hz, J2 = 6. 4Hz, 1Η)，4· 59 (t, J = 8. 8Hz，1H)，5· 0(dd，J1 = 6. 4Hz, J2 = 6. 4Hz，1H)，7. 41 (d，J = 8Hz，2H)， 7. 48 (d, J = 8Hz,2H)，7. 67 (d, J = 8Hz,2H)，7. 71 (d, J = 8Hz,2H)，10. 50 (bs, 1H)。實施例1.30 :(R)-4-(2-甲基-4' _(2-((R_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物19)的製備.步驟A :2_苯甲醯氨基-2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸的製備.在0°C，向α -羥基馬尿酸(4. 0g,21mmol)於濃硫酸(2mL)和冰醋酸(18mL)中的 懸浮液中加入鄰甲酚(5.5g，51mmol)。使冷卻浴自然終止同時繼續攪拌過夜。通過倒入到 含有冰和NaHCO3 (40g)的燒杯中將反應淬滅。反應混合物用EtOAc萃取(三次)，並且水層 用濃HCl酸化至pH 2。收集形成的沉澱物，用水洗滌，然後減壓乾燥，得到標題化合物，其 為淺桃紅色粉末(2. 9g,50% )。C16H15NO4的精確質量計算值=285. 1，實測值=LCMS m/z = 286. 3[M+H]+。步驟B 2-氨基-2-(4-羥基_3_甲基苯基)乙酸的製備.在回流溫度，將2-苯甲醯氨基-2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸(1. 0g，3. 5mmol) 於10% HCl水溶液(IOmL)中的溶液加熱1周。冷卻至室溫後，混合物用MTBE洗滌一次，然後 濃縮水相得到棕色固體殘餘物。殘餘物用乙腈和水稀釋，冷凍並凍幹，得到標題化合物的鹽 酸鹽(0. 67g,88% )。C9H11NO3 的精確質量計算值181. 1，實測值=LCMS m/z = 182. 2[M+H]+。步驟C 2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基_3_甲基苯基)乙酸甲酯的製備.將攪拌的2-氨基-2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸鹽酸鹽(0. 70g，3. 2mmol)於 MeOH(4mL)中的懸浮液冷卻至0°C。滴加亞硫醯氯(0. 25mL，3. 4mmol)，然後使冰浴自然終 止，同時將紅色溶液攪拌過夜。滴加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2. 8mL, 16mmol)，然後將 混合物放置在0°C冰浴中。逐份加入一縮二碳酸二叔丁酯(0.77g，3.5mmol)。將混合物在 0°C攪拌2小時，然後移去冰浴並在室溫再攪拌2小時。濃縮混合物得到固體殘餘物。在減 壓條件下，將固體物質負載在燒結漏鬥上並用水洗滌。在PH 8，剩餘的固體在EtOAc和水之 間分配。水層用EtOAc再萃取兩次。合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮得到標 題化合物，其為淺粉紅色固體(0. 9g,95% )。C15H21NO5的精確質量計算值=295. 1，實測值 LCMS m/z = 296. 4[M+H]+。步驟D 2-羥基-1_(4-羥基_3_甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的製備.在0°C，向攪拌著的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4-羥基_3_甲基苯基)乙酸甲酯 (0. 87g，3. Ommol)於THF(20mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(3. OmL濃度為IM的THF溶液， 3.0mmol)。移去冷卻浴，將混合物攪拌過夜。通過倒在冰上而將反應淬滅。漿液用EtOAc 稀釋，用10% HCl溶液將溶液調整至pH 2。分離有機相併用鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。 蒸發揮發物得到標題化合物(0. 60g,76% )。C14H21NO4的精確質量計算值267. 2，實測值 LCMSm/z = 268. 4[M+H]+。步驟E 4- (4-羥基-3-甲基苯基)噁唑烷_2_酮的製備.在0°C，向攪拌著的2-羥基-l-(4-羥基-3-甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 (0. 60g,2. 2mmol)於THF(7mL)中的溶液中滴加亞硫醯氯(0. 18mL，2. 5mmol)。移去冰浴， 將混合物在室溫攪拌過夜。蒸發溶劑。殘餘物用MTBE洗滌，潷去並乾燥得到標題化合物 (0. 37g,84% )。C10H11NO3 的精確質量計算值=193. 1，實測值=LCMS m/z = 194. 2[M+H]+。步驟F 三氟甲磺酸(2-甲基-4-(2-氧代噁唑烷_4_基)苯基)酯的製備.向攪拌著的4-(4-羥基-3-甲基苯基)噁唑烷-2-酮(0.40g，2. lmmol)於乙腈 (6mL)中的漿液中加入吡啶(0.67mL，8. 3mmol)。將混合物冷卻至0°C並滴加三氟甲磺酸酐 (0. 53mL，3. lmmol)。移去冰浴，在室溫攪拌透明的紅色溶液。2小時後的LCMS表明反應沒
55有結束，因此加入另一當量的Tf20(0. 35mL，2. lmmol)。將反應混合物再攪拌30分鐘。蒸發 溶劑，殘餘物用HCl水溶液洗滌。漿液用EtOAc萃取(三次)，合併的有機物用鹽水洗滌， 用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過矽膠快速色譜法純化，得到標題化合物(含有少量雜質， 48Mg)。C11H10F3NO5S 的精確質量計算值=325. 0，實測值=LCMS m/z = 326. 2[M+H]+。步驟G :4-(2-甲基-4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁 唑烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(2-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(48mg，0. 15mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(40mg，0. 15mmol)、四(三苯基 膦)鈀(0) (5mg,4ymol)、碳酸鈉(0. 22mL 濃度為 2. OM 的水溶液，0. 44mmol)、苯(ImL)和 乙醇(0.3mL)的混合物合併在合適的微波小瓶中，並在100°C微波輻射90分鐘。將混合物 用EtOAc過濾通過Celite (硅藻土)墊，濃縮濾液。殘餘物通過製備性HPLC純化。合 併合適的餾分並凍幹得到標題化合物，其為TFA鹽(14mg，26% )。C23H28N2O2的精確質量計 算值364. 2，實測值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 38 (d, J =6. 5Hz，3H)，1.61(dddd，J = 12. 9,9. 0,9. 0,9. 0Ηζ，1Η)，2· 10-1. 86 (m，2H)，2. 28-2. 17 (m, 1Η)，3· 10-2. 91 (m，2H)，3· 29-3. 16 (m，2Η)，3· 60-3. 40 (m，2Η)，3· 66 (dddd，J = 11. 5,8. 0, 5. 5,5. 5Hz, 1Η)，3· 78(s，3H)，4· 07 (dd, J = 8. 6,6. 6Hz, 1Η)，4· 70 (dd, J = 8. 6,8. 6Hz, 1Η)， 4. 98 (dd, J = 7. 6，7. 6Hz, 1Η)，7. 00 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 09 (s, 1Η)，7. 30 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7· 35 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 45 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，8· 20 (s, 1Η)，9· 38 (bs, 1Η)。實施例1.31 :4-(3_甲基-4 ' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物24)的製備.步驟A :2_苯甲醯氨基-2-(4-羥基-2-甲基苯基)乙酸的製備.在0°C，向2-苯甲醯氨基-2-羥基乙酸(4.0g，21mmol)於濃硫酸(2mL)和冰醋酸 (ISmL)中的懸浮液中加入間甲酚(5. 4mL,51mmol)。使冷卻浴自然終止，同時繼續攪拌過 夜。通過倒入含有冰和NaHCO3 (40g)的燒杯中而將反應淬滅。反應混合物用EtOAc (三次) 萃取。水相用濃HCl酸化至pH為1並用EtOAc萃取(三次)。來自酸化萃取的合併有機 相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物的一半通過矽膠快速色譜法純化，然後經製備 性HPLC純化，得到標題化合物，其為白色固體(0. 63g，11%). C16H15NO4的精確質量計算值 285. 1，實測值=LCMS m/z = 286. 1[M+H] +。步驟B 2-氨基-2-(4-羥基_2_甲基苯基)乙酸的製備.將2-苯甲醯氨基-2-(4-羥基-2-甲基苯基)乙酸(0. 63g，2. 2mmol)於10% HCl 水溶液(IOmL)中的溶液在回流溫度加熱6天。冷卻至室溫後，混合物用MTBE (4次)洗滌， 然後蒸發水相，得到標題化合物的鹽酸鹽，其為黃褐色粉末，將該粉末不經進一步純化即用 在下一反應中。C9H11NO3的精確質量計算值=181. 1，實測值=LCMS m/z = 182. 2[M+H]+。步驟C 2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基_2_甲基苯基)乙酸甲酯的製備.將攪拌著的2-氨基-2-(4-羥基-2-甲基苯基)乙酸鹽酸鹽(0. 48g，2. 2mmol)於 MeOH(2. 2mL)中的懸浮液冷卻至0°C。滴加亞硫醯氯(0. 17mL，2. 3mmol)，然後使冰浴自然 終止(expire)，同時繼續攪拌過夜。將混合物放置在0°C冰浴中並滴加N-乙基-N-異丙基 丙-2-胺(1. 3mL，7. 3mmol)，然後逐份加入一縮二碳酸二叔丁酯(0. 48g，2. 2mmol)。將混合 物攪拌20小時，然後加入另一當量的一縮二碳酸二叔丁酯(0. 48g，2. 2mmol)。再過16小時後，濃縮反應混合物並將殘餘物溶解在EtOH (5mL)中。加入碳酸氫鈉(0. 61g，7. 3mmol)，將 混合物在室溫攪拌過周末。60小時後，濃縮反應混合物，殘餘物用DCM稀釋並用稀HCl處理 至PH 2。水相用DCM萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題 化合物，其為灰白色固體(0. 56g,86% )。C15H21NO5的精確質量計算值=295. 1，實測值=LCMS m/z = 296. 2[M+H]+。步驟D 2-羥基-1_(4-羥基_2_甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的製備.在0°C，向攪拌著的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4-羥基-2-甲基苯基)乙酸甲酯 (0. 55g,1.9mmol)於THF(12mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(1.9mL濃度為IM的THF溶液， 1.9mmol)。移去冷卻浴並將混合物攪拌過夜。通過倒在冰上而將反應淬滅。漿液用EtOAc 稀釋，並用10% HCl溶液將溶液調整至pH2。分離有機相，水相用EtOAc再萃取兩次。合併 的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物(0. 47g,94% )。C14H21NO4的精 確質量計算值=267. 2，實測值=LCMS m/z = 268. 4[M+H]+。步驟E 4-(4-羥基-2-甲基苯基)噁唑烷_2_酮的製備.在0°C，向攪拌著的2-羥基-l-(4-羥基-2-甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 (0. 46g，1. 7mmol)於THF(6mL)中的溶液中加入亞硫醯氯(0. 14mL, 1. 9mmol)。移去冰浴並 將混合物在室溫攪拌過夜。蒸發溶劑，殘餘物用MTBE洗滌。收集MTBE溶液並濃縮，得到標 題化合物(含有少量雜質，0. 37g)。C10H11NO3的精確質量計算值=193. 1，實測值=LCMS m/z =194. 2[M+H] +。步驟F 三氟甲磺酸(3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷_4_基)苯基)酯的製備.向攪拌著的4-(4_羥基-2-甲基苯基)噁唑烷-2-酮(0. IOg,0. 52mmol)於乙腈 (2mL)中的漿液中加入吡啶(0. 17mL，2. lmmol)。將混合物冷卻至0°C，滴加三氟甲磺酸酐 (0. 13mL,0. 78mmol) 0 30分鐘後，蒸發溶劑，殘餘物用(10 l)MTBE/EtOAc洗滌。收集潷去 的液體並蒸發，得到標題化合物，其為油狀固體(含有少量雜質，0. 18g)。C11HltlF3NO5S的精 確質量計算值=325. 0，實測值=LCMS m/z = 326. 3[M+H]+。步驟G :4-(3-甲基-4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁 唑烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(3-甲基-4- (2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 17g，0. 52mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0. 14g，0.52mmol)、四(三 苯基膦)鈀(0) (19mg，0. 017mmol)、碳酸鈉(0. 83mL濃度為2. OM的水溶液，1. 7mmol)、苯 (2. 2mL)和乙醇(0. 62mL)合併在合適的微波小瓶中並在100°C在微波條件下輻射30分鐘。 用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC對殘餘物進行純化， 得到標題化合物，其為TFA鹽(0. 055g，29%收率)。C23H28N2O2的精確質量計算值=364. 2， 實測值:LCMSm/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 1. 38 (d, J = 6. 5Hz，3H)， 1. 68(dddd, J = 12. 9,9. 0,9. 0,9. OHz, 1H)，2. 06-1. 87 (m，2H)，2. 27-2. 17 (m, 1H)，2. 33 (s, 3H), 3. 11-2. 93(m，2H)，3. 28-3. 16(m，2H)，3. 60-3. 40(m，2H)，3. 65(dddd, J = 11. 4,8. 0， 5. 5,5. 5Hz, 1H)，3. 97 (dd, J = 8. 4,6. 2Hz, 1H)，4. 77 (dd, J = 8. 6,8. 6Hz, 1H)，5. 18 (dd, J =8. 5,6. 5Hz, 1H)，7. 43-7. 38 (m，3H)，7. 57-7. 49 (m，2H)，7. 65 (d, J = 8. 3Hz，2H)，8. 14 (s， 1H) ,9. 36 (bs, 1H)。實施例1.32 : (S)-4-(2『-甲基-4' _(2_(吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)
57噁唑烷-2-酮(化合物32)的製備·步驟A :2_ (4-羥基-3-甲基苯基)乙酸乙酯的製備.向攪拌著的2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸(5. 0g,30mmol)於無水乙醇(150mL) 中的溶液中加入濃硫酸(1. 6mL,30mmol)。將混合物加熱至75°C，持續3H，然後撤去加熱裝 置，將混合物在室溫攪拌過夜。18小時後，蒸發揮發物，殘餘物用水稀釋，並萃取到EtOAc中 (三次)。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑得到標題化合物，其為油 狀物(5. 8g，100%) ο C11H14O3 的精確質量計算值=194. 1，實測值=LCMS m/z = 195. 2[M+H]+。步驟B :4-(2-羥基乙基)-2-甲基苯酚的製備.在0°C，向攪拌著的2-(4_羥基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(5.8g，30mmol)於 THF(149mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(30mL濃度為1. OM的THF溶液，30mmol)。移去冷卻 浴，在環境溫度攪拌混合物。2. 5小時後，用冰水將反應淬滅，漿液用濃硫酸處理至pH 3。 混合物用EtOAc萃取4次。合併的有機萃取物先後用羅謝爾鹽(Rochelle』 s salt)的濃 水溶液以及鹽水洗滌。萃取物用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物，其為淡粉紅色固體 (4. 6g)。C9H12O2 的精確質量計算值=152. 1，實測值=LCMS m/z = 135. 2 [Μ_Η20+Η] +。步驟C 三氟甲磺酸(2-甲基_4-(2-(吡咯烷基)乙基)苯基)酯的製備.向攪拌著的4-(2-羥基乙基)-2-甲基苯酚(2. 0g，13mmol)於乙腈(44mL)中的 漿液中加入吡咯烷(5. 5mL，66mmol)。將混合物冷卻至0°C並滴加三氟甲磺酸酐(6. 7mL， 39mmol)。2. 5小時後，移去冷卻浴，將混合物在環境溫度攪拌。1小時後，加入更多的三氟 甲磺酸酐(3. OmL，18mmol)。再過30分鐘後，反應混合物中再加入三氟甲磺酸酐(3. OmL， 39mmol)。再過1小時後，蒸發溶劑得到黑色殘餘物，該殘餘物用EtOAc (三次)萃取。合併 的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC對殘餘物進行純化，得到標 題化合物，其為TFA鹽。將該鹽溶解在水和EtOAc中，然後用50 %氫氧化鈉水溶液處理混合 物至PH 9。分離各層，水相用EtOAc再萃取兩次。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸 鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物，其為油狀物(0.52g，12%)。C14H18F3NO3S的精確質量計算 值337. 1，實測值:LCMSm/z = 338. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ ppm 1. 71-1. 63 (m, 4H)，2. 30 (s，3H)，2. 51-2. 45 (m, 4H)，2. 66-2. 60 (m, 2H)，2. 78-2. 72 (m, 2H)，7. 28-7. 21 (m, 2H), 7. 34-7. 31 (m, 1H)。步驟D:(S)-4-(2'-甲基- (2_ (吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁唑 烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(2-甲基_4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)酯(0. 23g， 0.69mmol)、(S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧雜硼環戊烷-2-基)苯基)噁唑 烷-2-酮(0. 2. Og, 0. 69mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 024g, 0. 021mmol)、碳酸鈉(0. 70mL 濃度為2. OM的水溶液，1. 4mmol)、苯(1. 8mL)和乙醇(0. 5mL)的混合物合併在合適的微波 小瓶中並在微波條件下在ioo°C輻射3小時。用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸 發溶劑。殘餘物通過製備性HPLC純化。合併合適的餾分並用50%氫氧化鈉溶液中和。漿 液用EtOAc萃取(三次)。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合 物，其為油狀物(0. 15g,62% )。C22H26N2O2的精確質量計算值=350. 2，實測值:LCMSm/z = 351. 4[M+H]+ ；1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ ppm 1· 88-1. 80 (m，4H)，2· 23 (s，3H)，2· 72-2. 65 (m， 4Η)，2. 91-2. 76(m，4H)，4. 25(dd，J = 8. 6，6. 9Hz，1Η)，4. 76 (dd，J = 8. 6，8. 6Hz，1H)，
58
4. 99 (dd, J = 8. 6,7. 1Hz, 1H)，6. 28 (bs, 1H)，7. 13-7. 06 (m, 3H)，7. 40-7. 32 (m, 4H)。實施例1.33 (R)-4-(2，6-二氯-4' _ (2_ ((R) _2_ 甲基吡咯烷 基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物18)的製備.步驟A (R) -4- (3，5_ 二氯_4_羥基苯基)噁唑烷_2_酮的製備.向在合適微波小瓶中的(R) -4- (4-羥基苯基)噁唑烷-2-酮(0. IOOg, 0. 558mmol) 於DCM(IOmL)中的溶液中加入N-氯琥珀醯亞胺(0. 224g，1. 67mmol)。將混合物在微波條 件下在100°C輻射3小時。用水將反應淬滅並用DCM萃取(三次)。合併的有機物用鹽水 洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC對殘餘物進行純化，得到標題化合物，其為白 色固體(35mg,25% )。C9H7Cl2NO3 的精確質量計算值=247. 0，實測值=LCMS m/z = 247. 9， [M+H]+。步驟B 三氟甲磺酸(R)_(2，6-二氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯的製備·向攪拌著的(R)-4-(3，5-二氯-4-羥基苯基)噁唑烷_2_酮(0. 40g, 1. 6mmol)於 乙腈(5mL)中的漿液中加入吡啶(0. 52mL，6. 5mmol)。將混合物冷卻至0°C並滴加三氟甲磺 酸酐(0.41mL，2.4mmol)。移去冰浴，在室溫攪拌透明紅色溶液。2小時後，蒸發溶劑得到白 色殘餘物，用MTBE/Et0Ac(10 1)洗滌所述殘餘物。潷去的溶劑用稀HCl水溶液處理，然後 用EtOAc (三次)萃取混合物。合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題 化合物(含有少量雜質，0. 72g)。CltlH6Cl2F3NO5S的精確質量計算值378. 9，實測值LCMSm/ ζ = 380. 1[M+H]+。步驟C:(R)-4_(2，6-二氯-4 『 _(2_((R)_2_ 甲基吡咯烷 基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(R)-(2，6-二氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 6g，
1.6mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0. 4g，1. 6mmol)、四 (三苯基膦)鈀(0) (0. 06g，0. 04mmol)、碳酸鈉(2. 4mL濃度為2. OM水溶液，4. 8mmol)、苯 (3. 8mL)和乙醇(1. ImL)的混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射 90分鐘。用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘 物。將合適的餾分合併並濃縮。殘餘物用50% NaOH水溶液處理至pH 14，然後用DCM萃取 (三次)。合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物，然後用濃度為 IM的HCl乙醚溶液處理所述標題化合物，得到鹽酸鹽(0. 04g,6% )。C22H24Cl2N2O2的精確質 量計算值418. 1，實測值=LCMS m/z = 419. 3 [M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 13 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 51-1. 39 (m, 1H)，2· 01-1. 66 (m，3Η)，2. 22(ddd, J = 8. 8,8. 8,8. 8Hz, 1Η)，
2.41-2. 31 (m，2H)，2· 96-2. 80(m，2H)，3. 09(ddd, J = 11. 4，11. 4,5. 8Hz, 1H)，3. 27 (ddd, J = 8. 8,8. 8,2. 4Hz, 1H)，4. 22 (dd, J = 8. 4,7. OHz, 1H)，4. 77 (dd, J = 8. 7,8. 7Hz, 1H)， 4. 98-4. 91(m，lH)，6. 63(bs，lH)，7. 15 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 31 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 39 (s, 2H)。實施例1.34:(R)-4-(2-氯-4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物20)的製備步驟A (R) -4- (3-氯_4_羥基苯基)噁唑烷_2_酮的製備.向(R)-4-(4-羥基苯基)噁唑烷-2-酮(0. 50g,2. 8mmol)於 DCM(20mL)中的溶液 中加入N-氯琥珀醯亞胺(0. 37g，2. 8mmol)。將混合物在室溫攪拌18小時。用水淬滅反應並用DCM萃取(三次)。合併的有機物用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，固體殘餘物 用MeOH洗滌。濃縮潷去的MeOH得到粗製標題化合物(0.26g)。C9H8ClNO3的精確質量計算 值213· 0，實測值:LCMSm/z = 214. 1，[M+H]+。步驟B:三氟甲磺酸(R)-(2-氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯的製備.向攪拌著的不純(R)-4-(3-氯-4-羥基苯基)噁唑烷_2_酮(0. 26g，1. 2mmol)於 乙腈(4mL)中的漿液中加入吡啶(0. 39mL，4.9mmol)。將混合物冷卻至0°C並滴加三氟甲磺 酸酐(0.31mL，1.8mmOl)。在0°C攪拌透明紅色溶液。1小時後，蒸發溶劑得到白色殘餘物， 該殘餘物用EtOAc和稀HCl水溶液稀釋。混合物用EtOAc萃取(三次)。合併的有機物用 鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮以提供含有雜質的標題化合物(0. 30g)。CltlH7ClF3NO5S的精 確質量計算值=345. 0，實測值=LCMS m/z = 345. 9 [M+H]+0步驟C (R) -4- (2-氯_4 『 - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的製備.將來自上面的三氟甲磺酸(R)-(2-氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 3g， 0. 9mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0. 2g，0. 9mmol)、四 (三苯基膦)鈀(0) (0. 03g，0. 03mmol)、碳酸鈉(1. 3mL濃度為2. OM的水溶液，2. 6mmol)、 苯(2. OmL)和乙醇(0.57mL)的混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C 輻射90分鐘。用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化 殘餘物以提供標題化合物，其為TFA鹽(0.09g，28% )。C22H25ClN2O2的精確質量計算值 384. 2，實測值=LCMS m/z = 385. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 48 (d, J = 6· 6Hz，3H)，1. 76(dddd，J = 13. 2,9. 1,9. 1,9. 1，Hz，1H)，2. 25-2. 01 (m，2H)，2. 41-2. 30 (m， 1H)，3. 21-3. 03(m，2H)，3. 33-3. 23(m，2H)，3. 53(dddd，J = 15. 8，6. 8，6. 8，6. 8Hz，1H)， 3. 66(ddd, J = 12. 5，11. 0,5. 8Hz, 1H)，3. 77(ddd, J = 13. 1,8. 0,5. 3Hz, 1H)，4. 18 (dd, J = 8. 8,6. 2Hz, 1H)，4. 80(dd, J = 8. 8,8. 8Hz, 1H)，5. 05(dd, J = 8. 8,6. 2Hz, 1H)，7. 43-7. 36 (m, 6H)，7. 52-7. 50 (m, 1H)。實施例1.35 : (S)-4-(2 『-氯 _4 ' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷 基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物22)的製備.步驟A :2_ (3-氯-4-羥基苯基)乙酸甲酯的製備.向2-(3-氯-4-羥基苯基)乙酸(10. 0g，53. 6mmol)於Me0H(250mL)中的溶液中加 入濃硫酸。將所得混合物在回流溫度加熱16小時。蒸發MeOH得到油狀物，將該油狀物在 水和EtOAc之間分配。水相用EtOAc (三次)萃取。合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉幹 燥，然後蒸發得到標題化合物(10. 5g，98%)，其為琥珀色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-(I6) δ ppm 3. 57(s，2H)，3. 64(s，3H)，6. 09 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 02 (dd, J = 8. 3,2. IHz, 1H)， 7. 23 (d, J = 2. IHz, 1H)，10. 03 (s, 1H)。步驟B :2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙酸甲酯的製備.向攪拌著的2-(3-氯-4-羥基苯基)乙酸甲酯(2. 19g，10. 9mmol)於丙酮(27mL) 中的溶液中加入PMBCl (對-甲氧基苄基氯化物)(1. 88g，12. Ommol)、四丁基碘化銨(TBAI) (4. 03g, 10. 9mmol)和碳酸鉀(2. 26g，16. 4mmol)。將混合物在55°C加熱60小時。反應混合 物用10 %丙酮的己烷溶液和少量DCM稀釋，短暫加熱，然後冷卻至室溫並通過Celite /矽 膠柱。所述柱用10-20%丙酮/己烷(700mL)洗滌，濃縮無色洗脫液得到標題化合物，其為含有少量雜質的灰白色固體(3.4g，97% )。TLC(20%丙酮/己烷)Rf = 0. 27。步驟C 2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙醇的製備.在0°C，向攪拌著的2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙酸甲酯(0. 50g， 1. 6mmol)於THF (15mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(1. 6mL濃度為IM的THF溶液，1. 6mmol)。 使冷卻浴自然終止同時將反應混合物攪拌過夜。通過倒在冰上將反應淬滅，然後用EtOAc 萃取漿液(三次)。合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物(含 有少量雜質，0. 49g)。步驟D 甲磺酸3-氯-4-(4_甲氧基苄基氧基)苯乙基酯的製備.在0°C，向攪拌著的2-(3_氯-4_(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙醇(0. 49g， 1. 7mmol)於 DCM (4mL)中的溶液中加入三乙胺(0. 70mL，5. Ommo 1)和 MsCl (0. 16mL, 1. 2mmol)。攪拌1小時後，通過加入10% HCl水溶液(2mL)將反應淬滅。混合物用水稀釋， 用DCM萃取(三次)。合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮得到標題化合物，其 為琥珀色油狀物(含有少量雜質，0.62g)。TLC(50%丙酮/己烷)Rf = 0.60。步驟E (R)-1-(3-氯-4- (4_甲氧基苄基氧基)苯乙基)_2_甲基吡咯烷的製備.向攪拌著的不純甲磺酸(3-氯-4-(4_甲氧基苄基氧基)苯乙基)酯(0.60g， 1. 6mmol)中加入苯磺酸(R) _2_甲基吡咯烷酯(0. 47g，1. 9mmol)和碳酸鉀(0. 49g， 3. 6mmol)。將混合物在60°C加熱18小時。將白色的非均質混合物冷卻至室溫，過濾並濃 縮濾液。將殘餘物溶解在EtOAc和水中，用10% HCl處理至pH 2，然後分離水相，用EtOAc 洗滌兩次以上。然後水相用50% NaOH鹼化至pH 9，隨後用EtOAc萃取(三次)。來自鹼 性萃取的合併有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮得到標題化合物，其為橙色油狀物 (含有少量雜質，0. 29g,50% )。C21H26ClN2O2的精確質量計算值=359. 2，實測值:LCMSm/z = 360. 4[M+H]+。步驟F: (R)-2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚的製備.向攪拌著的(R)-l_(3-氯-4-(4_甲氧基苄基氧基)苯乙基)-2_甲基吡咯烷 (0. 26g,0. 72mmol)於 DCM(1.5mL)中的溶液中加入 2，2，2-三氟乙酸(1. 5mL，20mmol)。10 分鐘後，用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應淬滅並調整至PH 9。混合物用DCM(三次)萃取，用 鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到標題化合物(70Mg)。C13H18ClNO的精確質量計算 值239. 1，實測值:LCMSm/z = 240. 1[M+H] +。步驟G:三氟甲磺酸(R)-(2_氯-4-(2_(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)酯 的製備.向攪拌著的(R)-2_氯-4-(2_(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚(0. 070g， 0. 29mmol)於乙腈(ImL)的漿液中加入吡啶(0. 094mL，1. 2mmol)。將混合物冷卻至0°C並 滴加三氟甲磺酸酐(0. 074mL,0. 44mmol)。2小時後，蒸發混合物得到固體殘餘物，用MTBE/ EtOAcdO 1)洗滌所述固體殘餘物。所得白色固體不含有所需的產物，將其棄去。向濾液 中加入稀HCl水溶液。然後用EtOAc (三次)萃取酸化的混合物，合併的有機餾分用鹽水洗 滌，然後用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到標題化合物(0. llg)。C14H17ClF3NO3SW精確質量計算 值371. 1，實測值:LCMSm/z = 372. 2[M+H] +。步驟H:(S)-4-(2'-氯-4' -(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的製備.
61
將三氟甲磺酸(R)-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-丄-基)乙基)苯基)酯 (0. 085g，0. 29mmol)、(S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2-二氧雜硼環戊烷-2-基)苯 基)噁唑烷-2-酮(0. llg，0. 29mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. OlOg,0. 0088mmol)、碳 酸鈉(0. 29mL濃度為2. OM的水溶液，0. 59mmol)、苯(1. OmL)和乙醇(0. 29mL)的混合物 合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射15分鐘。用EtOAc使混合物過 濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標題化合物，其為TFA鹽 (2. 2mg，20%)。C22H25ClN2O2 的精確質量計算值=384. 2，實測值=LCMS m/z = 385. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 48 (d, J = 6. 6Hz,3H)，1. 81-1. 70 (m, 1H)，2. 22-2. 02 (m, 2H)， 2. 41-2. 32 (m, 1H)，3. 10-3. 01 (m, 1H)，3. 20-3. 11 (m, 1H)，3. 37-3. 23 (m, 3H)，3. 54 (dddd, J = 15. 6,6. 6,6. 6,6. 6Hz, 1H)，3. 66(ddd, J = 12. 6，11. 1,5. 9Hz, 1H)，3. 76(ddd, J = 13. 2,8. 1， 5. 3Hz, 1H)，4· 20(dd, J = 8. 7,6. 4Hz, 1H)，4· 84-4. 75 (m, 1H)，5. 07(dd, J = 8. 8,6. 4Hz, 1H)， 7. 38-7. 32 (m, 2H)，7. 47-7. 44 (m, 4H)，7. 53-7. 51 (m, 1H)。實施例1.36 (S)-4-(3 『-氟 _4 『 -(2_((R)_2-甲基吡咯烷 基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物23)的製備·步驟A :2_ (2-氟-4-甲氧基苯基)乙醇的製備.在0°C，向攪拌著的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酸(5. 0g,27mmol)於THF(IlmL) 中的溶液中加入硼烷-THF絡合物(27mL濃度為1. OM的THF溶液，27mmol)。使冷卻浴自然 終止同時攪拌過夜。16小時後，通過小心加入水將反應淬滅直到停止冒泡。通過與飽和碳 酸鈉溶液攪拌來中和溶液。然後用MTBE萃取混合物(三次)。合併的有機物用鹽水洗滌， 用硫酸鈉乾燥並濃縮得到標題化合物，其為無色油狀物(4. 3g,93% )。C9H11FO2的精確質量 計算值170. 1，實測值=LCMS m/z = 153. 2 [Μ_Η20+Η] +。步驟B 甲磺酸(2-氟-4-甲氧基苯乙基)酯的製備.在0°C，向攪拌著的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙醇(2. 0g, 12mmol)於THF(30mL) 中的溶液中加入三乙胺(4.9mL，35mmol)和甲磺醯氯(1. lmL，14mmol)。使冷卻浴自然終止 同時攪拌過夜。16小時後，通過小心加入稀HCl將反應淬滅。用DCM萃取混合物(三次)。 合併的有機餾分用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物，其為琥珀色油狀物 (含有少量雜質，3. 2g，110% )。C10H13FO4S的精確質量計算值=248. 1，實測值=LCMS m/z = 153. 2[M-Ms0H+H]+。步驟C (R)-I-(2-氟-4-甲氧基苯乙基)_2_甲基吡咯烷的製備.向攪拌著的甲磺酸(2-氟-4-甲氧基苯乙基)酯(1.5g，6.0mmOl)於乙腈(15mL) 中的溶液中加入苯磺酸(R)-2-甲基吡咯烷酯(1.8g，7. 3mmol)和碳酸鉀(1. 8g，13mmol)。 將混合物在60°C加熱18小時。將白色非均質混合物冷卻至室溫，過濾並蒸發濾液。將殘餘 物溶解在EtOAc和水中，用10% HCl處理至pH 2，然後分離水相併用更多的EtOAc洗滌兩次 以上。接著用50% NaOH鹼化水相至pH 9，然後用EtOAc萃取(三次)。來自鹼性萃取的合 並有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮得到標題化合物，其為橙色油狀物(0. 87g， 62% ) ο C14H20FNO 的精確質量計算值=237. 2，實測值:LCMSm/z = 238. 0[Μ+Η] +。步驟D (R) -3-氟-4- (2_ (2_甲基吡咯烷基)乙基)苯酚的製備.在_78°C，向攪拌著的(R)-l_(2-氟-4-甲氧基苯乙基)_2_甲基吡咯烷(0. IOg, 0. 42mmol)於DCM (3mL)中的溶液中滴加三溴化硼(0. 84mL濃度為IM的DCM溶液，
620. 84mmol)。1小時後，移去冷卻浴，將混合物在室溫攪拌3. 5小時。將混合物冷卻至0°C， 並通過加入濃度為2M的碳酸鈉水溶液而淬滅直到所述混合物達到pH 7。混合物用DCM萃 取(三次)。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發，得到標題化合物，將該化合 物不經進一步純化直接用在下一反應中。C13H18FNO的精確質量計算值223. 1，實測值LCMS m/z = 224. 3[M+H]+。步驟E (R)-3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯的製備.向攪拌著的(R) -3-氟-4- (2- (2_甲基吡咯烷基)乙基)苯酚(0. IOg, 0. 45mmol)於乙腈(1. 5mL)中的漿液中加入吡啶(0. 15mL，1. 8mmol)。將混合物冷卻至0°C 並滴加三氟甲磺酸酐(0. llmL，0. 67mmol)。2小時後，蒸發混合物得到油狀殘餘物，用MTBE/ EtOAcdO 1)洗滌所述殘餘物。所得白色固體不含有所需產物，將其棄去。蒸發濾液得到 標題化合物(含有少量雜質)，其為橙色油狀固體，將該固體不經進一步純化直接用在下一 反應中。C14H17CF4NO3S的精確質量計算值=355. 1，實測值=LCMS m/z = 356. 2[M+H]+。步驟F:(S)-4-(3'-氟-(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(R) - (3-氟-4- (2- (2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)酯(0. 13g， 0.45mmol)、(S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧雜硼環戊烷-2-基)苯基)噁唑 烷-2-酮(0. 16g, 0. 45mmol)、四(三苯基膦)鈀(·) (0. 016g, 0. 014mmol)、碳酸鈉(0. 45mL 濃度為2. OM的水溶液，0. 90mmol)、苯(1. 8mL)和乙醇(0. 50mL)的混合物合併在合適的微 波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射3. 5小時。用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊， 蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標題化合物，其為TFA鹽(49mg，24%收率)。 C22H25FN2O2 的精確質量計算值368. 2，實測值=LCMS m/z = 369. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz,3H)，1. 81-1. 70 (m, 1H)，2. 23-2. 02 (m, 2H)，2. 42-2. 32 (m, 1H)，3. 21-3. 07 (m, 2H)，3. 35-3. 25 (m, 3H)，3. 67-3. 51 (m, 2H)，3. 83-3. 75 (m, 1H)，4. 17 (dd, J = 8. 7,6. 4Hz, 1H)，4· 85-4. 74 (m, 1H)，5. 05 (dd, J = 8. 7,6. 4Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，7. 50-7. 42 (m, 3H)，7. 68 (d, J = 8. 4Hz,2H)。實施例1.37 (R)-4-(2-甲氧基-4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物21)的製備.步驟A :2_(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯的製備.將攪拌著的2-氨基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸(0. 98g，5. Ommol)於 MeOH(6. 5mL)中的懸浮液冷卻至0°C。滴加亞硫醯氯(0. 38mL, 5. 2mmol)，然後使冰浴自然終 止同時攪拌過夜。16小時後，滴加N，N-二異丙基乙基胺(4.3mL，25mmol)，並將混合物放置 在0°C的冰浴中。逐份加入一縮二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.5mm0l)。2小時後，蒸發揮發物， 殘餘物用水稀釋，然後用EtOAc萃取(三次)。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸 發溶劑得到標題化合物，其為琥珀色油狀物。C15H21NO6的精確質量計算值311. 1，實測值 LCMS m/z = 312. 2[M+H]+。步驟B :2-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的製備在0°C，向攪拌著的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4-羥基_3_甲氧基苯基)乙酸甲 酯(1. 5g，4. 8mmol)於THF(50mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(5. 8mL濃度為IM的THF溶液， 5.8mmol)。移去冷卻浴，將混合物攪拌過夜。通過倒在冰上將反應淬滅。漿液用EtOAc稀釋，用10% HCl水溶液將溶液調整至pH4。分離有機相，水相用EtOAc再萃取兩次。合併的 有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過矽膠快速色譜法純化，得到標題化合 物，其為黃褐色固體(0. 50g,36% )。C14H21NO5的精確質量計算值=283. 1，實測值=LCMS m/z =284. 4[M+H] +。步驟C 4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噁唑烷_2_酮的製備.在0°C，向攪拌著的2-羥基-l-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 (0. 5g，1. 8mmol)於THF (7mL)中的溶液中加入亞硫醯氯(0. 14mL, 1. 9mmol)。移去冰浴並將 混合物在室溫攪拌過夜。蒸發溶劑得到標題化合物(含有少量雜質，0. 37g)。CltlH11NO4的精 確質量計算值=209. 1，實測值=LCMS m/z = 210. 0[Μ+Η]+。步驟D 三氟甲磺酸(2-甲氧基-4-(2-氧代噁唑烷_4_基)苯基)酯的製備.向攪拌著的4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(0. 37g，1. 8mmol)於乙腈 (6mL)中的漿液中加入吡啶(0. 57mL，7. lmmol)。將混合物冷卻至0°C並滴加三氟甲磺酸酐 (0.45mL，2.7mmol)。30分鐘後，移去冰浴，在室溫攪拌透明紅色溶液。再過30分鐘後，蒸 發溶劑，殘餘物用(10 l)MTBE/EtOAc萃取。向潷去的液體中加入稀HCl水溶液。分離各 層，水相用EtOAc再萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到 標題化合物，其為紅色油狀物(含有雜質，0. 77g)。C11HltlF3NO6S的精確質量計算值341. 0， 實測值:LCMS m/z = 342. 2[M+H] +。步驟E 4- (2-甲氧基-4 『 - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(2-甲氧基-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 75g，2. 2mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0.59g，2.2mmol)、四(三苯基 膦)鈀(0) (76mg，0. 066mmol)、碳酸鈉(3. 3mL 濃度為 2. OM 的水溶液，6. 6mmol)、苯(8mL) 和乙醇(2.3mL)的混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射90分 鍾。用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得 到標題化合物，其為TFA鹽(0. 10g)。C23H28N2O3的精確質量計算值380. 2，實測值=LCMSm/ ζ = 381. 3[M+H]+ ；1H 匪R (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 1. 38 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1· 61 (dddd， J = 12. 9,9. 0,9. 0,9. OHz, 1H)，2· 08-1. 86 (m，2Η)，2. 28-2. 18 (m, 1H)，3· 10-2. 92(m，2H)， 3. 28-3. 15(m，2H)，3· 60-3. 40 (m，2Η)，3. 66 (dddd, J = 11. 4,8. 0,5. 5,5. 5Hz, 1H)，3. 78 (s, 3H) ,4. 08 (dd, J = 8. 5，6. 6Hz，1H)，4. 70 (dd，J = 8. 6，8. 6Hz，1H)，4. 98 (dd，J = 8.1， 8. IHz, 1H)，7· 00(dd, J = 7. 8，1. 4Hz, 1Η)，7. 09(d, J = 1. 4Hz, 1H)，7. 30(d, J = 7. 8Hz, 1H)， 7. 35 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7· 44 (d, J = 8. 2Hz，2H)，8· 20 (s, 1H)，9· 38 (bs, 1H)。實施例1.38 (S)-4-(2『-甲氧基_(2_(吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基) 噁唑烷-2-酮(化合物33)的製備·步驟A 三氟甲磺酸2-甲氧基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙基)苯基酯的製備.向攪拌著的4-(2-羥基乙基)-2-甲氧基苯酚(高香草醇，homovanilly alcohol) (2. 0g,12mmol)於乙腈(40mL)中的漿液中加入吡咯烷(5. OmL，60mmol)。將混合物冷卻至 0°C並滴加三氟甲磺酸酐(6. 0mL,36mmol)。3小時後，移去冷卻浴，將混合物在環境溫度攪 拌。再過18小時後，加入吡啶(5. 0mL,62mmol)和更多的三氟甲磺酸酐(5. 0mL,30mmol)。 再過1小時後，向反應混合物中再次加入三氟甲磺酸酐(5mL，30mmol)。再過3小時後，蒸發
64溶劑得到黑色殘餘物，用EtOAc萃取所述殘餘物(三次)。合併的有機萃取物用鹽水洗滌， 用硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標題化合物，其為TFA鹽。 將所述鹽溶解在水和EtOAc中，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液處理所述混合物至pH 9。分離 各層，水相用EtOAc再萃取兩次。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發 溶劑得到標題化合物，其為油狀物(0. 76g，18% )0 C14H18F3NO4S的精確質量計算值353. 1， 實測值:LCMS m/z = 354. 2[M+H] +。步驟B ⑶-4- (2 『-甲氧基-4 『 - (2_ (吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)噁 唑烷-2-酮的製備.將三氟甲磺酸(2-甲氧基-4-(2-(吡咯烷―丨-基)乙基)苯基)酯(0.20g， 0. 57mmol), (S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2-二 氧雜硼環戊烷-2-基)苯基)噁 唑烷-2-酮(0. 16g，0. 57mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 020g，0. 017mmol)、碳酸鈉 (0. 57mL濃度為2. OM的水溶液，1. lmmol)、苯(1. 5mL)和乙醇(0. 4mL)的混合物合併在 合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射12小時。用EtOAc使混合物過濾通過 Celite 墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標題化合物，其為TFA鹽(19Mg)。 C22H26N2O3 的精確質量計算值=366. 2，實測值=LCMS m/z = 367. 4[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppml. 95-1. 82 (m, 2H)，2. 10-1. 98 (m, 2H)，3. 04-2. 97 (m, 2H)，3. 15-3. 04 (m, 2H)，
3.60-3. 40 (m, 4H), 3. 78(s，3H)，4· 06 (dd, J = 8. 5,6. 4Hz, 1H)，4· 70 (dd, J = 8. 6,8. 6Hz, 1H)，4· 97 (dd, J = 7. 5,7. 5Hz, 1Η)，6· 96 (dd, J = 7. 7，1. 4Hz, 1Η)，7. 06 (d, J=L 4Hz, 1Η)， 7. 25 (d, J = 7. 7Hz, 1Η)，7. 37 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7. 48 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，8. 18 (s，1Η)， 9. 72 (bs, 1Η)。實施例1.39 :4-(4' -(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)_1， 3- 二氧戊環-2-酮(化合物26)的製備·步驟A 4- (4-溴苯基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環的製備.向 1-(4_ 溴苯基)乙烷-1，2-二醇(1. Og, 4. 6mmol)於丙酮(IOmL)和 2，2-二甲 氧基丙烷(llmL，92mmol)中的混合物中加入對甲苯磺酸吡啶鐺(PPTs) (0. 12g，0. 46mmol)。 16小時後，用水淬滅反應。蒸發揮發物，用DCM萃取含水漿液(三次)。合併的有機相用 鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶劑得到標題化合物，其為黃色油狀物(1.2g，98% )。 1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppml. 39 (s, 3H), 1. 45 (s, 3H), 3. 55 (dd, J = 8. 0,8. 0Hz, 1Η),
4.30 (dd, J = 8. 0,6. 8Hz, 1Η), 5. 05 (dd, J = 6. 8，6. 8Hz，1Η)，7. 33 (d，J = 8. 3Ηζ，2Η)， 7. 56 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)。步驟B :(2R)-l-(2-(4' _(2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊環 _4_ 基)聯苯 _4_ 基)乙 基)-2-甲基吡咯烷的製備.將4-(4-溴苯基)-2，2_ 二 甲基 _1，3_ 二 氧戊環(0. 50g，2. Ommol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0. 52g，2.0mmol)、四(三苯基 膦)鈀(0) (67mg,0. 058mmol)、碳酸鈉(2. OmL 濃度為 2. OM 的水溶液，3. 9mmol)、苯(7. 6mL) 和乙醇(2. 2mL)的混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射3小時。用 EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑得到標題化合物(含有少量雜質，0. 76g)。 C24H31NO2 的精確質量計算值=365. 2，實測值=LCMS m/z = 366. 4[M+H] +。步驟C:l-(4' -(2-((R)_2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)乙烷-1，
652_ 二醇的製備.向粗製(2R)-l-(2_(4'-(2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊環 _4_ 基)聯苯 _4_ 基)乙 基)-2_甲基吡咯烷(0. 60g, 1. 6mmol)於二噁烷(20mL)中的溶液中加入鹽酸(5mL濃度為4M 的二噁烷溶液，20mmol)和水(0. 5mL，28mmol)。將混合物在室溫攪拌60小時。反應混合物 用50%氫氧化鈉水溶液中和。蒸發揮發物並通過製備性HPLC純化殘餘物得到含有氯-醇 雜質的標題化合物。C21H27NO3的精確質量計算值325. 2，實測值LCMS m/z = 326. 3[M+H]+。步驟D:4-(4' - (2- ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)_1，3_ 二氧 戊環-2-酮的製備.向含有氯-醇雜質的1_(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基) 乙燒-1，2-二醇(0. 20g，0. 62mmol)於 THF(12mL)中的溶液中加入 CDI (0. 60g，3. 7mmol)。 將混合物在40°C攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫，之後用10% HCl水溶液淬滅。將混合物 再攪拌20分鐘，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物。混合物用MTBE萃取 (三次)，合併的有機相用鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。蒸發揮發物，並通過製備性HPLC 純化殘餘物得到標題化合物，其為TFA鹽(3. IMg)。C22H25NO3的精確質量計算值351. 2，實 測值=LCMS m/z = 352. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Ηζ，3Η)， 1. 81-1. 70 (m, 1Η)，2. 21-2. 00 (m, 2Η)，2. 40-2. 30 (m, 1H)，3. 20-3. 01 (m, 2H)，3. 33-3. 22 (m, 2H), 3. 80-3. 50 (m, 3H), 4. 43 (dd, J = 8. 6，7. 6Hz，1H)，4. 89 (dd，J = 8. 6，8. 6Hz，1H)， 5. 84 (dd, J = 7. 9,7. 9Hz, 1H)，7· 42 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 52 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 65 (d, J =8. 3Ηζ,2Η)，7. 71 (d, J = 8. 3Ηζ,2Η)。實施例1.40 :4-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)吡咯 烷-2-酮(化合物25)的製備·步驟A 4-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮的製備.向4-氨基-3- (4-氯苯基)-丁酸(巴氯芬)(1. Og, 4. 7mmol)於甲苯(80mL)中的 溶液中加入中性氧化鋁(1. 4g，14mmol)。將混合物加熱至回流溫度，持續16小時，然後冷卻 至室溫並過濾。蒸發濾液得到標題化合物，其為白色固體(0.82g，90%)。CiciHltlClNO的精 確質量計算值=195. 1，實測值:LCMSm/z = 196. 1[M+H]+。步驟B 4-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基)吡咯烷_2_酮 的製備.將4- (4-氯苯基)吡咯烷-2-酮(0. 15g, 0. 77mmol)、(R) _4_ (2- (2-甲基吡咯 烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0. 21g，0. 77mmol)、二環己基(2' ,4' ,6'-三異丙 基聯苯-2-基)膦(XPHOS) (18mg，0.038mmol)、磷酸鉀(0. 49g, 2. 3mmol)、醋酸鈀(3. 4mg,
0.015.mol)和THF(l.OmL)的混合物合併在密封的小瓶中，然後將所述小瓶在油浴中在 100°C加熱26小時。用乙腈使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。將殘餘物溶解在 EtOAc中，並用10% HCl水溶液洗滌。然後用50% NaOH水溶液處理水相至pH 12，並用 EtOAc萃取(三次)。合併的來自鹼性萃取的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發 溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標題化合物，其為TFA鹽(3. 8Mg)。C23H28N2O的精 確質量計算值348. 2，實測值=LCMS m/z = 349. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm
1.47 (d, J = 6. 5Ηζ，3Η)，1. 76(dddd，J = 13. 2，9. 1，9. 1，9. 1Hz，1Η)，2. 20—2. 00 (m，2Η)，
2.40-2. 30 (m, 1H)，2. 53-2. 45 (m, 1H)，2. 78-2. 70 (m, 1H)，3. 19-3. 02 (m, 2H)，3. 32-3. 22 (m,3H), 3. 46-3. 39 (m, 1H) ,3. 58-3. 48 (m, 1H)，3. 63(dddd, J = 10. 7，10. 7，10. 7,5. 9Hz, 1H)， 3. 84-3. 72 (m, 3H)，7. 42-7. 36 (m, 4H)，7. 63-7. 57 (m, 4H)。實施例1.41 5-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)吡咯 烷-2-酮(化合物30)的製備·步驟A :5_ (4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮的製備.向攪拌著的五氧化二磷(0. 64g，4. 5mmol)、甲磺酸(4. 3mL，67mmol)和苯甲醚 (0. 93mL,8. 5mmol)的混合物中加入(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(焦穀氨酸)(1. 0g， 7.8mmol)。將潔淨的混合物在100°C加熱30分鐘。通過倒在冰上而將反應淬滅。含水漿液 用DCM萃取(三次)。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶劑。通過 製備性HPLC純化殘餘物。合併合適的餾分並蒸發溶劑。殘餘物用DCM萃取(三次)。合 並有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶劑得到標題化合物，其為白色固體 (0. 40g,27% )。C11H13NO2 的精確質量計算值=191. 1，實測值=LCMS m/z = 192. 2[M+H]+。步驟B 5-(4-羥基苯基)吡咯烷-2-酮的製備.在-78°C，向5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷 _2_ 酮(0. 38g,2. Ommol)於 DCM(13mL)中 的溶液中滴加三溴化硼(2. 6mL濃度為IM的DCM溶液，2. 6mmol)。1小時後，移去冷卻浴，繼 續在環境溫度將混合物攪拌過夜。蒸發溶劑得到黃褐色固體。反應混合物用DCM稀釋，並 通過加入碳酸氫鈉水溶液淬滅直到PH7。過濾混合物以收集標題化合物，其為灰白色固體 (0. 20g,57% )。C10H11NO2 的精確質量計算值=177. 2，實測值=LCMS m/z = 178. 1[M+H]+。步驟C 三氟甲磺酸(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)酯的製備.向攪拌著的5-(4-羥基苯基)吡咯烷-2-酮(0. 20g, 1. lmmol)於乙腈(4mL)中的 漿液中加入吡啶(0. 37mL，4. 5mmol)。將混合物冷卻至0°C並滴加三氟甲磺酸酐(0. 29mL， 1.7mm0l)。30分鐘後，蒸發溶劑，黑色殘餘物用(10 l)MTBE/EtOAc洗滌。使不含有所 需產物的固體沉澱。蒸發潷出的液體得到含有雜質的標題化合物，其為油狀固體(0.30g， 85% )。C10H11NO2 的精確質量計算值=309. 0，實測值=LCMS m/z = 310. 4[M+H]+。步驟D:5-(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基)卩比咯烷_2_酮 的製備.將三氟甲磺酸(4- (5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)酯(0. 30g, 0. 97mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0.26g，0.97mmol)、四(三 苯基膦)鈀(0) (0. 034g，0. 029mmol)、碳酸鈉(1. 5mL 濃度為 2. OM 的水溶液，2. 9mmol)、 苯(2.5mL)和乙醇(0.80mL)的混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C 輻射5小時。用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。殘餘物在水和DCM之 間分配。水相用DCM再萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶 劑。通過製備性HPLC純化殘餘物。合併合適的餾分並凍幹，得到標題化合物，其為TFA鹽 (7. Omg, 1.6% )0 C23H28N2O 的精確質量計算值=348. 2，實測值=LCMS m/z = 349. 3[M+H]+ ； 1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1. 76 (dddd，J = 13. 2,9. 0, 9. 0,9. 0Hz，1H)，2· 02-1. 91 (m, 1H)，2· 18-2. 02(m，2H)，2· 40-2. 30 (m, 1H)，2· 48-2. 42 (m, 2H)，2· 62 (dddd, J = 12. 8,8. 2,8. 2,6. 3Hz, 1Η)，3. 19-3. 02 (m，2Η)，3. 35-3. 22(m，3H)， 3. 59-3. 49 (m, 1H)，3. 64(ddd, J = 16. 6，10. 8,5. 9Hz, 1H)，3. 76(ddd, J = 13. 1,8. 0,4. 6Hz, 1H)，4. 87-4. 82 (m, 1H)，7. 43-7. 38 (m, 4H)，7. 65-7. 60 (m, 4H)。
實施例1.42 :6-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)_1， 3-噁嗪烷-2-酮(化合物27)的製備.步驟A 3-氨基-1-(4-溴苯基)丙-I-醇的製備.將3-(4-溴苯基)-3-氧代丙腈(1.0g，4.5mmOl)於THF(89mL)中的溶液加熱至回 流溫度。滴加硼烷-THF絡合物(13mL濃度為IM的溶液，13mmol)。3. 5小時後，將混合物冷 卻至室溫，然後加入MeOH(20mL)。蒸發揮發物得到白色殘餘物，然後將所述殘餘物溶解在 MTBE中。用濃度為IM的含乙醚HCl溶液處理透明溶液。蒸發溶劑，殘餘物在水和DCM之間 分配。將有機相留置。水相用50%氫氧化鈉水溶液中和，然後用DCM萃取(三次)。合併 的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到不純形式的標題化合物，其為無色油狀 物(0.85g)，將所述油狀物不經純化即使用。C9H12BrNO的精確質量計算值229.0，實測值 LCMS m/z = 230. 3[M+H]+。步驟B :6-(4-溴苯基)_1，3-噁嗪烷-2-酮的製備.將不純的3-氨基-1-(4-溴苯基)丙-1-醇(0.85g，3. 7mmol)和1，1』 -羰基二 咪唑(3. 6g,22mmol)於THF(74mL)中的溶液加熱至40°C。18小時後，蒸發溶劑，殘餘物用 水處理並用DCM萃取(三次)。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。 通過製備性HPLC純化殘餘物，合併合適的餾分並蒸發揮發物。含水殘餘物用DCM萃取(三 次)，合併的有機萃取物用鹽水洗滌，蒸發溶劑得到標題化合物(45Mg)。CltlHltlBrNO2的精確 質量計算值=255. 0，實測值=LCMS m/z = 256. 5[M+H]+。步驟C:6-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)_1，3-噁嗪 烷-2-酮的製備.將6-(4_ 溴苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0. 045g，0. 18mmol)、(R)-4-(2-(2-甲 基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0.047g，0. 18mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 006g，0. 005mmol)、碳酸鈉(0. 18mL 濃度為 2. OM 的水溶液，0. 35mmol)、苯(0. 68mL)和 乙醇(0.20mL)的混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射3小時。 用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標 題化合物，其為白色TFA鹽(15Mg)。C23H28N2O2的精確質量計算值364. 2，實測值LCMS m/ ζ = 365. 6[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1. 75(dddd, J = 13. 2,9. 0,9. 0,9. OHz, 1Η)，2· 21-2. 00 (m，3Η)，2· 30-2. 23 (m, 1Η)，2· 41-2. 31 (m, 1Η)， 3. 20-3. 02 (m, 2Η)，3. 38-3. 23 (m, 4Η)，3. 59-3. 42 (m, 2Η)，3. 70-3. 60 (m, 1H)，3. 75 (ddd, J = 15. 3，12. 6,7. 2Hz, 1H)，5. 45 (dd, J = 10. 1,2. 6Hz, 1H)，7. 41 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 49 (d, J =8. 3Hz，2H)，7. 67-7. 61 (m，4H)。實施例1.43 :4-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)_1， 3-噁嗪烷-2-酮(化合物28)的製備·步驟A 4- (4-溴苯基)-1，3-噁嗪烷_2_酮的製備.將3-氨基-3-(4_ 溴苯基)丙-1-醇(0. IOg,0. 44mmol)和 1，1，-羰基二咪唑 (0. 70g，0. 44mmol)於THF(9mL)中的溶液加熱至40°C。3天後，蒸發溶劑，殘餘物在水和DCM 之間分配。水相用DCM再萃取兩次。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。 使殘餘物經受酸性和鹼性萃取條件。有機萃取物用鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥。蒸發萃取 物的溶劑，得到標題化合物，其為無色油狀物。CltlHltlBrNO2的精確質量計算值255.0，實測
68值=LCMS m/z = 256. 4[M+H] +。步驟B:4-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)_1，3-噁嗪 烷-2-酮的製備.將不純4- (4-溴苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0. 35g，1. 4mmol)、(R) -4- (2-(2-甲基 吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0. 37g，1. 4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 047g,
0.041mmol)、碳酸鈉(2. ImL濃度為2. OM的水溶液，4. Immol)、苯(4. 6mL)和乙醇(1. 3mL)的 混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°c輻射24小時。用EtOAc使混合物 過濾通過Celite 墊，蒸發溶劑。殘餘物在水和DCM之間分配。水相用DCM再萃取兩次。合併 的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標 題化合物，其為白色TFA鹽(3. OMg)。C23H28N2O2的精確質量計算值364. 2，實測值LCMS m/z =365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppml. 47(d, J = 6. 5Ηζ，3Η)，1. 81-1. 70 (m, 1Η)， 2. 21-1. 93 (m, 3H)，2. 40-2. 27 (m, 2H)，3. 20-3. 02 (m, 2H)，3. 33-3. 23 (m, 3H)，3. 59-3. 50 (m, 1H), 3. 68-3. 60 (m, 1H)，3. 75(ddd, J = 13. 1,7. 9,5. 3Hz, 1H)，4. 38-4. 25(m，2H)，4. 73 (dd, J =7. 4，5. 3Hz，1H)，7. 46-7. 38 (m, 4H)，7. 67-7. 61 (m, 4H)。實施例1.44 :4-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)_1， 3- 二噁烷-2-酮(化合物29)的製備·步驟A:(R)-(4' -(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基)甲醇的製備.將(4-溴苯基)甲醇(0.50g，2.7mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷基)乙 基)苯基硼酸鹽酸(0.72g，2.7mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 093g，0. 080mmol)、碳酸鈉 (4. OmL濃度為2. OM的水溶液，8. Ommol)、苯(IOmL)和乙醇(3mL)的混合物合併在合適的微 波小瓶中並在微波條件下在100°C輻射90分鐘。用EtOAc使混合物過濾通過Celite 墊，蒸 發溶劑。粗製物質在水和DCM之間分配。水相用DCM再萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗 滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標題化合物，其為白色 TFA鹽(0. 35g,44% )。C2tlH25NO 的精確質量計算值295. 2，實測值:LCMSm/z = 296. 3[M+H]+。步驟B:(R)-4' -(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_甲醛的製備.向攪拌著的(R)_(4' -(2-(2_甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基)甲 醇(0. 35g，1. 2mmol)於DCM(5mL)中的溶液中加入4人分子篩(0. 60g)、N-氧化N-甲基 嗎啉(匪0，N-methylmorpholine N-oxide) (0. 21g, 1. 8mmol)和四丙基過釕酸銨(TPAP, tetrapropylammonium perruthenate) (0. 025g,0. 071mmol)。3天後，使混合物過濾通過 Celite /SiOjl料，用DCM和EtOAc洗滌。蒸發溶劑得到標題化合物，其為油狀物(o. I7g， 49% ) O C20H23NO 的精確質量計算值=293. 2，實測值=LCMS m/z = 294. 0[Μ+Η] +。步驟C:3_羥基-3-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)丙 酸乙酯的製備.在_78°C，向攪拌著的二異丙基乙基胺(0. 15mL, 1. Immo 1)於THF(ImL)中的溶液中 加入正丁基鋰(0. 44mL濃度為2. 5M的己烷溶液，1. Immol)。15分鐘後，加入EtOAc (0. IlmL,
1.Immol)於THF(0.2mL)中的溶液。30分鐘後，加入(R)-4' -(2-(2-甲基吡咯烷基) 乙基)聯苯-4-甲醛(0. 16g，0. 55mmol)於THF(0. 2mL)中的溶液。30分鐘後，移去冷卻浴， 使混合物達到環境溫度。2小時後，用水將反應淬滅並用EtOAc (三次)萃取。合併的有機 萃取物用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到標題化合物，其為琥珀色油狀物(0. 19g，90% )。C24H31NO3 的精確質量計算值=381. 2，實測值=LCMS m/z = 382. 5[M+H]+。步驟D 1-(4' -(2-((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)丙-I，3_ 二 醇的製備.在0°C，向攪拌著的3-羥基-3-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)聯 苯-4-基)丙酸乙酯(0. 19g,0. 49mmol)於THF(3mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(0. 49mL濃 度為1. OM的THF溶液，0. 49mmol)。移去冷卻浴，將混合物在環境溫度攪拌過夜。16小時 後，用冰水將反應淬滅並用EtOAc (三次)萃取。合併的有機萃取物用稀HCl水溶液處理至 PH 1。混合物用水萃取(三次)，然後合併的含水萃取物用50% NaOH鹼化至pH 10。鹼性 溶液用EtOAc萃取(三次)，然後合併的有機萃取物用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑 得到標題化合物，其為琥珀色油狀物(0. 13g,77% )。C22H29NO2的精確質量計算值339. 2， 實測值:LCMS m/z = 340. 4[M+H] +。步驟E:4-(4' - (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)_1，3-二噁 烷-2-酮的製備.在0°C，向攪拌著的1_(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基) 丙-1，3-二醇(0. 13g,0. 38mmol)於THF(8mL)中的溶液中加入1，1，-羰基二咪唑(CDI) (0. 061g,0. 38mmol)0 1小時後，移去冷卻浴，將混合物攪拌過夜。18小時後，加入更多的 ⑶1(0. 030g，0. 19mmol)。1小時後，蒸發溶劑，殘餘物在水和EtOAc之間分配。水相用EtOAc 再萃取兩次。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到標題化合 物，其為琥珀色油狀物(0. 16g)。通過製備性HPLC純化該物質，得到標題化合物，其為TFA 鹽(16mg，8. 8% )。C23H27NO3 的精確質量計算值=365. 2，實測值=LCMS m/z = 366. 4[M+H]+ ； 1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1. 75(dddd, J = 13. 2,9. 1,9. 1， 9. 1Hz, 1H)，2. 21-2. 00 (m, 2H)，2. 44-2. 26 (m, 3H)，3. 20-3. 03 (m, 2H)，3. 33-3. 23 (m, 2H)， 3. 57-3. 50 (m, 1H)，3. 64(ddd, J = 16. 6，10. 8,6. OHz, 1H)，3. 76(ddd, J = 13. 1,8. 0,5. 3Hz, 1H)，4. 55-4. 49 (m, 1H)，4. 62(ddd, J = 11. 0，11. 0,3. 7Hz, 1H)，5. 69 (dd, J = 10. 4,3. 6Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7. 50 (d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 64 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7. 68 (d, J = 8. 3Hz，2H)。實施例1.45 :5-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯_4_基)嗎 啉-3-酮(化合物31)的製備.步驟A :2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇的製備.向攪拌著的1-(4_溴苯基)乙-1，2-二醇(3. 0g，Hmmol)於乙腈(25mL)中的溶 液中加入濃硫酸(7. 4mL,0. 14Mol)。將所得溶液在室溫攪拌1小時，然後加熱至回流。2小 時後，將混合物冷卻至室溫，加入水(IOmL)。通過旋轉蒸發除去乙腈。將所得含水漿液加熱 至10(TC。2小時後，將混合物冷卻至室溫並加入DCM。將混合物攪拌5分鐘，然後分離各 層。有機層用水萃取一次以上，然後將合併的有機萃取物留置。含水萃取物用50% NaOH水 溶液處理至PH 10，然後用EtOAc萃取(三次)。合併的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用硫酸 鈉乾燥，然後蒸發溶劑得到標題化合物(1. 9g,64% )。C8HltlBrNO的精確質量計算值215. 0， 實測值:LCMS m/z = 216. 3[M+H] +。步驟B 5-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮的製備.向攪拌著的氫化鈉(1. 3g，60%在礦物油中的分散體，32mmol)於苯(50mL)中的懸浮液中加入2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇(1.7g，7.9mm0l)於苯(50mL)中的溶液。將混 合物在室溫攪拌30分鐘，然後冷卻至0°C。在0°C，滴加氯乙酸乙酯於苯(50mL)中的冷溶 液。將混合物攪拌2. 5小時。通過倒入冰/MTBE中將反應淬滅，然後用10% HCl處理至pH 1。混合物用MTBE萃取(三次)，用鹽水洗滌，以及用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到黃色殘餘 物。通過矽膠快速色譜法純化所述殘餘物，得到標題化合物，其為白色固體(0. 70g,35% )。 C10H10BrNO2 的精確質量計算值=255. 0，實測值=LCMS m/z = 256. 4[M+H] +。步驟C:5-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)嗎啉-3-酮 的製備.將5-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮(0. IOg, 0. 39mmol)、(R) -4-(2-(2-甲基吡咯 烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(0. llg，0.39mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 014g, 0. 012mmol)、碳酸鈉(0. 59mL 濃度為 2. OM 的水溶液，1. 2mmol)、苯(1. OmL)和乙醇(0. 3mL) 的混合物合併在合適的微波小瓶中並在微波條件下在100°c輻射30分鐘。用EtOAc使混合 物過濾通過硅藻土墊，蒸發溶劑。通過製備性HPLC純化殘餘物得到標題化合物，其為TFA 鹽(20mg, 11% )0 C23H28N2O2 的精確質量計算值=364. 2，實測值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ； 1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 38 (d, J = 6. 5Hz，3Η)，1. 61 (dddd，J = 12. 9,8. 9, 8. 9,8. 9Hz, 1Η)，2· 11-1. 85(m，2H)，2· 27-2. 17 (m, 1Η)，3· 12-2. 93(m，2H)，3· 28-3. 17 (m, 2Η)，3· 70-3. 45(m，4H)，3. 99 (dd, J = 11. 6,4. IHz, 1Η)，4· 11 (s，2H)，4· 70-4. 65 (m, 1Η)， 7. 45-7. 40 (m, 4Η)，7. 69-7. 63 (m, 4Η)，8. 46 (s, 1Η)，9. 34 (bs, 1H)。實施例1.46 (S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼環戊烷-2-基)苯 基)噁唑烷-2-酮的製備.向安裝有溫度傳感器、機械攪拌器和氮氣入口的500mL三頸圓底燒瓶中加入三 氟甲磺酸(S)-(4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(20.0g，64. 3mmol)，然後加入甲苯 (250mL)。將混合物在氮氣氣氛中攪拌並加入乙酸鉀(13.878，141讓01)，然後加入4，4， 4'，4' ,5,5,5'，5'-八甲基 _2，2'-雙(1，3，2-二氧雜硼環戊烷)(24. 48g，96mmol)、 三苯基膦(1. Ollg, 3. 86mmol)和 PdCl2 (PPh3)2 (1. 353g，1. 928mmol)。將反應混合物逐漸加 熱(通過油浴)至100°C (內部溫度)。最初發生溫和的放熱，並且內部溫度升至110°C。 將反應混合物冷卻至約100°C並在該溫度保持2小時。LCMS分析表明存在小於的起始 物質。通過LCMS表明，起始物質和產物具有相同的保留時間；通過提取的離子色譜數據對 產物的形成進行分析。 將反應混合物加熱20分鐘以上，冷卻至約30°C，加入水(IOOmL)，並將混合物在室 溫充分攪拌30分鐘。產物結晶析出，通過收集所述產物。濾餅用水洗滌一次，然後用1 1 =甲苯庚烷洗滌，在真空烘箱中在約50°C乾燥過夜得到產物，其為棕色固體(16. 09g)。 C15H20BNO4的精確質量計算值=289. 15，實測值=LCMS m/z = 290. 0[Μ+Η]+ ；通過LCMS表明為
92%純度。 將上述物質(16. 09g)的溶液溶解在EtOAc (IOOmL)、乙腈(50mL)和甲醇(20mL) 中，溫熱至約35°C。使溶液通過矽膠填料。然後用EtOAc將所述填料洗脫三次。減壓濃縮 合併的溶劑(填料過濾之後)。加入庚烷，殘餘溶劑用庚烷交換。濃縮所得庚烷漿液(約 2-3體積)並過濾。濾餅用庚烷洗滌得到米色固體，將所述固體在真空烘箱中在約50°C幹 燥，留下標題化合物(14. 35g)。C15H20BNO4的精確質量計算值=289. 15，實測值=LCMS m/z =
71290. 0[Μ+Η]+ ；通過 LCMS 確定為 95. 7%。實施例2 [3H] N- α -甲基-組胺競爭性組胺Η3受體結合測定組胺受體結合測定使用如下描述的標準實驗室方法來進行。使用勻漿器件 (polytron)對大鼠全腦皮質的組織進行勻化，然後在含有蛋白酶抑制劑的基於HEPES的緩 衝液中進行差速離心，從而由大鼠全腦皮質(whole rat brain cortex)製備粗製膜部分 (membrane fraction)。在使用前將膜在_80°C冷凍。將冷凍的膜解凍並懸浮在冰冷的由含 有5mM EDTA的50mMTRIS(pH = 7. 4)構成的測定緩衝液中。向96孔測定板的每個孔中加 入50微克(μ g)膜蛋白以及試驗化合物和[3H]-N- α -甲基-組胺(最終測定濃度為1納 摩爾濃度(ηΜ))。使用不同濃度的Imetit作為測定陽性對照。將板在室溫培養30分鐘。 測定如下終止使用細胞收集器(Perkin-Elmer)使測定混合物快速過濾通過96孔玻璃纖 維過濾板(GF/C)。捕獲到的膜用冷的測定緩衝液洗滌三次，然後將板在50°C乾燥。向每個 孔中加入35微升(yL)閃爍混合物(scintillation cocktail)，並使用TopCount 96孔板 閃爍計數器(Perkin-Elmer)來記錄膜所結合的放射性。下表顯示了就本發明一些化合物所觀察到的活性。 本發明的一些其它化合物在該測定中具有0. 6nM至24. OnM的活性。實施例3 大鼠多導睡眠描記法方案.動物將雄性斯普拉-道來大鼠(SpragueDawley rat) (225_350g) (Harlan, San Diego, CA)以12小時12小時光照/黑暗循環(在上午6:30光照)分別圈養在溼度為 30-70%和溫度為20-22°C受控的設施中，隨意攝入食物(Harlan-Teklad Western Res., Orange, CA, Rodent Diet 8604)和水。使大鼠在手術前對所述動物設施適應至少三天。步驟用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物將大鼠麻醉，並就EEG和EMG記錄進行手術性準備。在 術後恢復2-3周後，使大鼠適應聚丙烯試驗籠子至少三天。在試驗當天，將大鼠放置在試驗 室中並適應過夜。在第二臺的上午10點向大鼠給藥試驗化合物，與記錄設備連接並放回到 試驗室中，持續3小時。數據分析在歷時三小時的試驗期，對EEG和EMG數據進行數位化並以10秒時間單位
72(epoch)儲存。然後對這些數據進行視覺評分，並且將每10秒時間單位表徵為非-REM睡 眠、REM睡眠或覺醒發作。在給藥媒介物或試驗化合物後，就每一隻大鼠計算所述三小時試 驗期的總覺醒時間。然後就每一隻大鼠推導出覺醒的增加百分比。下表顯示了在以1. Omg/kg 口服給藥代表化合物後歷時1小時所觀察到的覺醒的 增加百分比。 實施例4 人組胺 H3-受體結合測定-MDS Pharma Services (Taiwan).使用MDS Pharma Services(Taiwan)測定(目錄編號為239810)來測試本發明化 合物與人組胺H3受體結合的能力。本發明的一些化合物和它們相應的活性值顯示在下表 中。 本發明的其它化合物在該測定中具有約4. 4nM至約23nM的活性。實施例5 測定對RAMH所誘導的飲水的阻斷 當向嚙齒類動物給藥時，H3激動劑例如R- α -甲基-組胺(RAMH)誘導飲水應答 (drinking response)，所述飲水應答敏感於H3拮抗劑所致的逆轉。因此，對RAMH所誘導 的飲水的阻斷可用作針對功能性H3拮抗劑活性的體內測定。在上述測定中，將雄性斯普 拉-道來大鼠(250-350g)每三隻關在一個籠子中，並在顛倒的12h光照循環下餵養(在 1130h關閉光照)。在1030h(在試驗當天)，將大鼠各自關在新的籠子中並取走食物。120 分鐘後，向大鼠給藥試驗品(媒介物或H3拮抗劑，0.3mg/kg，P0(口服))。30分鐘後，取走 水並給藥RAMH (媒介物或RAMH，3mg/kg鹽，SC (皮下))。給藥RAMHlO分鐘後，將經稱重的 水瓶置於籠子中並允許飲用20分鐘。通過稱量每個瓶子的重量(精確至0. Ig)來確定每 只動物的水消耗。按照以下公式將數據表達為水攝入的減少百分比[((媒介物/RAMH)-(拮抗劑 /RAMH))/((媒介物 /RAMH)-(基礎飲水ImL)) ]*100 本領域技術人員會意識到，可對本發明列出的示例性實施例進行各種改變、添加、 取代和變化而不背離本發明的主旨，並因此認為所述改變、添加、取代和變化在本發明的範 圍內。將上面引用的所有參考文獻(包括但與限於印刷的公開出版物和臨時專利申請及正 規專利申請)整體併入本文作為參考。
權利要求
一種化合物，其選自式(Ia)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物其中環A為任選取代有一個、兩個或三個選自C1 C6烷基和氧代的取代基的雜環基；其中每個C1 C6烷基任選取代有C1 C6烷氧基取代基；R1為H、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基或滷素；R2為H、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基或滷素；R3為H、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基或滷素；R4為H或C1 C4烷基；以及n為0、1或2。FPA00001171791200011.tif
2.權利要求1至2中任一項的化合物，其中R1、R2和R3都為H。
3.權利要求1的化合物，其中R1選自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素。
4.權利要求3的化合物，其中R1選自甲氧基、甲基、氯和氟。
5.權利要求1的化合物，其中R2選自C1-C6烷氧基^1-C6烷基和滷素。
6.權利要求5的化合物，其中R2選自甲氧基、甲基、氯和氟。
7.權利要求1的化合物，其中R3選自C1-C6烷氧基^1-C6烷基和滷素。
8.權利要求7的化合物，其中R3選自甲氧基、甲基、氯和氟。
9.權利要求1至8中任一項的化合物，其中R4為H。
10.權利要求1至8中任一項的化合物，其中R4為C1-C4烷基。
11.權利要求1至8中任一項的化合物，其中R4為甲基。
12.權利要求1至11中任一項的化合物，其中η為0。
13.權利要求1至11中任一項的化合物，其中η為1。
14.權利要求1至11中任一項的化合物，其中η為2。
15.權利要求1至14中任一項的化合物，其中環A選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁 嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選 取代有C1-C6烷氧基取代基。
16.權利要求1至14中任一項的化合物，其中環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲 基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-異丙基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代 噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。
17.權利要求1至14中任一項的化合物，其中環A選自氧代吡咯烷基、氧代-1，3-二氧 戊環基、氧代-1，3- 二噁烷基、氧代嗎啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代 有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基。
18.權利要求1至14中任一項的化合物，其中環A選自2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧 代吡咯烷-5-基、2-氧代-1，3- 二氧戊環-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基、3-氧代嗎 啉-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基。
19.權利要求1的化合物，其選自式(Ic)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R4為H或C1-C4烷基；環A選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷基取 代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；以及 η為0、1或2。
20.權利要求1的化合物，其選自式(Ic)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R4為H或甲基；環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-異丙基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁 唑烷-4-基、3- (2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧代-1， 3_噁嗪烷-4-基；以及 η為0、1或2。
21.權利要求1的化合物，其選自式(Ig)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中環A選自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6烷基取 代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；以及 η為0、1或2。
22.權利要求1的化合物，其選自式(Ig)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-異丙基-2-氧代噁 唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代-1，3_噁嗪烷-4-基；以及 η為0、1或2。
23.權利要求1的化合物，其選自式(Ii)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物其中 R1、R2和R3各自獨立地選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和滷素； 環A選自氧代噁唑烷基、氧代-1，3-噁嗪烷基、氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊環基、 氧代-1，3- 二噁烷基、氧代嗎啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每個環A任選取代有C1-C6 燒基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任選取代有C1-C6烷氧基取代基；以及 η為0、1或2。
24.權利要求1的化合物，其選自式(Ii)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中 R1 > R2 ^P R3各自獨立地選自H、甲氧基、甲基、氯和氟；環A選自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-異丙基-2-氧代噁唑 燒-4-基、3- (2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代_1，3-嚼 嗪烷-4-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代-1，3- 二氧戊環_4_基、 2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基和3-氧代嗎啉_5_基；以及η為0、1或2。
25.權利要求1的化合物，其選自下述化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物(S)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)甲基)噁唑 烷-2-酮；(S)-4-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷_2_酮；(R)-4-(4 『 -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷_2_酮；(R)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)甲基)噁唑 烷-2-酮；(R)-3-甲基-4-(4 『 _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基)噁唑 烷-2-酮；(R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基) 噁唑烷-2-酮；(R)-3-異丙基-4-(4 『 -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-3-甲基-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)甲基) 噁唑烷-2-酮；(R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基) 甲基)噁唑烷-2-酮；(R)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)甲基)_1，3_噁嗪 烷-2-酮；(S)-3-甲基-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)甲基) 噁唑烷-2-酮；(S)-3-(2-甲氧基乙基)-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基) 甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)甲基)_1，3_噁嗪 烷-2-酮；5-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-甲基-4-(4 『 _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基)噁唑 烷-2-酮；(S)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基) 噁唑烷-2-酮；以及(R)-4-(4 『 _(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮。
26.權利要求1的化合物，其選自下述化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物(R)-4-(2，6-二氯-4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2-甲基-4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯_4_基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2-氯-4 『 -(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)聯苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2-甲氧基-4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2 『-氯-4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(3 『-氟-4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；4-(3-甲基--4'--(2--((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷--2-酮4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)吡咯烷-2-酮；4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)-1，3_ 二氧戊環_2-酮6-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)-1，3-噁嗪烷-2-酮；4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)-1，3-噁嗪烷-2-酮；4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)-1，3-二噁烷-2-酮；5-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)吡咯烷-2-酮；5-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)嗎啉-3-酮；(S)-4-(2'-甲基-4' _(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮；以及(S)-4-(2'-甲氧基-4' _(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯苯-4-基)噁唑烷-2-酮。
27.藥物組合物，其包含權利要求1至26中任一項的化合物和藥用載體。
28.一種在個體中治療組胺H3-受體相關障礙的方法，包括向有此需要的所述個體給 藥治療有效量的權利要求1至26中任一項所述的化合物或權利要求27的藥物組合物。
29.權利要求28的方法，其中所述組胺H3-受體相關障礙選自認知障礙、癲癇、腦創傷、 抑鬱症、肥胖症、醒睡障礙、發作性睡病、猝倒症、睡眠過度、嗜睡症候群、時差症候群、睡眠 性呼吸暫停等、注意力缺陷伴多動症(ADHD)、精神分裂症、變態反應、上呼吸道中的變應性 應答、變應性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿爾茨海默病和疼痛。
30.權利要求28的方法，其中所述組胺H3-受體相關障礙為醒睡障礙。
31.權利要求28的方法，其中所述組胺H3-受體相關障礙為認知障礙。
32.權利要求28的方法，其中所述組胺H3-受體相關障礙為猝倒症。
33.一種在個體中誘導覺醒的方法，包括向有此需要的所述個體給藥治療有效量的權 利要求1至26中任一項的化合物或權利要求27的藥物組合物。
34.一種在個體中治療疼痛的方法，包括向有此需要的所述個體給藥治療有效量的權 利要求1至26中任一項的化合物或權利要求27的藥物組合物。
35.權利要求1至26中任一項的化合物在製備用於治療組胺H3-受體相關障礙的藥物 中的用途。
36.權利要求1至26中任一項的化合物在製備用於治療選自如下障礙的藥物中的用 途認知障礙、癲癇、腦創傷、抑鬱症、肥胖症、醒睡障礙、發作性睡病、猝倒症、睡眠過度、嗜 睡症候群、時差症候群、睡眠性呼吸暫停等、注意力缺陷伴多動症(ADHD)、精神分裂症、變態 反應、上呼吸道中的變應性應答、變應性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿爾茨海默病和疼痛。
37.權利要求1至26中任一項的化合物在製備用於治療醒睡障礙的藥物中的用途。
38.權利要求1至26中任一項的化合物在製備用於治療認知障礙的藥物中的用途。
39.權利要求1至26中任一項的化合物在製備用於治療猝倒症的藥物中的用途。
40.權利要求1至26中任一項的化合物在製備用於誘導覺醒的藥物中的用途。
41.權利要求1至26中任一項的化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。
42.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在通過療法治療人體或動物體的方法中。
43.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在治療組胺H3-受體相關障礙的方法中。
44.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在治療選自如下的組胺H3-受體相關障 礙的方法中認知障礙、癲癇、腦創傷、抑鬱症、肥胖症、醒睡障礙、發作性睡病、猝倒症、睡眠 過度、嗜睡症候群、時差症候群、睡眠性呼吸暫停等、注意力缺陷伴多動症(ADHD)、精神分裂 症、變態反應、上呼吸道中的變應性應答、變應性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿爾茨海默病和疼痛。
45.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在治療醒睡障礙的方法中。
46.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在治療認知障礙的方法中。
47.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在治療猝倒症的方法中。
48.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在誘導覺醒的方法中。
49.權利要求1至26中任一項的化合物，其用在治療疼痛的方法中。
50.製備組合物的方法，包括將權利要求1至26中任一項的化合物與藥用載體混合。
全文摘要
本發明披露調節H3組胺受體活性的式(Ia)的聯苯衍生物及其藥物組合物。本發明化合物及其藥物組合物涉及用於治療組胺H3-相關障礙的方法，所述組胺H3-相關障礙為例如認知障礙、癲癇、腦創傷、抑鬱症、肥胖症、醒睡障礙例如發作性睡病、輪班症候群、作為藥物療法副作用的睏倦、有助於任務完成的警醒保持等、猝倒症、睡眠過度、嗜睡症候群、時差症候群、睡眠性呼吸暫停等、注意力缺陷伴多動症(ADHD)、精神分裂症、變態反應、上呼吸道中的變應性應答、變應性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿爾茨海默病、疼痛等。
文檔編號A61P37/08GK101910155SQ200880123411
公開日2010年12月8日 申請日期2008年10月29日 優先權日2007年10月30日
發明者喬納森·A·科維爾, 布賴恩·M·史密斯, 文森特·J·桑託拉, 斯科特·A·埃斯特拉達, 傑弗裡·A·舒爾茨, 傑弗裡·史密斯, 格雷姆·森普爾, 艾伯特·S·倫, 賈森·B·伊巴拉, 麥可·I·溫豪斯 申請人:艾尼納製藥公司